CN110819342A - 一种上转换纳米颗粒、载药纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种上转换纳米颗粒、载药纳米颗粒及其制备方法和应用，该上转换纳米颗粒为核‑壳‑壳结构，其分子式为CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4，简称为UCNPs，其中，CaF2:Yb3+/Er3+为核，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+为核壳，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4为核壳壳，其粒径小、荧光强，在其表面加载RBHA以及DSP，构建多功能单纳米粒子的诊断治疗平台UCNPs‑RBHA‑Pt，可用于抑制肿瘤细胞和组织的增殖和生长。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种上转换纳米颗粒、载药纳米颗粒及其制备方法和应用
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
稀土等材料可以实现光由长波长向短波长的转换。我们称为反斯托克斯发光，即上转换发光，因此这种材料称为上转换发光材料。上转换纳米颗粒在肿瘤诊疗中具有发射峰尖锐、荧光寿命长、优异的耐光性、无光闪烁、自体荧光少、组织穿透能力强、生物相容性好、成像过程组织损伤小等优点。其中，上转换纳米颗粒的发射范围很广，涉及紫外、可见以及近红外区域。在生物荧光成像中有广阔的前景。上转换纳米颗粒的表面经过修饰之后可以通过化学键连接、静电吸附、物理吸附等方式加载光敏剂、光热剂、化疗药物、免疫佐剂等。这些材料的加载扩展了纳米颗粒的功能，形成多功能的复合纳米颗粒，在单一纳米颗粒上实现了肿瘤的诊断和治疗。因此对于上转换纳米颗粒的制备，以及多功能复合纳米颗粒的构建对于生命科学具有重要意义。但是，发明人发现大多数上转换纳米颗粒的合成粒径偏大，发光强度弱，功能单一，作为纳米药物在肿瘤治疗中的效果有待提高。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种小粒径、强荧光的氟化钙纳米颗粒，该纳米颗粒在包裹活性和惰性壳之后进一步提高了发光强度，该纳米颗粒无需生物标记，粒径分布均匀，表面可修饰，生物安全性好，在较低的激发功率下便可得到较高的发光强度。在光动力治疗和化疗的协同作用下，可以有效抑制癌细胞和组织的增殖和生长。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种上转换纳米颗粒，其为核-壳-壳结构，其分子式为CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4，在本发明中简称为UCNPs，其中，CaF2:Yb3+/Er3+为核，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+为核壳，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4为核壳壳。
在本发明中，核、核壳与核壳壳的粒径比(5-10):(7-12):(10-15)。
在本发明的一些实施方式中，所述核、核壳、核壳壳的粒径分别为8.6nm、10.0nm和13.6nm。
在本发明的实施方式中，所述核层中Yb3+、Er3+的掺杂浓度分别为8-12％(摩尔浓度)，1-2％(摩尔浓度)。
在本发明的又一些实施方式中，所述核层中Yb3+、Er3+的掺杂浓度分别为10％，1％时，发光效果更好。
在本发明的实施方式中，所述核壳层中Yb3+的掺杂浓度为8-12％(摩尔浓度)，在本发明的又一些实施方式中，核壳层中Yb3+的掺杂浓度为10％时，可以相对更好的降低纳米粒子的表面淬灭效应。
在本发明的实施方式中，本发明所述UCNPs在绿光区域的发射峰545nm。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中所述的上转换纳米颗粒的方法，其包括以下步骤：
制备核层纳米颗粒：将Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热形成浅黄色透明溶液，冷却后加入溶解有氟化铵的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒；
制备核壳层纳米颗粒：Gd3+盐、Yb3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热，形成浅黄色透明溶液，冷却后然后加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热除去环己烷，冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒；
