CN106362152A - 一类光致发热治疗肿瘤的材料、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类光致发热治疗肿瘤材料的制备和应用，属于生物医药领域,包括GNR，包裹在GNR外层的介孔SiO2层，载入介孔SiO2孔内的DOX，封堵介孔SiO2的烷基化羟甲基香豆素和最外层的靶标透明质酸。二氧化硅外层官能团改性为羧基之后，通过静电作用进行药物装载；药物装载之后，使用化学接枝引入带有烷基链的香豆素，构成油性分子层，防止药物泄露；所述材料中，香豆素分子与硅壳表面羧基形成的酯键具有光敏性，可以实现药物的光响应型智能释放；最后在将具有长循环的分子以及能与癌细胞特异性结合的靶标分子组装到材料上，为所述材料提供长循环以及给药靶向性。

Description

一类光致发热治疗肿瘤的材料、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及一类光致发热治疗肿瘤的材料、制备方法及其应用。
背景技术
临床上，手术、放疗和化疗一起，并称为癌症的三大治疗手段。外科手术是根治肿瘤的主要手段，对较早期的癌症外科切除后常能达到长期治愈的目的。目前，由于受经济、文化及医疗水平的限制，癌症的早期诊断尚有困难，70%-80%的患者在确诊时已超越了手术根治性切除的范围。放疗是通过射线物理损伤治疗肿瘤，也是一种局部治疗；而对多数实体瘤而言，放疗仍然处于辅助治疗的地位，而且其产生的副损伤不但给病人造成痛苦而且限制了它的应用。同时，相当多的患者因为年迈，心肺功能不佳，不能够耐受手术治疗；手术及放疗后复发转移的患者也多不宜再手术，再放疗。这些患者均需要化学药物治疗，以达到控制肿瘤、延长存活期的目的。化疗是化学药物治疗的简称，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。由于化疗药物的选择性不强，在破坏癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应。换而言之，化疗毒副作用大和治疗效率低已经成为制约其治疗效果的两大瓶颈。
目前，热疗因其安全有效的优点而逐渐成为继手术、放疗、化疗及生物治疗后的又一肿瘤治疗手段。传统热疗应用于肿瘤治疗时仍有局限性，相比之下，金纳米材料辅助光热治疗可以靶向性地对病灶内的单个细胞进行加热，提高热疗的精确性及可控性，实现了对肿瘤细胞选择性杀伤。金纳米棒复合纳米材料作为新颖的光致发热治疗肿瘤的材料，引起了国内外众多学者的高度关注。
发明内容
针对现有治疗手段存在的不足，本发明所要解决的问题在于提供新颖的癌症治疗手段，即一类光致发热治疗肿瘤材料。
本发明提供的一类光致发热治疗肿瘤材料的制备和应用，为基于光敏材料的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒（gold nanorods，GNR）材料的纳米载药体系，所述的GNR材料的局域表面等离子体共振（localized surface plasmon resonance，LSPR）具有高度的可调性，通过控制反应条件，可以实现纵向表面等离子体共振（longitude surface plasmonresonance，LSPR）吸收峰位置从紫外光区到可见光区的人为调控，金纳米棒的长度约为52nm，横向直径约为13nm，其长径比约为4；介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料外的介孔二氧化硅层厚度约为30nm，二氧化硅外层官能团改性为羧基之后，通过静电作用进行药物装载；药物装载之后，使用化学接枝引入带有烷基链的香豆素，构成油性分子层，防止药物泄露；所述材料中，香豆素分子与硅壳表面羧基形成的酯键具有光敏性，可以实现药物的光响应型智能释放；最后在将具有长循环的分子以及能与癌细胞特异性结合的靶标分子组装到材料上，为所述材料提供长循环以及给药靶向性。
本发明的具体技术方案如下：
一类光致发热治疗肿瘤的材料,包括金纳米棒、包裹在金纳米棒外层的介孔SiO2层、载入介孔SiO2孔内的DOX、封堵介孔SiO2的烷基化羟甲基香豆素和包裹在介孔SiO2层外层的靶标透明质酸层。
作为优选项：所述金纳米棒的长度为50-80nm，横向直径为10-20nm，其长径比为3-5；所述介孔SiO2层的厚度为10-40nm。
本发明海棠果一种制备上述的光致发热治疗肿瘤的材料的方法,步骤如下：
一、制备羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料：
1、取顺丁烯二酸酐溶于二氯甲烷中，在冰浴情况下逐滴加入与二氯甲烷等摩尔量的氨基硅烷偶联剂，搅拌4h，旋干二氯甲烷，得到白色粉末状固体，即为羧基硅烷耦联剂；将得到的粉末状羧基硅烷耦联剂配置成浓度为0.25%W/V的羧基硅烷耦联剂水溶液，备用；
2、向1mg/mL介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的乙醇分散液中加入碱性溶液，调节其PH值至9-11；然后加入步骤1所得羧基硅烷耦联剂水溶液，室温搅拌16-24h后在10000rpm条件下离心30min，对沉淀物用乙醇和超纯水分别交替洗涤2-5次；洗涤完毕后，将沉淀物分散于超纯水中保存，使其浓度为1mg/mL，得到羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
