CN104474556A - 碳点作为抗肿瘤药物载体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了碳点作为抗肿瘤药物载体的应用，包括以下步骤：氨基化碳点的制备：采用微波合成法，以含氨基的硅烷试剂和甘油为原料，制得氨基化碳点；碳点表面马来酰亚胺化：氨基化碳点与一端带有N-羟基琥珀酰亚胺酯、另一端带有马来酰亚胺的短链聚乙二醇分子NHS-EGn-MAL反应，得马来酰亚胺化的碳点；碳点-药物分子复合物的制备：马来酰亚胺化的碳点与带有巯基的药物反应，得碳点-药物分子复合物。该方法制备得到的氨基化碳点荧光量子产率高、水溶性好、细胞毒性低、表面具有大量的可修饰基团、并且在进行短链聚乙二醇链段修饰后不聚沉，是一种十分理想的药物载体。

Description

碳点作为抗肿瘤药物载体的应用
技术领域
本发明涉及碳点作为抗肿瘤药物载体的应用，属于纳米医学技术领域。
背景技术
碳是构成有机生物体最基本的元素之一，对于现有已知的所有生命系统都是不可或缺的，没有它，生命不可能存在。近年来，各种各样的碳材料(如碳纳米管、石墨烯、富勒烯等)被广泛地应用于生物检测、催化、能源、电子器件以及载药等方面。而荧光碳纳米颗粒作为一种新型的零维的碳材料，由于其廉价的原料、良好的生物兼容性、良好的光稳定性及易表面修饰等优点而备受关注。
由于碳基材料良好的生物相容性及易修饰性，近年来被广泛的应用于载药方面，早期相关报道中已经提到氧化石墨烯及碳纳米管载药，但由于氧化石墨烯及碳纳米管的尺寸较大，不能通过血脑屏障并且载体-药物复合物无法透过肾小球血管壁进入尿液(要求小于20nm)，其结果是被大量的滞留在体内，这就埋下了可能引发长期生物毒性的巨大隐患。而碳点(carbon dots)作为一种重要的零维纳米材料(<5nm)，不但继承了碳元素良好的生物相容性，同时其较小的量子尺寸(<5nm)又赋予它良好的荧光性质，为跟踪药物成分在人体内的代谢作用途径提供了方法依据。基于其尺寸小、生物相容性好及易修饰性等优良性质，碳点有作为抗癌药物载体的潜质。
目前，相关小组报道了抗癌药物阿霉素分子和碳点的共价连接或者静电物理吸附，实现了将碳点作为抗癌药物阿霉素的载体(Lee H.U.,Park S.Y.and Park E.S.et al.,Sci.Rep.2014,4,4665；Mewada A.,Pandey S.and Thakur M.et al.,J.Mater.Chem.B,2014,2,698.)。但是，基于物理吸附作用将阿霉素负载在碳点上的方法(Lee H.U.,Park S.Y.andPark E.S.et al.,Sci.Rep.2014,4,4665.)具有药物负载稳定性差的缺点，可能会造成药物分子在到达靶标之前释放，从而会增大药物的副作用，降低疗效。而直接把阿霉素分子以共价键方式连接到碳点上的策略(Mewada A.,Pandey S.and Thakur M.et al.,J.Mater.Chem.B,2014,2,698.)，由于阿霉素本身的溶解性较差会造成最终产物的不稳定及蛋白质非特异性吸附。因此，发展一种能够克服以上两种药物负载方式的碳点载药体系具有重要的实际意义。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供碳点作为抗肿瘤药物载体的应用，制备得到一种新型的带功能化基团(氨基)的荧光碳点材料，并通过引入功能化的短链聚乙二醇分子，采用共价方式把抗癌药物阿霉素分子与碳点连接起来，克服其他碳点载药策略的缺点，达到药物稳定负载、可控释放、容易渗透且易代谢排出的效果。
技术方案：本发明提供了碳点作为抗肿瘤药物载体的应用，包括以下步骤：
(1)氨基化碳点的制备：采用微波合成法，以含氨基的硅烷试剂和甘油为原料，制得氨基化碳点；
(2)碳点表面马来酰亚胺化：氨基化碳点与一端带有N-羟基琥珀酰亚胺酯(N-hydroxysuccinimide ester，简称NHS)、另一端带有马来酰亚胺(maleimide，简称MAL)的短链聚乙二醇分子NHS-EGn-MAL反应，得马来酰亚胺化的碳点；
(3)碳点-药物分子复合物的制备：马来酰亚胺化的碳点与带有巯基的药物反应，得碳点-药物分子复合物。
其中，步骤(1)中，氨基化碳点的制备方法，具体包括以下步骤：
(a)向甘油中通入氮气，除去溶液中的氧气；
(b)在搅拌同时加入含有氨基的硅烷试剂使溶液中含氨基的硅烷试剂的体积分数为5-30％，在密闭状态下继续搅拌5min以上，得氨基化碳点前体溶液；
