CN106581683B - 一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用 - Google Patents

一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸‑聚乙二醇。本发明提供的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具体上是聚组氨酸‑聚乙二醇修饰的金属有机骨架纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率，以及非常好的水溶性和生物相容性；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗，尤其是活体水平上的治疗，通过尾静脉注射，能够在肿瘤的部位具有很高的富集，与直接使用顺铂相比抗癌活性明显提高，同时毒副作用明显降低，不会对其他的部位造成损失。

Description

一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及金属纳米材料技术领域，涉及一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用。
背景技术
由于社会环境的污染、电磁辐射以及人类自身遗传因素的影响，癌症成为21世纪威胁人类健康的几种重大恶性疾病之一。虽然从上世纪50年代起，数十年中大量的人力、物力、财力被投入到癌症的预防和治疗中，但在这方面人类所取得的进展依然十分有限。
如顺铂(cisplatin)类药物，其为细胞周期非特异性药物，能抑制癌细胞DNA复制过程而抑制细胞分裂，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药物具有协同作用、且无交叉耐药等特点。临床上对卵巢癌、睾丸癌、食道癌、乳腺癌、非小细胞癌等多种实体肿瘤均能显示出疗效。然而，许多这类临床使用的抗癌药物，由于其低效的肿瘤靶向效率从而导致其低的肿瘤治疗效率和较高的毒副作用等限制了其临床疗效的进一步提高。
近年来，纳米药物载体具有长的血液循环时间、较高的被动靶向肿瘤效率，因此被广泛的应用于选择性递送抗癌药物。目前研究比较多的纳米药物载体主要分为两类：一类是以脂质体、胶束为主的有机纳米药物载体，其具有生物安全性好，从而能够应用于临床实验。但是还存在一些问题需要解决，如载药率低，不适合递送亲水类药物、功能性比较单一等等。另一类是以介孔硅、碳基纳米材料、金属氧化物为主的无机纳米药物载体。目前已经有一些文献报道关于这类无机材料在细胞水平和活体水平上的多功能治疗。但是，无机纳米载体的长期毒性以及大部分有机纳米材料的降解性，这些问题大大限制了其在生物医学中的应用。
所以需要一种低毒的，载药率高的，可快速代谢的纳米药物载体。这其中，金属有机纳米材料由金属离子和有机配体通过配位键相互作 用形成一种介孔结构。它具有组成成分的多样性、生物可降解性、可快速代谢和高的载药率等诸多特定，被认为是一种极具临床转化价值的新型的药物传递载体。
因此，如何开发得到具有更好的作用的改性金属有机纳米材料应用于药物传递体系，以及如何更好的优化制备过程，使其更适于实现大批量生产化，已成为业内具有前瞻性的研究人员广泛关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用，特别是采用聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其一步法合成方法、应用，本发明设计合成的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗。
本发明提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。
优选的，所述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的粒径为10～300nm。
优选的，所述金属有机纳米材料中，所述金属包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族中的一种或多种；
所述金属有机纳米材料的有机配体包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿中的一种或多种。
本发明还提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
A)将金属源、有机配体、聚组氨酸-聚乙二醇、碱和有机溶剂混合反应后，得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
优选的，所述金属源包括氯化钙，氯化钴，四氯化铪，硝酸镍、氯化铽、氯化铁和氯化锰中的一种或多种；
所述有机溶剂包括甲醇、DMSO、DMF和乙醇中的一种或多种；
所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的一种或多种；
所述碱包括乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种。
优选的，所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双磷酸根时，所述双磷酸根分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双羧基时，所述双羧基分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的多种时，所述双硫酸根、双磷酸根和双羧基中任意一个分别位于有机配体的两端。
优选的，所述聚组氨酸-聚乙二醇与所述金属源的质量比为(0.5～10)：1；
所述金属源与所述碱的质量比为(0.1～10)：1；
所述有机溶剂与所述碱的质量比为(30～200)：1；
所述有机配体与所述金属源的质量比为1：(1～10)。
优选的，所述步骤A)具体为：
A1)将金属源、碱和有机溶剂混合后，得到混合溶液；
A2)向上述步骤得到的混合溶液中，加入有机配体和聚组氨酸-聚乙二醇进行反应，后处理后得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
优选的，所述反应为避光反应；所述碱包括碱的水溶液；
所述反应的时间为10min～24h；
所述加入为缓慢加入；
所述缓慢加入的速度为2～50mL/h；
所述后处理包括浓缩、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
