KR102280778B1 - 보디피 화합물이 결합된 금속-유기 골격체, 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 및 이의 용도 - Google Patents
보디피 화합물이 결합된 금속-유기 골격체, 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 보디피 화합물이 결합된 금속-유기 골격체(BODIPY-incorporated metal-organic framework), 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물이 결합된 나노복합체 및 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 조성물 및 상기 감광제 조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 신규한 PDT 감광제는 SALI 접근법을 사용하여 포르피린 NMOF에 요오드-치환된 BODIPY의 결합을 통해 합성되었다. 새로운 BODIPY-통합 NMOF는 견고한 구조로 감광제의 자기 흡인을 방지하고, PCN-I2BDP(Nano)의 일중항-산소 양자 수율은 PCN-222(Nano)보다 약 30% 높았다. 또한 암세포에 대해 세포 독성이 약 10-20배 더 높았으며, 이는 BODIPY와 포르피린 분자 사이의 상승 작용으로 인하여 향상된 광수확 특성 및 PCN-I2BDP(Nano)의 중-원소 효과로 인한 것이다. 본 발명자는 본 발명이 광역학 요법-기반 암 치료에 사용하기 위해 보다 효율적인 감광제를 개발할 새로운 기회를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
Description
본 발명은 보디피 화합물이 결합된 금속-유기 골격체(BODIPY-incorporated metal-organic framework), 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물이 결합된 나노복합체 및 이를 유효성분으로 포함하는 감광제 조성물 및 상기 감광제 조성물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
"광화학 치료"라고도 하는, 광역동 치료(Photodynamic therapy; PDT)은 암 치료를 위한 중요한 임상 방법으로 떠올랐다. 수술, 화학 요법 및 방사선 요법과 같은 일반적인 암 치료법과 달리 PDT는 약물 내성을 극복할 수 있는 능력, 최소 침습성 및 국소 방사선 조사를 사용하여 선택적인 치료 능력으로 인해 주목을 받았다.
PDT는 감광제(photosensitizer; PS), 빛 및 분자 산소가 동시에 존재해야 하는 3자 무-독성 프로세스이다. 각 성분이 개별적으로 무해하기는 하지만, 상기 감광제가 빛에 의해 활성화되면 에너지가 분자 산소로 전달되어 세포 독성이 강한 활성 산소종(ROS)을 생성한다. 이러한 ROS 중에서 일중항 산소(1O2)는 종양 세포에 손상을 줄 수 있다. 감광제는 효과적인 PDT에서 중요한 구성 요소이다. 따라서 많은 과학자가 PDT 효능을 향상시키는 다양한 감광제의 개발에 적극적으로 관여하고 있다. 포르피린 유도체는 효과적인 감광제인 것으로 널리 알려졌으며, 이는 1O2의 생성에 대한 높은 양자 수율 및 600-900nm 범위의 빛을 흡수할 수 있는 능력에 기인한다. BODIPY(boron dipyrromethene)는 잘 알려진 감광제의 다른 클래스를 나타낸다.
BODIPY 및 그 유도체는 큰 몰 흡광 계수(large molar absorption coefficients), 낮은 암독성(dark toxicity) 및 1O2 생성을 위한 높은 양자 수율을 갖는 형광 염료이다. 일반적으로, 1O2의 BODIPY-감응 생성은 BODIPY의 본질적으로 밀집된 단일항 여기 상태(singlet excited state)로 인해 제한되지만, 이 집단은 BODIPY 코어에 중원자를 첨부함으로써 삼중항 여기 상태로 유도될 수 있다. 이러한 잘 알려진 중금속 효과는 스핀-궤도 결합을 촉진하고 ISC(intersystem crossing)를 용이하게 한다.
그들의 소수성 때문에, 대부분의 포르피린 및 BODIPY 유도체는 생리학적 조건 하에서 자가 응집되어 치료 효율을 감소시키고 종양 세포에 대한 접근을 제한한다. 이러한 단점을 줄이고 더 나아가 PDT의 효율을 향상시키기 위해 나노 물질이 PDT 용 감광제 운반체로 사용되었다. 최근 유기 리간드와 무기 SBU(secondary building unit)로 구성된 나노 크기의 금속-유기 골격체(NMOFs)는 우수한 생체 적합성, 적당한 크기 및 디자인 유연성으로 인해 감광제로서 상당한 주목을 받고 있다. 더 중요한 것은, 잘 정의된 기공 구조를 갖는 NMOF는 감광제를 높은 감광제 부하를 나타내는 주기적 어레이로 통합할 수 있으며, 셀프?칭을 피하고, 1O2 생성 효율을 향상시키는 용이한 1O2 확산 경로를 제공할 수 있다. 현재까지, 포르피린 및 BODIPY계 NMOF는 여러 연구 그룹에 의해 감광제로 준비되고 실험되었다. NMOF와 감광제의 장점을 결합한 이러한 NMOF-기반 감광제는 PDT 연구 분야에서 탁월한 성능을 발휘한다. 포르피린이나 BODIPY가 함유된 NMOF가 개별적으로 인상적인 결과를 보여 주긴 했지만, 이 두 상징적인 발색단(chromophore)을 단일 NMOF에 통합한 all-in-one 감광제는 아직 보고되지 않았다. 포르피린과 BODIPY 사이의 상승 작용에 의한 all-in-one PS의 광 물리 및 광수확 특성 및 일중항 산소 생산 효율에 대한 상세한 연구는 미래의 광역학 치료제에 대해 중요한 통찰력을 제공할 것이다.