(c)将氨基化碳点前体溶液在微波反应器中以140-180℃反应5-15min，冷却、离心，上清液用分子量为1000的透析袋在超纯水中透析2天以上，即得。
步骤(1)中，所述含有氨基的硅烷试剂为3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(AEEA)。
步骤(2)中，所述短链聚乙二醇分子中，n为6-12；碳点中的硅烷试剂与短链聚乙二醇分子(NHS-EGn-MAL)的物质的量比为1:1-1:10；反应温度为室温，反应时间1h以上。
步骤(3)中，所述带有巯基的药物为本身带有巯基的药物分子，或者通过巯基化反应(如利用Traut’s巯基化试剂将含有氨基的药物分子巯基化)制备的带有巯基的药物分子。
步骤(3)中，所述带有巯基的药物为巯基化的阿霉素(DOX)；马来酰亚胺化的碳点中的硅烷试剂与带巯基的药物的物质的量比为1:1-1:5；反应温度为室温，反应时间1h以上。
有益效果：本发明方法制备得到的氨基化碳点荧光量子产率高(15％)、水溶性好、细胞毒性低、表面具有大量的可修饰基团(氨基)、并且在进行短链聚乙二醇链段修饰并负载抗癌药物后不聚沉，是一种十分理想的药物载体。最终制得的碳点-抗癌药物复合物的水合动力学粒径小(10.5±1.7nm)。该方法克服了其他碳基载体(碳纳米管和氧化石墨烯)不易修饰、水溶性差、不能长期稳定保存、副作用大、不能透过血脑屏障、无法透过肾小球血管壁进入尿液进而排出体外等缺点。同时，该碳点-抗癌药物复合物具有一定的细胞内缓释效果。
本发明以带氨基的硅烷试剂和甘油成功制备出了一种新型的水溶性好、易修饰、量子产率高、细胞毒性低的氨基化碳点，在此基础上，通过两端功能化的短链聚乙二醇分子共价地将抗癌药物阿霉素连接在碳点上，成功制得了水溶性好、药物负载率高的“碳点-抗癌药物”复合物，该“碳点-抗癌药物”复合物具有对癌细胞的杀死效率高、药物可控释放、容易渗透且易代谢排出等优点。
具体而言，本发明制备了一种表面含有氨基的水溶性碳点，通过与一端是NHS、另一端MAL的短链PEG分子，将碳点表面MAL化，并且比较和优化了不同长度PEG链段的效果，最后与巯基化的药物分子反应，形成碳点-抗癌药物复合物。相对于现有技术，该发明主要具有以下优势：
(1)本发明氨基化碳点制备过程仅需一步，方法简单，产量大，成本较低；制得的碳点的细胞毒性很低，生物相容性好，药物负载效率高，具备作为药物载体的诸多优势。
(2)本发明制得的氨基化碳点的荧光量子产率高(15％)，并且在细胞内荧光不淬灭，可以成功地实现药物分子与碳点的细胞内分布监测，评价药物分子的释放动力学过程。
(3)本发明将较小尺寸的碳点作为药物载体，不仅可以通过血脑屏障，而且透过肾小球血管壁进入尿液进而排出体外，将药物的副作用降低到最小。
(4)由于正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和纳米颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和纳米颗粒具有高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR)。利用该效应，该新型的碳点-抗癌药物复合物可以有效地在肿瘤组织选择性富集，而较少的进入正常组织，从而实现复合物的被动靶向目的。
(5)本发明引入了短链聚乙二醇分子，不仅增加了“碳点-抗癌药物”复合物的水溶性，而且可以防止体内蛋白质(如调理素分子)在复合物表面的吸附，减少了被免疫细胞消除的几率，增加了复合物在体内的循环时间。
(6)本发明以共价键的方式将药物连接在碳点，药物的负载稳定性大大提高，相比于静电吸附负载阿霉素，副作用降低，并且在一定程度上具有药物缓释的效果。
附图说明
图1为本发明氨基化碳点的制备过程；
图2为碳点-阿霉素复合物制备过程示意图；
图3为AEEA碳点及“AEEA碳点-阿霉素”复合物的紫外-可见吸收光谱图；
图4为AEEA碳点及“AEEA碳点-阿霉素”复合物用350nm光激发的荧光发射光谱图；
图5为“AEEA碳点-阿霉素”复合物用485nm光激发的荧光发射光谱图；
图6为“AEEA碳点-阿霉素”复合物动态光散射图；
图7为AEEA碳点对MCF-7细胞的MTT实验结果；
图8为游离的阿霉素和“AEEA碳点-阿霉素”复合物对MCF-7细胞的MTT实验结果；
图9为MCF-7细胞在加入“AEEA碳点-阿霉素”复合物6h后的激光共聚焦显微成像图。其中图A为405nm激发，检测区间410-510nm(蓝光通道，检测碳点的荧光发光情况)；图B为488nm激发，检测区间520-700nm(红光通道，检测阿霉素分子的荧光发光情况)。
具体实施方式
实施例1
巯基化阿霉素的制备，包括以下步骤：
(1)将阿霉素溶解在二甲基亚砜(DMSO)和磷酸缓冲液(PBS)的溶液中(pH＝8.0)，向其中加入阿霉素3倍物质的量的Traut’s试剂；
(2)室温反应1个小时，即得巯基化阿霉素。
实施例2
AEEA碳点的制备，见图1，包括以下步骤：
(1)向甘油中通入氮气5min，除去甘油中的氧气；
(2)在甘油中加入3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(AEEA)使其体积分数为9.1％(5-30％)，在密闭状态下搅拌5min以上，形成碳点前体溶液；
(3)在微波反应器中以160℃反应15min；
(4)离心除去生成的沉淀物，留取上清液；
(5)用分子量为1000的透析袋在超纯水中透析上清液48小时以上(每隔6小时换水一次)，即得纯净的碳点溶液。
实施例3
氨基化碳点的制备，与实施例2类似，只是步骤(3)中在微波反应器中以180℃反应5min，所述3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(AEEA)的体积分数为5％。
实施例4
氨基化碳点的制备，与实施例2类似，只是步骤(3)中在微波反应器中以140℃反应15min，所述3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(AEEA)的体积分数为30％。
实施例5
马来酰亚胺化碳点的制备，包括以下步骤：
将实施例1制得的AEEA碳点与NHS-EG10-MAL按照1:1的摩尔比在pH＝7.4的磷酸缓冲液中室温反应4小时，即得马来酰亚胺化的AEEA碳点。
实施例6
马来酰亚胺化碳点的制备，包括以下步骤：
将实施例2制得的AEEA碳点与NHS-EG6-MAL按照1:5的摩尔比在pH＝7.4的磷酸缓冲液中室温反应3小时，即得马来酰亚胺化的AEEA碳点。
实施例7
马来酰亚胺化碳点的制备，包括以下步骤：
将实施例3制得的AEEA碳点与NHS-EG12-MAL按照1:10的摩尔比在pH＝7.4的磷酸缓冲液中室温反应1小时，即得马来酰亚胺化的AEEA碳点。
实施例8
碳点-阿霉素复合物的制备，见图2，包括以下步骤：
(1)将实施例5的马来酰亚胺化的AEEA碳点与巯基阿霉素按照1:2的摩尔比例在pH＝6.8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液中，室温反应12小时；
(2)用分子量为1000的透析袋在DMSO溶液中透析3天，然后再在纯水中透析2天，即得AEEA碳点-阿霉素复合物的水溶液。该水溶液也可以经过冷冻干燥以固体形成保存。
合成的AEEA碳点水溶液及“AEEA碳点-阿霉素”复合物水溶液的紫外-可见吸收光谱参见图3(485nm处的吸收峰为阿霉素的吸收峰)；350nm光激发下的荧光发射光谱参见图4(443nm处的发射峰为AEEA碳点的发射峰，552、590nm处的发射峰为阿霉素的发射峰)；485nm光激发下的荧光发射光谱参见图5(552、590nm处的吸收峰为阿霉素的发射峰)。紫外-可见吸收光谱与荧光光谱都表明了阿霉素已经成功地共价连接到了碳点上。
“AEEA碳点-阿霉素”复合物水溶液的动态光散射数据见图6。如图所示，AEEA碳点在连接短链PEG并负载阿霉素之后，其复合物的水合动力学直径为10.5±1.7nm，这说明碳点-阿霉素复合药物可以顺利通过血脑屏障以增加药物的渗透能力。此外，较小的粒径能保证颗粒可以透过肾小球血管壁进入尿液(要求小于20nm)，从而不至于在体内大量滞留而引发长期毒性。
实施例9
碳点-阿霉素复合物的制备，包括以下步骤：
(1)将实施例6的马来酰亚胺化的AEEA碳点与巯基阿霉素按照1:5的摩尔比例在pH＝6.8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液中，室温反应1小时；
(2)用分子量为1000的透析袋在DMSO溶液中透析3天，然后再在纯水中透析2天，即得AEEA碳点-阿霉素复合物的水溶液。该水溶液也可以经过冷冻干燥以固体形成保存。
实施例10
碳点-阿霉素复合物的制备，包括以下步骤：
(1)将实施例7的马来酰亚胺化的AEEA碳点与巯基阿霉素按照1:1的摩尔比例在pH＝6.8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液中，室温反应6小时；
