CN105617392A - 金纳米复合靶向给药系统制备方法 - Google Patents
金纳米复合靶向给药系统制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种金纳米复合靶向给药系统制备方法。向十六烷基溴化铵溶液中依次加入氯金酸溶液、硝酸银溶液混合均匀，再依次加入抗坏血酸溶液、上述金纳米粒种子溶液，离心得金纳米棒；加入正硅酸乙酯得到介孔二氧化硅纳米材料；加入3-氨丙基三乙基硅烷，得氨基化的GNRsmSiO2；加入美法仑的二氯亚砜溶液，得氨基化的GNRsmSiO2--MEL；加入HA-RGD得到GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。本发明将具有光热治疗作用的金纳米粒与抗癌药物美法仑有效结合，实现了肿瘤热疗-化疗联合治疗，提高治疗效果；利用介孔二氧化硅孔道高效负载药物，可以提高载药量。
Description
技术领域
本发明涉及一种金纳米复合靶向给药系统的制备方法，属于纳米生物医学领域。
背景技术
癌症是目前死亡率较高的一种疾病，受到了人们的广泛关注。传统的癌症治疗方法包括：化疗、放疗和热疗，这些方法具有一定的疗效然而在杀死癌细胞的同时可能也杀死了正常免疫细胞，使得人体免疫力降低。光热疗法属于一种物理疗法，其基本原理在于：通过外源性的靶向肿瘤组织光热剂后，用激光辐射，使光热剂光热转换产生产生高热量，破坏消除肿瘤细胞。在众多可用于光热疗法的材料中，贵金属纳米材料，如纳米金的局域表面等离子体振荡(LSPR)特性，使得其具有很强的消光特性，可以在光热转换领域大有作为。
金纳米棒(Goldnanorods,GNRs)是一种尺度从几纳米到上百纳米的棒状金纳米颗粒。GNRs具有随长宽比变化，从可见(550nm)到近红外(1550nm)连续可调的表面等离子体共振波长，因此可以吸收连续波激光器发射出的近红外低能辐射，使得GNRs内部产生电子跃迁形成不稳定的电子-空穴对，当电子-空穴对重排恢复至稳定状态时就会产生双光子焚光和大量的热。由此产生的热量能起到对癌症细胞的加热作用，从而达到破坏癌细胞的目的。由于金纳米棒自身拥有的独特的光学、光电、光热以及生物学性质，目前在光热治疗方面受到了极大的关注。
目前金纳米棒在使用中主要存在两个问题。一是其表面活性剂的毒性；二是金棒在高热条件下的稳定性。由于金棒制备过程中广泛采用种子诱导生长法，通过使用高浓度的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为表面活性剂及稳定剂，通过调整CTAB的浓度可以制备出不同长径比的金纳米棒。CTAB虽然可以增强金棒的水溶性以及分散性，但其却大大增加了其生物毒性。由于介孔二氧化硅(Mesoporoussilica,mSiO2)生物相容性好、比表面积大、孔径和孔容可以调节且孔道均匀、表面易于修饰等优点，在催化、传感器、分离、生物医药等方面具有广泛的应用前景。在CTAB-coatedGNRs表面修饰mSiO2(GNRsmSiO2)有望解决上述单纯使用GNRs进行肿瘤治疗的不足，既可以降低GNRs的生物毒性。又可以利用mSiO2孔道载药实现化疗-热疗的联合治疗。
HA是由双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖类，广泛分布在软结缔组织细胞外基质中。具有良好的生物相容性，生物降解性和隐形性，是一种理想的生物医用高分子材料，具有较好的受体介导等生物活性和隐形性，能与CD44受体特异性结合，将药物主动靶向肿瘤细胞；RGD是许多细胞表面某些整合素分子特异性配体之一。具有优异的生物活性且能与血管整合素受体αvβ3特异结合，将药物主动靶向肿瘤细胞和肿瘤血管。二者合用能更有效地增强药物与肿瘤细胞的结合，提高在肿瘤部位的有效浓度，增效减毒，同时杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤新生血管的生长，发挥“一药多效”的作用，能有效逆转肿瘤耐药性。
美法仑(melphalan，MEL)，又叫L-苯丙氨酸氮芥，是氮芥的苯丙氨酸衍生物。氮芥类抗肿瘤药物是一种周期非特异的烷化剂类肿瘤药物。美法仑分子结构上的氯乙烯可通过烷化与DNA上鸟嘌吟和胞嘧啶的碱基发生氨基化，造成DNA链内，链间的交联或DNA与蛋白质之间的交联从而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂,进而达到杀死肿瘤细胞的作用。但美法仑仍存在溶解性差、细胞选择性差、半衰期短、不良反应大和易产生耐药性等缺点。因此，为了降低美法仑对人体的正常细胞组织造成毒副作用，使用药物载体对美法仑进行负载，控制其释放是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中介孔二氧化硅包覆金纳米载体载药靶向性不好的问题，提供一种新型的靶向方案，介孔二氧化硅包覆的金纳米粒实现了光热治疗和化疗的协同治疗，能够有效靶向至肿瘤部位，在癌细胞内快速积累，应用于治疗肿瘤中。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