all-in-one 감광제에 대한 접근에서 본 발명자는 PCN-222 포르피린 나노 스케일 MOF(PCN은 "porous coordination network"를 의미함)를 사용했다. PCN-222는 높은 안정성, 넓은 표면적 및 빠른 산소 확산을 위한 적절한 크기의 공극으로 인해 특히 매력적이다. PCN-222는 [Zr6(μ3-OH)8(-OH)8]8+ 노드로 구성되며, 12개의 8면체 모서리 중 8개가 5,10,15,20-테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(TCPP) 리간드에 배위(coordinated)된다. 다행히도, 8개의 비결합말단 -OH 그룹은 "살리(solvent-assisted ligand incorporation; SALI)"로 불리는 과정에서 기능기(CFG)를 함유하는 카복실산으로 변형될 수 있는 위치를 취한다. 따라서 살리(SALI)는 중원소(heavy-atom) 치환된 BODIPY 감광제를 포르피린 NMOF에 결합시키는 적절한 방법으로 선택되었다.
본 발명은 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물이 결합된 나노복합체를 제공한다;
[화학식 1]
여기서,
X1 및 X2는 플루오로이고,
R2 및 R6는 요오드이고,
R1, R3, R5 및 R7은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 카르복시페닐이다.
본 발명에서 상기 R1, R3, R5 및 R7은 바람직하게는 메틸이며, 이 경우 상기 화합물은 4,4-디플루오로-8-(4'-카르복시페닐)-2,6-디요오도-1,3,5,7-테트라메틸-4-보라-3a,4a,-디아자-s-인다센(4,4-difluoro-8-(4'-carboxyphenyl)-2,6-diiodo-1,3,5,7-tetramethyl-4-bora-3a,4a,-diaza-s-indacene)이다.
또한, 본 발명에서 상기 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체는 ZrOCl2 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin)을 혼합하여 제조되며, [Zr6(μ3-OH)8(-OH)8]8+ 노드를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 [화학식 1]의 화합물은 SALI(solvent-assisted ligand incorporation) 방법에 의하여 상기 금속-유기 골격체의 비결합말단 -OH 그룹과 결합하여, 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 내부에 혼입된(incorporated) 것을 특징한다.
상기 나노복합체는 400 내지 450nm 및 500 내지 580nm의 영역의 빛을 흡수하며, 일중항 산소(1O2)에 대하여 감광제로서 작용할 수 있으며, 상기 나노복합체는 상기 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체에 비하여 일중항 산소의 생산 효율이 높은 것을 특징한다.
본 발명의 또 다른 실시 예에서, 본 발명은 상기 나노복합체를 포함하는 감광제(photosensitizer) 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시 예에서, 상기 감광제(photosensitizer) 조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 암은 피부, 소화기, 비뇨기, 생식기, 호흡기, 순환기, 뇌 및 신경계의 암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 암은 폐암, 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 인체에 발생될 수 있는 세포의 비정상적인 증식 현상으로 인한 질환은 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물이 결합된 나노복합체를 용매상에서 혼합하는 단계를 포함하는 나노복합체 제조방법을 제공한다;
[화학식 1]
여기서,
X1 및 X2는 플루오로이고,
R2 및 R6는 요오드이고,
R1, R3, R5 및 R7은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고,
R4는 카르복시페닐이다.
또한 상기 제조방법은 ZrOCl2·8H2O 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린을 용매 상에서 혼합하여 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체를 합성하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 [화학식 1]의 화합물은 SALI(solvent-assisted ligand incorporation) 방법에 의하여 상기 금속-유기 골격체의 비결합말단 -OH 그룹과 결합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 신규한 PDT 감광제는 SALI 접근법을 사용하여 포르피린 NMOF에 요오드-치환된 BODIPY의 결합을 통해 합성되었다. 새로운 BODIPY-통합 NMOF는 견고한 구조로 감광제의 자기 흡인을 방지하고, PCN-I2BDP(Nano)의 일중항-산소 양자 수율은 PCN-222(Nano)보다 약 30% 높았다. 또한 암세포에 대해 세포 독성이 약 10-20배 더 높았으며, 이는 BODIPY와 포르피린 분자 사이의 상승 작용으로 인하여 향상된 광수확 특성 및 PCN-I2BDP(Nano)의 중-원소 효과로 인한 것이다. 본 발명자는 본 발명이 광역학 요법-기반 암 치료에 사용하기 위해 보다 효율적인 감광제를 개발할 수 있는 새로운 기회를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
도 1은 (a, c) PCN-222(Nano) 와 (b, d) PCN-I2BDP(Nano)의 SEM 이미지(a, b)와 TEM 이미지(c, d)이다. 스케일 바는 100nm이다.
도 2는 (a) 77 K에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)에 대한 N2 흡착-탈착 등온선; (b) 합성된 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 분말 XRD 패턴; (c) 10% D2SO4/DMSO-d6에서 합성된 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 1H NMR 스펙트럼; (d) 아세톤 중 PCN-222(Nano), PCN-I2BDP(Nano), I2BDP의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 3은 (a) 아세톤에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 광 발광 스펙트럼(λex = 405 nm); (b) 아세톤에서 BDP, I2BDP, PCN-222(Nano), PCN-I2BDP(Nano)의 시간 분해 PL 스펙트럼(λex = 405 nm, λem = 520-720 nm)이다.
도 4는 (a) 1,5-디히드록시나프탈렌(DHN)의 광산화 반응; (b) PCN-I2BDP(Nano)의 시간(480분)에 따른 DHN의 광산화 UV-Vis 스펙트럼; (c) PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)를 이용하여 시간의 함수로서의 DHN의 광산화 전환율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 MCF-7 세포(a, c) 및 B16F10 세포(b, d)에서 (a, b) 세포독성 및 (c, d) PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano) 자극에 의한 ROS 발생을 나타낸다.
도 6은 (a) MCF-7 세포 및 (b) B16F10 세포에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 세포 국소화(Cellular localization)를 나타내는 이미지이다. 고정된 세포는 CLSM(scale bar = 50 μm)에 의해 관찰되었다.
도 2는 (a) 77 K에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)에 대한 N2 흡착-탈착 등온선; (b) 합성된 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 분말 XRD 패턴; (c) 10% D2SO4/DMSO-d6에서 합성된 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 1H NMR 스펙트럼; (d) 아세톤 중 PCN-222(Nano), PCN-I2BDP(Nano), I2BDP의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 3은 (a) 아세톤에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 광 발광 스펙트럼(λex = 405 nm); (b) 아세톤에서 BDP, I2BDP, PCN-222(Nano), PCN-I2BDP(Nano)의 시간 분해 PL 스펙트럼(λex = 405 nm, λem = 520-720 nm)이다.
도 4는 (a) 1,5-디히드록시나프탈렌(DHN)의 광산화 반응; (b) PCN-I2BDP(Nano)의 시간(480분)에 따른 DHN의 광산화 UV-Vis 스펙트럼; (c) PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)를 이용하여 시간의 함수로서의 DHN의 광산화 전환율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 MCF-7 세포(a, c) 및 B16F10 세포(b, d)에서 (a, b) 세포독성 및 (c, d) PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano) 자극에 의한 ROS 발생을 나타낸다.
도 6은 (a) MCF-7 세포 및 (b) B16F10 세포에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 세포 국소화(Cellular localization)를 나타내는 이미지이다. 고정된 세포는 CLSM(scale bar = 50 μm)에 의해 관찰되었다.
1. 실험방법
1) 리간드의 합성
4,4-디플루오로-8-(4'-카르복시페닐)-1,3,5,7-테트라메틸-4-보라-3a,4a,-디아자-s-인다센(BDP), 4,4-디플루오로-8-(4'-카르복시페닐)-2,6-디요오도-1,3,5,7-테트라메틸-4-보라-3a,4a,-디아자-s-인다센(I2BDP)는 공지된 절차에 따라 합성하였다.
2) PCN-222(
Nano
)의 합성
이전에 보고된 방법을 약간 수정하여 PCN-222(Nano)를 합성하였다. ZrOCl2·8H2O 37.5 mg (0.116 mmol) 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린 6.5 mg을 20 ml 바이알에 첨가한다. 상기 고체를 16.25 ml의 DMF 중에서 초음파 처리를 통해 용해시켰다. 초음파 처리 후, 0.25ml의 디클로로아세트산을 첨가하고, 상기 바이알을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 자색 분말을 25 ml의 DMF로 3회 원심 분리(10000 rpm, 5분)하여 세척하였다. 상기 고체를 12 ml의 DMF에 재현탁시키고, 0.5 ml의 8M HCl을 용액에 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 100℃의 오븐에 24시간 동안 두었다. 보라색 분말을 2시간마다 DMF 25ml로 3회 세척 한 다음, 12시간마다 아세톤 25ml로 3회 세척하였다. 물리적 측정을 하기 전에 시료를 120℃의 동적 진공 상태에서 0.12 mmHg min-1 이하의 진공 수준에 도달할 때까지 활성화시켰다.
3) PCN-
I
2
BDP(Nano)의
합성
PCN-I2BDP(Nano)는 용매-보조 리간드 혼입 접근법에 의해 제조되었다. 45 ㎎의 활성화된 PCN-222(Nano) (0.0188 mmol)을 5 ㎖ 바이얼에 넣었다. 그 다음, 디요오도-BODIPY (0.0564 mmol)를 MeCN:DMSO(3:2) 용매에 첨가하여 만든 용액 3 ml를 반응 바이알에 넣고 봉인하고 60℃에서 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 경사 분리하고, MOF 샘플을 아세토니트릴/메탄올 및 아세톤으로 수회 세척하여 미 반응 BODIPY를 제거한 다음, 원심 분리에 의해 수집하고 진공 오븐에서 건조시켰다.
4)
일중항
산소 발생
MOF의 일중항 산소 생성 활성은 150W 할로겐 램프(SCHOTT, KL 1500)에 의해 제공된 UV-Vis 광조사 하에서 DHN의 전환에 의해 평가되었다. MOFs 샘플 4 mg을 100 mL의 DHN 용액(1 x 10-4 M)에 넣었다. 이어서, 용액을 빛에 노출시키고, 반응이 진행됨에 따라, 상이한 간격으로 2 mL의 반응 용액을 추출하고 측정을 수행하였다.
5) 시간-분해 발광(time-resolved photoluminescence) 실험
형광 수명 분석은 405 nm (405 ± 10 nm)의 여기 파장을 여기 원(excitation source)으로하여 피코초 펄스 및 cw(continuous wave) 동작(Picoquant)에 대하여 LDH-P-C-405를 사용하는 Picoquant Fluotime 300 시간 상관 단일 광자 계수 설정을 사용하여 기록했다. 레이저는 피코초 펄스 용 PDL 820 컴퓨터 제어 다이오드 레이저 드라이버에 의해 제어되었다. 여기 속도는 10 MHz였다. 아세톤 중 BDP 샘플의 형광 수명이 520 nm에서 모니터링되었고, 아세톤 중 I2BDP 및 PCN-I2BDP(Nano)는 570 nm에서 모니터링되었고, 아세톤 중 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)는 720 nm에서 모니터링되었다. EasyTau 소프트웨어(Picoquant)를 사용하여 형광 감쇄 흔적을 고정시켰다.
6) 세포 배양
세포 배양을 위한 기본 배지는 10% 태아 소 혈청 및 1.0% 페니실린-스트렙토마이신(각각 10,000 IU 및 10,000 μg/ml)이 첨가된 Dulbecco's modified eagle medium(DMEM)이었다. 본 발명에서 암세포주인 마우스 흑색종(B16F10)을 사용하였으며 인간 유방 선암종 세포(MCF-7)는 American Type Culture Collection(ATCC, USA)에서 구입하였다. 두 세포를 기본 배지에서 37℃ 5% CO2 하에서 배양하고 매주 2회 배지를 교환하여 90% 컨플루언트 상태(confluent status)에서 계속적으로 계대 배양하였다.
7)
암 세포에
대한 화합물의 세포 독성 활성
세포 독성 활성은 종래의 MTT 분석법을 사용하여 MCF-7 및 B16F10 세포에서 분석하였다. MCF-7 세포 또는 B16F10 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 각각 3 Х 103 또는 1 Х 104의 밀도로 접종하였다. 24시간 배양 후, 세포 배양 배지를 제거하고 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)를 완전한 배양 배지에서 32 pM 내지 500 nM의 다양한 농도로 처리하였다. 그런 다음 세포를 24시간 동안 배양하고 백색 LED 광원 하에서 3시간 동안 36W의 입력 전력으로 노출시켜 화합물을 활성화시켰다. 세포를 24시간 더 배양한 후, 5 mg/mL Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide를 첨가하고 4시간 동안 배양하였다. 이어서, 각 웰의 상등액을 제거하고 200 ㎕의 디메틸술폭시드(DMSO)를 각 웰에 첨가하였다. 30분 동안 진탕한 후, 560 nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 다음 식을 사용하여 세포 생존력을 계산하였다.
세포 생존율(%) = (Aa-Ab) Х 100%
여기서, Aa = 처리군의 흡광도, Ab = 대조군의 흡광도.
IC50 값은 GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software, Inc., CA, USA)을 사용하여 생존율을 용량-반응 곡선에 맞추어 계산하였다. 조사 광 에너지 밀도는 광 파워 및 에너지 미터(Thorlabs, NJ, USA)를 사용하여 측정되었다.
8) 화합물에 의한 세포 내
ROS
생성
Φ12 mm 커버 슬라이드를 불로 소독하고 12웰 세포 배양 플레이트에 넣었다. MCF-7 세포와 B16F10 세포를 12웰 세포 배양 플레이트에 3 x 104의 밀도로 접종하고 24시간 배양하였다. 세포 배양 배지를 제거하고 PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)를 완전한 배양 배지에서 5 μM의 농도로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 화합물을 활성화시키기 위해, 입력 전력이 36W인 백색 LED 광원 하에서 3시간 동안 세포를 노출시키고 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 DCF-DA로 30분 동안 염색하여 세포 활성 산소종(ROS)을 모니터링하였다. PBS로 3회 세척한 후, 세포를 4% 파라포름알데하이드로 고정시키고 세포-시드된 커버 슬라이드를 슬라이드 글라스(76 Х 26 mm) 상에 올려 놓았다. 고정 세포를 공초점 레이저 스캐닝 현미경(LSM 700, Carl ZEISS, Oberkochen, Germany)으로 이미지를 분석하였다. 조사 광 에너지 밀도는 광 파워 및 에너지 미터(Thorlabs, NJ, USA)를 사용하여 측정되었다.
9) 화합물의 세포 위치 분석
Φ12 mm 커버 슬라이드를 불로 소독하고 12웰 세포 배양 플레이트에 넣었다. MCF-7 세포와 B16F10 세포를 12웰 세포 배양 플레이트에 3 x 104의 밀도로 접종하고 24시간 배양하였다. 세포 배양 배지를 제거하고 PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)를 완전한 배양 배지에서 5 μM의 농도로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 배양 24 시간 후, 세포를 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 염색하고 30분 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 세포-시드된 커버 슬라이드는 슬라이드 글라스(76 Х 26mm) 상에 장착되었고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(LSM 700, Carl Zeis, Oberkochen, Germany)을 사용하여 세포를 영상 분석하였다.
2. 결과
1) PCN-
I
2
BDP(Nano)의
제조 및 특성
PCN-I2BDP(Nano)의 합성은 [반응식 1]에 나와있다.
[반응식 1]
먼저, PCN-222(Nano)는 문헌 절차에 따라 합성되었다. 활성화된 PCN-222(Nano) 및 I2BDP를 바이알에 넣고 3 mL의 용매(CH3CN:DMSO)를 첨가한 후 바이알을 60℃의 오븐에서 24시간 동안 가열했다.
합성된 샘플은 세척 후 짙은 자주색으로 남아 있었고 백색광에 노출되었을 때 PCN-222(Nano)와 매우 유사하게 보였다. 그러나 PCN-222(Nano)는 자외선에 노출되면 빨간색으로 변하고 PCN-I2BDP(Nano)는 보라색으로 남았다. 적색에서 보라색으로의 색상 변화는 I2BDP가 PCN-222(Nano)에 성공적으로 통합되었음을 나타내는 명확한 증거이다. 합성된 시료의 형태는 주사 전자 현미경(SEM)과 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 조사되었으며(도 1), 준비된 시료에는 평균 크기가 80nm인 방추형 입자가 포함되어 있음이 밝혀졌다. 또한 나노 입자의 모양과 크기는 I2BDP가 SALI 방법을 통해 통합된 후에도 변경되지 않았다는 것을 나타낸다.
NMOF의 다공성은 77K에서 N2 흡착-탈착 등온선을 획득하여 측정되었으며(도 2a) 낮은 상대 압력에서 나타나는 "knee" 거동을 갖는 IV 형 N2 등온선으로 정의된다. PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 표면적은 각각 1755 및 1015 m2/g이었으며, 이는 PCN-I2BDP(Nano)가 I2BDP의 혼입 후에도 여전히 높은 표면적을 가지고 있음을 나타낸다. 또한, 높은 상대 압력에서 나노 입자 형성으로 meso- 및 macro의 다공성을 조사하였다.
이것은 나노 입자들 사이에 형성된 공극에서 다중 질소 분자가 흡착되기 때문이다. 그러므로 입자 크기의 감소는 표면 대 체적 비율의 증가를 가져오고, 결과적으로 이용 가능한 입자 간 공간의 증가를 가져온다. NMOF의 분말 X선 회절(PXRD) 패턴은 시뮬레이션된 것과 잘 일치하는 합성 MOF에 해당하는 피크를 보여준다(도 2b).
또한, PXRD 패턴은 I2BDP에 결합함으로써 결정 격자가 변하지 않았음을 나타낸다. 10% D2SO4/DMSO-d6 용액에서 I2BDP의 혼입량을 결정하기 위해 핵 자기 공명(NMR) 분광학을 추가로 수행하였다(도 2c).
I2BDP 피크는 PCN-222(Nano)의 포르피린 리간드와 통합되어 비교되었으며, 이는 Zr6 클러스터당 약 3.5개의 I2BDP 리간드가 PCN-I2BDP(Nano)에 혼입되었다는 것을 나타내며, 이는 SALI 방법을 사용하여 Zr6 클러스터당 4개 리간드의 최대 가능한 배합 비율보다 약간 낮은 것이다; 이 낮은 값은 아마도 입체 장애 및 리간드 용해도의 결과일 수 있다.
또한, PCN-I2BDP(Nano)는 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광법을 사용하여 말단 OH 기(3674 cm- 1)에 해당하는 피크가 없음을 보여주었다. 이들 그룹이 없으면 I2BDP가 Zr 클러스터에 성공적으로 통합되었음을 나타낸다.
2) PCN-
I
2
BDP(Nano)의
광물리
특성
PCN-I2BDP(Nano)의 광물리 특성을 UV-vis 흡수 및 photoluminescence(PL) 분광기로 조사하였다. PCN-222(Nano)는 포르피린 리간드 때문에 넓은 가시광선 흡수 밴드를 보였다(도 2d).
대조적으로, PCN-I2BDP(Nano)는 I2BDP의 존재로 인해 540nm에서 강한 흡수를 보였으며, Soret 및 Q 밴드를 약간 적색 변이시켰다. 따라서 PCN-I2BDP(Nano)는 PCN-222(Nano)와 비교하여 500-580 nm 영역에서 추가 빛을 흡수하여 광-수확(light-harvesting) 특성을 향상시켰다. PCN-I2BDP(Nano)의 형광 스펙트럼은 680 및 720 nm에서 강한 피크를 나타낸다(도 3a). 또한, 물질에 존재하는 BODIPY 형광단(fluorophore)으로 인한 570 nm에서의 피크 또한 분명하다. 이러한 흥미로운 광물리 특성은 바이오 이미징 연구에 효과적으로 사용될 수 있다.
PDT에 대해 충분히 채워진(populated) 삼중항 여기 상태를 생성하기 위한 중 요오드(heavy iodine) 원자의 능력을 연구하기 위해 Time-resolved photoluminescence(TRPL) 분광학을 수행하였다(도 3b 및 표 1).
[표 1]
BDP 및 요오드-함유 I2BDP의 형광 수명을 각각 520 nm 및 570 nm에서 모니터링하였다(표 2(a)).
예상대로 I2BDP(~0.23 ns)의 수명은 BDP(~2.52 ns)의 수명보다 훨씬 짧으며, 이는 ISC 프로세스가 중 요오드(heavy iodine) 원자에 의해 촉진된다는 것을 나타낸다. 이 수명은 도 3b와 표 2(b)(I2BDP 대 PCN-I2BDP(Nano))에서와 같이 I2BDP가 NMOF에 통합될 때 유지되고 상대적으로 방해받지 않았다. 이러한 결과는 중 워자(heavy atom) 효과가 MOF 구조에서 여전히 작용하는 것을 증명한다. PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)의 수명을 비교하여 NMOF의 포르피린 단위에 대한 I2BDP의 영향을 조사하였다(도 3b 및 표 2(c)). 흥미롭게도 720 nm에서 PCN-I2BDP(~0.83 ns)의 수명은 포르피린 방출에 해당하며, 이는 PCN-222(Nano) (~1.45 ns)보다 짧다. 이 결과는 I2BDP가 NMOF 내의 포르피린 잔기에도 영향을 미치고 포르피린의 ISC를 향상시킨다는 것을 나타낸다. 결과적으로, PCN-I2BDP(Nano)는 광역학 치료를 위한 효율적인 감광제의 요구 조건을 충족시킨다.
3) PCN-
I
2
BDP(Nano)의
일중항
산소 생성
DHN(1,5-dihydroxynaphthalene)을 사용하여 합성 물질의 일중항 산소 생성 효율을 조사했다. DHN은 일중항 산소와의 반응시 산화된 생성물인 5-하이드록시-1,4-나프탈렌 디온(Juglone)을 생성하는 것으로 알려져 있으며 이 공정은 UV-가시 광선 흡수 분광법으로 쉽게 모니터링할 수 있다(도 4a).
301 nm 부근의 DHN에 상응하는 피크의 소실 및 Juglone에 상응하는 420 nm 부근의 새로운 발생은 일중항 산소가 생성되었음을 확인시켜준다. 420 nm 피크의 강도는 시간이 증가함에 따라 더 증가하는 것으로 관찰되었다(도 4b). 예상대로 PCN-I2BDP(Nano)는 PCN-222(Nano)보다 효율적이며(도 4c), 이는 PCN-222에 결합된 I2BDP의 강화된 수확 특성 및 중원소 효과에 기인한다.
결과적으로 일중항 산소 양자 수율이 높아지고 일중항 산소가 더 많이 생성된다. 높은 일중항 산소 생성 효율을 확인한 후, PCN-I2BDP(Nano)는 PDT에 적합하다고 판단되었으며 PDT 효율은 시험관 내 테스트로 검사되었다.
4) 시험관 내에서 PCN-
I
2
BDP(Nano)의
항암 효능
암세포에 대한 PDT 효과를 평가하기 위해 유방암(MCF-7, 도 5a) 및 흑색종(B16F10, 도 5b) 세포에서 통상적인 MTT 분석을 사용하여 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 세포 독성을 정량적으로 측정하였다.
세포 독성을 정량하기 위해, GraphPad Prism 소프트웨어(버전 5.0)를 사용하여 50% 억제 농도(IC50) 값을 계산하고, 그 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 이는 빛의 조사(4 mW/cm2)의 존재 및 부재하에 두 암세포의 IC50 값을 열거한다.
[표 2]
상기 결과는 두 화합물이 두 유형의 세포 모두에서 조사(irradiation)가 없는 경우 비교적 낮은 세포 독성을 나타냄을 보여준다. 그러나 PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)를 사용하여 3시간 동안 빛에 노출시킨 후 세포 생존력이 현저하게 낮아졌으며 세포 독성은 빛을 조사한 결과임을 나타낸다. 조사했을 때, PCN-I2BDP(Nano)는 B16F10 세포에서 조사가 없을 때 관찰된 것보다 약 10,000배 적은 IC50값을 나타내었고, MCF-7 세포에서 그 값은 2,000 배 더 낮았다.
이 결과는 PCN-I2BDP(Nano)에 빛을 조사하면 많은 세포 독성 활성이 유도됨을 나타낸다. 그러나 PCN-222(Nano)는 두 종류의 세포에서 빛에 노출되었을 때 약 100배 낮은 IC50값을 보였다. 이러한 결과는 또한 광조사가 없는 경우 PCN-I2BDP(Nano)는 PCN-222(Nano)와 비교하여 유사한 세포 독성을 나타내지만, PDT 활성은 약 10-20배 더 높은 것으로 나타났다.
이러한 결과는 일중항-산소 양자 수율이 3시간 동안 빛에 노출된 후에 각각 49% (PCN-222(Nano)) 및 78%(PCN-12BDP(Nano))로 측정된 도 4c에 도시된 데이터와 일치한다. 이러한 결과는 나노 스케일 MOF에 I2BDP를 첨가하면 1O2 생산이 유도되어 PDT 활성이 향상된다는 것을 알 수 있다.
PCN-I2BDP(Nano)의 계산된 IC50값은 이전에 보고된 chlorin-based nanoscale 금속-유기 골격(DBC-UiO) 및 포르피린 기반 NMOF(DBP-UiO)와 비교하여 각각 약 550 및 1,100배 높다. 또한 UiO-PDT로 명명된 BODIPY-고정 지르코늄 기반 나노 금속 유기 골격체(MOF)와 비교하여 IC50 값이 약 160배 높다.
이전의 연구에 따르면 PDT는 종양 세포의 세포 사멸을 유도하는 세포 독성 ROS를 생성하기 위해 감광제에 의존한다. 본 발명자는 ROS를 검출하고 암세포에서 PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)의 세포 독성 메커니즘을 결정하기 위해 녹색 형광 2',7'-디클로로디 하이드로플루오렌세린디아세테이트(DCF-DA) 염색을 사용했다.
PCN-222(Nano)와 PCN-I2BDP(Nano)는 빛에 노출되지 않은 상태에서 ROS를 생성하지 않았다(4 mW/cm2). 조사 후 세포질과 핵으로부터의 녹색 형광은 3시간 동안 MCF-7(도 5c) 및 B16F10(도 5d)의 존재 하에서 상당히 현저하게 높았다. 또한 두 종류의 세포 모두에서 PCN-222B(Nano)보다 PCN-I2BDP(Nano)에 의하여 더 많은 ROS가 생성되었으며, 이는 화합물의 세포 독성은 세포에서 ROS의 형성으로부터 기인한 것임을 알 수 있다. 이러한 관찰은 도 4c의 데이터와 일치하며, PCN-I2BDP(Nano)가 세포에서의 ROS 생성 효능으로 인해 PDT에 적합하다는 것을 나타낸다.
