CN110591110A - 一种Mn基金属-有机框架材料、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Mn基金属‑有机框架材料、制备方法和应用。组成为Mn4L4[(CH3)2NH2]8，式中L为含有四羧酸基团的有机配体(E)‑5,5'‑(二氮烯‑1,2‑二基)二异戊二酸、1,2‑二(5‑异酞酸基)乙烯、1,2‑二(5‑异酞酸基)乙烷、[1,1':4',1”‑三联苯]‑3,3”,5,5”‑四羧酸或者[1,1'‑联苯]‑3,3',4,4'‑四羧酸；Mn金属盐溶液，将有机配体溶于有机溶剂中配成配体溶液，将Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后在80℃下保温，自然冷却常温过滤得到。本发明合成方法工艺简单，条件温和，原料易得，产率较高，具有化学动力治疗药物作用效果，另外可进行磁共振成像，且材料内部孔道为其进行药物作用、光学成像等功能提供可能。
Description
技术领域
本发明涉及一种Mn基金属-有机框架材料及其合成方法，尤其是应用于化学动力治疗药物制备的Mn基金属-有机框架材料。
背景技术
癌症(恶性肿瘤)因具有侵入性增殖、强转移能力和易复发等特点，已成为严重威胁人类健康的一大杀手。据2018年世界卫生组织的《世界癌症报告》显示，2018年全球癌症发病人数约为1810万，死亡人数约960万人。相较于往年，新发病人数以及死亡人数还在持续上升。可见，癌症已经成为急需解决的公共健康问题，攻克癌症难题迫在眉睫。
随着医学的发展，癌症的治疗水平得到了不断提升，但是，依旧存在有治疗不充分的问题。现今临床癌症治疗方法主要有手术、化疗、放疗等，近几年随着研究的不断深入，新兴了几种如热疗、光动力治疗、化学动力治疗等类型的药物。其中，化学动力治疗药物因其条件简单、效果较好、具有一定的靶向性而备受关注。材料化学动力治疗药物的进行是基于芬顿反应展开的，在肿瘤微环境中过氧化氢大量存在，亚铁离子或锰金属离子作为催化剂将其变为羟基自由基，起到杀死癌细胞的作用。因此，亚铁离子或锰金属离子在化学动力治疗药物中是关键，如何提高锰金属离子或亚铁离子在材料中的含量及其在肿瘤组织的释放速度是至关重要的。
金属-有机框架材料(MOFs)是近几十年新兴的一种多孔晶体材料，由于其多变的结构与良好的性能成为应用于化学动力学疗法的一类重要的材料分支。MOFs是一类以金属离子或金属团簇为节点，有机配体为链接单元，通过配位方式自组装而成的一维、二维或三维的晶体材料。相较于无机材料或有机材料，MOFs具有以下几点优势：(1)材料具有高孔隙率和大Langmuir比表面积，例如在迄今为止的文献报道中，MOFs的最大比表面积约7140m2/g，其理论值更是超过10000m2/g。而传统的多孔材料如沸石、活性炭等，其Langmuir比表面积最高也只能达到1000m2/g或3000m2/g。(2)材料组成成分的多样性，根据金属与有机配体的不同搭配，可以调节组分的配位形式，从而改变材料的结构以及结构中孔的形状和大小，使材料的结构具有多样性和可调性。(3)材料尺寸具有可调控性，合成的MOFs材料既可以大至毫米级别，也可以小至纳米级别，适用范围较广。(4)具有一定的热稳定性和化学稳定性，弥补了有机材料的稳定性差的缺点。(5)内部或表面进行功能化修饰，赋予材料更多的性能。(6)合成条件较为温和，方法简单，水热或溶剂热反应便可得到材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备简单、可应用于化学动力治疗领域的Mn基金属-有机框架材料及其制备方法。
本发明所采用的技术方案是：
一、一种Mn基金属-有机框架材料：
所述的Mn基金属-有机框架材料结构式为Mn4L4[(CH3)2NH2]8，式中L为有机配体，具体为(E)-5,5'-(二氮烯-1,2-二基)二异戊二酸、1,2-二(5-异酞酸基)乙烯、1,2-二(5-异酞酸基)乙烷、[1,1':4',1”-三联苯]-3,3”,5,5”-四羧酸或者[1,1'-联苯]-3,3',4,4'-四羧酸。
所述的Mn基金属-有机框架材料用于化学动力治疗药物的制备。
二、制备权利要求1所述的Mn基金属-有机框架材料的制备方法，步骤如下：
1)将MnCl2溶解于H2O中，配成摩尔浓度为0.01～0.02mol/L的Mn金属盐溶液；
2)将有机配体L溶于有机溶剂中配成配体溶液，有机配体L与Mn离子摩尔比为1:2-1:4，配体溶液中有机配体浓度为0.006～0.007mol/L，有机溶剂与水的体积比为3:1；
3)将步骤1)的Mn金属盐溶液和步骤2)的配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后在80℃下保温4天，自然冷却到常温，过滤得到具Mn基金属-有机框架材料。
所述的锰盐为氯化锰。
所述的有机配体L为(E)-5,5'-(二氮烯-1,2-二基)二异戊二酸、1,2-二(5-异酞酸基)乙烯、1,2-二(5-异酞酸基)乙烷、[1,1':4',1”-三联苯]-3,3”,5,5”-四羧酸、[1,1'-联苯]-3,3',4,4'-四羧酸。
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
三、Mn基金属-有机框架材料的应用：所述的Mn基金属-有机框架材料在抗癌药物制备中应用。
所述的Mn基金属-有机框架材料在化学动力治疗药物制备中应用。
本发明的金属-有机框架材料不但可以利用其多孔性、大比表面积等优点装载亚铁离子或锰金属离子，并且利用材料可设计性以及可修饰性，针对肿瘤组织实现可控释放，提高了锰金属离子在材料中的含量及其在肿瘤组织的释放速度，进行更为高效的化学动力治疗药物的制备，获得了卓有成效的化学动力治疗药物。
此外，本发明基于锰金属离子构建的框架材料，具有规整孔道进行化学动力治疗剂或者其他治疗试剂的有效装载，通过材料设计、表面修饰实现对肿瘤组织的靶向释放，进行多模态治疗，进一步提高药物抗癌作用效果。
本发明的有益效果在于：
1、本发明中Mn基金属-有机框架材料制备方法简单，条件温和。采用溶剂热一步法制备，所需反应温度较温和，无需催化剂加入，提纯简单。本发明使用的金属是二价Mn金属离子，本身具有发生芬顿反应从而进行化学动力治疗药物作用的效果。配体具有多羧酸的特点，较易与Mn离子合成出具有多孔道的框架材料。本发明的Mn基金属-有机框架材料合成温度较低，大约为80℃。且无需加入其它催化剂，反应结束后直接过滤即可得到产物，方法较为简单。
2、本发明的Mn基金属-有机框架材料生物相容性较好，化学动力治疗试剂Mn金属离子含量较高，治疗效果较理想。因直接将化学动力试剂Mn金属离子纳入材料本身构建体系中，无需通过后续装载过程，故而其含量较高。而且，材料在体内可避免化学动力治疗试剂的泄露，规避额外生物毒性，提高材料对肿瘤细胞的靶向性以及药物作用效率。
3、本发明所制备的Mn基金属-有机框架材料本身具有化学动力治疗药物的作用，此外还可直接应用于磁共振成像，具有诊疗功能。因Mn金属本身具有磁性，故其还可作为磁共振成像试剂应用于癌症诊断。
4、本发明所制备的Mn基金属-有机框架材料具有多孔性，其多孔性为附加化学药物治疗、热疗以及荧光成像、热成像提供可能性。本发明的Mn基金属-有机框架材料结晶程度高，稳定性好，制备方法简单，产率较高，因此本发明在生物细胞研究领域具有重要潜力。
附图说明
图1是Mn基金属-有机框架材料随时间变化的羟基自由基产生能力示意图；
图2是Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞的毒性示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
本发明的具体实施例如下：
实施例1：
将0.1mmol氯化锰溶解于2.5ml去离子水中，配成摩尔浓度为0.04mol/L的Mn金属盐溶液；
将0.05mmol的(E)-5,5'-(二氮烯-1,2-二基)二异戊二酸溶解于7.5mlN,N-二甲基甲酰胺中，配成摩尔溶度为0.00667mol/L的配体溶液；
将配置好的Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后置于80℃烘箱中保温4天，自然冷却到常温，过滤得到Mn基金属-有机框架材料。
在含有过氧化氢的溶液中，发现Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应，产生·OH，对亚甲基蓝具有强氧化性，导致亚甲基蓝紫外吸收强度降低。如图1所示，随着时间的增加，亚甲基蓝溶液的紫外吸收强度下降，说明Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应。
此外，如图2所示，将Mn基金属-有机框架材料直接与肿瘤细胞Hela细胞共培养一段时间后，发现肿瘤细胞随着材料浓度增加，存活率大幅下降，说明Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞具有较强毒性，材料通过芬顿反应杀死癌细胞，具有化学动力治疗药物作用效果。
实施例2：
将0.1mmol氯化锰溶解于2.5ml去离子水中，配成摩尔浓度为0.04mol/L的Mn金属盐溶液；
将0.05mmol的1,2-二(5-异酞酸基)乙烯溶解于7.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，配成摩尔溶度为0.00667mol/L的配体溶液；
将配置好的Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后置于80℃烘箱中保温4天，自然冷却到常温，过滤，得到Mn基金属-有机框架材料。
在含有过氧化氢的溶液中，发现Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应，产生·OH，对亚甲基蓝具有强氧化性，导致亚甲基蓝紫外吸收强度降低。实验发现随着时间的增加，亚甲基蓝溶液的紫外吸收强度下降，说明Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应。
此外，将Mn基金属-有机框架材料直接与肿瘤细胞Hela细胞共培养一段时间后，发现肿瘤细胞随着材料浓度增加，存活率大幅下降，说明Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞具有较强毒性，材料通过芬顿反应杀死癌细胞，具有化学动力治疗药物作用效果。
实施例3：
将0.1mmol氯化锰溶解于2.5ml去离子水中，配成摩尔浓度为0.04mol/L的Mn金属盐溶液；
将0.05mmol的1,2-二(5-异酞酸基)乙烷溶解于7.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，配成摩尔溶度为0.00667mol/L的配体溶液；
将配置好的Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后置于80℃烘箱中保温4天，自然冷却到常温，过滤，得到Mn基金属-有机框架材料。
在含有过氧化氢的溶液中，发现Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应，产生·OH，对亚甲基蓝具有强氧化性，导致亚甲基蓝紫外吸收强度降低。实验发现随着时间的增加，亚甲基蓝溶液的紫外吸收强度下降，说明Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应。
此外，将Mn基金属-有机框架材料直接与肿瘤细胞Hela细胞共培养一段时间后，发现肿瘤细胞随着材料浓度增加，存活率大幅下降，说明Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞具有较强毒性，材料通过芬顿反应杀死癌细胞，具有化学动力治疗药物作用效果。
实施例4：
将0.2mmol氯化锰溶解于2.5ml去离子水中，配成摩尔浓度为0.08mol/L的Mn金属盐溶液；
将0.05mmol的[1,1':4',1”-三联苯]-3,3”,5,5”-四羧酸溶解于7.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，配成摩尔溶度为0.00667mol/L的配体溶液；
将配置好的Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后置于80℃烘箱中保温4天，自然冷却到常温，过滤，得到Mn基金属-有机框架材料。
在含有过氧化氢的溶液中，发现Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应，产生·OH，对亚甲基蓝具有强氧化性，导致亚甲基蓝紫外吸收强度降低。实验发现随着时间的增加，亚甲基蓝溶液的紫外吸收强度下降，说明Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应。