本发明提供了上述技术方案任意一项所述的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料或上述技术方案任意一项所制备的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料在肿瘤治疗方面的应用。
本发明提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。与现有技术相比，本发明提供的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具体上是聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，本发明采用聚-L-组氨酸-聚乙二醇对金属有机纳米材料进行修饰，聚组氨酸与金属离子有一定的配位作用，从使聚组氨酸嵌入到金属有机纳米材料中，其中，聚-L-组氨酸具有组氨酸能和金属离子有一定配位作用，使得能修饰金属有机纳米材料，其次聚组氨酸的PKa＝6.5，在酸性条件下发生质子化作用，从而能实现(1)酸性条件下表面电荷由负变正，(2)更酸性条件下实现药物的集中释放，聚乙二醇能增强纳米药物的血液循环时间，提高其半衰期，两者结合不仅具有聚组氨酸的特点，还具有聚乙二醇的特点等等。
本发明设计合成的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率，以及非常好的水溶性和生物相容性；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗，尤其是活体水平上的治疗，通过尾静脉注射，能够在肿瘤的部位具有很高的富集，与直接使用顺铂相比抗癌活性明显提高，同时毒副作用明显降低，不会对其他的部位造成损失。实验结果表明，本发明提供的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，能够实现1)肿瘤微环境响应，从而增强药物肿瘤中的聚集；2)肿瘤微酸环境下表面电荷由负变成正从而增强药物进入细胞的效率；3)在溶酶体酸环境控释顺铂药物的释放，从而达到高效治疗肿瘤的目的。
附图说明
图1为本发明一步法合成聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的原理流程图；
图2为本发明实施例1制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的透射电镜、元素分布及其粒径分布图；
图3为本发明实施例2制备的一系列聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的透射电镜表征和粒径分布图；
图4为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下透射电镜表征图；
图5为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下电荷的变化及其药物控制释放的性能曲线；
图6为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下细胞摄取图和曲线；
图7为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG细胞水平的治疗曲线；
图8为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内不同时间点的荧光成像图及体外的不同组织的荧光成像图；
图9为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内的血液循环及生物分布曲线；
图10为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内的治疗实验结果图和曲线；
图11为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在肿瘤组织的富集图和曲线。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或金属纳米材料领域常规的纯度即可。
本发明提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。
本发明对所述金属有机纳米材料的定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规金属有机纳米材料的概念即可。本发明对所述金属有机纳米材料的参数没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规金属有机纳米材料的参数即可，本领域技术人员可以根据实际应用情 况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述金属有机纳米材料的粒径优选为10～300nm，更优选为50～250nm，最优选为100～200nm。
本发明对所述金属有机纳米材料的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规金属有机纳米材料即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述金属有机纳米材料中，所述金属优选包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族(也可以包括钪和钇)中的一种或多种，更优选为VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族或镧系元素，具体可以为钙、钴、铪、镍、铽、铁或锰。所述金属有机纳米材料的有机配体优选为含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中一种或多种的有机化合物，更优选为含有双硫酸根、双磷酸根或双羧基的有机配体，更具体优选包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿的一或多种，最优选为四(4-羧苯基)、顺铂前药或吲哚菁绿。本发明对所述顺铂前药的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的顺铂前药即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，所述顺铂前药优选为c,t,c-[Pt(NH3)2-(O2CCH2CH2COOH)(OH)Cl2]。本发明对所述有机配体的结构优选为：所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双磷酸根时，所述双磷酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双羧基时，所述双羧基分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的多种时，所述双硫酸根、双磷酸根和双羧基中任意一个分别位于有机配体的两端。
