CN109467074A - 一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点及其制备方法与应用，属于荧光碳纳米材料技术领域。具体制备方法包括将2‑苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在160~200℃温度下加热4~24 h，加热后冷却至15~30℃得到粗溶液，粗溶液进行离心分离、过滤，移除残渣后进行冷冻干燥，最终得到碳量子点粉末。本发明提供一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点及其制备方法与应用，具有制备方法简便易行、成本低等优点，制备的碳量子点具有稳定性好、粒径分布均匀、单分散性好等优势，可以将制备的碳量子点应用于耐药性癌细胞的治疗。
Description
技术领域
本发明属于荧光碳纳米材料技术领域，具体涉及一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点及其制备方法与应用。
背景技术
碳纳米材料作为一类主要由碳元素组成的纳米材料，具有优异的光学性质，在能源、农业、生物等领域的应用已经取得了巨大的成功。在生物领域中，常常应用于生物成像和生物传感，载药治疗。碳纳米材料的形式非常丰富，包括富勒烯，碳纳米管，纳米金刚石，石墨烯，以及家族的新成员：碳量子点。
碳量子点是研究人员在利用电弧放电方法制备单壁碳纳米管时偶然发现的一种新型纳米荧光材料，一般是指离散的，尺寸小于10nm的准球形碳纳米粒子。如今，制备碳量子点的方法越来越多，制备碳量子点成本不断降低，步骤越来越简单，量子产率(QY)得到了提高，同时大规模生产开发也越来越接近实现。一般来讲，制备方法主要分为“自下而上”和“自上而下”两大类。碳量子点具有诸多优异的性能，如良好的光信号稳定性、耐光致漂白、毒性低等。碳量子点所呈现出的独特的光物理及化学性质使得它被广泛应用于研发新的生物成像探针，高性能纳米传感器及多功能纳米复合材料。用有机分子或生物分子对碳量子点进行进一步的表面修饰可以得到一系列具有不同功能的基于碳纳米材料的纳米复合物。随着研究的深入，以荧光碳量子点为基础的纳米复合材料正在朝着在以碳量子点为基础的纳米材料上集成成像、载药及治疗等多种功能的方向进步和演变，最终实现多功能化及诊疗一体化。
阿霉素是一种抗癌药物，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。其作用机理主要是该品嵌入DNA而抑制核酸的合成。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。
碳量子点是一种常见的阿霉素药物载体，面对普通癌细胞具有较好的抗癌效果，但是在面对耐药性癌细胞的时候，在对细胞杀伤过程中，无法体现出满意的疗效，耐药性癌细胞仍然保持着较高的存活率。耐药性又称为抗药性，一般是指病原体与药物屡次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效，很多患者因此导致化疗失败。
发明内容
解决的技术问题：针对现有技术中存在负载阿霉素碳量子点的载药系统在治疗耐药性癌细胞中无法获得理想的疗效、耐药性癌细胞依然可以较好的生长的技术问题，本发明提供一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点及其制备方法与应用，具有制备方法简便易行、成本低等优点，制备的碳量子点具有稳定性好、粒径分布均匀、单分散性好等优势，可以将制备的碳量子点应用于耐药性癌细胞的治疗。
技术方案：一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤一.将2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液；
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在160～200℃温度下加热4～24h，加热后冷却至15～30℃得到粗溶液；
步骤三.将步骤二得到的粗溶液进行离心分离、过滤，移除残渣后进行冷冻干燥，最终得到碳量子点粉末。
作为优选，所述步骤一中2-苯基乙基异硫代氰酸酯与去离子水和乙醇混合溶液的比例为每0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯用去离子水和乙醇的混合溶液50～150mL进行分散。
作为优选，所述步骤一中去离子水和乙醇的混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
作为优选，所述步骤三中离心分离的转速为13000～15000rpm，离心分离时间为10～20min。
作为优选，所述步骤三中用孔径为220-500nm的滤膜进行过滤。
作为优选，所述步骤三中冷冻干燥的温度为-60℃～-45℃，真空度为8～9Pa，冷冻干燥时间为24～72h。
所述的方法制备的提高阿霉素抗癌效率的碳量子点，所述提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的平均粒径为3.3～5.7nm。
所述的碳量子点在制备负载阿霉素药物中的应用。
有益效果：(1)本发明所述制备方法以2-苯基乙基异硫代氰酸酯为碳源，制备出的碳量子点具有提高阿霉素疗效功能，在耐药性癌细胞中，肿瘤抑制因子p53从具有诱导细胞凋亡功能的野生型p53突变成具有抵抗化疗药物毒性的突变型p53。2-苯基乙基异硫代氰酸酯是一种小分子物质,在十字花科蔬菜中含量丰富，它具有选择性消耗耐药性癌细胞中突变型p53的含量，而不影响野生型p53的功能。耐药性癌细胞中突变型p53含量的下降，可以提高化疗药物对细胞的疗效。
(2)本发明所述制备方法不需要加入任何的表面钝化剂，一步就能制备出含有氮、硫掺杂的碳量子点，简化了实验过程。
(3)本发明所制备的碳量子点，可以负载药物，可以实现pH响应的药物释放，制备的碳量子点能够通过调节激发波长实现具有发不同颜色光的性能，并且通过本发明所述方法制备的碳量子点尺寸均一，并且具有良好的水溶性。
附图说明
图1是本发明制备的碳量子点的反应过程示意图；
图2为本发明制备的碳量子点的透射电镜图和粒径分布图，其中(a)为本发明制备的碳量子点的透射电镜图，(b)为本发明制备的碳量子点的粒径分布图；
图3是本发明制备的碳量子点的紫外吸收光谱图；
图4是本发明制备的碳量子点在不同激发波长下的荧光光谱图；
图5是本发明制备的碳量子点的红外光谱图；
图6是本发明制备的碳量子点在负载阿霉素后在不同pH条件下的释放曲线图；
图7是本发明制备的碳量子点在负载阿霉素后对比单纯阿霉素对耐药性癌细胞的细胞毒性评价。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施例对本发明作详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，具体流程参见图1，包括以下步骤:
步骤一.将0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在60mL去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，其中混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在180℃温度下加热反应8h，加热后冷却至15℃得到粗溶液。
步骤三.将步骤二得到的粗溶液在13500rpm转速下离心15min，再用孔径为220nm滤膜过滤，去除残渣后在温度为-60℃、真空度为8Pa条件下冷冻干燥24h，最终得到碳量子点粉末。
用透射电镜对本实施例制备的碳量子点表征，其测试结果为制备的碳量子点粉末的平均粒径为3.3nm。用制得的产物的质量比上反应物的质量，计算得到产率为51.22％。
实施例2
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤一.将0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在75mL去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，其中混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在200℃温度下加热反应24h，加热后冷却至20℃得到粗溶液。
步骤三.将步骤二得到的粗溶液在13000rpm转速下离心20min，再用孔径为220nm滤膜过滤，去除残渣后在温度为-60℃、真空度为8Pa条件下冷冻干燥24h，最终得到碳量子点粉末。
用透射电镜对本实施例制备的碳量子点表征，其测试结果为制备的碳量子点粉末的平均粒径为4.3nm。用制得的产物的质量比上反应物的质量，计算得到产率为51.76％。
实施例3
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤一.将0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在100mL去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，其中混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在170℃温度下加热反应12h，加热后冷却至25℃得到粗溶液。
步骤三.将步骤二得到的粗溶液在14000rpm转速下离心15min，再用孔径为220nm的滤膜过滤，去除残渣后在温度为-45℃、真空度为9Pa条件下冷冻干燥24h，最终得到碳量子点粉末。
用透射电镜对本实施例制备的碳量子点表征，其测试结果为制备的碳量子点粉末的平均粒径为3.9nm。用制得的产物的质量比上反应物的质量，计算得到产率为53.99％。
实施例4
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，所述方法包括以下步骤:
步骤一.将0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在100mL去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，其中混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在190℃温度下加热反应48h，加热后冷却至25℃得到粗溶液。
步骤三.将步骤二得到的粗溶液在13000rpm转速下离心20min，再用孔径为220nm滤膜过滤，去除残渣后在温度为-55℃、真空度为9Pa条件下冷冻干燥72h，最终得到碳量子点粉末。
用透射电镜对本实施例制备的碳量子点表征，其测试结果为制备的碳量子点粉末的平均粒径为5.7nm。用制得的产物的质量比上反应物的质量，计算得到产率为55.76％。
将实施例1～4制得的碳量子点和水配制成0.5mg/mL的溶液，用荧光分度计测量其荧光强度，测试结果参见下表。
实施例5
一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，所述方法包括以下步骤:
步骤一.将0.5g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在50mL去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液，其中混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在160℃温度下加热反应40h，加热后冷却至25℃得到粗溶液。
步骤三.将步骤二得到的粗溶液在15000rpm转速下离心10min，再用孔径为500nm滤膜过滤，去除残渣后在温度为-55℃、真空度为9Pa条件下冷冻干燥72h，最终得到碳量子点粉末。