金纳米复合靶向给药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)金纳米粒种子溶液的制备：将十六烷基溴化铵溶液和氯金酸溶液加入硼氢化钠水溶液，在20-30℃下混合均匀，静置2-3h，得到金纳米粒种子溶液；
2)金纳米棒的制备：向十六烷基溴化铵溶液中依次加入氯金酸溶液、硝酸银溶液混合均匀，再依次加入抗坏血酸溶液、上述金纳米粒种子溶液，20-30℃下混合均匀，静置12-24h，离心得金纳米棒；
3)介孔二氧化硅包覆金纳棒：在20-40℃下向金纳米棒水溶液中加入体积分数20％的正硅酸乙酯的甲醇溶液，隔30min加入一次，3-5次加完，调节pH10-11，搅拌12-48h，离心洗涤，得到介孔二氧化硅纳米材料；
将介孔二氧化硅纳米材料分散于有机溶剂中，加入3-氨丙基三乙基硅烷，在惰性气体保护下升温至60-100℃加热回流12-24h，洗涤，干燥得氨基化的介孔二氧化硅包覆金纳棒(GNRsmSiO2)；
4)GNRsmSiO2--MEL的制备：将所述氨基化的GNRsmSiO2溶于乙醇，然后加入美法仑的二氯亚砜溶液，在10-40℃下搅拌24-48h，离心洗涤，干燥得氨基化的GNRsmSiO2--MEL；
5)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备：向透明质酸(HA)水溶液中，加入精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺进行活化，调节溶液的pH4-6，在10-40℃下，反应24-48h，透析并冷冻干燥即得白色絮状物HA-RGD；
向HA-RGD水溶液中，加入所述氨基化的GNRsmSiO2--MEL混合均匀，然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺进行活化，调节溶液的pH4-6，在10-40℃下反应24-48h，透析、冷冻干燥、得到金纳米复合靶向系统，即GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
按上述方案，步骤1)中十六烷基溴化铵溶液：氯金酸溶液：硼氢化钠溶液的摩尔比为1：(0.0025-0.005)：(0.006-0.1)。
按上述方案，步骤2)中氯金酸溶液：硝酸银溶液：抗坏血酸溶液的摩尔比为1：(0.04-0.2)：(1.6-2)。
按上述方案，步骤3)中有机溶剂为甲苯、乙醇或异丙醇。
按上述方案，步骤5)在两次进行活化时，N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比均为1：(1-3)。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
本发明将具有光热治疗作用的金纳米粒与抗癌药物美法仑有效结合，实现了肿瘤热疗-化疗联合治疗，提高治疗效果；利用介孔二氧化硅孔道高效负载药物，可以提高载药量。
CD44是一种高效内吞HA受体，本发明给药系统中的HA可特异识别受体并与之结合；整合素αvβ3是一种高效内吞RGD肽受体，本发明给药系统中的RGD巯基肽可特异识别受体并与之结合，HA/RGD双受体使药物高效主动靶向肿瘤细胞。
本发明相对于现有技术中的靶向方式具有更好的靶向效果，本发明兼具靶向、化疗与热疗等多重功能。
附图说明
图1：实施例1中GNRs和GNRsmSiO2紫外光谱图；
图2：实施例1中GNRsmSiO2透射电镜图；
图3：实施例1中GNRsmSiO2红外光谱图；
图4：实施例1中氨基化后的GNRsmSiO2红外光谱图。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
1)金纳米粒种子的制备
将5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液和5ml，0.0005M氯金酸溶液混合，快速搅拌一次性加到0.6ml，0.010M的硼氢化钠溶液中，剧烈搅拌2min，20℃下静置2h得到金纳米粒子种子溶液。
2)金纳米棒的制备
