CN112812137A - 一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，一种双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用，其中制备方法，首先通过苯基吡啶醛环金属配体与Ir(Ⅲ)金属离子配位形成过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L(fac‑Ir‑PEG‑CHO)，再与线型脂肪二胺A通过希夫碱反应生成金属‑有机三螺旋结构A‑i‑L(i为亚胺键)，随后再用硼氢化钠将金属‑有机三螺旋结构中的亚胺键还原，最终得到双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物A‑a‑L(a为胺键)，其合成路线如下：A+L→A‑i‑L A‑i‑L+NaBH4→A‑a‑L。本发明方法制备的双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物具有较好的光学活性和水溶性，能够与癌细胞线粒体中DNA沟槽发生较强的绑定作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
光动力治疗(PDT)是一种结合光敏剂、氧分子和光的局部肿瘤治疗方法。当光敏剂被特定波长的光激活后，该治疗策略依赖于在原位生成的单线态氧(1O2)对肿瘤组织产生不可逆的损害，进而杀死癌变组织。与传统的癌症治疗方法相比，它具有侵害性小、副作用少、毒性低、轻微耐药性以及良好的时空选择性等优点。DNA结构是由碱基互补配对形成的双螺旋结构，由于其能够调控以及编码生命活动中的大部分方面，因此成为了许多抗癌药物的主要靶点之一。很多学者都在致力于制备新型高效的DNA靶向药物，寻找高效的癌症治疗手段。在这样的大背景下，催生了两种主要的抗癌药物—纯有机药物以及金属药物。前者主要是一维或二维的结构，而后者则具备多样的三维拓扑结构，这样的特性在金属药物靶向DNA中起着重要的作用。目前，在临床中运用较为广泛的金属药物主要是顺铂、卡铂以及奥沙利铂这类的铂系抗癌药物，但这类药物在机体作用中存在着一定的弊端，此外，铂系药物的滥用还使得许多肿瘤细胞具有耐药性，在这样的背景下，探索具有独特结构和作用机制的新型金属药物是十分必要的。
进一步的实验研究表明，除了多功能的单核金属药物，由一个烷基链连结两个金属中心所构成的双核金属螺旋结构也是十分有效的。这种双核的金属药物能够与DNA发生特殊的作用，可以诱导DNA长链间和链内的交联，从而克服细胞本身耐药性的问题。此外，双核的金属螺旋体还具备与α-螺旋蛋白相似的大小和形状，它们特定的三维立体化学结构具有更为复杂的结构优势。金属离子和配体之间通过配位自组装能够形成双螺旋或者三螺旋的结构，这种螺旋结构的生物化学和光物理性质能够随着其形状、大小以及对映体的改变而变得不同。
研究表明具有三维骨架结构的金属-有机螺旋体具有结构本征靶向DNA的特性。1987年，Lehn教授首次引入金属-有机螺旋结构这一术语来描述一种双金属的双螺旋结构，在该结构中两个吡啶配体包裹着两个四面体CuⅠ离子。将金属-有机螺旋体用作DNA结合剂最早是由Hannon教授及其团队开创的，他通过经典的自组装方法由双-吡啶亚胺配体和FeⅡ合成了三螺旋结构[Fe2L3]4+。曲晓刚等报道了一例双核NiⅡ的螺旋体[Ni2L3]4+，它与[Fe2L3]4+具有相似的结构。对螺旋体[Ni2L3]4+进行手性拆分后，作者分别得到了其对映异构体M和P。随后，作者研究了这两个对映异构体与人类端粒DNA(G4)的结合性能，其中，右手螺旋(P)的螺旋体能够选择性稳定反平行的G4，而左手螺旋(M)的化合物则不起作用。金属有机螺旋体和DNA之间以非共价的作用结合是一种新颖的DNA结合模式，与共价结合相比，非共价作用(如静电作用、π-π共轭效应、范德华力和疏水作用)是一种更灵活的结合方式，在金属螺旋体与DNA作用机制中起着重要的作用。Scott等采用亚组分自组装的方式构筑了一例双金属螺旋体的“柔性结构”。利用氨基酸衍生物作为手性的来源，确定了单个金属中心的绝对构型。
从上述金属有机螺旋体在化疗应用中的显著成效，可以发现金属有机螺旋体的三维螺旋结构表现出了结构本征靶向DNA的能力。如果能够将d6-过渡金属离子(RuⅡ/IrⅢ)引入到螺旋体中，那么这样的结构便具备一定的光学活性，从而使得其在光动力治疗领域中成为一种新的选择。同时，这些发光的金属有机螺旋体也能够作为癌细胞显像剂，以提高治疗的准确性。Hannon教授课题组首次报道了一例发光的双核RuⅡ三螺旋结构[Ru2L3]4+，该三螺旋结构与他们之前报道的[Fe2L3]4+具有类似的结构特征。最近，段春迎教授课题组报道了一种新颖的逐级分布组装含铱金属-有机螺旋体的方法。首先在IrⅢ金属中心上固定三个苯基吡啶醛配体，形成一个动力学惰性的八面体fac-Ir(ppy)-CHO，然后通过希夫碱反应将八面体fac-Ir(ppy)-CHO与不同链长的线型烷二胺连结，这样能够得到一系列亚胺连结的双核IrⅢ三螺旋结构，且产率均能达到96％以上。X-射线晶体学分析证实了线型二胺的偶奇效应决定了金属-有机螺旋结构的构型。实验表明，在白光照射下，合适长度的内消旋螺旋体与DNA之间的结合亲和力更强，并且能够诱导更多的细胞凋亡。本研究主要介绍了一种可控且合理的设计方法来组装含铱磷光发射的金属有机螺旋结构，并且为深入研究金属有机螺旋结构和光动力治疗效率之间的结构-功能关系提供了一个新颖的平台。