制备核壳壳层纳米颗粒：Gd3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热，形成浅黄色透明溶液，冷却后加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热除去环己烷，冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒，即UCNPs。
在本发明的实施方式中，所述Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐、Gd3+盐可采用本领域常规使用的该类盐，但是，在本发明的实施方式中，当Ca2+盐为Ca(CH3COO)2·2H2O，Yb3+盐为YbCl3·6H2O，Er3+盐为ErCl3·6H2O，Gd3+盐为GdCl3·6H2O时制备得到的本发明的UCNPs具有更好的发光效果。
在本发明的实施方式中，所述保护气为本领域常规使用的保护气，比如可以为氮气。
在本发明的实施方式中，制备核层纳米颗粒时，Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐与氟化铵的摩尔比为(85-90):(9-12):(1-2):(180-210)，在本发明的一些实施方式中，该摩尔比为89：10：1：200。
在本发明的一些实施方式中，在制备核层纳米颗粒时，其包括将Ca2+盐、Yb3+盐、Er3 +盐、油酸和十八烯(油酸和十八烯作为溶剂)混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液，随后溶液自然冷却至室温；然后加入氟化铵的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒；
在本发明的一些实施方式中，在制备核壳层纳米颗粒时，Gd3+盐、Yb3+盐、氟化铵和氢氧化钠的摩尔比为(85-90):(9-12):(400-420):(230-280)，在本发明的一些实施方式中，该摩尔比为9：1：40：25。
在本发明的一些实施方式中，在制备核壳层纳米颗粒时，其包括Gd3+盐、Yb3+盐与油酸和十八烯混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液。随后溶液自然冷却至室温；加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除环己烷；再冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒；
在本发明的一些实施方式中，在制备核壳壳层纳米颗粒时，Gd3+盐、氟化铵和氢氧化钠的摩尔比为(95-110):(385-410):(230-280)，在本发明的一些实施方式中，该摩尔比为2:8:5。
在本发明的一些实施方式中，在制备核壳壳层纳米颗粒时，所述方法包括Gd3+盐与油酸和十八烯混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液。随后溶液自然冷却至室温；加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除环己烷；冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种光敏剂，其以RBHA(孟加拉红溴己酸)和上述第一方面中所述的上转化纳米颗粒为原料，其中，RBHA通过胺基和羧基脱水缩合方式加载到上转化纳米颗粒表面，所述光敏剂简称为UCNPs-RBHA；
其中，所述RBHA由孟加拉红(RB)与溴己酸HA反应得到。
在本发明的一些实施方式中，RBHA由以下反应得到：取RB与HA加入到丙酮和水的混合溶液加热到反应后，去除丙酮，然后在水和乙酸乙酯的混合溶液中萃取，即得RBHA。需注意的是，根据本发明的方法启示，本领域技术人员能够在此基础上进行用量的筛选、温度的选择等等，以期获得更高RBHA的收率或者采用进一步纯化或其他处理方式以获得纯度更好的RBHA。
在一些较为具体的实施方式中，所述RBHA通过以下方法制备：取100mg RB与19.6mg HA加入到50mL丙酮和水的混合溶液(V丙酮：V水＝7:3)加热到75℃，反应24h后，通过旋蒸去除丙酮，然后在水和乙酸乙酯的40mL混合溶液(V乙酸乙酯：V水＝1:1)中萃取，再冻干得到RBHA。
在本发明的实施方式中，RBHA的吸收峰在550nm。
在本发明的实施方式中，所述RBHA与UCNPs的用量关系为(1-2):(3-7)，进一步为1:5。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备上述第三方面所述光敏剂的方法，其包括将用四氟硼酸亚硝(NOBF4)去除UCNPs表面的油酸配体并加载聚乙烯亚胺(PEI)，PEI的胺基与RBHA的羧基脱水缩合将RBHA加载于UCNPs表面，得到UCNPs-RBHA；
在本发明的实施方式中，所述方法包括：取NOBF4加入到含有环己烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合溶液并搅拌，加入环己烷分散的UCNPs搅拌，离心得到表面没有油酸配体的UCNPs；将离心得到的产物重新分散于DMF，加入溶解有PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心、洗涤后分散于去离子水中，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)混合于去离子水中搅拌，加入UCNPs-PEI的水分散液搅拌，离心，洗涤后，分散于去离子水中，得到UCNPs-RBHA的分散液。