在5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液中依次加入5.0ml，0.001M的氯金酸溶液、0.15ml，0.0040M硝酸银溶液混合后，加入80μl，0.1M抗坏血酸溶液，随后加入10μl种子溶液混合均匀后，在20℃下，静置12h，离心洗涤一次即获得金纳米棒GNRs；
3)介孔二氧化硅包覆金纳棒的制备
取10ml金纳米棒溶液，用氢氧化钠溶液调节pH至10，然后每半小时加入30μl体积分数20％的TEOS/甲醇溶液(共三次)，在20℃下搅拌12h，然后用去离子水和甲醇离心洗涤，即得到介孔二氧化硅包覆金纳米棒(GNRsmSiO2)的纳米材料；
将20mg介孔二氧化硅纳米材料分散在30ml无水甲苯中，再加入80μl的3-氨丙基三乙基硅烷，在氮气保护下搅拌混匀，升温至60℃，加热回流12h。然后用甲苯离心洗涤三次，60℃下真空干燥箱干燥24h，即得氨基化的GNRsmSiO2。
4)GNRsmSiO2-MEL的制备
向20ml，1mg/ml氨基化的GNRsmSiO2甲醇溶液中，加入10ml的100μg/ml美法仑的二氯亚砜溶液，10℃下搅拌24h，用去离子水离心洗涤二次，即得GNRsmSiO2-MEL。
5)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备
取50mg透明质酸溶于5ml的水中，依次加入5mg的EDC，5mg的NHS，调节pH4，活化2h后加入100mg的RGD，在10℃在搅拌反应24h，透析三天，冷冻干燥即得HA-RGD。
向50mgHA-RGD水溶液中加入50mg氨基化后的GNRsmSiO2-MEL，然后依次加入10mgEDC和10mgNHS的条件下，调节pH至4，在10℃下搅拌24h，透析三天，冷冻干燥即得GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
图1所示紫外图谱表明，GNRs被mSiO2包裹后，GNRsmSiO2的纵向等离子共振峰红移了20nm，吸收强度基本没发生变化，说明GNRsmSiO2吸收近红外能力不受mSiO2包裹的影响，从而不影响其发热效果。横向等离子共振峰没有发生位移，仍保持在515nm左右处。
图2所示GNRsmSiO2透射电镜图表明，GNRs被约20nm厚度的mSiO2均匀、完整包覆，纳米粒呈现椭圆形状，粒径非常均一。
图3所示的GNRsmSiO2红外图与图4所示氨基化后的GNRsmSiO2红外图谱对比可以看出，图4在1561cm-1处出现了N-H的振动峰，说明GNRsmSiO2表面氨基化成功。
实施例2
1)金纳米粒种子溶液的制备
将5ml，0.1M的十六烷基溴化铵溶液和10ml，0.001M氯金酸溶液混合，快速搅拌一次性加到1ml，0.010M的硼氢化钠溶液中，剧烈搅拌2min，30℃下静置2.5h，即得金纳米粒子种子溶液。
2)金纳米棒的制备
向5ml，0.1M的十六烷基溴化铵溶液中依次加入5.0ml，0.01M的氯金酸溶液、0.05ml，0.010M硝酸银溶液混合后，加入100μl，0.1M抗坏血酸溶液，随后加入12μl种子溶液后，在30℃下，静置24h，离心一次即得金纳米棒；
3)介孔二氧化硅包覆金纳棒的制备
取10ml金纳米棒溶液，加入100μl，0.1M的氢氧化钠溶液，搅拌混合，然后每半小时加入20μl体积分数20％的TEOS/甲醇溶液(共四次)，在40℃下搅拌48h即得，然后用去离子水和乙醇离心洗涤，得到介孔二氧化硅包覆金纳米棒纳米材料；
将20mg的介孔二氧化硅材料溶于30ml无水乙醇，再加入160μl的3-氨丙基三乙基硅烷，在氩气保护下搅拌混匀，升温至100℃，加热回流24h，甲苯离心洗涤三次，60℃下真空干燥箱干燥24h，得氨基化的介孔二氧化硅包覆金纳米棒。
4)GNRsmSiO2-MEL的制备
向20ml，1mg/ml氨基化的GNRsmSiO2甲醇溶液中，加入20ml的100μg/ml美法仑的二氯亚砜溶液，40℃搅拌48h，用去离子水离心洗涤二次，即得GNRsmSiO2-MEL。
5)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备
取50mg透明质酸溶于5ml的水中，加入15mg的EDC，5mg的NHS，调节pH6，活化1.5h后加入80mg的RGD，40℃下搅拌反应48h，透析三天，冷冻干燥即得白色絮状物HA-RGD。
向50mgHA-RGD水溶液中加入50mg氨基化后的GNRsmSiO2-MEL的二氯亚砜溶液，然后依次加入15mgEDC和5mgNHS，调节pH至6，在40℃下搅拌48h，透析三天，冷冻干燥即得GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
实施例3
1)金纳米粒种子溶液的制备
