CN104491886A - 一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法 - Google Patents
一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，包括：介孔硅复合粒子的合成；采用化学方法在粒子表面修饰二硫键，并通过二硫键共价接透明质酸作为靶向分子；以透明质酸上的羧基为反应位点，将聚乙二醇修饰至复合粒子表面以提高粒子生物相容性，并将具有靶向作用的透明质酸分子通过二硫键连接到纳米粒子表面，制得兼具药物响应释放和成像功能的介孔硅纳米诊疗剂。本方法制备的粒子分散性好、粒径均一且方法简便，所制备的多功能诊疗剂生物相容性良好、能在肿瘤部位响应性释放药物，可实现对肿瘤的诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明属于具有还原/酶双响应的纳米材料制备领域，特别涉及一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法。
背景技术
介孔硅纳米粒子由于其比表面积大、孔容大、粒径可调、形貌可控以及生物相容特性良好等优点，在药物传递领域具有较好应用前景。为实现药物到达靶向部位之前的“零释放”，人们在介孔硅的表面设计各种“门禁”，并构建出具有刺激响应性的智能药物控释系统。自2003年Tanaka等人(Nature 2003,421,350–353)将香豆素作为介孔硅的“门禁”构建出光响应的介孔硅控释体系以来，各种刺激响应的介孔硅控释系统层出不穷。由于肝癌等癌症细胞内富含谷胱甘肽，具有较强的还原性能，人们便利用能够被谷胱甘肽还原的二硫键为连接剂，设计出各种还原响应的介孔硅基控释系统。早在2003年，Lin教授(J.Am.Chem.Soc.2003；125(15):4451-4459)的课题组就通过二硫键连接硫化镉纳米粒子封堵介孔硅的孔道，设计出具有还原响应的介孔硅控释系统。在此基础上，人们设计还原响应的介孔硅控释系统通常都是采用二硫键为桥梁，将一些无机纳米粒子(四氧化三铁、金纳米粒子等)、聚合物(聚丙烯酸类、聚乙二醇)或生物大分子(环糊精、胶原)连接到介孔硅表面作为“门禁”，以达到控制释放的目的。但无机纳米粒子不能生物降解，且容易团聚造成在体内富集，对生物体产生危害。而生物大分子不仅生物相容性良好，且具有一定的靶向作用，是比较理想的封堵剂之一。
然而，传统的智能介孔硅载药粒子在体内呈现非特异性分布，会对正常组织和细胞造成较大伤害，副作用极大。为了克服传统介孔硅控释系统的缺陷，人们开始尝试构建兼具医学成像和靶向化疗双重功能的介孔硅智能控释系统。最近，Ashley等(Nat.Mater.,2011,10:389-397.)在介孔硅表面包覆脂质体，并用富含组氨酸的多肽保护药物以阻止降解，用靶向多肽实现肝癌细胞的靶向结合，负载白喉毒素、siRNA、以及化疗药物等多种物质用于化疗，包裹量子点以用于影像诊断，以此构建出诊疗一体化的多功能介孔硅复合诊疗剂，实现了介孔硅控释系统在细胞分子水平上的集成。可以预期，诊疗一体化是介孔硅药物控释系统未来的主要方向之一。
透明质酸(Hyaluronic Acid,HA)是一种无毒、生物可降解、低免疫原性的天然聚糖，其来源广泛，在动物骨髓细胞外间质和疏松的结缔组织中均有分布，且含有大量的羟基和羧基，易于进行化学改性。已有研究表明HA是参与肿瘤形成的重要分子之一，分子量低的HA在体内具有多种受体，特别是其特异性受体CD44，在许多肿瘤细胞内均呈现高表达，这就为HA作为靶向分子提供了坚实的理论基础。不仅如此，能够降解HA的透明质酸酶已被证明是肿瘤微环境中的主要酶类之一，以HA为介孔硅的封堵剂，就能够实现HA酶响应释放。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，本发明实验装置简单，操作方便，成本不高，所得诊疗剂能够实现药物的刺激响应性释放，并具有靶向作用；将磁性粒子的成像功能和介孔硅的载药功能复合，实现诊断治疗一体化；此外，其生物相容性好，稳定性好，体内循环时间长，能够在癌症的诊断治疗领域得到应用。