所述羧基硅烷耦联剂水溶液与二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的乙醇分散液的体积比为1-5：10mL；
二、对羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料进行药物装载：
取1mg/mL的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液和药用量的药物模型分子的药物模型分子，室温避光搅拌48h后，10000rpm离心30min至上清液无色透明，收集沉淀物，将沉淀物分散于超纯水中保存，即得到载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
三、对载药的复合纳米粒子进行封堵：
a、取上步所得的载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液在10000rpm条件下离心30min后，收集沉淀物，将沉淀物分散于的氯仿中；然后在室温条件下，搅拌同时加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌10-20min后加入4-二甲氨基吡啶，得到复合纳米粒子溶液；
所述载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与4-二甲氨基吡啶的质量比为1:2:1；
b、将a所得溶液搅拌1h后，滴加浓度为15 mg/ml的烷基化羟甲基香豆素的氯仿溶液，室温搅拌16-24h后，收集沉淀物，用氯仿离心洗涤两次后使用氯仿分散保存，得到封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液；
所述复合纳米粒子与烷基化香豆素的质量比为1:3；
所述封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液中封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的浓度为1mg/mL；
四、组装靶标分子：
取上步所得封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液，加入其体积3-7倍的含有Pluronic F127和烷基化透明质酸的水溶液；剧烈搅拌形成乳液后，在40-80℃下搅拌、蒸发溶剂，将产物用超纯水离心洗涤2-5次，分散在超纯水中保存，即得；
所述含有Pluronic F127和烷基化透明质酸的水溶液中Pluronic F127浓度为1.43-3.33mg/ml;所述烷基化透明质酸浓度为0.4-1mg/ml。
作为优选项：作为有所述金纳米棒的制备方法如下：1、制备GNR材料种子液：
以十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂，将浓度为1mg/mL的氯金酸溶液与十六烷基三甲基溴化铵置于烧瓶中，搅拌均匀，另将浓度为0.227mg/mL的硼氢化钠或柠檬酸钠溶液作为还原剂逐滴加入烧瓶中，剧烈搅拌2min，在20-40℃下静置30min，待用；
所述氯金酸溶液中氯金酸与十六烷基三甲基溴化铵的质量比为1:3500；
所述氯金酸溶液中氯金酸与硼氢化钠的质量比为1:0.2；
2、制备GNR材料生长液；
取CTAB与5-溴水杨酸溶于80-100mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入浓度为4mM的硝酸银溶液和浓度为1M的盐酸水溶液，20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入浓度为10mg/mL的氯金酸溶液后，继续搅拌15min，然后向其中加入浓度为0.064M的抗坏血酸水溶液，剧烈搅拌直至溶液变为无色；
所述CTAB、5-溴水杨酸、氯金酸之间的质量比为CTAB：5-溴水杨酸：氯金酸=9:1：0.1；
所述硝酸银：氯金酸:盐酸之间的质量比为1-3:3：143；
（3）制备GNR材料；
将种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h后在10000rpm条件下离心30min，除去上清液，收集沉淀物，沉淀物再分散于超纯水中，即得到金纳米棒分散液。
作为优选项：所述介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备方法，包括如下步骤：
取10体积的金纳米棒分散液，加入碱性溶液调节其PH值至9-11，在40℃下搅拌同时向该溶液中以200μL/30min的滴加速度滴加2体积的正硅酸四乙酯乙醇溶液；滴加完毕后，继续在40℃下搅拌48h后在10000rpm条件下离心30min，沉淀物用盐酸乙醇溶液离心洗涤3-5次，除去CTAB；洗涤完毕后，将产物分散于超纯水中，即得到介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
