CN113995836A - 一种多重响应的药物控释系统、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于材料合成和生物医药技术领域，具体涉及一种多重响应的药物控释系统、制备方法及应用。该方法包括，制备氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液，离心，将氨基化二氧化硅/金纳米棒分散在酸性甲醇溶液中，回流，离心得到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；将氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、药物分散到水中，搅拌，离心水洗得到药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；将药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒加入到透明质酸钠的溶液中，搅拌下反应，得到多重响应的药物控释系统。本发明制备的多重响应的药物控释系统，能够同时对光热、pH、透明质酸酶刺激响应释药，生物相容性高，肿瘤靶向性好。
Description
技术领域
本发明属于材料合成和生物医药技术领域，具体涉及一种多重响应的药物控释系统、制备方法及应用。
背景技术
药物控释系统通常在特定的pH、还原剂、酶等条件下实现药物的控释。然而，这种单一的控释方法往往靶向能力不强，在血液循环中没有到达目标肿瘤位点就将药物提前释放，使得具有细胞毒性的药物作用于正常细胞，产生副作用。因此，如何提高药物控释系统的靶向能力，增强药物释放速率的可控性，成为近年来研究的热点。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多重响应的药物控释系统，能够同时对近红外光、pH、透明质酸酶三重刺激响应释药，药物释放速率的可控性强，生物相容性高，肿瘤靶向性好。
本发明的另一目的在于提供一种多重响应的药物控释系统的制备方法，利于工业制备。
本发明的再一目的在于，提供一种多重响应的药物控释系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
为解决现有技术的不足，本发明提供的技术方案为：
一种多重响应的药物控释系统的制备方法，包括，
S11：将以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液调节至碱性，向搅拌的金纳米棒溶液中加入硅酸四乙酯的甲醇溶液和3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液，反应后得到氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液；
S12：将氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液离心，得到的氨基化二氧化硅/金纳米棒用水和乙醇交替洗涤，洗涤后将氨基化二氧化硅/金纳米棒分散在酸性甲醇溶液中，回流，除去十六烷基三甲基溴化铵，离心水洗后得到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
S13：将氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、药物分散到水中，搅拌，离心水洗得到药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
S14：将药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒加入到透明质酸钠的溶液中，搅拌下反应，得到多重响应的药物控释系统。
优选的，所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液的制备方法包括，
S21：向十六烷基三甲基溴化铵水溶液中加入氯金酸水溶液，剧烈搅拌后加入硼氢化钠水溶液，搅拌后得到金种子溶液；
S22：向十六烷基三甲基溴化铵和油酸钠的混合水溶液中加入硝酸银水溶液，剧烈搅拌的同时，加入氯金酸水溶液，在30℃的条件下静置15min，搅拌90min，滴加酸调节pH至酸性，搅拌15min，加入抗坏血酸水溶液，剧烈搅拌30s，同时加入步骤S21配置好的金种子溶液，继续搅拌30s，在30℃的条件下静置12h，得到金纳米棒溶液；
S23：将步骤S22制备的金纳米棒溶液以离心，得到的金纳米棒水洗，将金纳米棒加入十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，陈化6h后得到以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液。
优选的，所述步骤S11中，
所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液中，所述金纳米棒的浓度为0.05～0.06wt％，所述十六烷基三甲基溴化铵的浓度为0.02～0.03wt％；
所述硅酸四乙酯的甲醇溶液中，硅酸四乙酯的体积分数为10～20％；
所述3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液中，3-氨丙基三乙氧基硅烷的体积分数为1～2％；
所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液、硅酸四乙酯的甲醇溶液、3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液的体积比为20:0.18:0.06。
优选的，所述步骤S11中，
所述硅酸四乙酯的甲醇溶液分三批次加入搅拌的金纳米棒溶液中，每批次间隔30min；
所述3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液分三批次加入搅拌的金纳米棒溶液中，每批次间隔30min；