本发明的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，包括：
(1)将介孔硅复合纳米粒子超声分散在溶剂中，加入偶联剂，在80～90℃条件下，回流反应6-12h，得到氨基化复合粒子；其中介孔硅复合粒子和偶联剂的质量比为(1～3)：1；
(2)将上述氨基化复合粒子分散在溶剂中，加入酸酐，在室温条件下，搅拌反应24-48h，得到表面羧基化的复合粒子；其中氨基化复合粒子、酸酐的质量比为(0.1～0.5):(1～6)g；
(3)将上述表面羧基化的复合粒子分散在缓冲溶液中，然后加入EDC/NHS或DCC/DMAP，混匀后加入二硫键的连接剂，30-60℃条件下，反应12-48h，得到含二硫键连接剂的复合粒子，其中表面羧基化的复合粒子、二硫键的连接剂的质量比约为0.1～1：(1～5)；
(4)将上述含二硫键连接剂的复合粒子、透明质酸HA、EDC、NHS混合于去离子水中，调节pH为8-10，室温条件下搅拌24-48h，得到透明质酸包裹的复合粒子；其中二硫键连接剂的复合粒子、透明质酸HA、EDC、NHS的质量比为80～100:20～30:10～15:8～12；
(5)将氨基化聚乙二醇和上述透明质酸包裹的复合粒子分散在溶剂中，室温反应12-24h，反应毕，得到复合纳米粒子载体，然后同抗癌药物溶液混合，即得具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子；其中抗癌药物和复合纳米粒子载体的重量比为(5～10)：1。
所述步骤(1)中介孔硅复合纳米粒子为介孔硅包裹的单个或多个粒径为5-50nm的纳米粒子；溶剂为无水乙醇；偶联剂为KH-550。
所述介孔硅复合纳米粒子为无机纳米粒子，优选磁性纳米粒子、上转换纳米粒子、金纳米粒子中的一种或几种。
所述步骤(2)中溶剂为二甲基亚砜DMSO；酸酐为琥珀酸酐。
所述步骤(3)中缓冲溶液为PBS缓冲液，pH为5-6；二硫键的连接剂为胱胺二盐酸盐或2-羟乙基二硫化物。
所述步骤(3)中EDC/NHS中EDC和NHS的摩尔比为(2～4)：1；DCC/DMAP中DCC和DMAP的摩尔比为(1～2)：1；表面羧基化的复合粒子和EDC/NHS或DCC/DMAP的比例为0.1～1g：50-80mmol。
所述步骤(4)中三乙胺调节pH值；透明质酸的分子量为50～200kDa。
所述步骤(5)中氨基化聚乙二醇的分子量为5kDa；溶剂为乙醇。
所述步骤(5)中抗癌药物为阿霉素、地塞米松、洛莫司汀、卡莫司汀、卡培他滨、紫杉醇、羟基喜树碱中的一种或几种；抗癌药物溶液的浓度为0.1～1mg/mL。
所述步骤(1)中具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子在制备癌症诊断化疗一体化药物中的应用。
本发明的制备：介孔硅复合粒子的合成；采用化学方法在粒子表面修饰二硫键，并通过二硫键共价接透明质酸作为靶向分子；以透明质酸上的羧基为反应位点，将聚乙二醇修饰至复合粒子表面以提高粒子生物相容性，并将具有靶向作用的透明质酸分子通过二硫键连接到纳米粒子表面，制得兼具药物响应释放和成像功能的介孔硅纳米诊疗剂。
本发明提供一种多功能介孔硅基纳米诊疗剂的制备方法。以介孔硅包覆具备成像功能的纳米粒子构成核-壳型纳米粒子，并在其表面通过二硫键连接HA作为兼具还原性和靶向性的封堵剂，最后在孔道内负载抗癌药物，制得多功能的介孔硅诊疗剂。
有益效果
a)本发明将HA以二硫键为桥梁，修饰到介孔硅表面，并在介孔硅中包覆具有磁共振或近红外成像功能的纳米粒子，并在其孔道中负载抗癌药物，旨在构建出还原和酶双响应性，且具有成像功能的多功能介孔硅纳米诊疗剂；
b)本发明实验装置简单，操作方便，成本不高；所得诊疗剂能够实现药物的刺激响应性释放，并具有靶向作用；将磁性粒子的成像功能和介孔硅的载药功能复合，实现诊断治疗一体化；此外，其生物相容性好，稳定性好，体内循环时间长，能够在癌症的诊断治疗领域得到应用。