所述正硅酸四乙酯乙醇溶液中V正硅酸四乙酯：V乙醇=1：（24-99）；
所述盐酸乙醇溶液中VHCl：V乙醇=1：9。
作为优选项：所述步骤一的1中氨基硅烷偶联剂为3-氨丙基甲氧基硅烷或3-氨丙基乙氧基硅烷。
作为优选项：所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液或一水合氨。
本发明还公开了本光致发热治疗肿瘤的材料在癌症治疗中的应用。
本发明的光致发热治疗肿瘤材料，与传统热疗方法相比，能与近红外的激光波长相匹配，能够确保其激发窗口处于组织穿透性更强、细胞毒性更小的近红外区（800-900nm），能使近红外光穿透皮下深层组织，利用超短脉冲红外激光照射下的金纳米棒，可以实现皮下深层组织的成像和光热治疗；GNR能够通过光热效应非常高效的将光能转化为热能，产生的热能不仅可以直接用于肿瘤细胞的热治疗，还可以用来触发纳米载体中药物的释放，促使GNR被应用到许多热疗和化疗相结合的多功能纳米药物的构建之中。
经近红外激光照射后，金纳米棒对从可见区到近红外区的强吸收特性使得光能可以高效地转换为热能；因此可以在局部范围进行激光选择性加热，这非常适合作为分子或细胞的靶向；采用这种金纳米棒辅助激光热作用方法，可对癌细胞进行选择性破坏，而且不损害良性细胞。
综上所述，本发明的优点和有益效果为：
1、将二氧化硅外层官能团改性为羧基后，改善了纳米粒子的水溶性，通过静电作用进行药物的装载，可提高药物的装载率；
2、药物装载后，利用化学接枝引入其他化学基团，对介孔二氧化硅进行封堵，防止药物的泄露；
3、利用化学接枝引入的化学基团与硅壳表面形成的酯键具有光敏性，通过激光照射可以触发酯键断裂，实现药物光响应型的智能控制释放；
4、利用化学接枝引入的化学基团上有多个位点，可以引入其他的功能基团，如荧光分子、量子点等，进一步提升了本材料的显影性能；
5、在复合纳米材料上接上具有长循环功能的分子，提供了材料进入体内后的代谢能力；
6、在复合纳米材料上接上与癌细胞特异性结合的靶标，可以有效提高药物的靶向性和疗效，降低药物的毒副作用。
附图说明
图1为本发明制备过程示意图；
图2为本发明中GNR和GNR@SiO2纳米粒子的TEM图；
图3为不同光强的808nm的近红外激光照射后金纳米棒的升温曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种GNR@SiO2-DOX-CouC12-F127-HA复合纳米材料，包括GNR，包裹在GNR外层的介孔SiO2层，载入介孔SiO2孔内的DOX，封堵介孔SiO2的烷基化羟甲基香豆素和最外层的靶标透明质酸。所述GNR的长度约为52nm，横向直径约为13nm，其长径比约为4；介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料外的介孔二氧化硅层厚度约为30nm，二氧化硅外层官能团改性为羧基之后，通过静电作用进行药物装载；药物装载之后，使用化学接枝引入带有烷基链的香豆素，构成油性分子层，防止药物泄露；所述材料中，香豆素分子与硅壳表面羧基形成的酯键具有光敏性，可以实现药物的光响应型智能释放；最后在将具有长循环的分子以及能与癌细胞特异性结合的靶标分子组装到材料上，为所述材料提供长循环以及给药靶向性。
本发明提供上述光致发热治疗肿瘤材料的制备方法。
一、制备GNR材料的方法，包括如下步骤：
（1）制备GNR材料种子液
以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为表面活性剂，将氯金酸溶液（1mg/mL）与CTAB置于烧瓶中，搅拌均匀，另将适量硼氢化钠或柠檬酸钠溶液作为还原剂逐滴加入烧瓶中，剧烈搅拌2min，在20-40℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取一定量CTAB与5-溴水杨酸溶于适量50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入一定量的硝酸银溶液（4mM）和盐酸水溶液（1M），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入一定量氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入一定量的抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（4）制备GNR材料
将一定量的种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
二、制备介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的方法，包括如下步骤：
取10mL金纳米棒分散液，加入一定量的碱性溶液将PH调节至10左右，在40℃下搅拌；
向该反应液中滴加2mL正硅酸四乙酯乙醇溶液（V正硅酸四乙酯：V乙醇=1：24），滴加速度为200μL/30min；
