CN110559274A - 一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法 - Google Patents

一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医用材料领域，公开了一种叶酸修饰纳米MOF‑Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法，本发明以对还原环境敏感的DTBA为有机配体，其二硫键对癌细胞内过表达的谷胱甘肽具有还原响应性，以Al离子为金属离子。同时加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和氮‑羟基琥珀酰亚胺对DTBA进行活化，叶酸的靶向性很好，将DOX负载在MOF‑Al上得到DOX@FA‑MOF‑Al。通过酰氨反应得到目标产物。该方法制备的纳米微粒不会在后期的实验过程中对细胞产生显著影响，不影响实验结果的科学性，实验流程简单、操作方便、不需要苛刻的反应条件和特殊的反应装置。

Description

一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的 制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料领域，尤其涉及一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法。
背景技术
癌症作为威胁人类生命健康的一类重大疾病，长期以来一直是治愈率低而复发、死亡率高。而且近年来由于人们生活压力大、作息饮食无规律、接触致癌因子机会更多等原因。而肝癌在我国也是非常常见的恶性肿瘤之一，2011年中国肝癌发病人数约35.6万，发病率为26.39/10万，中国人口标化率为19.48/10万。目前手术、放疗、化疗作为目前癌症治疗的主要手段和方式。手术、放疗、化疗作为目前癌症治疗的主要手段和方式。而这些方式都存在很大的风险，容易给病人带来大的创伤及并发症，同时在杀死癌细胞的同时也容易对正常细胞造成较大损害。提高药物疗效，降低药物的副作用，出现了利用药物载体传递药物的方案。通过化学结合或物理作用包裹药物，并通过药物扩散、药物结合链断裂或载体的降解，药物以一定速率缓慢释放，达到治疗目的，同时可以减少给药次数，提高药物的生物利用度，从而降低药物对全身的毒副作用。因此，本领域研发人员近年来一直致力于新的、理想的医用纳米复合材料的开发。
发明内容
本发明提供了一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法，本发明以对还原环境敏感的4，4’-二硫代二苯甲酸(DTBA)为有机配体，其二硫键对癌细胞内过表达的谷胱甘肽(GSH)具有还原响应性，以Al离子为金属离子。同时加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和氮-羟基琥珀酰亚胺对DTBA进行活化，叶酸的靶向性很好，将DOX负载在MOF-Al上得到DOX@FA-MOF-Al。通过酰氨反应得到一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能以及光热的响应性药物载体。该方法制备的纳米微粒不会在后期的实验过程中对细胞产生显著影响，不影响实验结果的科学性，实验流程简单、操作方便、不需要苛刻的反应条件和特殊的反应装置。
本发明的具体技术方案为：一种叶酸修饰纳米MOF-Al具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法，以mg，g和mL计，包括以下步骤：
1)在容器中依次加入20～25mL N，N-二甲基甲酰胺，450～452.5mg Al(NO3)3·9H2O和275～277.5mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解；将容器分别置于35-45℃、55-65℃、75-85℃、95-105℃、110-130℃的烘箱内反应，当容器内溶液变浑浊后将取出，冷却至室温，得到悬浊液。
在步骤1)中，采用不同温度烘箱内反应，是为了更加充分的制得MOF-Al。而且由于二硫键的引入，从而MOF-Al对还原环境比较敏感。
2)将悬浊液以12000～14000rpm的转速离心10～15min以收集产物，用N，N-二甲基甲酰胺离心清洗沉淀多次以除去表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗多次，得到MOF-Al(DTBA)；将MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，于1-5℃下储存备用。
在步骤2)中，离心三次是为了清洗掉MOF-Al表面残留的反应物。金属有机骨架(MOFs)材料是金属离子与有机配体通过配位作用组装形成的一类多孔材料。MOFs具有尺寸可控、易功能化、药物负载量大、可生物降解等优势金属离子和有机配体之间的配位键对特定环境有响应性或者MOFs材料的有机配体具有响应能力。
3)向步骤2)所得溶液中加入0.5～0.8g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边加入125～127mg 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5～184.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺，得到FA-MOF-Al纳米粒子。
在步骤3)中，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和氮-羟基琥珀酰亚胺作为交联剂，作用为活化MOF-Al，使其与叶酸充分反应，通过将叶酸连接于MOF表面，增加其与受体的结合性，使负载药物的聚合物微粒大量聚集于对象细胞表面。
4)将8-12mg FA-MOF-Al纳米粒子分散于5～6mL 350-450μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌22～26h。
在步骤4)中，使用甲醇作为DOX的溶剂是因为之前MOF-Al是分散在甲醇中的，同时避光是防止FA-MOF-Al发生降解。
5)离心收集产物，用甲醇多次离心清洗直至上清液无色后收集产物并真空干燥，得到目标产物。
作为优选，在步骤1)中，所述容器在每个温度的烘箱放置时间为50-70min。
作为优选，在步骤2)中，离心速度为12500rpm，离心时间为15min。
作为优选，步骤4)中，室温避光搅拌的时间为24h。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1、在步骤3)中，通过反应将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和氮-羟基琥珀酰亚胺作为交联剂，作用为活化MOF-Al，使其与叶酸充分反应，通过将叶酸连接于MOF表面，从而增加其与受体的结合性。
2、在本发明中，通过制备聚合物纳米材料可实现高效的肿瘤热疗和化疗协同效应，增加药物的稳定性，实现主动靶向性，增加与受体的结合能力，从而大大提升对癌细胞的治疗效果。
3、本发明通过构建一种安全，无毒性，并且能够高效运输光敏剂的药物载体，能够提高药物的稳定性，便于贮存。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
1)在40mL的铝盖玻璃瓶中加入21 mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入450mg Al(NO3)3·9H2O和275mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解。将玻璃瓶分别置于已预热的40℃、60℃、80℃、100℃、120℃的烘箱内反应(每个烘箱时间为60min)，当玻璃瓶内溶液变浑浊后将其取出并冷却至室温。
2)将悬浊液以12000rpm的转速离心15min以收集产物，用DMF离心清洗沉淀三次以除去其表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗三次。最后将洗涤干净的MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，储存于4℃冰箱中备用。
3)得到的溶液中加入0.5g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边向加入125～127mg 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺。
4)将10mg FA-MOF-Al纳米粒子分散在5mL 400μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌24～26h。
5)离心收集DOX@FA-MOF-Al，用甲醇多次离心清洗直至上清无色后将其离心收集并真空干燥。
实施例2
1)在40mL的铝盖玻璃瓶中加入22mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入450mg Al(NO3)3·9H2O和275mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解。将玻璃瓶分别置于已预热的40℃、60℃、80℃、100℃、120℃的烘箱内反应(每个烘箱时间为60min)，当玻璃瓶内溶液变浑浊后将其取出并冷却至室温。
2)将悬浊液以12000rpm的转速离心15min以收集产物，用DMF离心清洗沉淀三次以除去其表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗三次。最后将洗涤干净的MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，储存于4℃冰箱中备用。
3)得到的溶液中加入0.5g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边向加入125mg 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺。
4)将10mg FA-MOF-Al纳米粒子分散在5mL 400μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌24～26h。
5)离心收集DOX@FA-MOF-Al，用甲醇多次离心清洗直至上清无色后将其离心收集并真空干燥。
实施例3
1)在40mL的铝盖玻璃瓶中加入23mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入450mg Al(NO3)3·9H2O和275mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解。将玻璃瓶分别置于已预热的40℃、60℃、80℃、100℃、120℃的烘箱内反应(每个烘箱时间为60min)，当玻璃瓶内溶液变浑浊后将其取出并冷却至室温。
2)将悬浊液以12000rpm的转速离心15min以收集产物，用DMF离心清洗沉淀三次以除去其表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗三次。最后将洗涤干净的MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，储存于4℃冰箱中备用。
3)得到的溶液中加入0.5g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边向加入125mg 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺。
4)将10mg FA-MOF-Al纳米粒子分散在5mL 400μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌24～26h。
5)离心收集DOX@FA-MOF-Al，用甲醇多次离心清洗直至上清无色后将其离心收集并真空干燥。
实施例4
1)在40mL的铝盖玻璃瓶中加入22mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入450mg Al(NO3)3·9H2O和275mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解。将玻璃瓶分别置于已预热的40℃、60℃、80℃、100℃、120℃的烘箱内反应(每个烘箱时间为60min)，当玻璃瓶内溶液变浑浊后将其取出并冷却至室温。
2)将悬浊液以12000rpm的转速离心15min以收集产物，用DMF离心清洗沉淀三次以除去其表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗三次。最后将洗涤干净的MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，储存于4℃冰箱中备用。
3)得到的溶液中加入0.5g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边向加入125mg 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺。
4)将10mg FA-MOF-Al纳米粒子分散在5mL 400μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌24～26h。
5)离心收集DOX@FA-MOF-Al，用甲醇多次离心清洗直至上清无色后将其离心收集并真空干燥。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (4)

