CN113087919B - 一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料pcn-224+hcq+fa的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN‑224+HCQ+FA的合成方法属于金属有机框架材料制备领域。本发明选择含有卟啉的光动力MOF纳米粒子,在其多孔结构中装载了自噬抑制剂硫酸羟氯喹(HCQ),HCQ能在酸性条件下从MOF孔中释放出来,从而切断因光动力治疗下严重氧化损伤下的保护性自噬,最终达到杀死癌细胞的效果。然后在MOF表面进行叶酸(FA)修饰,可用于靶向富含叶酸受体的肿瘤细胞,增强了光动力治疗效能并有效地进行了递送。
Description
技术领域
本发明属于金属有机框架材料制备领域,具体涉及一种可自噬抑制的靶向金属有机框架材料。
背景技术
作为新兴的一类多孔材料,金属有机框架(MOFs)由于其优越的设计灵活性而获得了大量的关注,金属有机框架材料由有机基团和无机成分构成。分子水平上设计更加灵活的MOFs,可以使纳米粒子的核心功能大大多样化。例如,MOFs可以利用其周期性排列的孔道运载光敏剂,由于孔道特性可以在满足光敏剂发挥其正常功能的同时减少其被激发需要的能量。在这方面, MOF纳米材料成为一个通用广阔的载光敏剂平台具有极大的优势,通过自下而上的设计能实现化学可调性。
光动力疗法(PDT)因其微创性和对肿瘤局部治疗而备受关注。但由于 PDT中所用的光敏剂卟啉类衍生物具有疏水性,所以将有机卟啉与无机锆离子连接形成MOF,增加了光敏剂的水溶性,使其有效的被输送到肿瘤部位。光敏剂在特定激光照射下被激活,可将组织氧催化生成毒性单线态氧,在癌细胞内出现强力的氧化损伤,有效破坏周围的细胞蛋白和细胞器,但肿瘤细胞可以利用其保护性的自噬行为将受损的细胞蛋白和细胞器进行降解,以实现细胞稳态和细胞器的更新,来抵消光动力治疗对其造成的氧化损伤。所以我们利用MOF的多孔结构装载自噬抑制剂硫酸羟氯喹(HCQ),HCQ能在酸性条件下从MOF孔中释放出来,从而切断因光动力治疗下严重氧化损伤下的保护性自噬,最终达到杀死癌细胞的效果。最后在MOF表面进行叶酸(FA)修饰,可用于靶向富含叶酸受体的肿瘤细胞,增强了PDT效能并有效地进行了递送
发明技术
针对上述技术问题,本发明公开一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN-224+HCQ+FA的合成方法,操作简单且可以靶向治疗肿瘤。
本发明技术方案包括如下步骤:
(1)将四羧酸苯基卟啉、二氯氧化锆和苯甲酸加入圆底烧瓶中,加入将 N,N-二甲基甲酰胺,得到混合溶液A。
(2)在A中放入磁子,在水浴锅上搅拌反应5小时。
(3)反应完成后,趁热离心30分钟,然后用N,N-二甲基甲酰胺洗和干燥,最终得到纯相90nm的PCN-224纳米材料。
(4)将PCN-224混悬于水中,加入自噬抑制剂HCQ,配好后在摇床上培养2小时以上。
(5)培养结束后取下,用水离心洗三次,得到PCN-224+HCQ混悬液。
(6)在PCN-224+HCQ中加入FA-PEG-COOH溶液,在摇床上培养2个小时。
(7)培养结束后用水离心洗三次,最终得到PCN-224+HCQ+FA。
进一步的,四羧酸苯基卟啉、二氯氧化锆和苯甲酸的质量比为1:3:27, N,N-二甲基甲酰胺溶液(纯度>99.9%)直接使用未进行进一步纯化处理。
进一步的,所述步骤(2)中搅拌转速为150rpm。
进一步的,所述步骤(2)中搅拌温度为90摄氏度。
进一步的,所述步骤(4)中PCN-224和HCQ的质量比为1:0.5。
进一步的,所述步骤(6)中PCN-224+HCQ和FA-PEG-COOH的质量比为1:0.25。
进一步的,所有离心转速为10000rpm。
有益技术效果:
(1)本发明成功提供一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料 PCN-224+HCQ+FA的合成方法,制作方法简单,可操作性强。
(2)本发明成功提供一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN-224+HCQ+FA的合成方法,可在肿瘤酸性环境中释放HCQ,进一步增强治疗效果。
(3)本发明成功提供一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料 PCN-224+HCQ+FA的合成方法,可实现自噬抑制,从而切断因光动力治疗下严重氧化损伤下的保护性自噬,最终达到杀死癌细胞的效果。
(4)本发明成功提供一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料 PCN-224+HCQ+FA的合成方法,可以靶向肿瘤细表面叶酸受体,提高肿瘤杀伤效果。
附图说明
图1为PCN-224和PCN-224+HCQ+FA的SEM图。
图2为PCN-224的DLS数据处理图。