所述反应的反应时间为48h。
优选的，所述步骤S12中，所述酸性甲醇溶液由盐酸和无水甲醇混合得到；所述盐酸的浓度为36～38wt％，所述盐酸与无水甲醇的体积比为0.5～0.6:20～30；
所述氨基化二氧化硅/金纳米棒在酸性甲醇溶液中的浓度为0.005～0.015wt％。
优选的，所述步骤S13中，所述氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、水、药物的质量比为2～5:10000:5～10。
优选的，所述步骤S14中，
所述透明质酸钠的溶液由透明质酸钠、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和水混合后得到；
所述透明质酸钠、水、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为0.01～0.02:10:0.02～0.025:0.01～0.02。
优选的，所述步骤S14中，
所述药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒与透明质酸钠的质量比为0.1～0.5:1；
所述反应的反应时间为12h。
一种多重响应的药物控释系统，由前述的多重响应的药物控释系统的制备方法制备得到。
前述的多重响应的药物控释系统的制备方法制备的多重响应的药物控释系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明所提供的多重响应的药物控释系统，具有三重刺激响应释药的特点，能够结合近红外光照射，在肿瘤的微酸性和过表达的透明质酸酶的环境下实现光热、酸性水解、酶促分解的三重响应药物释放，能够灵活调节药物的释放速率，生物相容性高，肿瘤靶向性好，用于制备抗肿瘤药物。
本发明所提供的多重响应的药物控释系统的制备方法，过程简单，反应条件温和，制备出的多重响应的药物控释系统尺寸均一。
附图说明
图1为实施例一制备的金纳米棒的透射电镜图；
图2为实施例一制备的氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的透射电镜图；
图3为实施例一制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒的透射电镜图；
图4为实施例一制备的金纳米棒、氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的紫外可见光谱图；
图5为实施例一中透明质酸钠、甲氨蝶呤的红外光谱图；
图6为实施例一制备的氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、甲氨蝶呤/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒以及实施例二制备的二氧化硅/金纳米棒、介孔二氧化硅/金纳米棒的红外光谱图；
图7为实施例一制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒中的甲氨蝶呤在不同条件下的释药曲线图。
具体实施方式
下面结合实施方式对本发明作进一步描述。以下实施方式仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明实施例提供一种多重响应的药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：制备氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液：将以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为分散剂的金纳米棒溶液的pH调节至10，在轻微搅拌的条件下，向溶液中加入体积分数为10～20％的硅酸四乙酯的甲醇溶液和体积分数为1～2％的3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液，其中硅酸四乙酯的甲醇溶液和3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液共分三次加入，每30min滴加一次，之后搅拌30min，停止搅拌，反应2天，得到氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液。以CTAB为分散剂的金纳米棒溶液中，金纳米棒的浓度为0.05～0.06wt％，CTAB的浓度为0.02～0.03wt％。以CTAB为分散剂的金纳米棒溶液、硅酸四乙酯的甲醇溶液、3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液的体积比为20:0.18:0.06。
步骤二：制备氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒：将得到的氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液离心，用超纯水和无水乙醇交替离心洗5次，然后将氨基化二氧化硅/金纳米棒分散在酸性甲醇溶液中，氨基化二氧化硅/金纳米棒在酸性甲醇溶液中的浓度为0.005～0.015wt％。回流12h，以除去CTAB模板，离心水洗得到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒。其中，酸性甲醇溶液为浓度为36％～38％的浓盐酸和无水甲醇混合溶液，浓盐酸与无水甲醇的体积比为0.5～0.6:20～30。
步骤三：制备药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒：将氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒分散于水中，将药物加入到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的水溶液中，超声溶解，搅拌12h后多次离心水洗去除物理吸附在氨基化介孔二氧化硅表面的药物，得到药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒。氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、水、药物的质量比为2～5:10000:5～10。此步骤可以将药物装载在氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的介孔内。