滴加完毕后，继续在40℃下搅拌48h；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，沉淀物用盐酸乙醇溶液（VHCl：V乙醇=1：9）离心洗涤多次，除去CTAB；
洗涤完毕后，将产物分散于超纯水中。
三、制备羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料，包括如下步骤：
取一定量顺丁烯二酸酐溶于二氯甲烷中，在冰浴情况下逐滴加入等摩尔量的氨基硅烷偶联剂，搅拌4h，用旋转蒸发仪旋干二氯甲烷，得到白色粉末状固体，为羧基硅烷偶联剂；
向10mL介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2）的乙醇分散液，加入一定量的碱性溶液，将溶液的PH调至10左右。加入1-5mL羧基硅烷偶联剂水溶液（0.25%W/V），室温搅拌过夜；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，用乙醇和超纯水分别洗涤多次；
洗涤完毕后，将沉淀物分散于超纯水中保存。
以上氨基硅烷偶联剂可以为3-氨丙基甲氧基硅烷（APTMS)，3-氨丙基乙氧基硅烷（APTES)等；以上碱性溶液可以为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，一水合氨（NH3•H2O）等。
四、对羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料进行药物装载，包括如下步骤：
取一定量的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2-COOH）的水分散液和一定量的药物模型分子，室温避光搅拌48h后，10000rpm离心30min至上清液无色透明；
将上清液收集后，测其在480nm处的紫外吸收，代入标准曲线，计算载药量。
五、对载药的复合纳米粒子进行封堵，包括如下步骤：
取一定量的载药后的金纳米棒复合材料的水分散液，10000rpm离心30min后分散于一定体积的氯仿中；
室温搅拌下加入一定量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），10-20min后加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
搅拌一段时间后，滴加适量含有烷基化羟甲基香豆素的氯仿溶液，室温搅拌过夜；
产物用氯仿离心(10000rpm，30min)洗涤两次，使用一定量的氯仿分散保存。
六、将靶标分子组装到复合纳米粒子上，包括以下步骤：
取一定量封堵后的复合纳米粒子的氯仿分散液，加入30-70mL含有Pluronic F127和烷基化透明质酸的水溶液；
剧烈搅拌形成乳液后，在40-80℃下搅拌蒸发溶剂；
将产物用超纯水离心（10000rpm，30min）洗涤多次，分散在一定量的超纯水中保存。
下面结合附图，对本发明为解决上述技术问题所采取的技术方案的有效方式做进一步说明：
实施例1
金纳米棒的制备
银离子介导的种子生长法制备LSPR吸收峰为710nm的金纳米棒：
（1）制备GNR材料种子液
取103μL的氯金酸（1mg/mL）和0.5mL CTAB溶液（0.2mol/L）混合均匀；
在剧烈搅拌的情况下向上述溶液中加入100μL硼氢化钠溶液（0.227mg/mL）,搅拌2min后在30℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取1.8g CTAB与0.22g 5-溴水杨酸溶于95mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入1.2mL硝酸银溶液（4mM），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入2.06mL氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入400μL抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（3）制备GNR材料
将80μL种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
实施例2
金纳米棒的制备
银离子介导的种子生长法制备LSPR吸收峰为760nm的金纳米棒：
（1）制备GNR材料种子液
取103μL的氯金酸（1mg/mL）和0.5mL CTAB溶液（0.2mol/L）混合均匀；
在剧烈搅拌的情况下向上述溶液中加入100μL硼氢化钠溶液（0.227mg/mL）,搅拌2min后在30℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取1.8g CTAB与0.22g 5-溴水杨酸溶于95mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入2.4mL硝酸银溶液（4mM），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入2.06mL氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入400μL抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（3）制备GNR材料