本发明对所述聚乙二醇的定义和选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的聚乙二醇(PEG)的定义和用于修饰金属有机纳米材料的常规选择即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整。本发明所述聚乙二醇的分子量优选为3500～6500，更优选为4000～6000，最优选为5000。本发明对所述聚组氨酸的定义和选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的聚组氨 酸(聚-L-组氨酸)的定义和用于与聚乙二醇结合的常规选择即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整。本发明所述聚组氨酸的分子量优选为小于等于5000，更优选为500～4000，更优选为1000～3500，最优选为1500～3000。
本发明对所述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，即聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的参数没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规金属有机纳米材料的参数即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的粒径优选为10～300nm，更优选为50～250nm，最优选为100～200nm。
本发明对所述修饰的定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的修饰概念即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述修饰优选为接枝、嵌入、包覆或半包覆中的一种或多种。
本发明还提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
A)将金属源、有机配体、聚组氨酸-聚乙二醇、碱和有机溶剂混合反应后，得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
本发明对所述制备方法中的原料的选择范围和优选原则，与前述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料中的选择范围和优选原则均一致，再次不再一一赘述。
本发明对所述金属源的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规金属盐即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述金属元素优选包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族(也可以包括钪和钇)中的一种或多种，更优选为VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族或镧系元素，具体可以为钙、钴、铪、镍、铽、铁或锰；所述金属盐中阴离子优选为常规的金属盐阴离子即可，更优选为可溶性金属盐，具体可以为硝酸盐、卤化物、草酸盐和硫酸盐中的一种或多种，最优 选为硝酸盐或氯化物。
本发明对所述聚组氨酸-聚乙二醇的来源和选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的聚组氨酸-聚乙二醇的来源和选择原则即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整。本发明所述聚组氨酸-聚乙二醇，即聚-L-组氨酸-聚乙二醇的分子量优选为4000～11500，更优选为6000～11000，更优选为7000～10500，最优选为8000～10000。本发明对所述聚组氨酸-聚乙二醇的加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述聚组氨酸-聚乙二醇与所述金属源的质量比优选为(0.5～10)：1，更优选为(1～8)：1，更优选为(3～6)：1，最优选为(4～5)：1。
本发明对所述有机配体的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规有机配体即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述有机配体优选为含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中一种或多种的有机化合物，更优选为含有双硫酸根、双磷酸根或双羧基的有机配体，更具体优选包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿的一或多种，最优选为四(4-羧苯基)、顺铂前药或吲哚菁绿。本发明对所述顺铂前药的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的顺铂前药即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，所述顺铂前药优选为c,t,c-[Pt(NH3)2-(O2CCH2CH2COOH)(OH)Cl2]。本发明对所述有机配体的结构优选为：所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双磷酸根时，所述双磷酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双羧基时，所述双羧基分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的多种时，所述双硫酸根、双磷酸根和双羧基中任意一个分别位于有机配体的两端。本发明对所述有机配体的加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述有机配体与所述金属源的质 量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(2～9)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～7)。
本发明对所述有机溶剂的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规有机溶剂即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述有机溶剂优选包括甲醇、DMSO、DMF和乙醇中的一种或多种，更优选为甲醇、DMSO、DMF或乙醇，最优选为甲醇、DMSO或DMF。本发明对所述有机溶剂的加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述有机溶剂与所述碱的质量比优选为(30～200)：1，更优选为(50～180)：1，更优选为(80～150)：1，最优选为(100～120)：1。
本发明对所述碱的选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规用碱即可，本领域技术人员可以根据实际应用情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述碱优选包括乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种，更优选为乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，最优选为乙酸盐、次氯酸盐、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钙。本发明为提高反应的效果，所述碱优选包括碱的水溶液。本发明对所述碱的加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述金属源所述碱的质量比优选为(0.1～10)：1，更优选为(0.5～8)：1，更优选为(1～6)：1，最优选为(3～4)：1。
本发明对所述混合反应的反应时间没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际实验情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述反应时间优选为10min～24h，更优选为1～20h，最优选为5～15h。本发明对所述反应的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的反应条件即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明根据有机配体的选择不同，所述反应可以采用避光反应，所述反应的温度优选为常温反应。
本发明为提高反应效果，保证反应的均匀平稳进行和提高产物的性能，所述步骤A)具体优选为：
A1)将金属源、碱和有机溶剂混合后，得到混合溶液；
A2)向上述步骤得到的混合溶液中，加入有机配体和聚组氨酸-聚乙二醇进行反应，后处理后得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
本发明对所述混合的时间没有特别限制，以本领域技术人员熟知的混合时间，均匀混合即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述混合的时间优选为10～60分钟，更优选为20～55分钟，最优选为30～50分钟。本发明对所述加入的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的加入方式即可，本领域技术人员可以根据生产实验情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述加入优选为缓慢加入；所述加入的速度优选为2～50mL/h，更优选为10～40mL/h，最优选为20～30mL/h。
本发明对所述后处理步骤的具体参数和操作没有特别限制，以本领域技术人员熟知的后处理步骤的具体参数和操作即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述后处理包括浓缩、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种，更优选为依次包括浓缩、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种，最优选为依次包括浓缩、过滤、洗涤和干燥。本发明对上述具体过程的具体条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的冷却、过滤、洗涤和干燥的具体条件即可，本领域技术人员可以根据实际实验情况、原料情况以及产品要求进行选择和调整，本发明所述过滤优选为离心分离；所述洗涤优选为多次洗涤，更优选为有机溶剂洗涤，最优选为采用甲醇进行多次洗涤。
本发明最后提供了上述技术方案任意一项所述的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料或上述技术方案任意一项所制备的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料在肿瘤治疗方面的应用。
本发明对所述肿瘤的定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的肿瘤的定义即可，本发明所述肿瘤优选包括癌症；所述肿瘤治疗方 面优选包括抗癌类药物；本发明所述肿瘤治疗方面更具体优选为抗癌药物传递技术。
本发明提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。与现有技术相比，本发明提供的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具体上是聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，本发明采用聚-L-组氨酸-聚乙二醇对金属有机纳米材料进行修饰，聚组氨酸与金属离子有一定的配位作用，从使聚组氨酸嵌入到金属有机纳米材料中，其中，聚-L-组氨酸具有组氨酸能和金属离子有一定配位作用，使得能修饰金属有机纳米材料，其次聚组氨酸的PKa＝6.5，在酸性条件下发生质子化作用，从而能实现(1)酸性条件下表面电荷由负变正，(2)更酸性条件下实现药物的集中释放，聚乙二醇能增强纳米药物的血液循环时间，提高其半衰期，两者结合不仅具有聚组氨酸的特点，还具有聚乙二醇的特点等等。