事实上，肿瘤组织中的微环境远比实验条件复杂，该领域还有一系列问题亟待解决，比如手性靶向性、水溶性以及组织穿透深度等。在我们前期工作中，三螺旋光敏剂都是在有机溶剂中进行的体外实验，这些三螺旋结构具备较差的水溶性和微生物兼容性，不适于人体中的水溶性环境。在此基础上，本发明尝试在苯基吡啶醛末端修饰上水溶性基团，增强光敏剂的两亲性，随后将其制备成纳米颗粒用于研究。水溶性的纳米外壳为纳米粒子内核和水溶液之间提供了稳定的界面，起到了稳定纳米粒子的作用；纳米核内聚集的金属铱具备分子间的重原子效应，可以加快光敏剂的系间跃迁速率，进而提高单线态氧的量子产率；以及纳米载药系统可以通过强化的渗透性和滞留时间(EPR)效应来实现在肿瘤细胞内的积累；此外，纳米载药系统与非纳米系统相比，还具备缓慢释放药物的优点，可以达到长期治疗效果，无需频繁给药。这种含铱的水溶性纳米颗粒再结合铱配合物本身出色的光稳定性、微生物兼容性以及高效的单线态氧量子产率，将会是一种极具发展前景的光动力治疗试剂。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用。本发明方法制备的金属-有机三螺旋结构化合物具有优异的光物理化学性质和两亲性，通过沉淀法制备得到的纳米颗粒更适合生物微环境的研究，利用其较好的微生物兼容性、重原子效应以及EPR效应，实现对特定癌细胞的靶向治疗。
为了实现上述发明目的，解决现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案是：一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法，其特征在于：首先通过苯基吡啶醛环金属配体与Ir(Ⅲ)金属离子配位形成过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L(fac-Ir-PEG-CHO)，再与线型脂肪二胺A通过希夫碱反应生成金属-有机三螺旋结构A-i-L(i为亚胺键)，随后再用硼氢化钠将金属-有机三螺旋结构中的亚胺键还原，最终得到双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L(a为胺键)，其合成路线如下：
A+L→A-i-L；
A-i-L+NaBH4→A-a-L；
其中，A-i-L具有如下(A)分子结构式，A-a-L具有如下(B)分子结构式，
所述线型脂肪二胺A选自1,5-戊二胺；
所述过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L即fac-Ir-PEG-CHO-1、
fac-Ir-PEG-CHO-2、fac-Ir-PEG-CHO-3分别具有如下(C)、(D)(E)分子结构式，
所述双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1、将2-溴-5-羟基吡啶、4-甲酰基苯硼酸和K2CO3、Pd(dppf)Cl2按照28～30:42～46:25～27:1的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，再向其中加入40～60mL体积比为2～4:1的1,4-二氧六环和水的混合溶液，N2氛围下，80～100℃搅拌过夜，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷3*60～100mL萃取，用无水Na2SO4干燥，抽滤后旋转蒸发除去溶剂，得粗产物，过硅胶柱，淋洗液为二氯甲烷，旋转蒸发除去溶剂，得到浅黄色固体产物；
步骤2、将三甘醇单甲醚、NaOH和4-甲苯磺酰氯按照1:1.8～2:0.8～1.2的摩尔比分批次加入到50mL三口烧瓶中，首先将三甘醇单甲醚加入到三口烧瓶中，并向其中加入5～15mL四氢呋喃，然后再将5～8mL NaOH水溶液在-5～5℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2氛围下反应10～20min，最后将4-甲苯磺酰氯溶于5～15mL四氢呋喃中，并在-5～5℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2保护下室温反应20～40min，反应结束后，冷却至室温，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤，得到的滤液用旋转蒸发法除去溶剂，得到白色油状产物；