此外，将Mn基金属-有机框架材料直接与肿瘤细胞Hela细胞共培养一段时间后，发现肿瘤细胞随着材料浓度增加，存活率大幅下降，说明Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞具有较强毒性，材料通过芬顿反应杀死癌细胞，具有化学动力治疗药物作用效果。
实施例5：
将0.2mmol氯化锰溶解于2.5ml去离子水中，配成摩尔浓度为0.08mol/L的Mn金属盐溶液；
将0.05mmol的[1,1'-联苯]-3,3',4,4'-四羧酸溶解于7.5mlN,N-二甲基甲酰胺中，配成摩尔溶度为0.00667mol/L的配体溶液；
将配置好的Mn金属盐溶液和配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后置于80℃烘箱中保温4天，自然冷却到常温，过滤，得到Mn基金属-有机框架材料。
在含有过氧化氢的溶液中，发现Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应，产生·OH，对亚甲基蓝具有强氧化性，导致亚甲基蓝紫外吸收强度降低。实验发现随着时间的增加，亚甲基蓝溶液的紫外吸收强度下降，说明Mn基金属-有机框架材料会发生芬顿反应。
此外，将Mn基金属-有机框架材料直接与肿瘤细胞Hela细胞共培养一段时间后，发现肿瘤细胞随着材料浓度增加，存活率大幅下降，说明Mn基金属-有机框架材料对肿瘤细胞Hela细胞具有较强毒性，材料通过芬顿反应杀死癌细胞，具有化学动力治疗药物作用效果。
由上述实施可见，本发明合成方法工艺简单，条件温和，原料易得，产率较高。产物在肿瘤环境中能产生具有杀死癌细胞作用的–OH，具有化学动力治疗药物作用效果。此外，Mn基金属-有机框架材料基于Mn金属可进行磁共振成像，且材料内部孔道为其进行药物作用、光学成像等功能提供可能，可作为新型诊疗材料用于生物体癌症辅助的药物制备。
Claims (8)
1.一种Mn基金属-有机框架材料，其特征在于：所述的Mn基金属-有机框架材料结构式为Mn4L4[(CH3)2NH2]8，式中L为有机配体，具体为(E)-5,5'-(二氮烯-1,2-二基)二异戊二酸、1,2-二(5-异酞酸基)乙烯、1,2-二(5-异酞酸基)乙烷、[1,1':4',1”-三联苯]-3,3”,5,5”-四羧酸或者[1,1'-联苯]-3,3',4,4'-四羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种Mn基金属-有机框架材料，其特征在于：
所述的Mn基金属-有机框架材料用于化学动力治疗药物的制备。
3.制备权利要求1所述的Mn基金属-有机框架材料的制备方法，其特征在于：步骤如下：
1)将MnCl2溶解于H2O中，配成摩尔浓度为0.01～0.02mol/L的Mn金属盐溶液；
2)将有机配体L溶于有机溶剂中配成配体溶液，有机配体L与Mn离子摩尔比为1:2-1:4，配体溶液中有机配体浓度为0.006～0.007mol/L，有机溶剂与水的体积比为3:1；
3)将步骤1)的Mn金属盐溶液和步骤2)的配体溶液置于玻璃瓶中混合，密封后在80℃下保温，自然冷却到常温，过滤得到具Mn基金属-有机框架材料。
4.根据权利要求2所述的一种Mn基金属-有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述的锰盐为氯化锰。
5.根据权利要求2所述的一种Mn基金属-有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述的有机配体L为(E)-5,5'-(二氮烯-1,2-二基)二异戊二酸、1,2-二(5-异酞酸基)乙烯、1,2-二(5-异酞酸基)乙烷、[1,1':4',1”-三联苯]-3,3”,5,5”-四羧酸、[1,1'-联苯]-3,3',4,4'-四羧酸。
6.根据权利要求2所述的Mn基金属-有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.权利要求1-2之一所述的一种Mn基金属-有机框架材料或者权利要求3-6任一所述制备方法制成的Mn基金属-有机框架材料的应用，其特征在于：所述的Mn基金属-有机框架材料在抗癌药物制备中应用。
8.根据权利要求7所述的Mn基金属-有机框架材料的应用，其特征在于：所述的Mn基金属-有机框架材料在化学动力治疗药物制备中应用。
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