本发明设计合成的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，是一种金属有机框架纳米药物，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率，以及非常好的水溶性和生物相容性；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗，尤其是活体水平上的治疗，通过尾静脉注射，能够在肿瘤的部位具有很高的富集，与直接使用顺铂相比抗癌活性明显提高，同时毒副作用明显降低，不会对其他的部位造成损失。同时本发明提出的一步合成法，工艺过程非常简单，条件温和，更适于实现大批量生产化。
实验结果表明，本发明提供的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，能够实现1)肿瘤微环境响应，从而增强药物肿瘤中的聚集；2)肿瘤微酸环境下表面电荷由负变成正从而增强药物进入细胞的效率；3)在溶酶体酸环境控释顺铂药物的释放，从而达到高效治疗肿瘤的目的。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用进行详细描述， 但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
一步法制备聚乙二醇修饰的顺铂类金属有机纳米材料(Ca/Pt(IV)@pHis-PEG)：
参见图1，图1为本发明一步法合成聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的原理流程图。如图1所示，将聚组氨酸-聚乙二醇和顺铂前药Pt(IV)-SA加入到含有钙离子的甲醇溶液中，通过反应、透析后形成Ca/Pt(IV)@pHis-PEG。
具体步骤：
称取30mg氯化钙溶于60mL的甲醇溶液中，并加入100mL三乙胺，在室温条件下搅拌30min。称取40mg合成好的聚-L-组氨酸-聚乙二醇pHis-PEG和30mg顺铂前药Pt(IV)-SA溶液1mL DMSO溶液中，超声使其充分溶解。将上述含有顺铂前药和聚-L-组氨酸-聚乙二醇溶液以1mL/h的速度滴加入氯化钙的甲醇溶液中。避光搅拌反应24h后，离心除去未反应物，甲醇洗两次，最后得到聚乙二醇修饰的顺铂类金属有机纳米材料(Ca/Pt(IV)@pHis-PEG)。
对本发明实施例1制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG进行表征(透射电镜和动态光散射)。
参见图2，图2为本发明实施例1制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的透射电镜、元素分布及其粒径分布图。如图2所示，上述步骤制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG显示出较为均一粒径，其半径约为50nm。同时，电子扫描图像上叠加EDS彩色面分布图，直观的反应出Ca和Pt元素在金属有机纳米材料上面均匀的分布。制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料的水化半径约为60nm。说明通过PEG修饰的纳米材料，它的水溶性大大提高，达到单分散。
实施例2
一步法制备一系列的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料(NMOP-PEG)
A：称取30mg氯化钙溶于60mL的甲醇溶液中，并加入100mL三乙胺，在室温条件下搅拌30min。称取40mg合成好的聚-L-组氨酸-聚乙二醇pHis-PEG和30mg双磷酸化顺铂前药Pt(IV)溶液1mL DMSO溶液中，超声使其充分溶解。将上述含有双磷酸化顺铂前药和聚-L-组氨酸-聚乙二醇溶液以1mL/h的速度滴加入氯化钙的甲醇溶液中。避光搅拌反应24h后，离心除去未反应物，甲醇洗两次，最后得到聚乙二醇修饰的顺铂类金属有机纳米材料(Ca/phosphorylated Pt(IV)@pHis-PEG)。
对本发明实施例2制备的Ca/phosphorylated Pt(IV)@pHis-PEG进行表征(透射电镜和动态光散射)。参见图3，图3为本发明实施例2制备的一系列聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的透射电镜表征和粒径分布图。
B：称取20mg氯化钴或者30mg氯化铽或者30mg氯化铪或者30mg硝酸镍分别溶于60mL的甲醇溶液中，并加入100mL三乙胺，在室温条件下搅拌30min。称取40mg合成好的聚-L-组氨酸-聚乙二醇pHis-PEG和30mg顺铂前药Pt(IV)-SA溶于1mL DMSO溶液中，超声使其充分溶解。将上述含有Pt(IV)-SA和pHis-PEG溶液以1mL/h的速度滴加入上述甲醇溶液中。避光搅拌反应24h后，离心除去未反应物，甲醇洗两次，最后得到聚乙二醇修饰的顺铂类金属有机纳米材料(Co/Pt(IV)@pHis-PEG，Tb/Pt(IV)@pHis-PEG，Hf/Pt(IV)@pHis-PEG)。
对本发明实施例2制备的Co/Pt(IV)@pHis-PEG,Tb/Pt(IV)@pHis-PEG,Hf/Pt(IV)@pHis-PEG进行表征(透射电镜和动态光散射)。参见图3，图3为本发明实施例2制备的一系列聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的透射电镜表征和粒径分布图。
C：称取10mg氯化铪分别溶于60mL的甲醇溶液中，并加入 100mL三乙胺，在室温条件下搅拌30min。称取40mg合成好的聚-L-组氨酸-聚乙二醇pHis-PEG和2mg TCPP溶于1mLDMSO溶液中，超声使其充分溶解。将上述含有TCPP和pHis-PEG溶液以1mL/h的速度滴加入氯化铪的甲醇溶液中。避光搅拌反应12h后，旋转蒸发除去甲醇溶液，之后在超纯水中避光透析12小时，最后得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料(Hf/TCPP@pHis-PEG)。
对本发明实施例2制备的Hf/TCPP@pHis-PEG进行表征(透射电镜和动态光散射)。参见图3，图3为本发明实施例2制备的一系列聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的透射电镜表征和粒径分布图。如图3所示，通过透射电镜表征，一步法制备的一系列的金属有机纳米材料显示出较规整的形貌、窄的粒径分布。
实施例3
pH敏感Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下表明电荷的变化及其药物控制释放的性能
将1mg本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG分别加入2mL的pH 5.5，pH 6.5和pH 7.4的PBS缓冲液中，孵育30min，用透射电镜、Zeta potential和DLS表征经过不同pH值的PBS缓冲液处理后的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG。参见图4，图4为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下透射电镜表征图。
对比的结果表明，如图3和图4所示，在pH等于7.4的条件下，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料的水合粒径始终保持在50nm左右，表面电荷为负电荷；在pH 6.5条件下，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料显示一定程度的体积膨胀并且表明电荷变成正电荷；在pH5.5条件下，金属有机纳米材料的形貌完全破坏、纳米结构坍塌，Pt(IV)-SA有机配体从纳米结构中释放出来。
将1mg本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG分别加入2mL的pH5.5，pH6.5和pH7.4的PBS缓冲液中孵育，用动态光散射表征其水化粒径和表面电荷。参见图5，图5为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下电荷的变化及其药物控制释放 的性能曲线。
对比的结果表明，如图5所示，在pH 5.5的条件下Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的水化半径迅速变大，表明金属有机纳米材料已经分解。结果如图5所示，随着pH值由中性(7.4)变成微酸性(6.5)再到中性(7.4)，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的表面电荷成功的从弱的负电转化成正电再变成弱的负电。结果表明Ca/Pt(IV)@pHis-PEG具有灵敏的pH响应性的电荷反转能力。
Ca/Pt(IV)@pHis-PEG分别孵育在pH 5.5，pH 6.5和pH 7.4的PBS缓冲液中，用ICP检测释放出来的顺铂前药。结果表明，如图5所示，在pH 5.5条件下，95％以上的药物在前四小时内快速释放出来；在pH 5.5，pH 6.5的条件下，绝大部分药物仍然保存在纳米结构中。
实施例4
Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在微酸性条件下细胞摄取及其细胞毒性实验
将4T1细胞(小鼠乳腺癌细胞)分布铺在含有10％的胎牛血清DMEM培养基的12孔板中培养24小时，加入Ca/Pt(IV)@pHis-PEG，同时实验组的pH值调整为6.5，培养2小时。用激光共聚焦显微镜和流式细胞仪检测金属有机纳米材料被细胞摄取的量。
实验结果，参见图6，图6为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下细胞摄取图和曲线。如图6所示，在pH6.5的条件下，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG被细胞摄取能力远远大于pH 7.4的条件下。随后，将Ca@pHis-PEG，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG和cisplatin分别加入4T1细胞中，培养48小时，用MTT比色法检测细胞的存活率。
参见图7，图7为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG细胞水平的治疗曲线。实验结果，如图7所示，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG具有良好的细胞杀伤能力。
实施例5
Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在体内生物分布及其活体成像实验
将ICG标记的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内，在不同时间点用小动物活体成像系统对小鼠成像实时采集图片，观察其在肿瘤部位的富集量。
参见图8，图8为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内不同时间点的荧光成像图及体外的不同组织的荧光成像图。结果如图8所示：结果显示随着时间的推移，Ca/Pt(IV)@pHis-PEG始终在肿瘤组织保持着高的富集量，而Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在其他部位逐渐被代谢出去。
将ICG标记的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内，在不同时间点对小鼠进行取血，然后将血液均匀的分散在细胞裂解液缓冲液中。用酶标仪对不同时间点的样本进行荧光检测。
参见图9，图9为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静脉注射到小鼠体内的血液循环及生物分布曲线。
结果如图9所示：结果显示Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在血液中循环时间较长。24小时后，实验小鼠牺牲，取出重要的脏器置于表面皿中，加入细胞裂解液匀浆去上层清液测荧光，根据荧光的值定量分析出Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在各个器官中的分布情况。实验结果如图9所示：肿瘤组织、肾脏和肝脾中含有Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的量较大，而其他的组织，如心、肺、皮肤、肌肉、骨骼、胃和小肠含有Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的量比较少。
实施例6
动物水平上Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料作为纳米药物对肿瘤的治疗
随机将肿瘤模型小鼠分为4组，分别是(1)注射PBS缓冲液的小鼠；(2)注射没有装载药物的Ca@pHis-PEG纳米材料组；(3)注射同样剂量的顺铂组；(4)注射Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料组。其注射时间为0、2、4和6天，每次注射剂量为3mg/kg。当处理完每组小鼠之后，小鼠背部的肿瘤体积每隔二天测量一次。