附图说明
图1为实施例1制备的磁性纳米粒子(a)和磁性介孔硅复合粒子(b)的TEM图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
制备磁性介孔硅纳米粒子，用于能够磁共振成像的响应性靶向药物传递。附图1为制备的磁性纳米粒子和磁性介孔硅复合粒子的TEM图片。
(1)以Fe(acac)3为前驱体，油胺为还原剂和稳定剂，二苯醚为溶剂，用高温分解法制备油胺稳定的单分散四氧化三铁纳米粒子，其中Fe(acac)3与油胺的摩尔比为15：1，二苯醚为15mL；
(2)将油胺稳定的Fe3O4转换为CTAB稳定的Fe3O4纳米粒子，并依次加入水、氢氧化钠、原硅酸四乙酯，以溶胶-凝胶法在其表面生长介孔硅壳层，得到复合粒子；
(3)将复合粒子分散在无水乙醇中，加入适量KH-550，在80℃回流12h，得到氨基化的复合粒子；
(4)将0.1g氨基化的复合粒子分散在20mL无水DMSO中，向其中加入1g琥珀酸酐，在室温下搅拌48h，得到表面羧基化的复合粒子；
(5)0.1g羧基化的复合粒子分散在20mL的pH为5的PBS缓冲液中，向其中依次加入75mmol的EDC和NHS，搅拌均匀后加入1g胱胺二盐酸盐，40℃反应48h，得到含二硫键连接剂的复合粒子；
(6)将表面含二硫键连接剂的介孔硅复合粒子、HA、EDC、NHS混合于适量的去离子水中，用三乙胺调节混合溶液pH至9.0左右，在室温下搅拌48h，制得HA包裹的复合介孔硅纳米粒子。其中复合粒子、HA、EDC和NHS的质量比为80:20:10:12，HA的分子量为32kDa，得到靶向修饰的复合粒子；
(7)将氨基化的PEG与复合粒子分散在100mL乙醇中，室温反应24h得到PEG功能化的多功能介孔硅诊纳米粒子。
实施例2
制备包裹金纳米棒的复合介孔硅纳米粒子，用于有CT成像功能的响应性靶向药物传递。
(1)以种子生长法制备金纳米棒。种子液配方如下：2.5mL浓度为0.2M的CTAB溶液，向其中加入1.5mL浓度为1.0mM的HAuCl4溶液，剧烈搅拌下加入0.6mL浓度为0.01M的冰冷NaBH4溶液，搅拌2min后在28℃下静置2h后使用；生长液配方如下：将50mL 0.2MCTAB、2.8mL 4mM AgNO3、5mL 15mM HAuCl4和45mL去离子水混合，向其中加入1.25mL 0.08M的抗坏血酸溶液，混合均匀后，向其中加入1mL的种子液，在室温下反应6h后得到CTAB稳定的金纳米棒；
(2)以CTAB为模板，在金棒上生长介孔硅壳层。取15mL制得的金纳米棒离心去除上清后分散在10mL去离子水中，向其中加入0.1mL 0.1M的NaOH溶液，然后每隔30min向混合液中加入20％的TEOS甲醇溶液，室温下搅拌48小时得到介孔硅包裹的金纳米棒；
(3)将介孔硅包裹的金纳米棒分散在无水乙醇中，加入适量KH-550，在80℃回流12h，得到氨基化的复合粒子；
(4)将0.1g氨基化的复合粒子分散在20mL无水DMSO中，向其中加入1g琥珀酸酐，在室温下搅拌48h，得到表面羧基化的复合粒子；
(5)0.1g羧基化的复合粒子分散在20mL的pH为5的PBS缓冲液中，向其中依次加入75mmol的EDC和NHS，搅拌均匀后加入1g胱胺二盐酸盐，40℃反应48h，得到含二硫键连接剂的复合粒子；
(6)将表面含二硫键连接剂的介孔硅复合粒子、HA、EDC、NHS混合于适量的去离子水中，用三乙胺调节混合溶液pH至9.0左右，在室温下搅拌48h，制得HA包裹的复合介孔硅纳米粒子。其中复合粒子、HA、EDC和NHS的质量比为80:20:10:12，HA的分子量为32kDa，得到靶向修饰的复合粒子；
(7)将氨基化的PEG与复合粒子分散在100mL乙醇中，室温反应24h得到PEG功能化的多功能介孔硅诊纳米粒子。
(8)将上述PEG功能化的多功能介孔硅诊纳米粒子负载抗癌药物羟基喜树碱，得到具有响应性的靶向介孔硅纳米诊疗剂，用于CT成像和靶向性药物传输。
Claims (10)
