CN116589480A - 一种全共轭双噻吩配体及其制备方法以及一种全共轭双噻吩金属配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肿瘤光动力学疗法光敏剂和光热疗法光热试剂研发技术领域，提供了一种共轭双噻吩配体及其制备方法以及一种共轭双噻吩金属配合物及其制备方法和应用。本发明以共轭双噻吩配体dtdppz为基础，分别设计发明了其共轭双噻吩钌配合物、共轭双噻吩锇配合物和共轭双噻吩铱配合物。该共轭双噻吩金属配合物具有极高的稳定性和优异的双光子吸收特性，在红外激发光作用下具有优秀的生物毒性和光热转换能力，有效地抑制了黑色素瘤在小鼠体内的生长。本发明提供的共轭双噻吩金属配合物是一种潜在的新型红外光动力学光敏剂和光热试剂，在肿瘤的光动力治疗和光热治疗中具有广阔的应用前景。

Description

一种全共轭双噻吩配体及其制备方法以及一种全共轭双噻吩 金属配合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及肿瘤光动力学疗法光敏剂和光热疗法光热试剂研发技术领域，尤其涉及一种共轭双噻吩配体及其制备方法以及一种共轭双噻吩金属配合物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力学疗法(PDT，photodynamic therapy)是40多年前出现的一种新的肿瘤治疗方法。它是通过用特定波长照射病灶部位，使选择性聚集在病灶组织的光敏药物活化，继而引发光化学反应破坏病灶。在新一代的PDT中，光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧1O2。单线态氧1O2能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与癌症的传统疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，且这种疗法的副作用也很小，因而受到了广泛的关注和研究。
光热疗法(PTT，photothermal therapy)是一种新兴的治疗局部肿瘤的非侵入性方法。该方法采用光热剂(PTAs，photothermal conversion agents)将近红外(NIR，near-infrared)光转化为热疗用于肿瘤细胞消融，具有对正常组织侵袭性最小、副作用减轻和强抗肿瘤能力等典型优势。为了获得更好的PTT治疗效果，使肿瘤组织的生长在NIR照射后被有效抑制，可以通过减少组织散射及吸收和提高光吸收器的光热转换效应这两种方法进行调节。
目前，临床上治疗癌症的首选药物依然是过渡金属铂化合物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂等，但该系列药物在临床的应用上存在副作用及耐药性等缺点，使得过渡金属铂化合物作为抗肿瘤药物的应用前景受到了一定的限制。因此，迫切需要设计一些低毒且高效的新型抗肿瘤药物。在过渡金属化合物的研究领域中，钌、锇等过渡金属化合物作为潜在的抗癌剂引起了研究者极大的关注。另外，噻吩被用于设计并合成具有特异性光物理性质的过渡金属化合物，研究发现这一系列化合物体外光动力疗法的效果会随着化合物结构中噻吩的增加而增强。
因此，本专利以共轭双噻吩配体dtdppz为基础，发明了一种共轭双噻吩金属配合物。该配合物不仅具有极高的稳定性和优异的双光子吸收特性，在红外激发光作用下还能产生优秀的单线态氧和生物毒性及光热转换能力，有效提高了杀灭癌细胞的效率，是潜在的新型双光子红外光动力学光敏剂和光热试剂。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种共轭双噻吩配体及其制备方法以及一种共轭双噻吩金属配合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种全新的共轭双噻吩配体，并以该配体为基础发明了一种共轭双噻吩金属配合物，该配合物具有优秀的单线态氧产率、生物毒性及光热转换能力，在制备肿瘤双光子红外光动力学光敏剂和光热试剂中具有广阔的应用前景。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种共轭双噻吩配体，结构式如式I所示：
一种共轭双噻吩金属配合物，由阴离子和阳离子组成，所述阳离子的结构式如式II、式III和式IV所示：
式II中，表示辅助配体L1，所述辅助配体L1为以下结构的配体中的任意一种：
式II中，表示辅助配体L2，所述辅助配体L2为以下结构的配体中的任意一种：
式IV中，表示辅助配体L3，所述辅助配体L3为以下结构的配体中的任意一种：
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩钌配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L1、三氯化钌、氯化锂和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式d所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式d所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩钌配合物，所述共轭双噻吩钌配合物的阳离子结构如式II所示。
优选的，所述辅助配体L1和三氯化钌的摩尔比为2:1；所述具有式d所示结构的前体化合物和双噻吩配体dtdppz的摩尔比为1:1。
优选的，所述步骤(ii)中的溶剂为乙二醇-水混合溶剂。
优选的，所述步骤(ii)中第二配位反应的温度为80～180℃，时间为2～72h。
优选的，所述步骤(ii)中，第二配位反应完成后，还包括向所得反应液中加入含阴离子化合物的水溶液，将共轭双噻吩钌配合物中的Cl-进行替换。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩锇配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L2、六氯合锇酸铵和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式e所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式e所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩锇配合物，所述共轭双噻吩锇配合物的阳离子结构如式III所示。
优选的，所述辅助配体L2和六氯合锇酸铵的摩尔比为2:1；所述具有式e所示结构的前体化合物和双噻吩配体dtdppz的摩尔比为1:1。
优选的，所述步骤(ii)中的溶剂为乙二醇或乙二醇-水混合溶剂。
优选的，所述步骤(ii)中第二配位反应的温度为80～180℃，时间为2～72h。
优选的，所述步骤(ii)中，第二配位反应完成后，还包括向所得反应液中加入含阴离子化合物的水溶液，将共轭双噻吩锇配合物中的Cl-进行替换。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩铱配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L3、三氯化铱和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式VI所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式f所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩铱配合物，所述共轭双噻吩铱配合物的阳离子结构如式IV所示。
优选的，所述辅助配体L3和三氯化铱的摩尔比为2:1；所述具有式f所示结构的前体化合物和双噻吩配体dtdppz的摩尔比为1:2。
优选的，所述步骤(ii)中的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
优选的，所述步骤(ii)中第二配位反应的温度为30～80℃，时间为2～72h。
优选的，所述步骤(ii)中，第二配位反应完成后，还包括向所得反应液中加入含阴离子化合物的水溶液，将共轭双噻吩金属铱配合物中的Cl-进行替换。
本发明还提供了上述方案所述的共轭双噻吩金属配合物在制备肿瘤光动力学疗法光敏剂和光热试剂中的应用。
本发明还提供了一种共轭双噻吩金属配合物，由阴离子和阳离子组成，所述阳离子具有式II、式III和式IV所示结构。本发明以双噻吩配体dtdppz为基础，设计发明了阳离子具有式II、式III和式IV所示结构的共轭双噻吩金属配合物，该共轭双噻吩金属配合物具有以下优势：(1)具有极高的稳定性；(2)当用808nm红外光作为激发光时，具有优异的单线态氧产率、细胞毒性和光热转换效率，可以有效杀灭癌细胞。本发明提供的共轭双噻吩金属配合物具有一定的生物毒性和光热转换能力，是一种潜在的新型双光子红外光动力学光敏剂和光热试剂，在肿瘤的光动力治疗和光热治疗中具有广阔的应用前景。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩金属配合物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易进行工业化生产。
附图说明
图1为共轭双噻吩配体dtdppz的合成路线图；
图2为合成前体化合物[Ru(L)2Cl2]的反应式；
图3为合成共轭双噻吩钌配合物的反应式；
图4为合成前体化合物[Os(L)2Cl2]的反应式；
图5为合成共轭双噻吩锇配合物的反应式；
图6为合成前体化合物[Ir2(L)4(μ-Cl)2]的反应式；
图7为合成共轭双噻吩铱配合物的反应式；
图8为在共轭双噻吩金属配合物存在的条件下，经400/450nm光照射后溶液中单线态氧捕捉剂ABDA的紫外吸收变化图；
图9为在共轭双噻吩金属配合物存在的条件下，经808nm的激光照射后溶液中单线态氧捕捉剂ABDA的紫外吸收变化图；
图10为本发明制备的共轭双噻吩钌配合物和对照组PBS在808nm红外光照不同时间下的光热转换图；
图11为本发明制备的共轭双噻吩锇配合物和对照组PBS在808nm红外光照不同时间下的光热转换图；
图12为本发明制备的共轭双噻吩铱配合物和对照组PBS在808nm红外光照不同时间下的光热转换图；
图13为共轭双噻吩钌配合物Ru7对黑色素瘤小鼠体内光动力治疗中，小鼠实时热成像图(a)、肿瘤体积(b)及小鼠体重(c)的变化图；
图14为共轭双噻吩锇配合物Os2对黑色素瘤小鼠体内光动力治疗中，小鼠实时热成像图(a)、肿瘤体积(b)及小鼠体重(c)的变化图；
图15为共轭双噻吩铱配合物Ir2对黑色素瘤小鼠体内光动力治疗中，小鼠实时热成像图(a)、肿瘤体积(b)及小鼠体重(c)的变化图。
具体实施方式
本发明提供了一种共轭双噻吩配体，其特征在于，结构式如式I所示：
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式a所示结构的化合物、草酰氯和有机溶剂混合进行反应，得到具有式b所示结构的化合物；
(2)将所述具有式b所示结构的化合物、具有式c所示结构的化合物和有机溶剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的共轭双噻吩配体。
在本发明中，所述具有式I所示结构的共轭双噻吩配体的合成路线如图1所示，下面结合图1进行详细说明。
本发明将具有式a所示结构的化合物、草酰氯和有机溶剂混合进行反应，得到具有式b所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物的化学名称为3,3'-联噻吩。
在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物的合成方法优选包括以下步骤：将3-溴噻吩(结构式见图1)、3-噻吩硼酸(结构式见图1)、四(三苯基膦)钯、碳酸钾水溶液及有机溶剂混合进行反应，得到具有式a所示结构的化合物。在本发明中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃；所述3-溴噻吩和3-噻吩硼酸的摩尔比优选为1:1；所述反应优选在回流条件下进行，所述反应的时间优选为12～36h；所述反应优选在氩气保护条件下进行；在本发明的具体实施例中，优选先将3-溴噻吩、3-噻吩硼酸、碳酸钾水溶液加入到有机溶剂中，然后在氩气保护条件下加入四(三苯基膦)钯并回流24h。反应完成后，本发明优选将反应液冷却至室温，然后加入氯化钠饱和水溶液，用二氯甲烷萃取，收集到的有机相依次进行无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到粗产物，将所述粗产物经硅胶柱纯化，得到具有式a所示结构的化合物。在本发明中，所述硅胶柱纯化用洗脱剂优选为石油醚。
得到具有式a所示结构的化合物后，本发明将所述具有式a所示结构的化合物、草酰氯和有机溶剂混合进行反应，得到具有式b所示结构的化合物。在本发明中，所述反应用有机溶剂优选为二氯乙烷；所述具有式a所示结构的化合物和草酰氯的用量比优选为12.0mmol:3～5mL；所述反应的温度优选为60～140℃，时间优选为1～5d；在本发明的具体实施例中，所述反应优选在回流条件下进行。
本发明优选将所得反应液依次进行冷却、抽滤、洗涤和真空干燥，所得粗产物无需进一步处理，直接进行下一步反应。