步骤3、将步骤1得到的浅黄色固体产物、步骤2得到的白色油状产物、KI和K2CO3按照1:1.2～1.6:1.2～1.4:2.2～2.4的摩尔比置于250mL三口烧瓶中，并向其中加入60～100mL的乙腈，N2氛围下，70～90℃搅拌6～10h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷(3*80～120mL)萃取，旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油状产物；
步骤4、将步骤3得到的棕色油状产物和IrCl3按照1.5～2.5:1的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，再向其中加入20～40mL体积比为2～5:1的乙二醇甲醚和水的溶液，N2氛围下，100～150℃避光搅拌20～30h；随后，将反应液倒入去离子水中，此时有沉淀析出，静置后抽滤得到滤饼，再将滤饼溶于二氯甲烷中，无水Na2SO4干燥，抽滤后得到红色固体产物；
步骤5、将步骤4得到的红色固体产物和AgOTf按照1:2～4的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，并向其中加入25～40mL的乙腈，N2氛围下，70～90℃避光搅拌3～5h；随后硅藻土抽滤，收集滤液，将其浓缩至3～6mL，然后滴加到乙醚溶液中，静置后抽滤得到滤饼，即黄色固体产物；
步骤6、将步骤5得到的黄色固体产物、步骤3得到的棕色油状产物按照1:1～1.5的摩尔比置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入15～25mL干燥邻二氯苯溶液，N2氛围下，120～140℃条件下避光搅拌3～5天，然后直接用硅胶柱分离，得到橙红色过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L即fac-Ir-PEG-CHO；
步骤7、将步骤6得到的fac-Ir-PEG-CHO和1,5-戊二胺按照1:2～3的摩尔比置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入20～40mL体积比为1:1.5～2.5的甲苯和乙腈溶液，随后加入对甲苯磺酸，在100～120℃条件下反应10～15h，反应液冷却至室温后，将反应液经真空旋蒸之后得到橙黄色固体A-i-L；
步骤8、将步骤7得到的橙黄色固体A-i-L置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入20～40mL干燥甲醇，在-5～5℃条件下将NaBH4分4～6批次加入三口烧瓶中，随后在室温条件下反应10～15h，反应结束后，加10～15mL水淬灭反应3～5h，旋蒸除去甲醇，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水反复洗1～3次，随后用Na2SO4干燥，旋蒸后得到黄绿色双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L。
所述方法制备的化合物A-a-L并将其制备成纳米颗粒A-a-L NPs在光动力治疗癌症方面中的应用。
本发明有益效果是：一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用，其中制备方法，首先通过苯基吡啶醛环金属配体与Ir(Ⅲ)金属离子配位形成过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L(fac-Ir-PEG-CHO)，再与线型脂肪二胺A通过希夫碱反应生成金属-有机三螺旋结构A-i-L(i为亚胺键)，随后再用硼氢化钠将金属-有机三螺旋结构中的亚胺键还原，最终得到双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L(a为胺键)，其合成路线如下：A+L→A-i-L，A-i-L+NaBH4→A-a-L。本发明方法制备的双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物具有较好的光学活性和水溶性，能够与癌细胞线粒体中DNA沟槽发生强的绑定作用。结合纳米颗粒的生物兼容性以及增强的穿透性和滞留性效应(EPR)，进一步将其制备成纳米颗粒应用于PDT癌症治疗领域，展现出优越的PDT性能。
附图说明
图1是实施例1制备的A-i-L的核磁谱图。
图2是实施例1制备的A-a-L的核磁谱图。
图3是实施例1制备的A-a-L的紫外吸收谱图。
图4是实施例1制备的A-a-L的荧光发射谱图(λex＝400nm)。
图5是实施例1制备的A-i-L的质谱谱图。
图6是实施例1制备的A-a-L的质谱谱图。
图7是实施例4不同条件下DPBF在418nm处吸光度随光照时间变化曲线图。
图8是实施例3中的A-a-L NPs的动态光散射(DLS)图。
图9是实施例3中的A-a-L NPs的透射电镜(TEM)图。
图10是实施例5中的A-a-L的磷光寿命谱图(λex＝400nm)。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