在本发明的实施方式中，所述方法包括：取50-150mg NOBF4加入到含有环己烷和DMF的混合溶液中并搅拌，其中，环己烷和DMF的体积比为(1-5):(3-7)；然后加入3-7mL环己烷分散的UCNPs搅拌5-20分钟，离心得到表面没有配体的UCNPs；将离心得到的物质重新分散于3-7mL DMF，加入溶解有80-100mg PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、EDC、NHS加入到去离子水中搅拌5-20分钟，其中，RBHA、EDC、NHS与去离子水的用量关系为(4-8)mg:(5-40)mg:(2.5-20)mg:(2.5-20)mL，加入UCNPs-PEI的水分散液3-7mL搅拌12-36h，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-RBHA的分散液。
在本发明的第五方面，本发明提供了一种载药纳米颗粒，其以RBHA、DSP(双羧基顺铂)和本发明上述第一方面中所述的上转化纳米颗粒为原料，其中，RBHA与DSP均是通过胺基和羧基脱水缩合方式加载到上转化纳米颗粒的表面，所述载药纳米颗粒简称为UCNPs-RBHA-Pt。
在本发明的实施方式中，RBHA作为光敏剂用于光动力治疗，DSP作为化疗药物用于化疗；其中，RBHA的吸收峰在550nm，UCNPs在绿光区域的发射峰545nm。
其中，所述DSP由顺铂(cisplatin)与双氧水、丁二酸酐反应得到。
在本发明的一些实施方式中，DSP的制备方法包括：在遮光、室温条件下将顺铂加入双氧水(过量)搅拌过夜，第二天水浴搅拌，过滤收集沉淀，并用水和乙醚洗涤，真空干燥过夜后得到浅黄色四价羟基顺铂；取得到的产物加入无水DMF，加入丁二酸酐并搅拌过夜，去除DMF，加入甲醇溶解，用乙醚沉淀，即得。需注意的是，根据本发明的方法启示，本领域技术人员能够在此基础上进行用量的筛选、温度的选择等等，以期获得更高DSP的收率或者采用进一步纯化或其他处理方式以获得纯度更好的DSP。
在一些具体的实施方式中，DSP的制备方法包括：在遮光、室温条件下将400mg顺铂加入300mL双氧水(过量)搅拌过夜，第二天50℃水浴搅拌4-6h，过滤收集沉淀，并用水和乙醚洗几次，真空干燥过夜后得到浅黄色四价羟基顺铂。取得到的产物加入20-30mL无水DMF，加入1g丁二酸酐并在50℃搅拌过夜。真空去除DMF，加入300mL甲醇溶解，用2L乙醚沉淀，得到DSP。
在本发明中，所述RBHA、DSP与UCNPs的用量关系(质量比)为(1-2):(4-6):(4-6)，优选为RBHA、DSP与UCNPs的用量关系为1:5:5。
在本发明的第六方面，本发明提供了一种制备本发明上述第五方面中所述的载药纳米颗粒的方法，其包括：取NOBF4加入到含有环己烷、DMF的混合溶液并搅拌，加入环己烷分散的UCNPs搅拌，离心得到表面没有油酸配体的UCNPs；将离心得到的产物重新分散于DMF，加入溶解有PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心、洗涤后分散于去离子水中，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、DPS、EDC、NHS混合于去离子水中搅拌，加入UCNPs-PEI的水分散液搅拌，离心，洗涤后，分散于去离子水中，得到UCNPs-RBHA-Pt的分散液。
在本发明的实施方式中，本发明所述制备载药纳米颗粒的方法包括：取50-150mgNOBF4加入到含有环己烷和DMF的混合溶液中并搅拌，其中，环己烷和DMF的体积比为(1-5):(3-7)；然后加入3-7mL环己烷分散的UCNPs搅拌5-20分钟，离心得到表面没有配体的UCNPs；将离心得到的物质重新分散于3-7mL DMF，加入溶解有10-100mg PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、DPS、EDC、NHS加入到去离子水中搅拌5-20分钟，其中，RBHA、DPS、EDC、NHS与去离子水的用量关系为(1-8)mg：(5-40)mg:(5-40)mg:(2.5-20)mg:(2.5-20)mL，加入UCNPs-PEI的水分散液3-7mL搅拌12-36h，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-RBHA-Pt的分散液。
在本发明的第七方面，本发明提供了上述第一方面中所述的上转换纳米颗粒或上述第三方面中所述的光敏剂或上述第五方面中所述的载药纳米颗粒在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在本发明的实施方式中，所述癌症为肠癌，尤其为结肠癌。