(2)用分子量为1000的透析袋在DMSO溶液中透析3天，然后再在纯水中透析2天，即得AEEA碳点-阿霉素复合物的水溶液。该水溶液也可以经过冷冻干燥以固体形成保存。
实施例11
氨基化碳点的细胞毒性评价，方法如下：
选择乳腺癌细胞MCF-7，利用酶标仪采用MTT检测法测定不同浓度的碳点溶液(碳点浓度分别为0,0.001,0.01,0.1,0.5,1mg/mL)对细胞的毒性(碳点加入细胞24小时之后测定)，结果见图7。
实验结果表明AEEA碳点对细胞几乎没有毒性。
实施例12
比较“AEEA碳点-阿霉素”复合物与游离阿霉素的细胞毒性，方法如下：
选择乳腺癌细胞MCF-7，利用酶标仪采用MTT检测法分别测定含有阿霉素浓度为0,0.01,0.1,1,5,10μg/mL的“AEEA碳点-阿霉素复合物”与游离阿霉素对细胞的毒性(碳点加入细胞24小时之后测定)，结果见图8。
实验结果表明“AEEA碳点-阿霉素复合物”与游离阿霉素有相似的杀死癌细胞的效果。
实施例13
“AEEA碳点-阿霉素”复合药物的激光共聚焦显微成像(如图9)，方法如下：
选择乳腺癌细胞MCF-7，加入2μg/mL“AEEA碳点-阿霉素复合物”，利用激光共聚焦显微镜观察6h后细胞内荧光信号分布情况。
图9中：图A的激发波长为405nm，检测区间为410-510nm，此波段检测的是碳点的荧光发光信号。由图可见，细胞质中出现大量由碳点发出的蓝色荧光亮点，这表明碳点都分布在细胞质中，未进入细胞核。图B的激发波长为488nm，检测区间为520-700nm，此波段检测的是阿霉素的荧光发光信号。
由图可见，阿霉素发出的红色荧光主要分布在细胞核中，而碳点仍然存在于细胞质中。这表明在细胞质中的溶酶体作用下，阿霉素分子已经从碳点上解离并进入细胞核，从而发挥杀死癌细胞的作用。

Claims (6)

1.碳点作为抗肿瘤药物载体的应用，其特征在于：包括以下步骤：
(1)氨基化碳点的制备：采用微波合成法，以含氨基的硅烷试剂和甘油为原料，制得氨基化碳点；
(2)碳点表面马来酰亚胺化：氨基化碳点与一端带有N-羟基琥珀酰亚胺酯(N-hydroxysuccinimide ester，简称NHS)、另一端带有马来酰亚胺(maleimide，简称MAL)的短链聚乙二醇分子NHS-EGn-MAL反应，得马来酰亚胺化的碳点；
(3)碳点-药物分子复合物的制备：马来酰亚胺化的碳点与带有巯基的药物反应，得碳点-药物分子复合物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤(1)中，氨基化碳点的制备方法，具体包括以下步骤：
(a)向甘油中通入氮气，除去溶液中的氧气；
(b)在搅拌同时加入含有氨基的硅烷试剂使溶液中含氨基的硅烷试剂的体积分数为5-30％，在密闭状态下继续搅拌5min以上，得氨基化碳点前体溶液；
(c)将氨基化碳点前体溶液在微波反应器中以140-180℃反应5-15min，冷却、离心，上清液用分子量为1000的透析袋在超纯水中透析2天以上，即得。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：步骤(1)中，所述含有氨基的硅烷试剂为3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(AEEA)。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤(2)中，所述短链聚乙二醇分子中，n为6-12；碳点中的硅烷试剂与短链聚乙二醇分子(NHS-EGn-MAL)的物质的量比为1:1-1:10；反应温度为室温，反应时间1h以上。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤(3)中，所述带有巯基的药物为本身带有巯基的药物分子，或者通过巯基化反应(如利用Traut’s巯基化试剂将含有氨基的药物分子巯基化)制备的带有巯基的药物分子。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤(3)中，所述带有巯基的药物为巯基化的阿霉素(DOX)；马来酰亚胺化的碳点中的硅烷试剂与带巯基的药物的物质的量比为1:1-1:5；反应温度为室温，反应时间1h以上。
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