步骤1、称取2-溴-5-羟基吡啶(3.5g,20mmol)、4-甲酰基苯硼酸(4.5g,30mmol)、K2CO3(2.5g,18mmol)和Pd(dppf)Cl2(500mg,0.68mmol)置于100mL三口烧瓶中，再向其中加入50mL体积比为3：1的1,4-二氧六环和水的混合溶液，N2氛围下，90℃搅拌过夜，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷(3*80mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，抽滤后旋转蒸发除去溶剂，得粗产物，过硅胶柱，淋洗液为二氯甲烷，旋转蒸发除去溶剂，得到浅黄色固体产物3.2g，产率80％。
步骤2、首先称取三甘醇单甲醚(4g,24mmol)置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入10mL四氢呋喃；然后再将6mL浓度为7.3mol/L NaOH溶液在0℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2氛围下反应15min，最后称取4-甲苯磺酰氯(4.5g,24mmol)溶于10mL四氢呋喃中，并在0℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2保护下室温反应30min，反应结束后，冷却至室温，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋转蒸发除去溶剂，得白色油状产物6.8g，产率90％。
步骤3、称取步骤1得到的浅黄色固体产物(2.4g,12mmol)、步骤2得到的白色油状产物(5.4g,16.8mmol)、KI(2.46g,14.8mmol)和K2CO3(4g,28mmol)置于250mL三口烧瓶中，并向其中加入80mL乙腈，N2氛围下，80℃搅拌8h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷(3*100mL)萃取，旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油状产物2.9g，产率70％。
步骤4、称取步骤3得到的棕色油状产物(2.1g,6mmol)和IrCl3(948mg,3mmol)置于100mL三口烧瓶中，并向其中加入30mL体积比为3:1的乙二醇甲醚和水的溶液，N2氛围下，120℃避光搅拌24h，随后，将反应液倒入1000mL去离子水中，此时有沉淀析出，静置后抽滤得滤饼，再将滤饼溶于二氯甲烷中，无水Na2SO4干燥，抽滤后得到红色固体产物1.92g，产率70％。
步骤5、称取步骤4得到的红色固体产物(1.83g,1mmol)和AgOTf(770mg,3mmol)置于100mL三口烧瓶中，并向其中加入30mL乙腈，N2氛围下，80℃避光搅拌4h，随后硅藻土抽滤，收集滤液，将其浓缩到5mL，然后滴加到乙醚溶液中，静置后抽滤得滤饼，即黄色固体产物1.44g，产率65％。
步骤6、称取步骤5得到的黄色固体产物(1.11g,1mmol)、步骤3得到的棕色油状产物(414.2mg,1.2mmol)置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入15mL干燥邻二氯苯溶液，N2氛围下，130℃条件下避光搅拌4天，然后直接用硅胶柱分离，得到橙红色过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L即fac-Ir-PEG-CHO488 mg，产率40％。
步骤7、称取步骤6得到的fac-Ir-PEG-CHO(49mg,0.04mmol)和1,5-戊二胺(9μL,0.09mmol)置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入30mL体积比为1:2的甲苯和乙腈溶液，随后加入5mol％对甲苯磺酸，在110℃条件下反应12h，反应液冷却至室温后，将反应液经真空旋蒸之后得到橙黄色固体A-i-L 47mg，产率90％。核磁谱图，如图1所示，质谱谱图，如图5所示。
步骤8、称取步骤7得到的橙黄色固体A-i-L 47mg置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入30mL干燥甲醇，0℃条件下将NaBH4(48mg,1.2mmol)分5批次加入三口烧瓶中，随后在室温条件下反应12h，反应结束后，加10mL水淬灭反应4h，旋蒸除去甲醇，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水反复洗2次，随后用Na2SO4干燥，旋蒸后得到黄绿色双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L 43mg，产率90％。核磁谱图，如图2所示，紫外吸收谱图，如图3所示，荧光发射谱图，如图4所示，质谱谱图，如图6所示。
实施例2
将A-a-L(3mg)溶于1mL四氢呋喃溶液中，随后在超声条件下将其用微量注射器逐滴缓慢加入到20mL超纯水中，再进行超声5～10min。采用真空旋蒸法将上述溶液中的少量四氢呋喃除去，然后用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，除去大颗粒聚合物，得到纳米颗粒A-a-L NPs的水溶液，滤液收集备用。
实施例3
将实施例2中的纳米颗粒A-a-L NPs进行粒径和zeta电位的分析，在动态光散射测试中，纳米颗粒A-a-L NPs的粒径在150nm左右，透射电镜中，A-a-L NPs的粒径在140nm左右；A-a-L NPs的zeta电位为38.9mV(>30mV)，这说明该纳米颗粒具备较好的稳定性。动态光散射(DLS)图，如图8所示，透射电镜(TEM)图，如图9所示。
实施例4
单重态氧的量子产率(ΦΔ)可由公式(1)来计算。利用[Ru(bpy)3]2+做参比(ΦΔ＝0.56)，1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)做光氧化受体。在进行测量时，将待测光敏剂与[Ru(bpy)3]2+在可见区吸收的交点处的吸光度调整至0.2～0.3之间，保证它们在同一浓度、同一激发波长和同一摩尔消光系数下进行测试。将DPBF在418nm处的吸光度调整至1.0左右，然后将其与配好的待测光敏剂或标准物混合加入到石英比色皿中。将配好的石英比色皿利用荧光仪的单色激发光源激发，激发波长为待测光敏剂与标准物紫外/可见吸收交点处的波长。当照射10s或20s后(根据不同光敏剂光氧化能力的大小决定)，利用紫外/可见分光光度计来检测DPBF在418nm处的吸收变化。测试完毕后，拟合DPBF在418nm处的吸收与照射时间的变化，求出斜率。
ΦΔ(IrIII)＝ΦΔ(RuII)×{[s(IrIII)×F(RuII)]/[s(RuII)×F(IrIII)] (1)
式中，Φ表示单线态氧量子产率；s表示DPBF随时间增加吸光度值逐渐减小的斜率；F表示吸光度校正因子(F＝1-10-OD，OD为光敏剂的吸光度值)。经计算，A-a-L的1O2的量子产率ΦΔ(IrIII)为43.2％，具备较高的1O2生成能力，是一种可靠的光动力治疗(PDT)试剂。不同条件下DPBF在418nm处吸光度随光照时间变化曲线图，如图7所示。
实施例5
为了探究A-a-L的磷光寿命，在二氯甲烷溶液中以10μM的浓度对其在除氧条件下进行了测试。研究发现，A-a-L的磷光寿命可达1709ns，这为其高效敏化氧气产生单线态氧用于光动力癌症治疗提供保障。其磷光寿命谱图，如图10所示。
实施例6
纳米颗粒A-a-L NPs应用于光动力癌症治疗研究，含Ir(III)配合物类光敏分子的细胞毒性是评价其在光动力治疗等生物应用的重要指标之一。比较常用的方法是MTT法，其测试原理是：活细胞线粒体的琥珀脱氢酶(黄素酶)能将溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)还原成蓝紫色结晶的甲臜并沉积在细胞中，相反，死细胞没有上述还原能力。通过测试甲臜的生成量，来确定细胞的存活率。通过具体的研究测试，得到了A-a-L NPs的暗毒性IC50>100μM，光毒性IC50＝0.5μM，其光毒性指数PI>200，实验结果表明A-a-L NPs在黑暗条件下的毒性较低，而在光照条件下则展现出了显著的细胞毒性，这说明A-a-L NPs是一款具有发展前景的光动力治疗试剂。
Claims (2)
1.一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法，其特征在于：首先通过苯基吡啶醛环金属配体与Ir(Ⅲ)金属离子配位形成过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L(fac-Ir-PEG-CHO)，再与线型脂肪二胺A通过希夫碱反应生成金属-有机三螺旋结构A-i-L(i为亚胺键)，随后再用硼氢化钠将金属-有机三螺旋结构中的亚胺键还原，最终得到双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L(a为胺键)，其合成路线如下：
A+L→A-i-L；
A-i-L+NaBH4→A-a-L；
其中，A-i-L具有如下(A)分子结构式，A-a-L具有如下(B)分子结构式，
所述线型脂肪二胺A选自1,5-戊二胺；
所述过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L即fac-Ir-PEG-CHO-1、
fac-Ir-PEG-CHO-2、fac-Ir-PEG-CHO-3分别具有如下(C)、(D)(E)分子结构式，
所述双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1、将2-溴-5-羟基吡啶、4-甲酰基苯硼酸和K2CO3、Pd(dppf)Cl2按照28～30:42～46:25～27:1的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，再向其中加入40～60mL体积比为2～4:1的1,4-二氧六环和水的混合溶液，N2氛围下，80～100℃搅拌过夜，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷3*60～100mL萃取，用无水Na2SO4干燥，抽滤后旋转蒸发除去溶剂，得粗产物，过硅胶柱，淋洗液为二氯甲烷，旋转蒸发除去溶剂，得到浅黄色固体产物；
步骤2、将三甘醇单甲醚、NaOH和4-甲苯磺酰氯按照1:1.8～2:0.8～1.2的摩尔比分批次加入到50mL三口烧瓶中，首先将三甘醇单甲醚加入到三口烧瓶中，并向其中加入5～15mL四氢呋喃，然后再将5～8mL NaOH水溶液在-5～5℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2氛围下反应10～20min，最后将4-甲苯磺酰氯溶于5～15mL四氢呋喃中，并在-5～5℃条件下滴加入三口烧瓶中，N2保护下室温反应20～40min，反应结束后，冷却至室温，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤，得到的滤液用旋转蒸发法除去溶剂，得到白色油状产物；
步骤3、将步骤1得到的浅黄色固体产物、步骤2得到的白色油状产物、KI和K2CO3按照1:1.2～1.6:1.2～1.4:2.2～2.4的摩尔比置于250mL三口烧瓶中，并向其中加入60～100mL的乙腈，N2氛围下，70～90℃搅拌6～10h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷(3*80～120mL)萃取，旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油状产物；
步骤4、将步骤3得到的棕色油状产物和IrCl3按照1.5～2.5:1的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，再向其中加入20～40mL体积比为2～5:1的乙二醇甲醚和水的溶液，N2氛围下，100～150℃避光搅拌20～30h；随后，将反应液倒入去离子水中，此时有沉淀析出，静置后抽滤得到滤饼，再将滤饼溶于二氯甲烷中，无水Na2SO4干燥，抽滤后得到红色固体产物；
步骤5、将步骤4得到的红色固体产物和AgOTf按照1:2～4的摩尔比置于100mL三口烧瓶中，并向其中加入25～40mL的乙腈，N2氛围下，70～90℃避光搅拌3～5h；随后硅藻土抽滤，收集滤液，将其浓缩至3～6mL，然后滴加到乙醚溶液中，静置后抽滤得到滤饼，即黄色固体产物；
步骤6、将步骤5得到的黄色固体产物、步骤3得到的棕色油状产物按照1:1～1.5的摩尔比置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入15～25mL干燥邻二氯苯溶液，N2氛围下，120～140℃条件下避光搅拌3～5天，然后直接用硅胶柱分离，得到橙红色过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L即fac-Ir-PEG-CHO；
步骤7、将步骤6得到的fac-Ir-PEG-CHO和1,5-戊二胺按照1:2～3的摩尔比置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入20～40mL体积比为1:1.5～2.5的甲苯和乙腈溶液，随后加入对甲苯磺酸，在100～120℃条件下反应10～15h，反应液冷却至室温后，将反应液经真空旋蒸之后得到橙黄色固体A-i-L；
步骤8、将步骤7得到的橙黄色固体A-i-L置于50mL三口烧瓶中，并向其中加入20～40mL干燥甲醇，在-5～5℃条件下将NaBH4分4～6批次加入三口烧瓶中，随后在室温条件下反应10～15h，反应结束后，加10～15mL水淬灭反应3～5h，旋蒸除去甲醇，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水反复洗1～3次，随后用Na2SO4干燥，旋蒸后得到黄绿色双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物A-a-L。
2.根据权利要求1所述方法制备的化合物A-a-L并将其制备成纳米颗粒A-a-L NPs在光动力治疗癌症方面中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN114213465A (zh) * | 2021-10-26 | 2022-03-22 | 大连理工大学 | 具有拆分功能的Ir(Ⅲ)基手性金属-有机多孔材料及制备方法和应用 |
| CN114437136A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-05-06 | 大连理工大学 | 一类硫脲功能化的多手性双核Ir(Ⅲ)金属-有机双螺旋结构的制备方法及其应用 |
| CN114516891A (zh) * | 2022-01-16 | 2022-05-20 | 大连理工大学 | 一种手性双核Ir(Ⅲ)金属-有机双螺旋结构化合物及其制备方法 |
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