在本发明的实施方式中，本发明构建的多功能单纳米粒子的诊断治疗平台(UCNPs-RBHA-Pt)中，UCNPs为小粒径、强荧光的核壳结构上转换纳米粒子，其在绿光区域的发射峰为545nm，RBHA作为光敏剂用于光动力治疗，其吸收峰在550nm，DSP作为化疗药物用于化疗，本发明所述载药纳米颗粒(UCNPs-RBHA-Pt)在980nm的连续激光的照射下，可抑制抑制肿瘤细胞、组织的增殖和生长，尤其在小鼠结肠癌细胞(CT26细胞)的细胞和动物实验中，取得了较好的抑制效果。
与现有技术相比，本发明的优势为：
1、稀土离子掺杂的氟化钙纳米颗粒粒径小、荧光强，可以被身体及时排出体外，降低纳米颗粒在身体内的滞留时间，同时为光动力治疗提供了较强的荧光。
2、基于UCNPs发射光谱与RBHA吸收光谱的较大重叠，实现了近红外光激发下的光动力治疗。
3、光动力治疗和化疗协同治疗提高了复合纳米颗粒对肿瘤细胞和组织的治疗效果。
具体地，本发明通过溶剂热法合成的稀土离子掺杂的氟化钙纳米颗粒(核)，粒径较小，粒径在5-10nm，电荷补偿效应致使核的荧光强度强(CaF2:Yb3+/Er3+)，在核依次包裹活性壳和惰性壳之后得到的UCNPs(CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4)可进一步有效提高发光强度；其中，包裹的第一层壳为活性壳，可以部分降低纳米粒子的表面淬灭效应，同时壳层中Yb3+的掺杂在降低浓度淬灭的同时提高了敏化剂的浓度；包裹的第二层壳中没有掺杂敏化剂为惰性壳，壳层可以有效降低纳米粒子的表面淬灭，提高材料的发光强度，并且，在本发明的实施方式中，随着两层壳层依次相继包裹，纳米粒子的发光强度逐渐增强。
在本发明上述UCNPs(CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4)的表面加载光敏剂孟加拉红溴己酸(RBHA)，可以实现近红外光激发的光动力治疗，近红外光穿透深度深，提高了光动力治疗效果；进一步搭载化疗药物双羧基顺铂(DSP)后得到的UCNPs-RBHA-Pt纳米药物可实现光动力治疗和化疗的协同治疗，进一步提高疗效，为肿瘤的诊断和治疗提供了广泛的前景。具体地，本发明的一些实施方式中，用四氟硼酸亚硝(NOBF4)去除UCNPs表面的油酸配体并加载聚乙烯亚胺(PEI)。将光敏剂孟加拉红(RB)进行简单修饰，合成RBHA，利用PEI的胺基与RBHA的羧基脱水缩合将光敏剂RBHA加载于UCNPs表面。UCNPs的发射光谱与RBHA吸收光谱有很大重叠，在980nm的近红外光激发下，UCNPs的绿色发射光可以有效激发RBHA与氧气反应产生单线态氧(ROS)，杀死CT26细胞。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为UCNPs-RBHA-Pt载药纳米颗粒的制备过程及应用的示意图；
图2为CaF2:Yb3+/Er3+(核，a),CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+(核壳，b)以及CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4(核壳壳，c)的TEM图片以及发射光谱(d)；
图3为RBHA的吸收光谱，UCNPs的发射光谱以及这两者结合(UCNPs-RBHA)之后的发射光谱；
图4为不同浓度的UCNPs-RBHA-Pt-980+、UCNPs-RBHA-Pt-980-、cisplatin(顺铂)以及DSP与细胞在37℃、5％CO2环境中共同培养48h之后细胞的生存率结果柱状图，其中，980+表示有980激光照射，980-表示无980激光照射；
图5为荷有CT26肿瘤的小鼠在经不同治疗(PBS、980+、Cisplatin、UCNPS-RBHA-980+、UCNPS-RBHA-Pt-980-、UCNPS-RBHA-Pt-980+)时小鼠体内肿瘤体积的变化结果曲线，980+表示有980激光照射，980-表示无980激光照射。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 UCNPs的制备
(1)在三口烧瓶中加入Ca(CH3COO)2·2H2O(1.78mmol,89％),YbCl3·6H2O(0.2mmol,10％),ErCl3·6H2O(0.02mmol,1％)，再加入6mL油酸，15mL十八烯，然后此溶液在氮气保护下加热到150℃，直到形成浅黄色透明溶液。随后溶液自然冷却至室温。
(2)取4mmol氟化铵溶解于8mL甲醇溶液，将此溶液加入上述溶液，加热混合溶液至70℃并保持30分钟，移除甲醇。
(3)将上述溶液在氮气保护下加热到300℃并保持1h。随后溶液自然冷却到室温。
(4)在反应后的溶液中加入过量乙醇(40mL)，10000r/min×10min离心得到CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒，并分散于10mL环己烷。