得到具有式b所示结构的化合物后，本发明将所述具有式b所示结构的化合物、具有式c所示结构的化合物(化学名称为5,6-二氨基邻菲咯啉)和有机溶剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述缩合反应用有机溶剂优选为乙酸；所述具有式c所示结构的化合物和具有式b所示结构的化合物的摩尔比优选为1:1。
本发明对所述具有式c所示结构的化合物的制备方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明的具体实施例中，所述具有式c所示结构的化合物得制备方法优选包括以下步骤：将1,10-邻菲咯啉、浓硝酸和浓硫酸混合进行a反应，得到5-硝基-1,10-邻菲咯啉，然后和盐酸羟胺、氢氧化钾、乙醇进行b反应，得到5-氨基-6-硝基邻菲咯啉，最后和水合肼、钯碳、无水乙醇进行c反应，得到具有式c所示结构的化合物；在本发明中，所述1,10-邻菲咯啉、浓硝酸和浓硫酸的用量比优选为27.7mmol:30mL:15mL；所述a反应的温度优选为150℃，时间优选为1～3h；所述b反应的温度优选为90℃，时间优选为0.5～1h；所述c反应的温度优选为90℃，时间优选为1～3h。反应完成后，将所得反应液冷却并加入石油醚中，然后抽滤、洗涤和干燥，得到5,6-二氨基邻菲咯啉。
得到具有式c所示结构的化合物后，本发明将所述具有式c所示结构的化合物、具有式b所示结构的化合物和有机溶剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的共轭双噻吩配体。在本发明中，所述缩合反应用有机溶剂优选为乙酸，所述具有式c所示结构的化合物和具有式b所示结构的化合物的摩尔比优选为1:1；所述缩合反应的温度优选为80～120℃，时间优选为1～8h，更优选为4～5h；在本发明的具体实施例中，优选在回流条件下进行缩合反应。反应完成后，本发明优选将所得反应液冷却至室温，然后依次进行抽滤、水洗、乙醇洗、乙醚洗和干燥，得到具有式I所示结构的共轭双噻吩配体(记为dtdppz)。
本发明还提供了一种共轭双噻吩金属配合物，由阴离子和阳离子组成，所述阳离子的结构式如式II、式III和式IV所示：
式II中，表示辅助配体L1，所述辅助配体L1为以下结构的配体中的任意一种：
式II中，表示辅助配体L2，所述辅助配体L2为以下结构的配体中的任意一种：
式IV中，表示辅助配体L3，所述辅助配体L3为以下结构的配体中的任意一种：
在本发明中，上述辅助配体L1的化学名称依次为：2,2'-联吡啶(bpy)、4,4'-二甲基联吡啶(dmbpy)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(tbubpy)、1,10-邻菲咯啉(phen)、2,9-二甲基-1,10-邻菲咯啉(dmp)、3,4,7,8-四甲基-1,10-邻菲咯啉(tmp)和4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉(dip)；上述辅助配体L2的化学名称依次为：2,2'-联吡啶(bpy)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(tbubpy)、1,10-邻菲咯啉(phen)和4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉(dip)；上述辅助配体L3的化学名称依次为：2-苯基吡啶(ppy)和2-(2,4-二氟苯基)吡啶(Fppy)；本发明对上述辅助配体的来源没有特殊要求，采用市售的上述配体或采用本领域技术人员熟知的方法合成均可。
本发明对所述共轭双噻吩金属配合物中的阴离子没有特殊要求，本领域常规阴离子均能实现本发明目的，在本发明的具体实施例中，所述阴离子优选为无机盐阴离子，更优选为PF6 -、ClO4 -或Cl-，最优选为PF6 -。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩钌配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L1、三氯化钌、氯化锂和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式d所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式d所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩钌配合物，所述共轭双噻吩钌配合物的阳离子结构如式II所示。
本发明将辅助配体L1、三氯化钌、氯化锂和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式d所示结构的前体化合物。在本发明中，所述辅助配体L1和三氯化钌的摩尔比优选为2:1；所述氯化锂和三氯化钌的摩尔比优选为14:3；所述配位反应用有机溶剂优选为N,N'-二甲基甲酰胺；所述配位反应的温度优选为140℃，时间优选为8h；所述第一配位反应优选在氩气保护条件下进行。反应完成后，本发明将所得反应液冷却至室温后加入丙酮，然后冷冻过夜，之后依次进行抽滤、洗涤和真空干燥，得到具有式d所示结构的前体化合物[Ru(L1)2Cl2]。
在本发明中，制备所述前体化合物[Ru(L1)2Cl2]的化学反应式如图2所示。
得到具有式d所示结构的前体化合物后，本发明将所述具有式d所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩钌配合物，所述共轭双噻吩钌配合物的阳离子结构如式II所示。在本发明中，所述具有式d所示结构的前体化合物和具有式I所示结构的共轭双噻吩配体的摩尔比优选为1:1；所述溶剂优选为乙二醇-水混合溶剂；所述乙二醇-水混合溶剂中乙二醇和水的体积比优选为20:1；所述第二配位反应的温度优选为80～180℃，更优选为130～140℃，所述配位反应的时间优选为2～72h，更优选为6～12h；所述第二配位反应优选在氩气保护条件下进行。
在本发明中，制备所述共轭双噻吩锇配合物的反应式如图3所示。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩锇配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L2、六氯合锇酸铵和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式e所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式e所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩锇配合物，所述共轭双噻吩锇配合物的阳离子结构如式III所示。
本发明将辅助配体L2、六氯合锇酸铵和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式e所示结构的前体化合物。在本发明中，所述辅助配体L2和六氯合锇酸铵的摩尔比优选为2:1；所述配位反应用有机溶剂优选为乙二醇；所述配位反应的温度优选为140℃，时间优选为1.5h；所述第一配位反应优选在氩气保护条件下进行。反应完成后，本发明将所得反应液冷却至室温后加入连二亚硫酸钠饱和水溶液，冰浴下保持0.5h，之后依次进行抽滤、洗涤和真空干燥，得到具有式e所示结构的前体化合物[Os(L2)2Cl2]。
在本发明中，制备所述前体化合物[Os(L2)2Cl2]的化学反应式如图4所示。
得到具有式e所示结构的前体化合物后，本发明将所述具有式e所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩锇配合物，所述共轭双噻吩锇配合物的阳离子结构如式III所示。在本发明中，所述具有式e所示结构的前体化合物和具有式I所示结构的共轭双噻吩配体的摩尔比优选为1:1；所述溶剂优选为乙二醇-水混合溶剂；所述乙二醇-水混合溶剂中乙二醇和水的体积比优选为20:1；所述第二配位反应的温度优选为80～180℃，更优选为130～140℃，所述配位反应的时间优选为2～72h，更优选为6～12h；所述第二配位反应优选在氩气保护条件下进行。
在本发明中，制备所述共轭双噻吩锇配合物的反应式如图5所示。
本发明还提供了上述方案所述共轭双噻吩铱配合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L3、三氯化铱和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式f所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式f所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩铱配合物，所述共轭双噻吩铱配合物的阳离子结构如式IV所示。
本发明将辅助配体L3、三氯化铱和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式e所示结构的前体化合物。在本发明中，所述辅助配体L3和三氯化铱的摩尔比优选为2:1；所述配位反应用有机溶剂优选为乙二醇乙醚；所述配位反应的温度优选为110℃，时间优选为2d；所述第一配位反应优选在氩气保护条件下进行。反应完成后，本发明将所得反应液冷却至室温后,依次进行抽滤、洗涤和真空干燥，得到具有式e所示结构的前体化合物[Ir2(L3)4(μ-Cl)2]。
在本发明中，制备所述前体化合物[Ir2(L3)4(μ-Cl)2]的化学反应式如图6所示。
得到具有式e所示结构的前体化合物后，本发明将所述具有式e所示结构的前体化合物、具有式I所示结构的共轭双噻吩配体和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩铱配合物，所述共轭双噻吩铱配合物的阳离子结构如式IV所示。在本发明中，所述具有式e所示结构的前体化合物和具有式I所示结构的共轭双噻吩配体的摩尔比优选为1:2；所述溶剂优选为甲醇-二氯甲烷混合溶剂；所述甲醇-二氯甲烷混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:1；所述第二配位反应的温度优选为30～80℃，更优选为50～60℃，所述配位反应的时间优选为2～72h，更优选为14～18h；所述第二配位反应优选在氩气保护条件下进行。
在本发明中，制备所述共轭双噻吩铱配合物的反应式如图7所示。
配位反应完成后，直接进行后处理，可得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩钌配合物、共轭双噻吩锇配合物和共轭双噻吩铱配合物；在本发明的具体实施例中，当目标产物为其他阴离子的共轭双噻吩金属配合物，还优选将向所得反应液中加入含阴离子化合物的水溶液，将共轭双噻吩金属配合物中的Cl-进行替换，然后再进行后处理；所述含阴离子化合物的水溶液中的阴离子优选为PF6 -或ClO4 -，在本发明的具体实施例中，所述含阴离子化合物的水溶液优选为饱和六氟磷酸铵水溶液；加入含阴离子化合物的水溶液后，优选静置0.5h，然后再进行后处理。
在本发明中，所述后处理的方法优选为：对于共轭双噻吩钌配合物和共轭双噻吩锇配合物，将所得反应液依次进行抽滤、洗涤和真空干燥，得到粗产物，将所述粗产物进行氧化铝柱层析，得到相应的共轭双噻吩钌配合物和共轭双噻吩锇配合物；对于共轭双噻吩铱配合物，将所得反应液依次进行抽滤、洗涤和真空干燥，得到粗产物，将所述粗产物进行硅胶柱层析，得到相应的共轭双噻吩铱配合物；在本发明中，所述氧化铝柱层析用洗脱剂优选为甲苯-乙腈混合溶剂，所述甲苯-乙腈混合溶剂中甲苯和乙腈的体积比优选为2:1～1:3；在本发明中，所述硅胶柱层析用洗脱剂优选为甲醇-二氯甲烷混合溶剂，所述甲醇-二氯甲烷混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比优选为10:1～1:1。
本发明还提供了上述方案所述的共轭双噻吩金属配合物在制备肿瘤红外光动力学疗法光敏剂和光热试剂中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选为黑色素瘤；本发明提供的共轭双噻吩金属配合物不仅具有优异的双光子吸收性质和优异的单线态氧产率，还对黑色素瘤细胞表现出高的光毒性以及低的暗毒性，是潜在的新型双光子红外光动力学光敏剂。同时，本发明提供的共轭双噻吩金属配合物在红外激发光下还还具有优异的光热转换效率，是潜在的新型红外光热试剂。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
共轭双噻吩配体dtdppz的的制备，具体步骤如下：
(1)称取5.0g(27.7mmol)1,10-邻菲咯啉、30mL浓H2SO4和15mL浓HNO3至烧瓶中，150℃下回流2h，冷却后倒入盛有500mL冰水的烧杯中并调节pH至中性，抽滤、洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体，即为5-硝基-1,10-邻菲咯啉，产量4.4g，产率70％。然后称取2.0g(9.0mmol)5-硝基-1,10-邻菲咯啉和乙醇于烧瓶中，90℃下加热回流至沉淀完全溶解后加入4.0g(60.0mmol)盐酸羟胺，有大量的黄色沉淀产生，同时缓慢滴加含有4.5g KOH的乙醇溶液，并继续回流0.5h，冷却后倒入盛有600mL冰水的烧杯中，静置过夜，抽滤、洗涤，真空干燥，得到棕黄色固体，即为5-氨基-6-硝基邻菲咯啉，产量1.1g，产率48％。最后，称取0.408g(1.7mmol)5-氨基-6-硝基邻菲咯啉和400mL无水乙醇于烧瓶中，升温至90℃后加入0.2g(1.9mmol)Pd/C和8mL水合肼，回流1h后趁热过滤并加入400mL石油醚，抽滤、洗涤，真空干燥，得到淡黄色絮状沉淀，即为5,6-二氨基邻菲咯啉，产量0.256g，产率：73％。
(2)称取1.63g(10.0mmol)3-溴噻吩、1.54g(12.0mmol)3-噻吩硼酸、25mL THF及10mL含有2.76gK2CO3的水溶液(2M)于烧瓶中，在Ar氛围下，迅速加入0.081g[Pd(Pph3)4]，80℃下加热回流24h，冷却后加入30mL NaCl水溶液，再用CH2Cl2萃取三次，收集有机相并加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸干。将粗产经硅胶柱纯化，得到白色固体，即为3,3'-联噻吩，产量1.38g，产率83％。称取2.0g(12.0mmol)3,3'-联噻吩、35mL 1,2-二氯乙烷及4.2mL草酰氯于烧瓶中，80℃加热回流3天，冷却后，抽滤、洗涤，真空干燥，得到红色固体，即为苯并[1,2-b:4,3-b′]双噻吩-4,5-二酮，产量1.872g，产率：71％。
(3)分别称取0.210g(1.0mmol)5,6-二氨基邻菲咯啉、0.264g(1.2mmol)苯并[1,2-b:4,3-b′]双噻吩-4,5-二酮和20mL冰醋酸于50mL烧瓶中，100℃下加热回流2h，反应液变为棕色，并有大量沉淀析出，冷却后抽滤、洗涤，真空干燥，得到棕色固体，即为双噻吩配体dtdppz，产量0.230g，产率81％。
实施例2
前体化合物[Ru(bpy)2Cl2]的合成方法：
称取三氯化钌1.56g(6mmol)，辅助配体bpy(2,2'-联吡啶)1.87g(12mmol)，氯化锂1.68g(28mmol)加入到双口瓶中，加入20mLN,N'-二甲基甲酰胺，在氩气下140℃加热回流8h，放置到常温后，加入50mL丙酮，冷冻过夜，抽滤、洗涤、真空干燥，得到紫黑色固体，即为前体化合物[Ru(bpy)2Cl2]，产量1.12g，产率：39％。
将上述方案中的辅助配体bpy分别替换为dmbpy(4,4'-二甲基联吡啶)、tbubpy(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)、phen(1,10-邻菲咯啉)、dmp(2,9-二甲基-1,10-邻菲咯啉)、tmp(3,4,7,8-四甲基-1,10-邻菲咯啉)和dip(4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉)，其他条件和上述方案相同，分别得到前体化合物[Ru(dmbpy)2Cl2]、[Ru(tbubpy)2Cl2]、[Ru(phen)2Cl2]、[Ru(dmp)2Cl2]、[Ru(tmp)2Cl2]、[Ru(dip)2Cl2]。
实施例3
共轭双噻吩钌配合物Ru1的合成方法：
称取配体dtdppz 0.063g(0.16mmol)和前体[Ru(bpy)2Cl2]0.058g(0.12mmol)于双颈烧瓶中，加入6mL乙二醇和1mL水，在氩气下140℃搅拌回流12h以上，冷却到室温后加入12mL水以及饱和的六氟磷酸铵水溶液，静置0.5h，抽滤、洗涤、真空干燥，得到的黑色粗产品用氧化铝柱层析，以甲苯:乙腈(1:2，v:v)为洗脱剂，收集红色组分，即得共轭双噻吩钌配合物Ru1，产量0.086g，产率66％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60(d,J＝8.2Hz,2H),8.90(dd,J＝8.2,3.8Hz,4H),8.31(d,J＝5.2Hz,2H),8.29(d,J＝5.6Hz,2H),8.22(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(d,J＝5.0Hz,2H),8.14(t,J＝7.8Hz,2H),8.07(t,J＝7.6Hz,2H),7.87(d,J＝5.4Hz,2H),7.82(d,J＝5.4Hz,2H),7.61(t,J＝6.8Hz,2H),7.40(t,J＝6.4Hz,2H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C42H26N8RuS2)404.0380；Found:404.0377.
共轭双噻吩钌配合物Ru2的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(dmbpy)2Cl2]0.065g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru2产量为0.032g，产率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.62(d,J＝8.0,Hz,2H),8.77(d,J＝14.2Hz,4H),8.40(d,J＝5.0Hz,2H),8.27(dd,J＝5.4,1.0Hz,2H),8.24(d,J＝5.0Hz,2H),8.06(dd,J＝13.8,3.0Hz,2H),7.68(d,J＝6.0Hz,2H),7.56(d,J＝5.8Hz,2H),7.44(d,J＝5.0Hz,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,2H),2.57(s,6H),2.47(s,6H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C46H34N8RuS2)432.0690；Found:432.0692.
共轭双噻吩钌配合物Ru3的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(tbubpy)2Cl2]0.085g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru3产量为0.066g，产率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.65(d,J＝8.0Hz,2H),8.90(dd,J＝12.4,2.0Hz,4H),8.36(d,J＝5.0Hz,2H),8.24(d,J＝5.4Hz,2H),8.19(dd,J＝5.4,1.0Hz,2H),8.10(dd,J＝13.4,2.8Hz,2H),7.70(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(d,J＝2.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,2H),7.36(dd,J＝6.0,1.8Hz,2H),1.45(s,18H),1.35(s,18H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C58H58N8RuS2)516.1625；Found:516.1629.
共轭双噻吩钌配合物Ru4的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(phen)2Cl2]0.064g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru4产量为0.046g，产率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60(d,J＝8.4Hz,2H),8.82(dd,J＝8.2,3.0,Hz,4H),8.41(s,4H),8.37(t,J＝3.4Hz,2H),8.30(d,J＝5.4Hz,2H),8.22(t,J＝5.8Hz,4H),8.11(td,J＝5.2,1.0Hz,2H),7.94(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.84-7.75(m,4H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C46H26N8RuS2)428.0374；Found:428.0377.
共轭双噻吩钌配合物Ru5的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(dmp)2Cl2]0.070g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru5产量为0.026g，产率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.50(d,J＝1.2Hz,2H),8.93(d,J＝8.4Hz,2H),8.44(t,J＝8.6Hz,4H),8.37(d,J＝5.2Hz,2H),8.26(t,J＝9.8Hz,4H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(dd,J＝13.6,2.6Hz,2H),7.56(dd,J＝5.6,1.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),1.96(s,6H),1.84(s,6H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C46H34N8RuS2)456.0689；Found:456.0690.
共轭双噻吩钌配合物Ru6的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(tmp)2Cl2]0.074g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru6产量为0.054g，产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60(d,J＝8.0,Hz,2H),8.51(s,4H),8.42(d,J＝5.2Hz,2H),8.26(d,J＝5.2Hz,2H),8.14(dd,J＝5.6,1.0Hz,2H),7.95(dd,J＝13.6,2.8Hz,2H),7.88(s,2H),7.76(s,2H),2.80(s,6H),2.78(s,6H),2.26(s,6H),2.23(s,6H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C54H42N8RuS2)484.1000；Found:484.1003.
共轭双噻吩钌配合物Ru7的合成方法：
制备步骤同Ru1，区别仅在于将其中的前体[Ru(bpy)2Cl2]替换为[Ru(dip)2Cl2]0.105g(0.12mmol)，其余步骤及操作条件不变，Ru7产量为0.118g，产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.73(d,J＝8.2Hz,2H),8.43(d,J＝5.2Hz,2H),8.38(d,J＝5.2Hz,4H),8.28(d,J＝4.9Hz,4H),8.10–8.07(m,2H),7.86(dd,J＝11.3,6.6Hz,4H),7.80(d,J＝5.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝6.6Hz,8H),7.64(t,J＝4.1Hz,8H),7.59(d,J＝5.9Hz,4H).HR-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C70H42N8RuS2)580.1003；Found:580.1007.
实施例4
前体化合物[Os(bpy)2Cl2]的合成方法：
称取六氯合锇酸铵0.220g(0.5mmol)，辅助配体bpy(2,2'-联吡啶)0.172g(1.1mmol)加入到双口瓶中，加入10mL乙二醇，在氩气下120℃回流1h，冷却至室温后，加入10mL连二亚硫酸钠的饱和水溶液，在冰浴下保持0.5h，抽滤、洗涤、真空干燥，得到紫黑色固体，即为前体化合物[Os(bpy)2Cl2]，产量0.236g，产率：77％。
将上述方案中的辅助配体bpy分别替换为tbubpy(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)、phen(1,10-邻菲咯啉)和dip(4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉)，其他条件和上述方案相同，分别得到前体化合物[Os(tbubpy)2Cl2]、[Os(phen)2Cl2]、[Os(dip)2Cl2]。
实施例5
共轭双噻吩锇配合物Os1的合成方法：
称取配体dtdppz 0.079g(0.2mmol)和前体[Os(bpy)2Cl2]0.109g(0.19mmol)于双颈烧瓶中，加入6mL乙二醇和1mL水，在氩气下150℃搅拌回流24h以上，冷却到室温后加入12mL水以及饱和的六氟磷酸铵水溶液，静置0.5h，抽滤、洗涤、真空干燥，得到的黑绿色粗产品用氧化铝柱层析，以甲苯：乙腈(1:1，v:v)为洗脱剂，收集深绿色组分，即得双噻吩单核锇配合物Os1，产量0.086g，产率46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47(dd,J＝7.4Hz,2H),8.88(td,J＝14.4,8.3Hz,4H),8.43(d,J＝5.2Hz,2H),8.30(d,J＝5.2Hz,2H),8.21(dd,J＝7.4Hz,2H),8.05(td,J＝8.1,5.4Hz,2H),8.00(td,J＝8.1,5.7Hz,2H),7.95(td,J＝8.2,5.7Hz,2H),7.77(d,J＝5.5Hz,2H),7.66(d,J＝6.1Hz,2H),7.53(td,J＝9.1,4.2Hz,2H),7.28(td,J＝8.0,7.1Hz,2H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C42H26N8OsS2)449.07；Found:449.19.
共轭双噻吩锇配合物Os2的合成方法：
制备步骤同Os1，不同点在于将其中的前体[Os(bpy)2Cl2]替代为[Os(tbubpy)2Cl2]0.155g(0.19mmol)，其余步骤及操作不变，Os2产量0.035g，产率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.44(d,J＝8.2Hz,2H),8.87(d,J＝15.6Hz,4H),8.42(d,J＝5.1Hz,2H),8.29(d,J＝5.2Hz,2H),8.15(d,J＝5.3Hz,2H),8.01(td,J＝7.8,5.3Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(dd,J＝8.1,7.4Hz,2H),7.53(d,J＝6.2Hz,2H),7.27(dd,J＝7.3,6.8Hz,2H),1.45(s,18H),1.35(s,18H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C58H58N8OsS2)561.19；Found:561.16.
共轭双噻吩锇配合物Os3的合成方法：
制备步骤同配合物Os1，不同点在于将其中的前体[Os(bpy)2Cl2]替代为[Os(phen)2Cl2]0.118g(0.19mmol)，其余步骤及操作不变，Os3产量0.082g，产率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.41(t,J＝8.2Hz,2H),8.59(td,J＝8.2,7.8Hz,4H),8.40(t,J＝11.4Hz,6H),8.30(t,J＝7.6Hz,2H),8.20(d,J＝4.1Hz,2H),8.16(d,J＝5.4Hz,2H),8.01(t,J＝4.8Hz,2H),7.86(td,J＝8.1,7.9Hz,2H),7.75(t,J＝6.6Hz,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C46H26N8OsS2)473.07；Found:473.03.
共轭双噻吩锇配合物Os4的合成方法：
制备步骤同配合物Os1，不同点在于将其中的前体[Os(bpy)2Cl2]替代为[Os(dip)2Cl2]0.183g(0.19mmol)，其余步骤及操作不变，Os4产量0.105g，产率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.55(d,J＝8.1Hz,2H),8.46(d,J＝4.0Hz,2H),8.35(t,J＝10.9Hz,12H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.83(d,J＝4.9Hz,2H),7.77(d,J＝6.9Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,18H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-2PF6]2+Calculated:(C70H42N8OsS2)625.13；Found:625.21.
实施例6
前体化合物[Ir2(ppy)4(μ-Cl)2]的合成方法：
称取三氯化铱0.597g(2.0mmol)，辅助配体ppy(2-苯基吡啶)0.775g(5.0mmol)加入到双口瓶中，加入45mL乙二醇乙醚和15mL水，在氩气下110℃回流48h，冷却至室温后，抽滤、洗涤、真空干燥，得到黄色固体，即为前体化合物[Ir2(ppy)4(μ-Cl)2]。
将上述方案中的辅助配体ppy替换为Fppy(2-(2,4-二氟苯基)吡啶)，其他条件和上述方案相同，得到前体化合物[Ir2(Fppy)4(μ-Cl)2]。
实施例7
共轭双噻吩铱配合物Ir1的合成方法：
称取配体dtdppz 0.059g(0.15mmol)和前体[Ir2(ppy)4(μ-Cl)2]0.054g(0.05mmol)于双颈烧瓶中，加入8mL甲醇和8mL二氯甲烷，在氩气下50℃搅拌回流16h以上，冷却到室温后加入12mL水以及饱和的六氟磷酸铵水溶液，静置0.5h，抽滤、洗涤、真空干燥，得到的橙黄色粗产品用硅胶柱层析，以甲醇：二氯甲烷(10:1，v:v)为洗脱剂，收集橙黄色组分，即得共轭双噻吩铱配合物Ir1，产量0.040g，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(d,J＝8.2Hz,2H),8.33(d,J＝5.2,Hz,2H),8.08(td,J＝5.0,3.0Hz,2H),8.02(d,J＝5.6Hz,4H),7.92(d,J＝5.2Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝5.6Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,2H),6.89(dt,J＝7.4,7.2Hz,4H),6.33(d,J＝7.4Hz,2H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-PF6]+Calculated:(C44H26N6IrS2)895.12；Found:895.12.
共轭双噻吩铱配合物Ir2的合成方法：
制备步骤同Ir1，不同点在于将其中的前体[Ir2(ppy)4(μ-Cl)2]替代为[Ir2(Fppy)4(μ-Cl)2]0.061g(0.05mmol)，其余步骤及操作不变，Ir2产量0.036g，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(d,J＝8.0Hz,2H),8.43(d,J＝4.6Hz,2H),8.37(d,J＝5.0Hz,2H),8.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.25(t,J＝5.4Hz,2H),8.22(d,J＝5.8Hz,2H),8.02(t,J＝7.8Hz,2H),7.73(d,J＝5.6Hz,2H),7.12(t,J＝6.6Hz,2H),7.06(dd,J＝2.2,2.6Hz,2H),5.75(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H).ESI-MS(MeOH,m/z):[M-PF6]+Calculated:(C44H22F4IrN6S2)967.09；Found:967.09.