将80μL种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
实施例3
金纳米棒的制备
银离子介导的种子生长法制备LSPR吸收峰为810nm的金纳米棒：
（1）制备GNR材料种子液
取103μL的氯金酸（1mg/mL）和0.5mL CTAB溶液（0.2mol/L）混合均匀；
在剧烈搅拌的情况下向上述溶液中加入100μL硼氢化钠溶液（0.227mg/mL）,搅拌2min后在30℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取1.8g CTAB与0.22g 5-溴水杨酸溶于95mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入2.4mL硝酸银溶液（4mM）和1mL盐酸水溶液（1M），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入2.06mL氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入400μL抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（3）制备GNR材料
将80μL种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
实施例4
金纳米棒的制备
银离子介导的种子生长法制备LSPR吸收峰为870nm的金纳米棒：
（1）制备GNR材料种子液
取103μL的氯金酸（1mg/mL）和0.5mL CTAB溶液（0.2mol/L）混合均匀；
在剧烈搅拌的情况下向上述溶液中加入100μL硼氢化钠溶液（0.227mg/mL）,搅拌2min后在30℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取1.8g CTAB与0.22g 5-溴水杨酸溶于95mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入3.6mL硝酸银溶液（4mM）和1mL盐酸水溶液（1M），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入2.06mL氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入400μL抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（3）制备GNR材料
将80μL种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
实施例5
金纳米棒的制备
银离子介导的种子生长法制备LSPR吸收峰为930nm的金纳米棒：
（1）制备GNR材料种子液
取103μL的氯金酸（1mg/mL）和0.5mL CTAB溶液（0.2mol/L）混合均匀；
在剧烈搅拌的情况下向上述溶液中加入100μL硼氢化钠溶液（0.227mg/mL）,搅拌2min后在30℃下静置30min，待用；
（2）制备GNR材料生长液
取1.8g CTAB与0.22g 5-溴水杨酸溶于95mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入3.6mL硝酸银溶液（4mM）和2mL盐酸水溶液（1M），20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入2.06mL氯金酸溶液（10mg/mL）后，继续搅拌15min，然后向其中加入400μL抗坏血酸水溶液（0.064M），剧烈搅拌直至溶液变为无色；
（3）制备GNR材料
将80μL种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h；
将反应产物10000rpm离心30min，除去上清液，沉淀物再分散于超纯水中。
实施例6
介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备：
取10mL取实施例3制备的金纳米棒分散液（0.7mg/mL），加入200μL氢氧化钠水溶液（1M）将PH调节至10左右，在40℃下搅拌；
向该反应液中滴加2mL正硅酸四乙酯乙醇溶液（V正硅酸四乙酯：V乙醇=1：24），滴加速度为200μL/30min；
滴加完毕后，继续在40℃下搅拌48h；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，沉淀物用盐酸乙醇溶液（VHCl：V乙醇=1：9）离心洗涤3次，除去CTAB；
洗涤完毕后，将产物分散于10mL超纯水中。
实施例7
介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备：
取10mL取实施例3制备的金纳米棒分散液（0.7mg/mL），加入200μL氢氧化钠水溶液（1M）将PH调节至10左右，在40℃下搅拌；
向该反应液中滴加2mL正硅酸四乙酯乙醇溶液（V正硅酸四乙酯：V乙醇=1：99），滴加速度为200μL/30min；
滴加完毕后，继续在40℃下搅拌48h；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，沉淀物用盐酸乙醇溶液（VHCl：V乙醇=1：9）离心洗涤3次，除去CTAB；
洗涤完毕后，将产物分散于超纯水中。
实施例8
羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备
1.90g（50mmol）顺丁烯二酸酐溶于一定量的二氯甲烷中，在冰浴情况下逐滴加入8.95g（50mmol）的APTMS，搅拌4h，用旋转蒸发仪旋干二氯甲烷，得到白色粉末状固体，即得APTMS-COOH。
向10mL介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2）的乙醇分散液，加入150μL氢氧化钠水溶液（1M），将溶液的PH调至10左右。加入2mL实施例8制备的APTMS-COOH（0.25%W/V），室温搅拌过夜；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，用乙醇和超纯水分别洗涤2次；
洗涤完毕后，将沉淀物分散于10mL超纯水中保存。
复合纳米粒子的药物装载
取10mL制备的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2-COOH）的水分散液（粒子质量约为10mg）和2mg盐酸阿霉素（DOX），室温避光搅拌48h后，10000rpm离心30min至上清液无色透明；
将上清液收集后测其在480nm处的紫外吸收，代入标准曲线，计算载药量。
复合纳米粒子的封堵
取5mL制备的载药的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2-COOH-DOX）的水分散液，10000rpm离心30min后分散于10mL氯仿中；
在室温搅拌下加入100mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），15min后加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
搅拌10min后，滴加2mL含有30mg烷基化羟甲基香豆素的氯仿溶液，室温搅拌过夜；
产物用氯仿离心(10000rpm，30min)洗涤两次，使用5mL氯仿分散保存。
复合纳米粒子上靶标的组装
取5mL制备的复合纳米粒子的氯仿分散液，加入50mL含有100mg Pluronic F127和20mg烷基化透明质酸的水溶液；剧烈搅拌形成乳液后，在60℃下搅拌蒸发溶剂；将产物用超纯水离心（10000rpm，30min）洗涤3次，分散在5mL超纯水中保存。
实施例9
羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备
1.90g（50mmol）顺丁烯二酸酐溶于一定量的二氯甲烷中，在冰浴情况下逐滴加入9.65g（50mmol）的APTMS，搅拌4h，用旋转蒸发仪旋干二氯甲烷，得到白色粉末状固体，即得APTES-COOH。
向10mL实施例9制备的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2）的乙醇分散液，加入150μL氢氧化钠水溶液（1M），将溶液的PH调至10左右。加入2mL实施例9制备的APTES-COOH（0.25%W/V），室温搅拌过夜；
反应完毕后，将反应产物10000rpm离心30min，用乙醇和超纯水分别洗涤2次；
洗涤完毕后，将沉淀物分散于10mL超纯水中保存。
复合纳米粒子的药物装载
取10mL制备的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2-COOH）的水分散液（粒子质量约为10mg）和2mg盐酸阿霉素（DOX），室温避光搅拌48h后，10000rpm离心30min至上清液无色透明；
将上清液收集后测其在480nm处的紫外吸收，代入标准曲线，计算载药量。
复合纳米粒子的封堵
取5mL制备的载药的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料（GNR@SiO2-COOH-DOX）的水分散液，10000rpm离心30min后分散于10mL氯仿中；
在室温搅拌下加入100mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC•HCl），15min后加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
搅拌10min后，滴加2mL含有30mg烷基化羟甲基香豆素的氯仿溶液，室温搅拌过夜；
产物用氯仿离心(10000rpm，30min)洗涤两次，使用5mL氯仿分散保存。
复合纳米粒子上靶标的组装
取5mL制备的复合纳米粒子的氯仿分散液，加入50mL含有100mg Pluronic F127和20mg烷基化透明质酸的水溶液；剧烈搅拌形成乳液后，在60℃下搅拌蒸发溶剂；将产物用超纯水离心（10000rpm，30min）洗涤3次，分散在5mL超纯水中保存。
实施例10 GNR材料的光热转化效率
取1mL实施例3制备的GNR（0.7mg/mL）的水分散液，使用1W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察GNR材料的光热转化效率。
实施例11 GNR材料的光热转化效率
取1mL实施例3制备的GNR（0.7mg/mL）的水分散液，使用1.5W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察GNR材料的光热转化效率。
实施例12 GNR材料的光热转化效率
取1mL实施例3制备的GNR（0.7mg/mL）的水分散液，使用2W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察GNR材料的光热转化效率。
实施例13 GNR@SiO2材料的光热转化效率
取1mL实施例6制备的GNR@SiO2材料的水分散液，使用1W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察GNR@SiO2材料的光热转化效率。
实施例14 GNR@SiO2材料的光热转化效率
取1mL实施例7制备的GNR@SiO2材料的水分散液，使用1.5W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察GNR@SiO2材料的光热转化效率。
实施例15 GNR@SiO2材料的光热转化效率
取1mL实施例9制备的复合纳米材料的水分散液，使用2W的808nm的近红外激光对其进行连续照射8min，照射过程中使用数显温度计进行温度检测，然后绘制升温曲线，考察复合纳米材料的光热转化效率。
以上实施例描述了本发明的特殊实施例子，以便对本发明作进一步的说明，这些实施例只是说明而不表示本发明所有的可能性。本发明并不仅仅局限于这些实施例中提到的材料、反应条件或参数，任何在相关领域具备经验的人，都可以按照本专利的原理，利用其它类似材料或反应条件实现本发明所描述的光致发光治疗肿瘤的材料。这些并不脱离本发明描述的基本概念。因此，这些修改或者不同的应都在本发明的覆盖范围之内。
应当理解的是，本说明书未详细阐述的部分均属于现有技术。
应当理解的是，上述针对较佳实施例的描述较为详细，并不能因此而认为是对本发明专利保护范围的限制，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离 本发明权利要求所保护的范围情况下，还可以做出替换或变形，均落入本发明的保护范围之内，本发明的请求保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一类光致发热治疗肿瘤的材料,其特征在于：包括金纳米棒、包裹在金纳米棒外层的介孔SiO2层、载入介孔SiO2孔内的DOX、封堵介孔SiO2的烷基化羟甲基香豆素和包裹在介孔SiO2层外层的靶标透明质酸层。
2.如权利要求1所述的光致发热治疗肿瘤的材料,其特征在于：所述金纳米棒的长度为50-80nm，横向直径为10-20nm，其长径比为3-5；所述介孔SiO2层的厚度为10-40nm。
3.一种制备如权利要求1所述的光致发热治疗肿瘤的材料的方法,其特征在于：步骤如下：
一、制备羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料：
1、取顺丁烯二酸酐溶于二氯甲烷中，在冰浴情况下逐滴加入与二氯甲烷等摩尔量的氨基硅烷偶联剂，搅拌4h，旋干二氯甲烷，得到白色粉末状固体，即为羧基硅烷耦联剂；将得到的粉末状羧基硅烷耦联剂配置成浓度为0.25%W/V的羧基硅烷耦联剂水溶液，备用；
2、向1mg/mL介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的乙醇分散液中加入碱性溶液，调节其PH值至9-11；然后加入步骤1所得羧基硅烷耦联剂水溶液，室温搅拌16-24h后在10000rpm条件下离心30min，对沉淀物用乙醇和超纯水分别交替洗涤2-5次；洗涤完毕后，将沉淀物分散于超纯水中保存，使其浓度为1mg/mL，得到羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
所述羧基硅烷耦联剂水溶液与二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的乙醇分散液的体积比为1-5：10mL；
二、对羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料进行药物装载：