参见图10，图10为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG通过尾静 脉注射到小鼠体内的治疗实验结果图和曲线。
结果如图10所示，注射Ca/Pt(IV)@pHis-PEG实验组小鼠肿瘤生长得到很好的抑制，其效果要显著优于注射顺铂的小鼠，或仅注射PBS和没有装载药物的Ca@pHis-PEG纳米材料的小鼠。同时，在治疗期间小鼠的体重没有发现明显的减轻，证明Ca/Pt(IV)@pHis-PEG对小鼠没有明显的毒副作用。
实施例7
动物水平上验证pH敏感Ca/Pt(IV)@pHis-PEG增强肿瘤治疗疗效的机制
随机将肿瘤模型的小鼠分为两组其中：
实验组小鼠：通过尾静脉注射ICG标记的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料的水溶液；
对照组小鼠：先瘤内注射商用的碳酸酐酶抑制剂，来增加肿瘤组织的PH值；24小时后通过尾静脉注射ICG标记的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG金属有机纳米材料的水溶液。
24小时后，用小动物活体成像系统对分别对两组小鼠成像实时采集图片，观察其在肿瘤部位的富集量。
参见图11，图11为本发明提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在肿瘤组织的富集图和曲线。
结果如图11所示：没有用碳酸酐酶抑制剂处理过的小鼠肿瘤组织含有的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的量明显高于瘤内注射过碳酸酐酶抑制剂的小鼠。
同时，我们用FITC标记的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG分别注射到实验组和对照组的小鼠中。然后，分别取出肿瘤组织，一部分匀浆取出肿瘤细胞，用流式细胞仪进行分析；另一部分，-80℃冰冻、切片并且用DIPA对细胞核进行染色，用激光共聚焦显微镜对肿瘤组织中的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG量进行分析。结果如图11所示：没有用碳酸酐酶抑制剂处理过的小鼠肿瘤组织含有的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的量明显高于瘤内注射过碳酸酐酶抑制剂的小鼠。
以上对本发明提供的一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、抗癌药物方面的应用进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，其特征在于，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇；
所述金属有机纳米材料由金属离子和有机配体通过配位键相互作用形成。
2.根据权利要求1所述的金属有机纳米材料，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的粒径为10～300nm。
3.根据权利要求1所述的金属有机纳米材料，其特征在于，所述金属有机纳米材料中，所述金属包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族中的一种或多种；
所述金属有机纳米材料的有机配体包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿中的一种或多种；
所述顺铂前药为能够与金属离子通过配位键相互作用的顺铂前药。
4.一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将金属源、有机配体、聚组氨酸-聚乙二醇、碱和有机溶剂混合反应后，得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述金属源包括氯化钙，氯化钴，四氯化铪，硝酸镍、氯化铽、氯化铁和氯化锰中的一种或多种；
所述有机溶剂包括甲醇、DMSO、DMF和乙醇中的一种或多种；
所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的一种或多种；
所述碱包括乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双磷酸根时，所述双磷酸根分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双羧基时，所述双羧基分别位于有机配体的两端；
所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的多种时，所述双硫酸根、双磷酸根和双羧基中任意一个分别位于有机配体的两端。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚组氨酸-聚乙二醇与所述金属源的质量比为(0.5～10)：1；
所述金属源与所述碱的质量比为(0.1～10)：1；
所述有机溶剂与所述碱的质量比为(30～200)：1；
所述有机配体与所述金属源的质量比为1：(1～10)。
8.根据权利要求4～7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：
A1)将金属源、碱和有机溶剂混合后，得到混合溶液；
A2)向上述步骤得到的混合溶液中，加入有机配体和聚组氨酸-聚乙二醇进行反应，后处理后得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应为避光反应；所述碱包括碱的水溶液；
所述反应的时间为10min～24h；
所述加入为缓慢加入；
所述缓慢加入的速度为2～50mL/h；
所述后处理包括浓缩、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
10.权利要求1～3任意一项所述的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料或权利要求4～9任意一项所制备的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料在制备肿瘤治疗药物方面的应用。
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