1.一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，包括：
(1)将介孔硅复合纳米粒子超声分散在溶剂中，加入偶联剂，在80～90℃条件下，回流反应6-12h，得到氨基化复合粒子；其中介孔硅复合粒子和偶联剂的质量比为(1～3)：1；
(2)将上述氨基化复合粒子分散在溶剂中，加入酸酐，在室温条件下，搅拌反应24-48h，得到表面羧基化的复合粒子；其中氨基化复合粒子、酸酐的质量比为(0.1～0.5):(1～6)；
(3)将上述表面羧基化的复合粒子分散在缓冲溶液中，然后加入EDC/NHS或DCC/DMAP，混匀后加入二硫键的连接剂，30-60℃条件下，反应12-48h，得到含二硫键连接剂的复合粒子，其中表面羧基化的复合粒子、二硫键的连接剂的质量比约为0.1～1：(1～5)；
(4)将上述含二硫键连接剂的复合粒子、透明质酸HA、EDC、NHS混合于去离子水中，调节pH为8-10，室温条件下搅拌24-48h，得到透明质酸包裹的复合粒子；其中二硫键连接剂的复合粒子、透明质酸HA、EDC、NHS的质量比为80～100:20～30:10～15:8～12；
(5)将氨基化聚乙二醇和上述透明质酸包裹的复合粒子分散在溶剂中，室温反应12-24h，反应毕，得到复合纳米粒子载体，然后同抗癌药物溶液混合，即得具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子；其中抗癌药物和复合纳米粒子载体的重量比为(5～10)：1。
2.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中介孔硅复合纳米粒子为介孔硅包裹的单个或多个粒径为5-50nm的纳米粒子；溶剂为无水乙醇；偶联剂为KH-550。
3.根据权利要求2所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述介孔硅复合纳米粒子为磁性纳米粒子、上转换纳米粒子、金纳米粒子中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为二甲基亚砜DMSO；酸酐为琥珀酸酐。
5.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中缓冲溶液为PBS缓冲液，pH为5-6；二硫键的连接剂为胱胺二盐酸盐或2-羟乙基二硫化物。
6.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中EDC/NHS中EDC和NHS的比例为(2～4)：1；DCC/DMAP中DCC和DMAP的比例为(1～2)：1；表面羧基化的复合粒子和EDC/NHS或DCC/DMAP的比例为0.1～1g：50-80mmol。
7.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中三乙胺调节pH值；透明质酸的分子量为50～200kDa。
8.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中氨基化聚乙二醇的分子量为5kDa；溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中抗癌药物为阿霉素、地塞米松、洛莫司汀、卡莫司汀、卡培他滨、紫杉醇、羟基喜树碱中的一种或几种；抗癌药物溶液的浓度为0.1～1mg/mL。
10.根据权利要求1所述的一种具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中具有还原/酶双响应和靶向性的介孔硅纳米粒子在制备癌症诊断化疗一体化药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Application publication date: 20150408 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |