CN108219155A - 一种mof-二氧化锰微球及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种MOF‑二氧化锰微球，所述MOF‑二氧化锰微球具有核壳结构，其内部为MOF纳米粒子，MOF纳米粒子外部包覆有二氧化锰壳层，其中，MOF纳米粒子为四(4‑羧基苯基)卟啉络合金属元素原子形成的不溶于水的晶体，本发明通过选用MOF纳米粒子作为微球的内核，二氧化锰做为壳层，得到的微球粒径合适，能够利用肿瘤血管的EPR效应特异性的识别肿瘤组织并滞留在肿瘤组织中，通过二氧化锰分解双氧水维持富氧环境，提高光动力治疗的疗效，降低肿瘤细胞活性，在光线的照射下激发生成单线态氧，进而杀灭肿瘤细胞，本发明还提出了一种新的用于制备MOF‑二氧化锰微球的制备方法，该方法简单易行，仅需混合搅拌即可反应得到MOF‑二氧化锰微球，适用于大规模生产。

Description

一种MOF-二氧化锰微球及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及复合材料领域，尤其涉及一种MOF-二氧化锰微球及其制备方法和用途。
背景技术
金属-有机骨架(MOF)材料是近十年来在有机化学界有着迅速发展的一种材料，MOF材料一般为以金属离子为连接点，以有机配体为支撑骨架构成的具有三维孔状的结构，是一种新型的多孔材料，具有较高的孔隙率、较低的密度、较大的比表面积且拓扑结构可调等众多优点，在催化化学、化学储能、物质分离等领域有着重要的应用，然而，将MOF材料以纳米粒子的形式制备，并开发相应的功能仍然是相关领域的研究热点。
常用的制备MOF纳米粒子的方法是通过将金属离子、卟啉衍生物混合，利用金属离子成核后的自组装效应得到MOF纳米粒子，制备得到的MOF纳米粒子通常能够在可见光或紫外光的作用下产生荧光，因此，MOF纳米粒子具有很大用于细胞成像、荧光标记、光动力治疗等应用的潜力，例如，以MOF纳米粒子在光动力治疗(PDT)领域的应用为例，由于肿瘤血管通常具有高渗透和高滞留特性(即EPR效应)，MOF纳米粒子可以利用肿瘤血管的EPR效应，透过血管壁并滞留在肿瘤组织中，在光照下激发生成单线态氧，进而杀灭肿瘤细胞，然而，由于MOF纳米粒子功能比较单一，与其他具有类似应用的功能材料相比，在稳定性和特异性识别能力等方面具有很大差距，因此MOF纳米粒子需要通过经过修饰或者与其他具有协同作用的粒子或化合物配合使用，例如，通过在其表面包覆壳层，形成核壳结构等，使得其粒径满足EPR效应所需的粒径，提高其稳定性和特异性识别能力。
二氧化锰纳米层作为一种生物兼容性很好的材料引起了大量的关注，纳米级别的二氧化锰结构能够在质子与双氧水存在的条件下能产生氧气，由于肿瘤细胞在快速增殖期其新陈代谢水平明显增强，导致肿瘤微环境中严重缺氧，低氧的微环境也进一步促进了肿瘤细胞的侵袭、转移能力，而且，特殊的低氧微环境亦大大削弱了化疗、放疗以及光动力治疗的效果，通过将MOF纳米粒子与二氧化锰相结合，进行PDT疗法，理论上能够通过在肿瘤微环境中产生氧气，利用MOF纳米粒子在光照下激发产生单线态氧，改善肿瘤组织的乏氧环境，同时杀灭肿瘤细胞。
现有技术中很少有将MOF纳米粒子与纳米二氧化锰相结合用于肿瘤治疗等应用的报道，本领域的技术人员需要进一步研究如何将MOF纳米粒子与纳米二氧化锰材料进行结合，研究结合的效果，探讨其应用价值，尤其是用于PDT疗法进行肿瘤治疗的可行性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种MOF-二氧化锰微球，所述MOF-二氧化锰微球具有核壳结构，内部为MOF纳米粒子，MOF纳米粒子外部包覆有二氧化锰壳层。
所述MOF纳米粒子为四(4-羧基苯基)卟啉络合金属元素原子形成的不溶于水的晶体，其中的金属元素原子根据本领域技术人员所公知的选自能够与四(4-羧基苯基)卟啉络合，产生不溶于水的晶体的金属元素原子。
所述二氧化锰壳层能够催化双氧水分解产生氧气。
优选地，所述MOF-二氧化锰微球的粒径为80～230nm，例如82nm、90nm、110nm、130nm、150nm、160nm、180nm、200nm、220nm、228nm等，位于能够满足使肿瘤组织产生EPR效应所需要的粒径范围内。
优选地，所述MOF纳米粒子的粒径为60～120nm，例如62nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、115nm、119nm等。
优选地，所述金属元素为锆元素。
优选地，所述MOF纳米粒子为具有PCN-224(Zr)型晶体结构的纳米粒子，所述PCN-224(Zr)型晶体结构如参考文献(Jihye Park,Qin Jiang,Dawei Feng,Lanqun Mao,andHong-Cai Zhou.Size-Controlled Synthesis of Porphyrinic Metal-OrganicFramework and Functionalization for Targeted Photodynamic Therapy.J Am ChemSoc.2016 Mar 16；138(10):3518-25)中所述，属于立方晶系。
优选地，所述MOF纳米粒子为具有光致发光效应的MOF纳米粒子。
本发明的目的之二在于提供一种上述MOF-二氧化锰微球的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将MOF纳米粒子分散在水溶液中，得到MOF分散液，向其中加入水溶性聚合物，待其全部溶解后加入高锰酸钾，搅拌进行还原反应，待MOF分散液颜色转为棕色，其中的高锰酸钾被完全还原后，即得到所述的MOF-二氧化锰微球。
其中，高锰酸钾被还原后包覆在MOF纳米粒子表面，得到二氧化锰壳层，水溶性聚合物能够还原高锰酸钾，还具有保护MOF纳米粒子不被高锰酸钾氧化和稳定MOF纳米粒子分散不团聚的作用，使得制备的MOF-二氧化锰微球粒径均匀且分散性较好，水溶性聚合物附着在微球表面，经过浸泡能够溶解除去。
根据MOF纳米粒子中金属元素种类的不同，优选地，所述MOF纳米粒子与水溶性聚合物的质量比为1:(1.8～28.8)，例如1:2、1:3、1:5、1:9、1:12、1:15、1:18、1:22、1:25、1:28、1:28.6等。
优选地，所述MOF纳米粒子与高锰酸钾的质量比为1:(1～16)，例如1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:12、1:14、1:15、1:15.8等，进一步优选为1:1。
优选地，所述水溶性聚合物与高锰酸钾的质量比为1.8:(1～16)，例如1.8:2、1.8:4、1.8:6、1.8:8、1.8:10、1.8:12、1.8:14、1.8:15、1.8:15.8等，进一步优选为1.8:1。
优选地，所述MOF纳米粒子、水溶性聚合物与高锰酸钾的质量比为1:1.8:1。
优选地，所述水溶性聚合物包括聚烯丙基铵盐酸盐和/或聚乙二醇。
优选地，所述高锰酸钾以溶液的形式逐滴滴入MOF分散液中。
优选地，所述还原反应的时间为0.5～10h，例如0.6h、1h、2h、4h、6h、8h、9h、9.8h等。
优选地，所述MOF纳米粒子通过将四(4-羧基苯基)卟啉、金属氢氧化物和苯甲酸溶于溶剂，混合均匀后反应，反应产物经过至少一次离心分离和重悬处理，之后水洗去除残余溶剂和杂质得到。
其中，苯甲酸的引入可以中和金属氢氧化物，同时与金属络合，提供合适的可逆反应环境，使得平衡反应向有利于生成纳米级别的四(4-羧基苯基)卟啉-金属络合物晶体的方向进行。
优选地，所述金属氢氧化物为氢氧化锆。
优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，所述离心分离和重悬处理的次数为3～5次。
优选地，所述离心分离的转速为12000～14000转/min，例如12200转/min、12500转/min、13000转/min、13200转/min、13500转/min、13900转/min等，离心分离的时间为10～15min，例如11min、12min、13min、14min等。
优选地，所述四(4-羧基苯基)卟啉、金属氢氧化物和苯甲酸的质量比为1:(3～6):(28～50)，例如1:4:30、1:5:42、1:4:30、1:4:35、1:5:48等，优选为1:3:28；
优选地，所述反应的反应温度为90～100℃，例如91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、99℃等，反应时间为5～12h，例如6h、7h、8h、9h、10h、11h等。
本发明的目的之三在于提供一种所述的MOF-二氧化锰微球在用于制备抗肿瘤药物中的用途，通过选用合适的MOF纳米粒子作为内核，所述MOF-二氧化锰微球能够利用肿瘤血管的EPR效应，特异性的识别肿瘤组织并滞留在肿瘤组织中，通过二氧化锰分解组织内的双氧水，维持富氧环境，降低肿瘤细胞活性，在光线的照射下激发生成单线态氧，进而杀灭肿瘤细胞，本发明制备得到的MOF-二氧化锰微球可以提高PDT疗法的疗效，故可用于制备利用PDT疗法进行肿瘤治疗所需的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明得到了一种新颖的MOF-二氧化锰微球结构，通过将MOF纳米粒子与二氧化锰以核壳结构的形式相结合，使二者的功能具有协同作用。
(2)本发明通过选用MOF纳米粒子作为微球的内核，二氧化锰作为壳层，得到的微球粒径合适，使其能够利用肿瘤血管的EPR效应，特异性的识别肿瘤组织并滞留在肿瘤组织中，通过二氧化锰分解双氧水维持富氧环境，降低肿瘤细胞活性，在光线的照射下激发生成单线态氧，进而杀灭肿瘤细胞。
(3)本发明提出了一种新的用于制备MOF-二氧化锰微球的制备方法，该方法简单易行，仅需混合搅拌即可反应得到MOF-二氧化锰微球，适用于大规模生产。
附图说明
图1为实施例1得到MOF-二氧化锰微球的透射电镜照片。
图2为实施例1得到的MOF-二氧化锰微球和其中的MOF纳米粒子的紫外光谱图。
图3为实施例1得到的MOF-二氧化锰微球和其中的MOF纳米粒子在420nm的激发波长下的荧光发射光谱图。
图4为实施例1得到的MOF-二氧化锰微球经过氧气生成测试得到的不同组别氧气生成的增加量与时间的关系图。
图5为实施例1得到的MOF-二氧化锰微球经过体外单线态氧生成测试得到的各组别中SOSG荧光强度随时间变化的关系图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球1：
步骤(1)，将1g四(4-羧基苯基)卟啉、3g氢氧化锆和28g苯甲酸溶于二甲基甲酰胺中，通过磁力搅拌器搅拌混合均匀，之后在90℃下反应5h，反应产物经过3次离心分离和重悬处理，离心分离的转速为14000转/min，时间为15min，之后水洗去除残余溶剂和杂质得到3.87g平均粒径为64nm的MOF纳米粒子；
步骤(2)，取1g步骤(1)中得到的MOF纳米粒子，分散在500mL水中，得到MOF分散液，向其中加入1.8g聚烯丙基铵盐酸盐，待其全部溶解后加入1g高锰酸钾，高锰酸钾以浓度为2mg/mL的溶液的形式逐滴滴入MOF分散液中，搅拌1h，同时进行还原反应，待MOF分散液颜色转为棕色，其中的高锰酸钾被完全还原后，即得到平均粒径为85nm的所述MOF-二氧化锰微球。
实施例1得到MOF-二氧化锰微球1。
实施例2
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球2：
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(1)中氢氧化锆的加入量为6g，苯甲酸的加入量为50g，得到的MOF纳米粒子的平均粒径为104nm。
实施例2得到MOF-二氧化锰微球2。
实施例3
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球3：
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(1)中离心分离和重悬处理的次数为5次，其中离心分离的转速为14000转/min，时间为10min，得到的MOF纳米粒子的平均粒径为86nm。
实施例3得到MOF-二氧化锰微球3。
实施例4
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球4：
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(1)中反应的温度为100℃，反应的时间为12h，得到的MOF纳米粒子的平均粒径为90nm。
实施例4得到MOF-二氧化锰微球4。
实施例5
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球5：
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(2)中加入的1.8g聚烯丙基铵盐酸盐替换为28g聚乙二醇2000，搅拌的时间为10h，得到的MOF-二氧化锰微球的平均粒径为202nm。
实施例5得到MOF-二氧化锰微球5。
实施例6
按照如下步骤制备MOF-二氧化锰微球6：
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(2)中加入高锰酸钾的重量为16g，加入方式为直接加入，得到的MOF-二氧化锰微球的平均粒径为183nm。
实施例6得到MOF-二氧化锰微球6。
对照例1
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(2)中不加入高锰酸钾，而是加入1g氯化锰和10mL浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液。
对照例1中得到的MOF纳米粒子分解，也不存在任何核壳结构。
对照例2
与实施例1的不同之处仅在于，步骤(2)中加入高锰酸钾的重量为20g。
对照例2得到平均粒径为68nm的MOF纳米粒子和平均粒径为460nm的二氧化锰微粒的混合物。
按照如下测试方法对上述实施例和对照例中得到的微球进行表征，表征结果列于表1：
(1)形貌和粒径测试
用去离子水将样品分散，将分散液滴在铜网上，待其自然干燥后采用型透射电子显微镜(TEM)对样品进行形貌观察，测试参数为：电压、放大倍数，之后使用ImageJ软件计算电镜图像中的任意100个粒子的平均粒径作为样品的平均粒径。
(2)荧光性能测试
将样品配制成相同浓度的分散液，置于比色皿中，采用型紫外-可见光分光光度计(UV-vis)在250～800nm的光谱范围内测试样品的紫外吸收峰，测试参数为：，取紫外吸收峰的最大峰强位置即为样品的荧光激发波长。
将上述分散液和比色皿置于型荧光光谱仪中，设置荧光的激发波长为上述UV-vis测试中得到的荧光激发波长，检测样品在250～800nm的光谱范围内的荧光发射峰，测试参数为：激发狭缝2.5nm，发射狭缝5nm，激发电压400V，取最大峰强位置处为样品的荧光发射峰。
(3)微球组分测试
用去离子水将样品分散，将分散液滴在硅片上，待其自然干燥后使用型X射线光电子能谱仪(XPS)分析样品中含有的元素组分，测试参数为：扫描范围eV。
(4)氧气生成测试
分别设置空白组、对照组和实验组三组，其中空白组为浓度为1mmol/L的双氧水，对照组为浓度为10μg/mL的各实施例和对照例中制备得到的MOF纳米粒子和浓度为1mmol/L的双氧水，实验组为浓度为10μg/mL的各实施例和对照例中制备得到的MOF-二氧化锰微球和浓度为1mmol/L的双氧水。
使用磁力搅拌机以100转/min的转速搅拌各组溶液，同时使用JPBJ-608型氧气计测量溶液中的氧气含量，每隔10s测试一次，直到氧气含量不再增加，得到不同组别氧气生成的增加量与时间的关系图。
(5)体外单线态氧生成测试
将100μg单线态氧荧光探针(SOSG)溶解到33μL二甲亚砜中，加入至1mL水中，设置有四个实验组，即实验1组、实验2组、实验3组和实验4组、各实验组的反应体系分别为：
实验1组为5μg/mL MOF纳米粒子、1mL水、5μL SOSG；
实验2组为5μg/mL MOF-二氧化锰微球、1mL水、5μL SOSG；
实验3组为5μg/mL MOF纳米粒子、1mL水、5μL SOSG、1mmol/L双氧水；
实验4组为5μg/mL MOF-二氧化锰微球、1mL水、5μL SOSG、1mmol/L双氧水。
分别利用荧光光谱仪测试各组的初始反应体系的荧光强度，记录其位于520～530nm处的发射峰高度作为SOSG的荧光强度，测试参数为：激发波长502nm，激发狭缝2.5nm，发射狭缝5nm，激发电压400V，之后利用能量密度为100mW/cm2的波长为640nm的LED光源同时照射各组，并分别在反应2、4、6、10、20min的时候以同样的条件测试荧光强度，得到各组别中SOSG荧光强度随时间变化的关系图，荧光越强，说明产生的单线态氧浓度越高。
表1各实施例和对比例中得到的微球的性能对比表
以实施例1实施例1得到的MOF-二氧化锰微球1为例，图1为实施例1得到MOF-二氧化锰微球1的透射电镜照片，可以较明显的看出其中的核壳结构，中心颜色较深的球形部分为MOF纳米粒子，平均粒径在65nm左右，外围包覆的颜色较浅的球壳部分为二氧化锰壳层，微球整体的平均粒径为85nm。
图2为MOF-二氧化锰微球1和其中的MOF纳米粒子的紫外光谱图，可以看出微球在420nm附近有紫外吸收峰，相较于单纯的MOF纳米粒子的紫外光谱红移了10nm左右，该红移效应与二氧化锰壳层的厚度有关，厚度越厚，红移越大。
图3为MOF-二氧化锰微球1和其中的MOF纳米粒子在420nm的激发波长下的荧光发射光谱图，可以看出，微球的荧光发射峰在660nm左右，相较于单纯的MOF纳米粒子的荧光发射峰红移10nm左右，也与二氧化锰壳层的厚度有关，厚度越厚，红移越大。
图4为MOF-二氧化锰微球1经过氧气生成测试得到的不同组别氧气生成的增加量与时间的关系图，图中仅有实验组，即含有MOF-二氧化锰微球1的一组氧气含量明显增加，而其他组别没有变化，说明二氧化锰不仅成功修饰到了MOF纳米粒子的外表面，而且能够将双氧水分解形成氧气。
图5为MOF-二氧化锰微球1经过体外单线态氧生成测试得到的各组别中SOSG荧光强度随时间变化的关系图，从图中可以看出，同时含有MOF-二氧化锰微球1和双氧水的实验4组与其他三组相比SOSG荧光强度最强，说明微球表面的二氧化锰分解双氧水产生了氧气，并在光照和MOF纳米粒子的存在下激发产生了更多的单线态氧。
通过上述测试可知，本发明中制备的MOF-二氧化锰微球具有核壳结构，MOF纳米粒子为内核，二氧化锰为外壳，其中MOF纳米粒子内核的粒径在60～120nm之间，微球整体的粒径为80～230nm，上述粒径范围使得本发明得到的MOF-二氧化锰微球能够利用肿瘤血管的EPR效应，特异性的识别肿瘤组织并滞留在肿瘤组织中，通过二氧化锰分解双氧水维持富氧环境，降低肿瘤细胞活性，在光线的照射下激发生成单线态氧，进而杀灭肿瘤细胞，故本发明可用于制备利用PDT疗法进行肿瘤治疗所需的药物。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种MOF-二氧化锰微球，其特征在于，所述MOF-二氧化锰微球具有核壳结构，内部为MOF纳米粒子，MOF纳米粒子外部包覆有二氧化锰壳层；
所述MOF纳米粒子为四(4-羧基苯基)卟啉络合金属元素原子形成的不溶于水的晶体。
2.根据权利要求1所述的MOF-二氧化锰微球，其特征在于，所述MOF-二氧化锰微球的粒径为80～230nm；
优选地，所述MOF纳米粒子的粒径为60～120nm。
3.根据权利要求1或2所述的MOF-二氧化锰微球，其特征在于，所述金属元素为锆元素；
优选地，所述MOF纳米粒子为具有PCN-224(Zr)型晶体结构的纳米粒子；
优选地，所述MOF纳米粒子为具有光致发光效应的纳米粒子。
4.一种如权利要求1～3之一所述的MOF-二氧化锰微球制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将MOF纳米粒子分散在水溶液中，得到MOF分散液，向其中加入水溶性聚合物，待其全部溶解后加入高锰酸钾，搅拌进行还原反应，待MOF分散液颜色转为棕色，其中的高锰酸钾被完全还原后，即得到所述的MOF-二氧化锰微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述MOF纳米粒子与水溶性聚合物的质量比为1:(1.8～28.8)；
优选地，所述MOF纳米粒子与高锰酸钾的质量比为1:(1～16)，进一步优选为1:1；
优选地，所述水溶性聚合物与高锰酸钾的质量比为1.8:(1～16)，进一步优选为1.8:1；
优选地，所述MOF纳米粒子、水溶性聚合物与高锰酸钾的质量比为1:1.8:1。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性聚合物包括聚烯丙基铵盐酸盐和/或聚乙二醇。
7.根据权利要求4～6之一所述的制备方法，其特征在于，所述高锰酸钾以溶液的形式逐滴滴入MOF分散液中；
优选地，所述还原反应的时间为0.5～10h。
8.根据权利要求4～7之一所述的制备方法，其特征在于，所述MOF纳米粒子通过将四(4-羧基苯基)卟啉、金属氢氧化物和苯甲酸溶于溶剂，混合均匀后反应，反应产物经过至少一次离心分离和重悬处理，之后水洗去除残余溶剂和杂质得到；
优选地，所述金属氢氧化物为氢氧化锆；
优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺；
优选地，所述离心分离和重悬处理的次数为3～5次；
优选地，所述离心分离的转速为12000～14000转/min，离心分离的时间为10～15min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述四(4-羧基苯基)卟啉、金属氢氧化物和苯甲酸的质量比为1:(3～6):(28～50)，优选为1:3:28；
优选地，所述反应的反应温度为90～100℃，反应时间为5～12h。
10.如权利要求1～3之一所述的MOF-二氧化锰微球在用于制备抗肿瘤药物中的用途。
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