(5)CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的合成过程与CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的合成过程相似。在三口烧瓶中加入GdCl3·6H2O(0.9mmol,90％),YbCl3·6H2O(0.1mmol,10％),再加入6mL油酸，15mL十八烯，然后此溶液在氮气保护下加热到150℃，直到形成浅黄色透明溶液。随后溶液自然冷却至室温。
(6)加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的环己烷溶液5mL，加热混合溶液至70℃并保持30min，移除环己烷。冷却后加入溶解有4mmol氟化铵和2.5mmol氢氧化钠的甲醇溶液8mL，加热混合溶液至70℃并保持30min，移除甲醇。再进行第(3)(4)步。
(7)CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒的合成过程与CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的合成过程相似。只不过将核由CaF2:Yb3+/Er3+替换为CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+。在三口烧瓶中加入GdCl3·6H2O(1mmol,100％)，再加入6mL油酸，15mL十八烯，然后此溶液在氮气保护下加热到150℃，直到形成浅黄色透明溶液。随后溶液自然冷却至室温。加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的环己烷溶液5mL，加热混合溶液至70℃并保持30min，移除环己烷。冷却后加入含有4mmol氟化铵和2.5mmol氢氧化钠的甲醇溶液8mL，加热混合溶液至70℃并保持30min，移除甲醇。再进行第(3)(4)步，得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒。
图2给出了CaF2:Yb3+/Er3+(核)，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+(核壳)以及CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4(核壳壳)的TEM图片(依次对应a、b和c)以及发射光谱(d)。采用溶剂热法制备，纳米颗粒的粒径偏小，核、核壳、核壳壳粒径分别为8.6,10.0,13.6nm。包裹第一层壳属于活性壳，可以部分降低纳米颗粒的表面淬灭效应，同时壳层中Yb3+的掺杂在降低浓度淬灭的同时提高了敏化剂的掺杂浓度。第二层壳中没有掺杂敏化剂属于惰性壳，壳层可以有效降低纳米颗粒的表面淬灭，提高材料的发光强度。最终发现随着壳层的依次包裹，纳米颗粒的发光强度逐渐增强。
实施例2 UCNPs-RBHA的制备
(1)取100mg NOBF4加入到含有3mL环己烷、5mLDMF(N，N-二甲基甲酰胺)的混合溶液并搅拌10分钟，加入5mL环己烷分散的UCNPs搅拌10分钟，10000r/min×10min离心得到表面没有配体的UCNPs。
(2)将沉淀重新分散于5mL DMF，加入溶解有50mg PEI的DMF溶液搅拌过夜。11950r/min×15min离心，去离子水洗两次，分散于5mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液。
(3)取4mg RBHA、20mg EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、10mgNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)加入到含有10mL去离子水的烧杯中搅拌10分钟，加入UCNPs-PEI的水分散液5mL搅拌24h，11950r/min×15min离心，去离子水洗两次，分散于5mL去离子水，得到UCNPs-RBHA的分散液。
其中，RBHA的制备过程包括：取100mg RB与19.6mg HA加入到50mL丙酮和水的混合溶液(V丙酮：V水＝7:3)加热到75℃，反应24h后，通过旋蒸去除丙酮，然后在水和乙酸乙酯的40mL混合溶液(V乙酸乙酯：V水＝1:1)中萃取，再冻干得到RBHA。
图3给出了UCNPs的发射光谱与RBHA的吸收光谱，以及UCNPs-RBHA的发射光谱。从图中可以看出，UCNPs的发射光谱与RBHA的吸收光谱存在较大区域的重叠，这样就可以最大程度的利用UCNPs的发射光来激发RBHA与氧气反应。产生更多的ROS，提高光动力治疗的效果。UCNPs-RBHA在绿光区域发射强度的降低说明RBHA已经连接到UCNPs的表面。
实施例3 UCNPs-RBHA-Pt的制备
(1)取100mg NOBF4加入到含有3mL环己烷、5mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)的混合溶液并搅拌10分钟，加入5mL环己烷分散的UCNPs搅拌10分钟，10000r/min×10min离心得到表面没有配体UCNPs。