1.一种叶酸修饰纳米MOF-A1具有靶向功能的响应性药物载体的制备方法，其特征在于，以mg，g和mL计，包括以下步骤：
1)在容器中依次加入20～25mL N，N-二甲基甲酰胺，450～452.5mg Al(NO3)3·9H2O和275～277.5mg 4，4’-二硫代二苯甲酸，超声溶解；将容器分别置于35-45℃、55-65℃、75-85℃、95-105℃、110-130℃的烘箱内反应，当容器内溶液变浑浊后将取出，冷却至室温，得到悬浊液；
2)将悬浊液以12000～14000rpm的转速离心10～15min以收集产物，用N，N-二甲基甲酰胺离心清洗沉淀多次以除去表面残留的反应物，随后用甲醇离心清洗多次，得到MOF-Al(DTBA)；将MOF-Al(DTBA)分散于甲醇中，于1-5℃下储存备用；
3)向步骤2)所得溶液中加入0.5～0.8g叶酸，超声分散均匀，边搅拌边加入125～127mg1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和182.5～184.5mg氮-羟基琥珀酰亚胺，得到FA-MOF-Al纳米粒子；
4)将8-12mg FA-MOF-Al纳米粒子分散于5～6mL 350-450μg/mL的DOX甲醇溶液中，室温避光搅拌22～26h；
5)离心收集产物，用甲醇多次离心清洗直至上清液无色后收集产物并真空干燥，得到目标产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述容器在每个温度的烘箱放置时间为50-70min。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，离心速度为12500rpm，离心时间为15min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，室温避光搅拌的时间为24h。
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