实施例8
共轭双噻吩金属配合物的单线态氧生成性能：
以ABDA(9,10-蒽二基-双(亚甲基)二丙二酸)作为单线态氧(1O2)捕捉剂，采用紫外/可见光分光光度计测量含有共轭双噻吩金属配合物(Ru1-7、Os1-4及Ir1-2)的ABDA溶液的吸收光谱变化来研究配合物的单线态氧生成效率。在共轭双噻吩金属配合物存在的条件下，经400/450nm和808nm的激光照射后溶液中单线态氧捕捉剂ABDA的紫外吸收变化光谱图如图8-9所示。
测量单线态氧产率时，配合物溶液用纯水配制。其中配合物浓度为10μM，ABDA浓度为100μM。以本领域技术人员熟知的[Ru(bpy)3]2+和[Os(bpy)3]2+作为对比，经线性拟合，得到的单线态氧产率。在400/450nm和808nm光激发下，共轭双噻吩金属配合物(Ru1-7、Os1-4及Ir1-2)的单线态氧生成速率均高于对照配合物[Ru(bpy)3]2+，且配合物Ru3和Ru6在808nm光照下的单线态氧产率分别达到了[Ru(bpy)3]2+的13.46和13.10倍，表明本发明提供的钌配合物在红外光激发下，具有优秀的诱导单线态氧产生的能力。
实施例9
共轭双噻吩金属配合物的红外光热转换能力：
以含有10％DMSO的PBS缓冲液为对照，用808nm红外光对浓度为10μM的共轭双噻吩金属配合物(Ru1-7、Os1-4及Ir1-2，溶剂均为含有10％DMSO的PBS缓冲液)进行光照，在0分钟、1分钟、2分钟、5分钟及10分钟对溶液进行热成像(图10-12)，并计算了共轭双噻吩金属配合物产生的热量Q和光热转换效率η。
根据图10-12所记录温度数据，与对照组PBS相比，本发明的共轭双噻吩金属配合物在808nm光照条件下产生了一定的热量。经线性拟合，Ir2在808nm光照下的光热转换效率PCE最大，达到了36.2％，其次是Ru7，光热转换效率PCE为32.0％。以上结果表明，本发明提供的共轭双噻吩金属配合物Ru7和Ir2对808nm具有优秀的红外光热转换能力。
实施例10
共轭双噻吩金属配合物Ru7、Os2及Ir2诱导体内光热转换及体内抑制黑色素瘤活性
所有动物实验均经云南大学实验动物使用与管理委员会(IACUC)审核和批准(批准号：YNU20220269)。BALB/c雌性裸鼠购自Gem Pharmatech，年龄为6～8周，体重18～20g。
将小鼠饲养在恒定温度(20～26℃)和湿度(40～70％)的单独通风笼(IVC)系统中，每个笼内有5只小鼠。每只小鼠在右后侧皮下注射0.1ml的PBS(含有约5×106个A375肿瘤细胞)。当肿瘤的平均大小达到63mm3时开始进行药物治疗。
对配合物Ru7，将小鼠随机分为6组(每组5只)：第1组，仅注射PBS；第2组，注射PBS，随后用450nm LED(50mW/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射；第3组，注射PBS，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射；第4组，仅注射Ru7(20μL、10μM)；第5组，注射Ru7(20μL、10μM)，随后用450nm LED(50mW/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射；第6组，注射Ru7(20μL、10μM)，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射。
对配合物Os2，将小鼠随机分为4组(每组5只)：第1组，仅注射PBS；第2组，注射PBS，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射；第3组，仅注射Os2(20μL、10μM)；第4组，注射Os2(20μL、10μM)，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射。
对配合物Ir2，将小鼠随机分为4组(每组5只)：第1组，仅注射PBS；第2组，注射PBS，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射；第3组，仅注射Ir2(20μL、10μM)；第4组，注射Ir2(20μL、10μM)，随后用808nm激光(0.1W/cm2，光剂量为30.0J/cm2)照射。
在治疗方案中，每2～3天记录一次体重和肿瘤体积数据。肿瘤体积用mm3表示，公式为：V＝0.5a×b2，其中a和b分别为肿瘤的长直径和短直径。在研究结束时测量肿瘤重量。整个给药以及测量肿瘤和体重的程序都在层流柜中进行。相对肿瘤体积由V/V0计算(V为记录数据当天的肿瘤体积，V0为治疗开始当天的肿瘤体积)。
所得结果如图13-15所示，图中(a)为治疗过程中小鼠的实时热成像图，(b)为治疗过程中肿瘤体积的变化图，(c)为治疗过程中小鼠体重的变化图。
由图13-15可见，在808nm红外光照下，共轭双噻吩金属配合物Ru7、Os2及Ir2均会明显升高小鼠肿瘤部位温度，且能够有效抑制黑色素瘤在小鼠体内的生长，治疗效果远优于450nm可见光照和不使用光照的条件，同时小鼠体重等生理参数未见影响。表明本发明提供的共轭双噻吩金属配合物Ru7、Os2及Ir2在肿瘤光动力学治疗中，同时也发挥着光热试剂的功能，能够进一步增强肿瘤治疗效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种共轭双噻吩配体，其特征在于，结构式如式I所示：
2.权利要求1所述共轭双噻吩配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(i)将具有式a所示结构的化合物、草酰氯和有机溶剂混合进行反应，得到具有式b所示结构的化合物；
(ii)将所述具有式b所示结构的化合物、具有式c所示结构的化合物和有机溶剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的共轭双噻吩配体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中反应的温度为60～140℃，时间为1～5d；
所述步骤(ii)中缩合反应的温度为80～120℃，时间为1～8h。
4.一种共轭双噻吩金属配合物，由阴离子和阳离子组成，其特征在于，所述阳离子的结构式如式II、式III和式IV所示：
式II中，表示辅助配体L1，所述辅助配体L1为以下结构的配体中的任意一种：
式II中，表示辅助配体L2，所述辅助配体L2为以下结构的配体中的任意一种：
式IV中，表示辅助配体L3，所述辅助配体L3为以下结构的配体中的任意一种：
5.权利要求4所述共轭双噻吩钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L1、三氯化钌、氯化锂和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式d所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式d所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩钌配合物，所述共轭双噻吩钌配合物的阳离子结构如式II所示。
6.权利要求4所述共轭双噻吩锇配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L2、六氯合锇酸铵和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式e所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式e所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩锇配合物，所述共轭双噻吩锇配合物的阳离子结构如式III所示。
7.权利要求4所述共轭双噻吩铱配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(i)将辅助配体L3、三氯化铱和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式f所示结构的前体化合物；
(ii)将所述具有式f所示结构的前体化合物、双噻吩配体dtdppz和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为Cl-的共轭双噻吩铱配合物，所述共轭双噻吩铱配合物的阳离子结构如式IV所示。
8.权利要求4所述的共轭双噻吩金属配合物在制备肿瘤光动力学治疗光敏剂和光热试剂中的应用。
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