实施例6
取实施例1制备的碳量子点粉末溶于水中，配置成浓度为0.001mg/mL溶液。然后将溶液滴于铜网上，室温晾干后用透射电镜(H-7650，Japan)观察样品形态，该样品的透射电镜图和粒径分布图参见图2，从图中可以看出该碳点表现为均一的球形颗粒，具有很好的分散性。
对配置的溶液利用紫外可见分光光度计测试其吸收，其紫外吸收光谱图参见图3，从图3中可以看出制得的碳量子点在245nm处有一个强的吸收峰,这是因为π-π*电子跃迁所造成的。
实施例7
取实施例1制备的碳量子点粉末溶于水中，配置成浓度为0.001mg/mL溶液。然后用荧光分度计测量不同激发波长下的荧光发射谱图。图4为所述碳量子点在不同激发波长(500～4000cm-1)下的荧光光谱图，从图中可以看出，碳量子点的荧光强度随着激发波长的增加呈先上升后下降的趋势。碳量子点的发射波长随着激发波长的增加而逐渐红移，呈现多元激发、多元发射的光谱特性。由此可见，利用本发明提供的制备方法制得的碳量子点具有激发波长依赖性，可以在不同的激发下呈现出不同的颜色。
实施例8
取3mg实施例1制备的量子点进行KBr压片，使用红外光谱仪(Nexus 670，USA)测试红外吸收，仪器测试条件：扫描范围(4000-400)cm-1，分辨率：4cm-1，扫描次数64次。扫描结果参见图5，在3310cm-1处有O-H或N-H的伸缩振动，这是碳量子点表面具有羟基和正电性的氨基的特征吸收峰，1649cm-1处的吸收峰为C＝O的伸缩振动，1430cm-1羧酸阴离子的对称和不对称的伸缩振动，表明了碳量子点表面含有羧基羟基等亲水官能团为碳量子点提供了良好的分散性。
实施例9
取2mg实施例1制备的碳量子点分散在3mL浓度为2mg/mLDOX(阿霉素)溶液中浸泡24h吸附药物，然后透析洗涤，冷冻干燥，将所得样品分散在pH＝5.0或者7.4的PBS缓冲液中，放入透析袋中，透析袋浸没在10mL PBS缓冲液中，分别在不同时间点(0,1,2,4,8,12,24,36,48,72h)取1mL透析袋外的PBS缓冲液，用紫外分析药物浓度，绘制释放曲线。如图6所示，碳量子点在酸性条件下药物释放速度较快，碱性条件释放较慢，具有pH响应的药物释放。
实施例10
本实施例采用MTT比色法测试样品对耐药性癌细胞的毒性，利用DMEM培养液(低糖液体培养基，购买自美国Hyclone公司)配置浓度为10μg/mL，20μg/mL，40μg/mL的单纯的阿霉素溶液和浓度为127μg/mL，254μg/mL，508μg/mL的提高阿霉素抗癌效率的碳量子点负载阿霉素的载药系统(其中阿霉素在载药系统的质量分数为7.9％，载药系统也是在DMEM培养液中配置的)，将耐药性MCF-7细胞取出，在酒精灯下打开培养瓶，将原来的培养液丢弃，利用PBS缓冲溶液清洗细胞表面，加入1mL的胰蛋白酶，待其充分消化后，取3mL 10wt.％胎牛血清DMEM培养液使其停止消化，吹打使细胞脱落形成单细胞悬液，选用96孔板，每孔加入100μL的细胞，将其置于37℃的二氧化碳培养箱中直到孔底被细胞铺满，移去孔中原来的培养液，分别加入三种不同浓度的单纯的阿霉素溶液以及以实施例1制备的碳量子点负载阿霉素的载药系统各100μL，每种浓度接种3～6个孔。然后将96孔板放在37℃的二氧化碳培养箱中放置24h，之后取出，往每孔中加入20μLMTT溶液，继续置于培养箱中4h，将孔内液体取出，在每孔中加入DMSO 100μL，轻轻晃动至晶体充分溶解，利用酶标仪测定每孔的O.D.值，波长设置570nm。细胞活性计算公式：[(ODt-ODb)/(ODnc-ODb)]×100％。式中ODt：样品吸光度，ODnc：阴性对照组吸光度，ODb为空白吸光度。如图7所示，单纯阿霉素对细胞毒性较低，提高阿霉素抗癌效率的碳量子点负载阿霉素的载药系统对细胞生长有明显抑制效果。
Claims (8)
1.一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤一.将2-苯基乙基异硫代氰酸酯溶解在去离子水和乙醇的混合溶剂中得到混合溶液；
步骤二.然后将混合溶液转移到聚四氟乙烯水热反应釜中，在160~200℃温度下加热4~24 h，加热后冷却至15~30℃得到粗溶液；
步骤三.将步骤二得到的粗溶液进行离心分离、过滤，移除残渣后进行冷冻干燥，最终得到碳量子点粉末。
2.根据权利要求1所述的一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述步骤一中2-苯基乙基异硫代氰酸酯与去离子水和乙醇混合溶液的比例为每0.5 g的2-苯基乙基异硫代氰酸酯用去离子水和乙醇的混合溶液50～150 mL进行分散。
3.根据权利要求1所述的一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述步骤一中去离子水和乙醇的混合溶剂中去离子水和乙醇的体积比为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述步骤三中离心分离的转速为13000~15000 rpm，离心分离时间为10~20 min。
5.根据权利要求1所述的一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述步骤三中用孔径为220-500 nm的滤膜进行过滤。
6.根据权利要求1所述的一种提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的制备方法，其特征在于，所述步骤三中冷冻干燥的温度为-60℃~-45℃，真空度为8~9 Pa，冷冻干燥时间为24~72h。
7.基于权利要求1所述的方法制备的提高阿霉素抗癌效率的碳量子点，其特征在于，所述提高阿霉素抗癌效率的碳量子点的平均粒径为3.3~5.7 nm。
8.权利要求7所述的碳量子点在制备负载阿霉素药物中的应用。
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