将5ml，0.1M的十六烷基溴化铵溶液和8ml，0.005M氯金酸溶液混合，快速搅拌一次性加到0.7ml，0.010M的硼氢化钠溶液中，剧烈搅拌2min，25℃下静置3h，即得金纳米粒子种子溶液。
2)金纳米棒的制备
在5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液中依次加0.25ml，0.0040M硝酸银溶液混合后，85μl，0.1M抗坏血酸溶液，随后加入20μl种子溶液后，在25℃下静置20h，离心二次，即得金纳米棒；
2)介孔二氧化硅包覆金纳棒的制备
取10ml金纳米棒溶液，加入150μl，0.1M的氢氧化钠溶液，混合均匀后，然后每半小时加入30μl的20％的TEOS/甲醇溶液(共四次)，缓慢搅拌36h，然后用去离子水和甲醇离心洗数次，得到介孔二氧化硅包覆金纳米棒纳米材料；
将20mg的介孔二氧化硅纳米材料溶于30ml无水甲苯中，然后加入200μl的3-氨丙基三乙基硅烷，在氮气保护下搅拌混匀，在80℃下回流36h，然后用甲苯离心洗涤，60℃下真空干燥箱干燥24h，得氨基化的介孔二氧化硅包覆金纳米棒。
3)GNRsmSiO2-MEL
向20ml，1mg/ml氨基化的GNRsmSiO2甲醇溶液中，加入20ml的120μg/ml美法仑的二氯亚砜溶液，30℃搅拌36h，用去离子水离心洗涤二次，即得GNRsmSiO2-MEL。
4)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备
取50mg透明质酸溶于5ml的水中，加入10mg的EDC，5mg的NHS，调节pH5，活化1.5h后加入50mg的RGD，30℃下搅拌反应36h，透析三天，冷冻干燥即得白色絮状物HA-RGD。
向50mgHA-RGD水溶液中加入50mg氨基化后的GNRsmSiO2-MEL的二氯亚砜溶液，然后依次加入10mgEDC和5mgNHS，调节pH至5，在30℃下搅拌36h，透析三天，冷冻干燥即得GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
实施例4
1)金纳米种子的制备
将5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液和8ml，0.005M氯金酸溶液混合，快速搅拌一次性加到0.6ml，0.010M的硼氢化钠溶液中，剧烈搅拌2min，28℃下静置2.5h得到金纳米粒子种子溶液。
2)金纳米棒的制备
在5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液中依次加0.15ml，0.0040M硝酸银溶液，90μl，0.1M抗坏血酸溶液，混合均匀后加入25μl种子溶液后，在28℃下静置18h，离心二次，即得金纳米棒；
2)介孔二氧化硅包覆金纳棒的制备
向10ml金纳米棒溶液，加入氢氧化钠溶液调节pH至10，然后每半小时加入25μl体积分数为20％的TEOS/甲醇溶液(共四次)，在25℃下搅拌20h，然后用去离子水和甲醇离心洗涤，即得到介孔二氧化硅包覆金纳米棒纳米材料；
将20mg的介孔二氧化硅纳米材料溶于40ml异丙醇中，然后加入150μl的3-氨丙基三乙基硅烷，在氮气保护下搅拌混匀，在90℃下回流30h，然后用异丙醇离心洗涤，60℃下真空干燥箱干燥24h，得氨基化的介孔二氧化硅包覆金纳米棒。
4)GNRsmSiO2-MEL
向20ml，1mg/ml氨基化的GNRsmSiO2甲醇溶液中，加入10ml的120μg/ml美法仑的二氯亚砜溶液，30℃搅拌30h，用去离子水离心洗涤二次，即得GNRsmSiO2-MEL。
4)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备
取50mg透明质酸溶于5ml的水中，加入10mg的EDC，10mg的NHS，调节pH4.5，活化2h后加入40mg的RGD，25℃下搅拌反应30h，透析三天，冷冻干燥即得白色絮状物HA-RGD。
向50mgHA-RGD水溶液中加入50mg氨基化后的GNRsmSiO2-MEL的二氯亚砜溶液，然后依次加入10mgEDC和10mgNHS，调节pH至4.5，在30℃下搅拌30h，透析三天，冷冻干燥，即得GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
实施例5
1)金纳米粒种子的制备
将5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液和6ml，0.0005M氯金酸溶液混合，快速搅拌一次性加到0.7ml，0.010M的硼氢化钠溶液中，剧烈搅拌2min，25℃下静置2h得到金纳米粒子种子溶液。
2)金纳米棒的制备