(2)将沉淀重新分散于5mL DMF，加入溶解有50mg PEI的DMF溶液搅拌过夜。11950r/min×15min离心，去离子水洗两次，分散于5mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液。
(3)取4mg RBHA、20mg DPS、20mg EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、10mg NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)加入到含有10mL去离子水的烧杯中搅拌10分钟，加入UCNPs-PEI的水分散液5mL搅拌24h，11950r/min×15min离心，去离子水洗两次，分散于5mL去离子水，得到UCNPs-RBHA-Pt的分散液。
其中，DSP的制备过程：在遮光、室温条件下将400mg顺铂加入300mL双氧水(过量)搅拌过夜，第二天50℃水浴搅拌4-6h，过滤收集沉淀，并用水和乙醚洗几次，真空干燥过夜后得到浅黄色四价羟基顺铂。取得到的产物加入20-30mL无水DMF，加入1g丁二酸酐并在50℃搅拌过夜。真空去除DMF，加入300mL甲醇溶解，用2L乙醚沉淀，即得。
其中RBHA的搭载率为8％，DSP的搭载率为1.8％。
RBHA或DSP在UCNPs表面的搭载率的计算公式如下所示：
其中，η表示搭载率，m1表示RBHA或者DSP的搭载质量，m2表示UCNPs的质量。
实验例
在本实施例中，RBHA的吸收峰在550nm，UCNPs在绿光区域的发射峰545nm。激发光源为980nm的连续激光。其中，980+表示有980激光照射，980-表示无980激光照射。
在细胞和动物实验中，采用的980nm激光的激发密度为0.35W/cm-2，照射时间为6分钟。
实验步骤如下：
细胞实验：(1)取CT26细胞以3500细胞/孔的密度接种于96孔板在37℃ 5％CO2的环境中培养过夜。
(2)将细胞分别与不同浓度的UCNPs-RBHA-Pt-980-(未给予980nm激光激发)，UCNPs-RBHA-Pt-980+(给予980nm激光激发)，cisplatin以及DSP在37℃ 5％CO2的环境中共同培养48h。其中UCNPs-RBHA-Pt-980+组在加入药物4h后进行980nm激光照射(0.35W/cm-2，6分钟)。
(3)加入PBS溶解的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)溶液180μL/孔，其中MTT的量为20μL/孔，4h后移除96孔板的所有溶液，加入二甲基亚砜(DMSO)，150μL/孔，摇晃10分钟后，用酶标仪检测细胞生存率。
图4给出了不同药物在不同浓度下与CT26细胞共同培养48h之后细胞的生存率。细胞的生存率通过MTT方法计算。
从图4中可以看出，UCNPs-RBHA-Pt-980-(未给予980nm激光激发)，UCNPs-RBHA-Pt-980+(给予980nm激光激发)，cisplatin以及DSP均对于CT26细胞有一定的抑制作用。只是DSP对CT26细胞的抑制作用最差，这是因为DSP进入细胞属于主动运输，与DSP的浓度有关，只有进入细胞的部分DSP被转换为二价铂药杀死细胞。UCNPs-RBHA-Pt-980+组的细胞生存率最低，这是由于光动力治疗和化疗协同治疗的效果。在980nm激光激发下，UCNPs发出的绿光可以有效激发光敏剂与氧气作用产生ROS，杀死肿瘤细胞；另外由于DSP搭载于UCNPs表面，致使更多的DSP进入细胞，造成细胞死亡。
动物实验：小鼠为6-8周的Balb/c，体重25-30g，CT26肿瘤体积为100-150mm3。将小鼠任意分为6组，每组4只，并做不同的治疗处理，给药方式为注射，各个组中加入药物的量以及激光功率和照射时间分别如下：
(a)PBS(磷酸盐缓冲液，pH值为7.4)；(b)980+(0.35W/cm-2，6分钟)；(c)cisplatin(1.28mM Pt，100μL)；(d)UCNPs-RBHA-980+(2.5mM，0.35W/cm-2，6分钟)；(e)UCNPs-RBHA-Pt-980-(1.28mM Pt，100μL)；(f)UCNPs-RBHA-Pt-980+(0.35W/cm-2，6分钟，1.28mM Pt,100μL)。
图5给出在整个治疗过程中不同组小鼠体内肿瘤体积的变化。
其中，需要激光照射的组在注射药物4h后再进行激光照射。从图5中可以看出PBS、980+组的肿瘤体积一直增长，说明这两种处理几乎不会对肿瘤细胞产生抑制作用。cisplatin、UCNPs-RBHA-980+、UCNPs-RBHA-Pt-980-组的肿瘤体积比PBS组要小，说明二价铂药、单独的光动力治疗、DSP搭载的UCNPs对于肿瘤组织的增值有一定的抑制作用。UCNPs-RBHA-Pt-980+组的肿瘤体积在整个治疗过程中逐渐减小，说明光动力治疗和化疗的协同治疗对于肿瘤组织的增值有良好的抑制效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种上转换纳米颗粒，其为核-壳-壳结构，其结构式为CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4，简称为UCNPs，其中，CaF2:Yb3+/Er3+为核，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+为核壳，CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4为核壳壳。