MCF-7 및 B16F10 세포에서의 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 세포 흡수(cellular uptake)는 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)에 의해 조사되었다. 도 3a는 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 자가 형광(적색)을 나타내며, 암세포에서 핵 또는 사이토졸 사이의 국부적인 영역을 확인하는데 사용되는 핵 염색 염료, DAPI로 세포-위치를 분석하는 동안 지시 신호로서 사용되었다.
CLSM 영상은 24시간의 항온 배양 시간 동안 MCF-7(도 6a) 및 B16F10(도 6b) 세포에서 PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)의 향상된 세포 내 분포를 나타낸다. 도 6에 도시된 바와 같이, PCN-222(Nano) 및 PCN-I2BDP(Nano)는 주로 핵 내에 위치한 화합물이 아닌, 세포질 내에 위치한다. 이러한 관찰은 두 화합물이 모두 암세포에 효과적으로 내재되어 있음을 확인시켜준다.
Claims (15)
- 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물이 결합된 나노복합체;
[화학식 1]
,
여기서,
X1 및 X2는 플루오로이고,
R2 및 R6는 요오드이고,
R1, R3, R5 및 R7은 C1-C6 알킬이고,
R4는 카르복시페닐이고,
상기 [화학식 1]의 화합물은 SALI(solvent-assisted ligand incorporation) 방법에 의하여 상기 금속-유기 골격체의 비결합말단 -OH 그룹과 결합하는 것을 특징으로 하며,
상기 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체는 ZrOCl2 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin)을 혼합하여 제조되며, [Zr6(μ3-OH)8(-OH)8]8+ 노드를 포함하고, 12개의 8면체 모서리 중 8개가 5,10,15,20-테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(TCPP) 리간드에 배위(coordinated)된 구조를 가지며,
상기 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(TCPP)은 하기 화학식으로 표시된다
.
- 제1항에 있어서,
상기 R1, R3, R5 및 R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 나노복합체.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 나노복합체는 400 내지 450nm 및 500 내지 580nm의 영역의 빛을 흡수하는 것을 특징으로 하는 나노복합체.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 나노복합체는 상기 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체에 비하여 일중항 산소의 생산 효율이 높은 것을 특징으로 하는 나노복합체.
- 제1항 내지 제2항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항의 나노복합체를 포함하는 감광제(photosensitizer) 조성물.
- 제9항의 감광제(photosensitizer) 조성물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 암은 피부, 소화기, 비뇨기, 생식기, 호흡기, 순환기, 뇌 및 신경계의 암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework; MOF) 및 [화학식 1]의 화합물을 용매상에서 혼합하는 단계를 포함하며, ZrOCl2·8H2O 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린을 용매상에서 혼합하여 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체를 합성하는 단계를 더 포함하는 나노복합체 제조방법;
[화학식 1]
,
여기서,
X1 및 X2는 플루오로이고,
R2 및 R6는 요오드이고,
R1, R3, R5 및 R7은 C1-C6 알킬이고,
R4는 카르복시페닐이고,
상기 [화학식 1]의 화합물은 SALI(solvent-assisted ligand incorporation) 방법에 의하여 상기 금속-유기 골격체의 비결합말단 -OH 그룹과 결합하는 것을 특징으로 하며,
상기 지르코늄(Zr)을 포함하는 금속-유기 골격체는 ZrOCl2 및 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin)을 혼합하여 제조되며, [Zr6(μ3-OH)8(-OH)8]8+ 노드를 포함하고, 12개의 8면체 모서리 중 8개가 5,10,15,20-테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(TCPP) 리간드에 배위(coordinated)된 구조를 가지며,
상기 테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(TCPP)은 하기 화학식으로 표시된다
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|---|---|---|---|---|
| KR20230032996A (ko) | 2021-08-31 | 2023-03-07 | 서울대학교산학협력단 | 신규 화합물 및 이를 포함하는 광역동 요법용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101419254B1 (ko) | 2012-10-15 | 2014-07-17 | 국립암센터 | 효소 반응성 그라핀 옥사이드/생체 고분자-광감각제 나노복합체 및 이를 포함하는 형광 영상 진단 또는 광역학/광열 치료용 조성물 |
-
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|---|
| ACS Appl. Mater. Interfaces, Vol. 9, pp. 24555-24560 (2017) 1부.* |
| BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, Vol. 40, pp. 128-133 (2019.01.28.) 1부.* |
| Phys. Chem. Chem. Phys., Vol. 17, pp. 9716-9729 (2015) 1부.* |
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| KR20210011605A (ko) | 2021-02-02 |
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