向5ml，0.2M的十六烷基溴化铵溶液中依次加入5.0ml，0.001M的氯金酸溶液、0.20ml，0.0040M硝酸银溶液混合后，加入950μl，0.1M抗坏血酸溶液，随后加入12μl种子溶液后，在27℃下静置20h即获得金纳米棒；
2)介孔二氧化硅包覆金纳棒的制备
取10ml金纳米棒水溶液中，用氢氧化钠溶液调节pH至11，然后每半小时加入15μl的20％的TEOS/甲醇溶液(共五次)，在35℃下搅拌30h，然后用去离子水和甲醇离心洗涤，即得到介孔二氧化硅包覆金纳米棒纳米材料；
将20mg的介孔二氧化硅纳米材料溶于20ml的无水甲苯中，然后加入150μl的3-氨丙基三乙基硅烷，在氮气保护下搅拌混匀，在70℃下回流24h，然后用甲苯离心洗涤，60℃下真空干燥箱干燥24h，得氨基化的介孔二氧化硅包覆金纳米棒。
3)GNRsmSiO2-MEL
向20ml，1mg/ml氨基化的GNRsmSiO2甲醇溶液中，加入10ml的120μg/ml美法仑的二氯亚砜溶液，35℃搅拌24h，用去离子水离心洗涤二次，即得GNRsmSiO2-MEL。
4)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备
取50mg透明质酸溶于5ml的水中，加入10mg的EDC，10mg的NHS，调节pH5.5，活化2h后加入60mg的RGD，25℃下搅拌反应24h，透析三天，冷冻干燥，即得白色絮状物HA-RGD。
向50mgHA-RGD水溶液中加入50mg氨基化后的GNRsmSiO2-MEL的二氯亚砜溶液，然后依次加入10mgEDC和10mgNHS，调节pH至5.5，在35℃下搅拌24h，透析三天，冷冻干燥，即得GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
Claims (5)
1.金纳米复合靶向给药系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)金纳米粒种子溶液的制备：将十六烷基溴化铵溶液和氯金酸溶液加入硼氢化钠水溶液，在20-30℃下混合均匀，静置2-3h，得到金纳米粒种子溶液；
2)金纳米棒的制备：向十六烷基溴化铵溶液中依次加入氯金酸溶液、硝酸银溶液混合均匀，再依次加入抗坏血酸溶液、上述金纳米粒种子溶液，20-30℃下混合均匀，静置12-24h，离心得金纳米棒；
3)介孔二氧化硅包覆金纳棒：在20-40℃下向金纳米棒水溶液中加入体积分数20％的正硅酸乙酯的甲醇溶液，隔30min加入一次，3-5次加完，调节pH10-11，搅拌12-48h，离心洗涤，得到介孔二氧化硅包覆金纳棒GNRsmSiO2；
将上述GNRsmSiO2分散于有机溶剂中，加入3-氨丙基三乙基硅烷，在惰性气体保护下升温至60-100℃加热回流12-24h，洗涤，干燥得氨基化的GNRsmSiO2；
4)GNRsmSiO2--MEL的制备：将所述氨基化的GNRsmSiO2溶于乙醇，然后加入美法仑的二氯亚砜溶液，在10-40℃下搅拌24-48h，离心洗涤，干燥得氨基化的GNRsmSiO2--MEL；
5)GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL的制备：向HA水溶液中，加入RGD，然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺进行活化，调节溶液的pH4-6，在10-40℃下，反应24-48h，透析并冷冻干燥即得白色絮状物HA-RGD；
向上述HA-RGD的水溶液中加入所述氨基化的GNRsmSiO2--MEL混合均匀，然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺进行活化，调节溶液的pH4-6，在10-40℃下反应24-48h，透析、冷冻干燥、得到GNRsmSiO2-HA-RGD-MEL。
2.如权利要求1所述金纳米复合靶向给药系统的制备方法，其特征在于步骤1)中十六烷基溴化铵溶液：氯金酸溶液：硼氢化钠溶液的摩尔比为1：(0.0025-0.005)：(0.006-0.1)。
3.如权利要求1所述金纳米复合靶向给药系统的制备方法，其特征在于步骤2)中氯金酸溶液：硝酸银溶液：抗坏血酸溶液的摩尔比为1：(0.04-0.2)：(1.6-2)。
4.如权利要求1所述金纳米复合靶向给药系统的制备方法，其特征在于步骤3)中有机溶剂为甲苯、乙醇或异丙醇。
5.如权利要求1所述金纳米复合靶向给药系统的制备方法，其特征在于步骤5)两次活化时，N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比均为1：(1-3)。
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