2.根据权利要求1所述的上转换纳米颗粒，其特征在于，核、核壳与核壳壳的粒径比(5-10):(7-12):(10-15)；
优选地，所述核、核壳、核壳壳的粒径分别为8.6nm、10.0nm和13.6nm；
优选地，所述核层中Yb3+、Er3+的掺杂浓度分别为摩尔浓度8-12％、1-2％；
优选地，所述核壳层中Yb3+的掺杂浓度为摩尔浓度8-12％。
3.一种制备权利要求1或2所述的上转换纳米颗粒的方法，其包括以下步骤：
制备核层纳米颗粒：将Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热形成浅黄色透明溶液，冷却后加入氟化铵的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒；
制备核壳层纳米颗粒：Gd3+盐、Yb3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热，形成浅黄色透明溶液，冷却后加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热除去环己烷，冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒；
制备核壳壳层纳米颗粒：Gd3+盐与油酸和十八烯混合，混合溶液在保护气下加热，形成浅黄色透明溶液，冷却后加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热除去环己烷，冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热除去甲醇，在保护气下加热并保持，随后自然冷却至室温；加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒，即UCNPs。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，制备核层纳米颗粒时，Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐与氟化铵的摩尔比为(85-90):(9-12):(1-2):(180-210)，优选为89：10：1：200；
优选地，制备核层纳米颗粒时，所述方法包括将Ca2+盐、Yb3+盐、Er3+盐、油酸和十八烯混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液，随后溶液自然冷却至室温；然后加入氟化铵的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒；
优选地，制备核壳层纳米颗粒时，Gd3+盐、Yb3+盐、氟化铵和氢氧化钠的摩尔比为(85-90):(9-12):(400-420):(230-280)，在本发明的一些实施方式中，该摩尔比为9：1：40：25；
优选地，制备核壳层纳米颗粒时，所述方法包括Gd3+盐、Yb3+盐与油酸和十八烯混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液，随后溶液自然冷却至室温；再加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除环己烷；冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3 +/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒；
优选地，制备核壳壳层纳米颗粒时，Gd3+盐、氟化铵和氢氧化钠的摩尔比为(95-110):(385-410):(230-280)，在本发明的一些实施方式中，该摩尔比为2:8:5；
优选地，制备核壳壳层纳米颗粒时，所述方法包括Gd3+盐与油酸和十八烯混合，然后此溶液在氮气保护下加热到130-160℃，直到形成浅黄色透明溶液，随后溶液自然冷却至室温；再加入分散有CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+纳米颗粒的环己烷溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除环己烷；冷却后加入溶解有氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液，加热混合溶液至60-80℃并保持20-40min，移除甲醇；将上述溶液在氮气保护下加热到280-320℃并保持0.5-1.5h；随后溶液自然冷却到室温；在冷却后的溶液中加入过量乙醇，离心得到CaF2:Yb3+/Er3+@NaGdF4:Yb3+@NaGdF4纳米颗粒。
5.一种光敏剂，其以RBHA和权利要求1或2所述的上转化纳米颗粒为原料，其中，RBHA通过胺基和羧基脱水缩合方式加载到上转化纳米颗粒表面，所述光敏剂简称为UCNPs-RBHA；