图3为PCN-224+HCQ+FA的DLS数据处理图。
图4为PCN-224+HCQ的紫外分析结果图。
图5为PCN-224+HCQ的释放实验结果处理图。
图6为未光照组材料的癌细胞毒性检测结果分析图。
图7为光照组材料的癌细胞毒性检测结果分析图。
具体实施方式
实施例1
将四羧酸苯基卟啉(100mg 0.13mmol)、二氯氧化锆(300mg 0.93mmol) 和苯甲酸(2.8g 23mmol)倒入250ml的圆底烧瓶中,质量比为1:3:27,再向其中加入100ml的N,N-二甲基甲酰胺溶液。将圆底烧瓶超声清洗机中震荡溶解。在烧瓶中放入磁子,然后在90摄氏度水浴锅上搅拌反应5小时,搅拌速度为150rpm。反应完成后趁热离心趁热离心30分钟得到初步产物,然后用 N,N-二甲基甲酰胺洗和干燥,最终得到纯相90nm的PCN-224纳米材料。
用水将PCN-224配制成5mg/ml的混悬液,用水将HCQ配制成1mg/ml 的溶液,取200μl的PCN-224混悬液和500μl的HCQ溶液放入1.5ml的离心管中,再加入300μl水补足至1ml。配好后在摇床上培养2小时。培养结束后取下,用水离心洗三次,得到PCN-224+HCQ混悬液。经干燥后得到 PCN-224+HCQ。
用水将PCN-224+HCQ配制成1mg/ml的混悬液,用水将FA-PEG-COOH 配置成5mg/ml的溶液,取1ml的PCN-224+HCQ放入1.5ml的离心管中,向其中加入50μl配制好的FA-PEG-COOH溶液。在摇床上培养2小时后取下,得到PCN-224+HCQ+FA-PEG-COOH溶液,用水离心洗三次,即为 PCN-224+HCQ+FA材料。
本发明成功合成了可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料 PCN-224+HCQ+FA,该材料可以靶向肿瘤表面叶酸受体并能在肿瘤酸性条件下释放HCQ,在杀死肿瘤的同时抑制肿瘤细胞因光敏疗法而产生的自噬。同时制备方法简单,可操作性强,具有一定的实际意义。
采用扫描电镜对实施例1中的产物PCN-224和PCN-224+HCQ+FA进行表征,结果如图1所示,PCN-224+HCQ+FA直径相较于PCN-224的直径有一定增长,其外层有一层肉眼可见的包裹。证明成功对PCN-224进行看修饰。
采用动态光散射对实施例1中的产物PCN-224和PCN-224+HCQ+FA进行表征,结果如图2和图3所示,PCN-224+HCQ+FA直径相较于PCN-224的直径有一定增长,证明成功对PCN-224进行看修饰。
采用紫外分析对HCQ、PCN-224和PCN-224+HCQ+FA进行表征,结果如图4所示,从明显的曲线差异可以看出,HCQ被成功包封了。
通过体外模拟PH释放实验,结果如图5所示,在酸性条件下HCQ可以很好的释放出来,而中性条件下不会释放。
通过细胞毒性实验检测,结果如图6、图7所示,PCN-224对癌细胞没有毒性,光照组的PCN-224+HCQ+FA有很好的癌细胞杀伤作用并且未经光照组的药物没有明显杀伤作用。
以上对本发明进行了详细介绍。本文应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想,在不脱离本发明原理的情况下,还可对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN-224+HCQ+FA的合成方法,其中HCQ为MOF的多孔结构装载自噬抑制剂硫酸羟氯喹,FA为叶酸;
其特征在于,包括如下步骤:
(1)将四羧酸苯基卟啉、二氯氧化锆和苯甲酸加入圆底烧瓶中,质量比为1:3:27,然后加入将N,N-二甲基甲酰胺,得到混合溶液A;
(2)在A中放入磁子,在水浴锅上搅拌反应5小时,搅拌温度为90摄氏度;
(3)反应完成后,趁热离心30分钟,然后用N,N-二甲基甲酰胺洗和干燥,最终得到PCN-224纳米材料;
(4)将PCN-224混悬于水中,加入自噬抑制剂HCQ,PCN-224和HCQ的质量比为1:0.5,配好后在摇床上培养2小时以上;
(5)培养结束后取下,用水离心洗三次,得到PCN-224+HCQ混悬液;
(6)在PCN-224+HCQ中加入FA-PEG-COOH溶液,PCN-224+HCQ和FA-PEG-COOH的质量比为1:0.25,在摇床上培养2个小时;
(7)培养结束后用水离心洗三次,最终得到PCN-224+HCQ+FA。
2.根据权利要求1所述的一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN-224+HCQ+FA的合成方法,其特征在于所述步骤(2)中搅拌转速为150rpm。
3.根据权利要求1所述的一种可自噬抑制的靶向卟啉金属有机框架材料PCN-224+HCQ+FA的合成方法,其特征在于所有离心转速为10000rpm。
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