取1mg/mL的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液和药用量的药物模型分子的药物模型分子，室温避光搅拌48h后，10000rpm离心30min至上清液无色透明，收集沉淀物，将沉淀物分散于超纯水中保存，即得到载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
三、对载药的复合纳米粒子进行封堵：
a、取上步所得的载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液在10000rpm条件下离心30min后，收集沉淀物，将沉淀物分散于的氯仿中；然后在室温条件下，搅拌同时加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌10-20min后加入4-二甲氨基吡啶，得到复合纳米粒子溶液；
所述载药后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与4-二甲氨基吡啶的质量比为1:2:1；
b、将a所得溶液搅拌1h后，滴加浓度为15 mg/ml的烷基化羟甲基香豆素的氯仿溶液，室温搅拌16-24h后，收集沉淀物，用氯仿离心洗涤两次后使用氯仿分散保存，得到封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液；
所述复合纳米粒子与烷基化香豆素的质量比为1:3；
所述封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液中封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的浓度为1mg/mL；
四、组装靶标分子：
取上步所得封堵后的羧基功能化的介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的氯仿分散液，加入其体积3-7倍的含有Pluronic F127和烷基化透明质酸的水溶液；剧烈搅拌形成乳液后，在40-80℃下搅拌、蒸发溶剂，将产物用超纯水离心洗涤2-5次，分散在超纯水中保存，即得；
所述含有Pluronic F127和烷基化透明质酸的水溶液中Pluronic F127浓度为1.43-3.33mg/ml;所述烷基化透明质酸浓度为0.4-1mg/ml。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述金纳米棒的制备方法如下：1、制备GNR材料种子液：
以十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂，将浓度为1mg/mL的氯金酸溶液与十六烷基三甲基溴化铵置于烧瓶中，搅拌均匀，另将浓度为0.227mg/mL的硼氢化钠或柠檬酸钠溶液作为还原剂逐滴加入烧瓶中，剧烈搅拌2min，在20-40℃下静置30min，待用；
所述氯金酸溶液中氯金酸与十六烷基三甲基溴化铵的质量比为1:3500；
所述氯金酸溶液中氯金酸与硼氢化钠的质量比为1:0.2；
2、制备GNR材料生长液；
取CTAB与5-溴水杨酸溶于80-100mL 50-70℃超纯水中，后向该溶液中加入浓度为4mM的硝酸银溶液和浓度为1M的盐酸水溶液，20-40℃下搅拌，然后向溶液中加入浓度为10mg/mL的氯金酸溶液后，继续搅拌15min，然后向其中加入浓度为0.064M的抗坏血酸水溶液，剧烈搅拌直至溶液变为无色；
所述CTAB、5-溴水杨酸、氯金酸之间的质量比为CTAB：5-溴水杨酸：氯金酸=9:1：0.1；
所述硝酸银：氯金酸:盐酸之间的质量比为1-3:3：143；
制备GNR材料；
将种子液加至生长液中，混合搅拌1min左右，在20-40℃下静置8-16h后在10000rpm条件下离心30min，除去上清液，收集沉淀物，沉淀物再分散于超纯水中，即得到金纳米棒分散液。
5.如权利要3或4所述的制备方法，其特征在于：所述介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的制备方法，包括如下步骤：
取10体积的金纳米棒分散液，加入碱性溶液调节其PH值至9-11，在40℃下搅拌同时向该溶液中以200μL/30min的滴加速度滴加2体积的正硅酸四乙酯乙醇溶液；滴加完毕后，继续在40℃下搅拌48h后在10000rpm条件下离心30min，沉淀物用盐酸乙醇溶液离心洗涤3-5次，除去CTAB；洗涤完毕后，将产物分散于超纯水中，即得到介孔二氧化硅包埋的金纳米棒复合材料的水分散液；
所述正硅酸四乙酯乙醇溶液中V正硅酸四乙酯：V乙醇=1：（24-99）；
所述盐酸乙醇溶液中VHCl：V乙醇=1：9。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤一的1中氨基硅烷偶联剂为3-氨丙基甲氧基硅烷或3-氨丙基乙氧基硅烷。
7.如权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液或一水合氨。
8.如权利要求1所述的光致发热治疗肿瘤的材料在癌症治疗中的应用。
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