步骤四：将药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒加入透明质酸钠的溶液中，磁力搅拌，反应12h，得到多重响应的药物控释系统-透明质酸钠/药物/介孔二氧化硅/金纳米棒。其中，药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒与透明质酸钠的质量比为0.1～0.5:1。透明质酸钠的羧基与氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒表面的氨基发生反应，生成了酰胺键。透明质酸钠包裹在药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒表面，封装药物。
光热疗法是指利用远程控制外部光源(通常是近红外光)，照射体内提前置于肿瘤部位的光热转换材料，使得肿瘤位点局部环境温度升高，从而杀灭肿瘤细胞的治疗方法。光热治疗与化学治疗相配合，可促进药物从载体的释放，提高疗效，同时增强肿瘤细胞内药物的通透性和滞留性。金纳米棒由于具有表面等离子共振各向异性、尺寸可调控性的特点，被广泛用作光热剂来实现光热治疗。本发明通过软模板法制备了氨基化的介孔二氧化硅，具有很好生物相容性和体内稳定性。透明质酸钠具有对某些癌细胞固有的靶向性质，并且透明质酸酶会在这些癌细胞中过表达，使透明质酸钠在癌细胞分解。本发明利用透明质酸钠的羧基与介孔二氧化硅的氨基的酰胺化反应，使透明质酸钠包覆在介孔二氧化硅表面，将透明质酸钠特有的性质集成到药物载体上，使控释载体能够在肿瘤位点精确实现药物的释放。
本发明提供的多重响应的药物控释系统同时能受到三种释药响应：第一种是透明质酸钠与介孔二氧化硅之间的酰胺键在癌细胞pH值为5.0左右的环境下发生水解；第二种是金纳米棒在近红外光照射下产生热量，加快了药物的释放；第三种是癌细胞周围过表达的透明质酸酶进一步分解透明质酸钠，从而进一步促进药物的释放。该三重响应释药系统实现了在靶向位点处的药物可控释放，从而达到药物在肿瘤位点有效释放的目的。同时，可通过选择释放调节灵活调节药物的释放速率。
本发明提供的多重响应的药物控释系统负载的药物种类不受限制，药物能够进入氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的介孔内即可。
在本发明的可选实施方式中，以CTAB为分散剂的金纳米棒溶液采用下述步骤制备：
1)制备金种子溶液：向浓度为0.03～0.04wt％的CTAB水溶液中加入浓度为0.8～1.2wt％的氯金酸水溶液，剧烈搅拌，再加入浓度为0.03～0.04wt％的硼氢化钠水溶液，持续搅拌直至溶液转变为棕黄色，停止搅拌后在室温条件下存放30min，得到金种子溶液。CTAB水溶液、氯金酸水溶液、硼氢化钠水溶液的体积比为10:0.1～0.2:0.5～0.6。
2)制备金纳米棒溶液：
配备CTAB和油酸钠的混合水溶液，CTAB在混合水溶液中的浓度为2.5～2.9wt％，油酸钠在混合水溶液中的浓度为0.48～0.5wt％，加入浓度为0.06～0.07wt％的硝酸银水溶液，剧烈搅拌的同时，加入浓度为0.03～0.04wt％的氯金酸水溶液，在30℃的条件下静置15min，然后以100rpm的转速轻微搅拌90min，滴加酸以调节pH至1.4，以100rpm的转速搅拌15min，加入浓度为1～2wt％的抗坏血酸水溶液，剧烈搅拌30s，同时加入步骤1)配置好的金种子溶液，继续搅拌30s，在30℃的条件下静置12h，得到金纳米棒溶液。CTAB和油酸钠的混合水溶液、硝酸银水溶液、氯金酸水溶液、抗坏血酸水溶液、金种子溶液的体积比为50:2～2.5:45～55:0.2～0.3:0.1～0.2。
3)步骤2)制备的金纳米棒溶液以转速9000rpm离心10min，重复用超纯水洗3次，收集底部金纳米棒，加入CTAB溶液中，重新配制成金纳米棒溶液，陈化6h后得到以CTAB为分散剂的金纳米棒溶液。其中，以CTAB为分散剂的金纳米棒溶液中，金纳米棒的浓度为0.05～0.06wt％，CTAB的浓度为0.02～0.03wt％。陈化的目的是使CTAB双分子层充分包裹在金纳米棒表面。
在本发明的可选实施方式中，透明质酸钠的溶液的配置方法为：将透明质酸钠、水、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺搅拌均匀即可。其中，透明质酸钠、水、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为0.01～0.02:10:0.02～0.025:0.01～0.02。N-羟基琥珀酰亚胺作为透明质酸钠与氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒表面的氨基酰胺化反应的交联剂，乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐能够活化羧基，二者用于增强透明质酸钠与氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒表面的氨基的酰胺化反应。
本发明实施例还提供一种多重响应的药物控释系统，由前述的多重响应的药物控释系统的制备方法制备得到。
本发明实施例提供的多重响应的药物控释系统可用于制备抗肿瘤药物中。
实施例一：
制备透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒：
(1)称取0.3645g CTAB溶解于10mL超纯水中，然后向CTAB溶液加入100μL质量分数为1wt％的氯金酸溶液，剧烈搅拌，加入0.6mL浓度为0.038wt％硼氢化钠溶液，持续搅拌2min直至溶液转变为棕黄色，停止搅拌后在室温条件下存放30min，得到金种子溶液；
(2)称取1.4g CTAB和0.2468g油酸钠，溶解于50mL温度为50℃的超纯水中，将溶液冷却至30℃后，加入2.4mL浓度为0.068wt％硝酸银溶液，剧烈搅拌的同时，加入50mL浓度为0.034wt％氯金酸溶液，在30℃的条件下静置15min，然后以100rpm的转速轻微搅拌90min，滴加420μL浓盐酸以调节pH，然后以100rpm的转速搅拌15min，加入0.25mL浓度为1.13wt％的抗坏血酸溶液，剧烈搅拌30s，同时加入0.15mL预先配制好的金种子溶液，继续搅拌30s，在30℃的条件下静置12h，得到金纳米棒溶液；
(3)将以上方法制备的金纳米棒溶液以转速9000rpm离心10min，重复用超纯水洗3次，然后收集底部沉淀物，添加至浓度为0.8mM的CTAB溶液中，重新配制成浓度为0.05wt％金纳米棒溶液，陈化6h后得到前体溶液，滴加200μL浓度为0.1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH，在轻微搅拌的条件下，向溶液中加入60μL体积分数为20％(v/v)的硅酸四乙酯的甲醇溶液和20μL体积分数为2％(v/v)的3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液，每30min滴加一次，重复滴加三次，继续搅拌30min后停止搅拌，反应2天，得到氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液；
(4)将得到的氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液以转速8500rpm，离心时间10min的条件下，用超纯水和无水乙醇交替洗涤5次，加入600μL浓盐酸到30mL无水甲醇中，得到酸性甲醇溶液，然后将离心好的底层沉淀分散在酸性甲醇中，回流12h，以除去CTAB模板，离心水洗得到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
(5)称取2mg氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒，分散于10mL超纯水中，称取10mg的甲氨蝶呤，加入到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒溶液，超声溶解，搅拌12h后多次洗涤以去除物理吸附在氨基化二氧化硅表面的甲氨蝶呤，得到甲氨蝶呤/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
(6)称取20mg透明质酸钠，加入到10mL超纯水中，机械搅拌3h，待透明质酸钠完全溶解后，加入22.5mg的1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐和18mg的N-羟基琥珀酰亚胺，然后加入5mg甲氨蝶呤/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒，磁力搅拌，反应12h，得到透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒。
实施例二：
制备介孔二氧化硅/金纳米棒：
(1)称取0.3645g CTAB溶解于10mL超纯水中，然后向CTAB溶液加入100μL质量分数为1wt％的氯金酸溶液，剧烈搅拌，加入0.6mL浓度为0.038wt％硼氢化钠溶液，持续搅拌2min直至溶液转变为棕黄色，停止搅拌后在室温条件下存放30min，得到金种子溶液；
(2)称取1.4g CTAB和0.2468g油酸钠，溶解于50mL温度为50℃的超纯水中，将溶液冷却至30℃后，加入2.4mL浓度为0.068wt％硝酸银溶液，剧烈搅拌的同时，加入50mL浓度为0.034wt％氯金酸溶液，在30℃的条件下静置15min，然后以100rpm的转速轻微搅拌90min，滴加420μL浓盐酸以调节pH，然后以100rpm的转速搅拌15min，加入0.25mL浓度为1.13wt％的抗坏血酸溶液，剧烈搅拌30s，同时加入0.15mL预先配制好的金种子溶液，继续搅拌30s，在30℃的条件下静置12h，得到金纳米棒溶液；
(3)将以上方法制备的金纳米棒溶液以转速9000rpm离心10min，重复用超纯水洗3次，然后收集底部沉淀物，添加至浓度为0.8mM的CTAB溶液中，重新配制成浓度为0.05wt％金纳米棒溶液，陈化6h后得到前体溶液，滴加200μL浓度为0.1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH，在轻微搅拌的条件下，向溶液中加入60μL体积分数为20％(v/v)的硅酸四乙酯的甲醇溶液每30min滴加一次，重复滴加三次，继续搅拌30min后停止搅拌，反应2天，得到二氧化硅/金纳米棒溶液；
(4)将得到的二氧化硅/金纳米棒溶液以转速8500rpm，离心时间10min的条件下，用超纯水和无水乙醇交替洗涤5次，加入600μL浓盐酸到30mL无水甲醇中，得到酸性甲醇溶液，然后将离心好的底层沉淀分散在酸性甲醇中，回流12h，以除去CTAB模板，离心水洗得到介孔二氧化硅/金纳米棒；
实施例三
实施例一制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒中甲氨蝶呤的体外释放实验：
(1)不同的pH条件下：取2mg已制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒药物控释系统，分别溶解于2mL pH值分别为5.0、6.5、7.5的磷酸盐缓冲溶液中，将每份溶液移入5mL离心管，在37℃水浴中恒温搅拌，进行药物的体外释放，在药物释放过程中每隔1h取出1mL的溶液，离心后取上层清液，测定甲氨蝶呤的释放量，同时向原溶液补加1mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液。使用紫外可见分光光度计测定甲氨蝶呤在302nm处的特征吸收峰强度，计算其浓度，从而计算出在不同pH值时甲氨蝶呤在不同时刻的累积释药百分数；
(2)在808nm近红外光照射、pH值为5.0的条件下：取2mg已制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒药物控释系统，溶解于2mL pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液中，用波长为808nm的近红外光对该溶液进行照射进行药物体外释放，在药物释放过程中每隔1h取出1mL的溶液，离心后取上层清液，测定甲氨蝶呤的释放量，同时向原溶液补加1mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液。使用紫外可见分光光度计测定甲氨蝶呤在302nm处的特征吸收峰强度，计算其浓度，从而计算出在pH值为5.0时，近红外光照射条件下甲氨蝶呤在不同时刻的累积释药百分数；
(3)在透明质酸酶、pH值为7.5的条件下进行甲氨蝶呤的体外释放：取2mg已制备的透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒药物控释系统，溶解于2mL透明质酸酶浓度为0.4mg/mL，pH值为7.5的磷酸盐缓冲溶液中，将溶液移入5mL离心管，在37℃水浴下恒温搅拌，进行药物的体外释放，在药物释放过程中每隔1h取出1mL溶液，离心后取上层清液，测定甲氨蝶呤的释放量，同时向原溶液补加1mL新鲜的透明质酸的磷酸盐缓冲溶液，使用紫外可见分光光度计测定甲氨蝶呤在302nm处的特征吸收峰强度，计算其浓度，从而计算出在pH值为7.5时，透明质酸酶浓度为0.4mg/mL条件下甲氨蝶呤在不同时刻的累积释药百分数。
实施例一中制备的金纳米棒、氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒和透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒的透射电镜图如图1、图2和图3所示，从图一中可以清晰地看出金纳米棒呈大小均一的棒状结构，长48.32±0.7nm，宽16.41±0.65nm，长径比约为2.94。由图2可以清晰地看出氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒呈核壳结构，氨基化介孔二氧化硅均匀包覆在金纳米棒的表面，氨基化介孔二氧化硅壳层厚度约为16.5±4.5nm，包覆氨基化介孔二氧化硅后的金纳米棒分散性更好，不易团聚。图3显示在包封透明质酸钠后，透明质酸钠/介孔二氧化硅/金纳米棒的介孔二氧化硅壳层相较于氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒中的介孔二氧化硅壳层更为模糊。
实施例一中制备的金纳米棒和氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的紫外可见光谱如图4所示，从图中可以看出，金纳米棒的横向等离子共振峰位于520nm处，纵向等离子共振峰位于735nm处，氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的横向等离子共振峰位于520nm处，纵向等离子共振峰位于755nm处。纵向等离子共振峰的红移是由于金纳米棒表面沉积了二氧化硅，引起了金纳米棒折射率的变化，表明氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的成功制备。
实施例一中所采用的透明质酸钠和甲氨蝶呤的红外光谱图如图5所示，透明质酸钠在3441cm–1处的宽吸收峰归因于透明质酸钠中–OH的伸缩振动，在1411cm–1处的强吸收峰是由于C–O和C＝O吸收峰的相互叠加。甲氨蝶呤在1508cm–1和834cm–1处的特征峰归因于其分子结构中的芳香环系统。
二氧化硅/金纳米棒、介孔二氧化硅/金纳米棒、氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、甲氨蝶呤/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒的红外光谱图如图6所示。图中显示二氧化硅/金纳米棒在1081cm–1和964cm–1有两个特征峰，这归因于Si–O–Si键的形成，此外，在3436cm–1和1627cm–1处出现两个特征峰，这是由于硅羟基的形成，以上结果表明二氧化硅成功包覆在金纳米棒上，2928cm–1处的特征峰归因于二氧化硅/金纳米棒含有的CTAB甲基的伸缩振动。与介孔二氧化硅/金纳米棒相比，氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒中在1533cm–1处出现特征峰，这归属于N–H键弯曲振动，表明介孔二氧化硅表面被成功氨基化。同时，与二氧化硅/金纳米棒相比，氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒在2928cm–1处代表甲基伸缩振动的特征峰出现了明显的削弱，表明CTAB被去除。甲氨蝶呤/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒在1508cm–1和807cm–1出现两处芳香环系统的特征峰，这表明甲氨蝶呤被成功装载到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒的介孔中。透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒中，出现了透明质酸钠对应的位于3441cm–1的–OH伸缩振动特征峰以及位于1460cm–1处的C–O和C＝O叠加特征峰，并且在位于1637cm–1和1534cm–1两处出现两处特征峰，分别归属于酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带，证明介孔二氧化硅表面的氨基与透明质酸钠的羧基反应生成酰胺键。以上结果表明透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒的成功制备。
透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒中甲氨蝶呤的释放曲线如图7所示。从图中可以看出，甲氨蝶呤达到释药平衡时的累计释药百分数与pH值有关，pH值越小，累积释药百分数越大。达到释药平衡时在pH值为5.0、6.5、7.5的累积释药百分量分别为75.86％、26.86％、14.82％，表明透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒三重响应型药物控释系统对酸性介质的敏感性强，这是因为在酸性条件下，透明质酸钠与介孔二氧化硅表面间的酰胺键发生水解，导致药物从介孔二氧化硅的介孔中释放出来。在pH值为7.5，透明质酸酶浓度为0.4mg/mL的条件下，甲氨蝶呤达到释药平衡时的累积释药百分数为81.96％，这表明透明质酸酶能够高效分解透明质酸钠，从而促进甲氨蝶呤的释放。在pH值为5.0，近红外光照射条件下甲氨蝶呤释药平衡时的累积释药百分数为87.81％，相比于没有近红外光照射，在近红外照射的条件下累计释药百分数变大，这是由于金纳米棒的光热转化效应使周围局部环境温度变高，促进了甲氨蝶呤的释放。实验证明，透明质酸钠/甲氨蝶呤/介孔二氧化硅/金纳米棒在癌细胞内的环境下能够明显释药，同时在不同环境下(包括体内、体外)能够稳定存在。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括，
S11：将以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液调节至碱性，向搅拌的金纳米棒溶液中加入硅酸四乙酯的甲醇溶液和3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液，反应后得到氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液；
S12：将氨基化二氧化硅/金纳米棒溶液离心，得到的氨基化二氧化硅/金纳米棒用水和乙醇交替洗涤，洗涤后将氨基化二氧化硅/金纳米棒分散在酸性甲醇溶液中，回流，除去十六烷基三甲基溴化铵，离心水洗后得到氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
S13：将氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、药物分散到水中，搅拌，离心水洗得到药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒；
S14：将药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒加入到透明质酸钠的溶液中，搅拌下反应，得到多重响应的药物控释系统。
2.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液的制备方法包括，
S21：向十六烷基三甲基溴化铵水溶液中加入氯金酸水溶液，剧烈搅拌后加入硼氢化钠水溶液，搅拌后得到金种子溶液；
S22：向十六烷基三甲基溴化铵和油酸钠的混合水溶液中加入硝酸银水溶液，剧烈搅拌的同时，加入氯金酸水溶液，在30℃的条件下静置15min，搅拌90min，滴加酸调节pH至酸性，搅拌15min，加入抗坏血酸水溶液，剧烈搅拌30s，同时加入步骤S21配置好的金种子溶液，继续搅拌30s，在30℃的条件下静置12h，得到金纳米棒溶液；
S23：将步骤S22制备的金纳米棒溶液以离心，得到的金纳米棒水洗，将金纳米棒加入十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，陈化6h后得到以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液。
3.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，
所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液中，所述金纳米棒的浓度为0.05～0.06wt％，所述十六烷基三甲基溴化铵的浓度为0.02～0.03wt％；
所述硅酸四乙酯的甲醇溶液中，硅酸四乙酯的体积分数为10～20％；
所述3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液中，3-氨丙基三乙氧基硅烷的体积分数为1～2％；
所述以十六烷基三甲基溴化铵为分散剂的金纳米棒溶液、硅酸四乙酯的甲醇溶液、3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液的体积比为20:0.18:0.06。
4.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，
所述硅酸四乙酯的甲醇溶液分三批次加入搅拌的金纳米棒溶液中，每批次间隔30min；
所述3-氨丙基三乙氧基硅烷的甲醇溶液分三批次加入搅拌的金纳米棒溶液中，每批次间隔30min；
所述反应的反应时间为48h。
5.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，所述酸性甲醇溶液由盐酸和无水甲醇混合得到；所述盐酸的浓度为36～38wt％，所述盐酸与无水甲醇的体积比为0.5～0.6:20～30；
所述氨基化二氧化硅/金纳米棒在酸性甲醇溶液中的浓度为0.005～0.015wt％。
6.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S13中，所述氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒、水、药物的质量比为2～5:10000:5～10。
7.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S14中，
所述透明质酸钠的溶液由透明质酸钠、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和水混合后得到；
所述透明质酸钠、水、1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为0.01～0.02:10:0.02～0.025:0.01～0.02。
8.根据权利要求1所述的一种多重响应的药物控释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤S14中，
所述药物/氨基化介孔二氧化硅/金纳米棒与透明质酸钠的质量比为0.1～0.5:1；
所述反应的反应时间为12h。
9.一种多重响应的药物控释系统，其特征在于，由权利要求1～8中任意一项权利要求所述的多重响应的药物控释系统的制备方法制备得到。
10.权利要求1～8中任意一项权利要求所述的多重响应的药物控释系统的制备方法制备的多重响应的药物控释系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104491886A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-08 | 东华大学 | 一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法 |
| CN105617392A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-01 | 武汉理工大学 | 金纳米复合靶向给药系统制备方法 |
| CN106362152A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-02-01 | 湖北工业大学 | 一类光致发热治疗肿瘤的材料、制备方法及其应用 |
| CN111214655A (zh) * | 2020-02-19 | 2020-06-02 | 常州大学 | 一种具有pH和近红外光双重响应的药物缓释系统的制备方法 |
| CN112775435A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-11 | 杭州电子科技大学 | 一种金纳米棒表面生长介孔二氧化硅材料的制备方法 |
| CN112828284A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-25 | 杭州电子科技大学 | 一种介孔二氧化硅包覆金纳米棒表面生长银复合材料的制备方法 |
| CN113018251A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-25 | 常州大学 | 一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法 |
-
2021
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104491886A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-08 | 东华大学 | 一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法 |
| CN105617392A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-01 | 武汉理工大学 | 金纳米复合靶向给药系统制备方法 |
| CN106362152A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-02-01 | 湖北工业大学 | 一类光致发热治疗肿瘤的材料、制备方法及其应用 |
| CN111214655A (zh) * | 2020-02-19 | 2020-06-02 | 常州大学 | 一种具有pH和近红外光双重响应的药物缓释系统的制备方法 |
| CN112775435A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-11 | 杭州电子科技大学 | 一种金纳米棒表面生长介孔二氧化硅材料的制备方法 |
| CN112828284A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-25 | 杭州电子科技大学 | 一种介孔二氧化硅包覆金纳米棒表面生长银复合材料的制备方法 |
| CN113018251A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-25 | 常州大学 | 一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DI CHENG等: "Dual-responsive nanohybrid based on degradable silica-coated goldnanorods for triple-combination therapy for breast cancer", 《ACTA BIOMATERIALIA》 * |
| XINGCHEN YE等: "Using Binary Surfactant Mixtures To Simultaneously Improve the Dimensional Tunability and Monodispersity in the Seeded Growth of Gold Nanorods", 《NANO LETT.》 * |
| 金新天: "透明质酸修饰介孔硅包裹金纳米棒载阿霉素凋亡MDA-MB-231 细胞的实验研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
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