其中，所述RBHA由孟加拉红与溴己酸反应得到；
优选地，RBHA的制备包括以下步骤：RBHA由以下反应得到：取RB与HA加入到丙酮和水的混合溶液加热到反应后，去除丙酮，然后在水和乙酸乙酯的混合溶液中萃取，即得RBHA；
优选地，所述RBHA与UCNPs的用量关系为(1-2):(3-7)，优选为1:5。
6.一种制备权利要求5所述的光敏剂的方法，其包括用NOBF4去除UCNPs表面的油酸配体并加载PEI，PEI的胺基与RBHA的羧基脱水缩合将RBHA加载于UCNPs表面，得到UCNPs-RBHA；
优选地，所述方法包括：取NOBF4加入到含有环己烷、DMF的混合溶液并搅拌，加入环己烷分散的UCNPs搅拌，离心得到表面没有油酸配体的UCNPs；将离心得到的产物重新分散于DMF，加入溶解有PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心、洗涤后分散于去离子水中，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、EDC、NHS混合于去离子水中搅拌，加入UCNPs-PEI的水分散液搅拌，离心，洗涤后，分散于去离子水中，得到UCNPs-RBHA的分散液；
优选地，所述方法包括：取50-150mg NOBF4加入到含有环己烷和DMF的混合溶液中并搅拌，其中，环己烷和DMF的体积比为(1-5):(3-7)；然后加入3-7mL环己烷分散的UCNPs搅拌5-20分钟，离心得到表面没有配体的UCNPs；将离心得到的物质重新分散于3-7mL DMF，加入溶解有10-100mg PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、EDC、NHS加入到去离子水中搅拌5-20分钟，其中，RBHA、EDC、NHS与去离子水的用量关系为(4-8)mg:(5-40)mg:(2.5-20)mg:(2.5-20)mL，加入UCNPs-PEI的水分散液3-7mL搅拌12-36h，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-RBHA的分散液。
7.一种载药纳米颗粒，其以RBHA、DSP和权利要求1或2所述的上转化纳米颗粒为原料，其中，RBHA与DSP均是通过胺基和羧基脱水缩合方式加载到上转化纳米颗粒的表面，所述载药纳米颗粒简称为UCNPs-RBHA-Pt；
其中，所述DSP由顺铂与双氧水、丁二酸酐反应得到；
优选地，DSP的制备方法包括：在遮光、室温条件下将顺铂加入双氧水(过量)搅拌过夜，第二天水浴搅拌，过滤收集沉淀，并用水和乙醚洗涤，真空干燥过夜后得到浅黄色四价羟基顺铂；取得到的产物加入无水DMF，加入丁二酸酐并搅拌过夜，去除DMF，加入甲醇溶解，用乙醚沉淀，即得；
优选地，所述RBHA、DSP与UCNPs的质量关系为(1-2):(4-6):(4-6)，优选为RBHA、DSP与UCNPs的用量关系为1:5:5。
8.一种制备权利要求7所述的载药纳米颗粒的方法，其包括：取NOBF4加入到含有环己烷、DMF的混合溶液并搅拌，加入环己烷分散的UCNPs搅拌，离心得到表面没有油酸配体的UCNPs；将离心得到的产物重新分散于DMF，加入溶解有PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心、洗涤后分散于去离子水中，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、DPS、EDC、NHS混合于去离子水中搅拌，加入UCNPs-PEI的水分散液搅拌，离心，洗涤后，分散于去离子水中，得到UCNPs-RBHA-Pt的分散液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，取50-150mg NOBF4加入到含有环己烷和DMF的混合溶液中并搅拌，其中，环己烷和DMF的体积比为(1-5):(3-7)；然后加入3-7mL环己烷分散的UCNPs搅拌5-20分钟，离心得到表面没有配体的UCNPs；将离心得到的物质重新分散于3-7mL DMF，加入溶解有10-100mg PEI的DMF溶液搅拌过夜，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-PEI的分散液；取RBHA、DPS、EDC、NHS加入到去离子水中搅拌5-20分钟，其中，RBHA、DPS、EDC、NHS与去离子水的用量关系为(4-8)mg:(5-40)mg:(5-40)mg:(2.5-20)mg:(2.5-20)mL，加入UCNPs-PEI的水分散液3-7mL搅拌12-36h，离心，去离子水洗涤，分散于3-7mL去离子水，得到UCNPs-RBHA-Pt的分散液。
10.权利要求1或2所述的上转换纳米颗粒或权利要求5所述的光敏剂或权利要求7所述的载药纳米颗粒在制备用于治疗癌症的药物中的应用；
优选地，所述癌症为肠癌，尤其为结肠癌。
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