CN115322205A - 一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用 - Google Patents

一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用，其属于精细化工技术领域。该类染料主吸收在800纳米以上，荧光发射峰覆盖近红外一区和二区，具有较大的斯托克斯位移（DMF中可达160纳米）。该类染料可用于近红外二区光光学成像，避免染料的自吸收，生物体的自发荧光和荧光散射等缺陷。该类染料在近红外光（808 nm）激发下可以生成足够的活性氧和热量，可以用于近红外二区荧光指导的光学治疗。同时，该类染料可以靶向到细胞线粒体内膜特异性磷脂‑心磷脂上，并干扰心磷脂结构域，影响心磷脂结合蛋白的活性，促进细胞凋亡，可作为新型的抗肿瘤化疗药用于癌症治疗。

Description

一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及一类近红外二区荧光染料及制备方法与抗肿瘤应用，其属于精细化工技术领域。
背景技术
光动力和光热治疗是新兴的肿瘤治疗技术，利用光和光敏剂产生的活性氧和热量来杀死肿瘤细胞。传统的光动力治疗使用短波长的光敏剂，穿透深度低，治疗效果差，光热转换试剂也存在着光稳定性差，光热转换效率低等问题。为了提高治疗效果，研究者将光治疗与化疗相结合，同时利用光敏剂的荧光性质或光声信号实现对药物的追踪，以期达到理想的治疗效果。但是将光敏剂与化疗药物复配的方法比较复杂，且重复性较差，不利于将来的临床转化。因此，有必要开发一种在实现光疗效果同时可以发挥化疗效果的药物，避免纳米药物的种种缺陷。
同时，利用光敏剂本身的荧光性质可以实现对药物的实时追踪，寻找最佳的治疗节点。传统的光敏剂吸收和发射波长都在可见区，由于细胞对可见区光具有很强的吸收和散射能力，在一定程度上会减弱采集到的荧光信号；细胞内存在着较强的自发荧光，也会在一定程度上对检测和成像造成很大干扰；且可见光的穿透能力有限，在进行活体成像时会丢失信号，对药物追踪与可视化非常不利。近些年发展的近红外二区光学成像(1000-1700nm)具有较深的穿透能力，可达1cm，且生物组织对此区域的光吸收和散射能力较差，可以实现高信噪比的成像。因此有必要开发一类兼具化疗-光疗效果的近红外二区荧光染料克服成像和治疗时面临的各种缺陷。
发明内容
本发明的目的是制备一类可用于近红外二区荧光指导的荧光化合物。该类染料的主吸收在800纳米以上，荧光发射峰覆盖近红外一区和二区，具有较大的斯托克斯位移(DMF中可达160纳米)。该类染料可用于近红外二区光学成像，避免染料的自吸收，生物体的自发荧光和荧光散射等缺陷。该类染料在近红外光(808nm)的激发下可以生成足够的活性氧和热量，可以用于近红外二区荧光指导的光学治疗。同时，该类染料通过两亲性结构可以靶向到细胞线粒体内膜特异性磷脂-心磷脂上，并干扰心磷脂结构域，影响心磷脂结合蛋白的活性，促进细胞凋亡，可作为新型的抗肿瘤化疗药用于癌症治疗。
本发明中的染料由于其优异光谱性质可以避免商业化染料面临的一系列缺陷，克服了传统商业化染料吸收波长短，细胞光毒性大等问题，在生物成像、化疗及光学治疗等方面具有广泛的应用。
本发明提供式I的化合物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0003760655500000021
其中，n各自独立的为1、2或者3。
R1各自独立的为
Figure BDA0003760655500000022
Figure BDA0003760655500000023
或者N，R1为N时与所取代苯环上碳原子左、右相邻位置的碳原子连接分别组成六元环结构。
式I中R1为N时与所取代苯环上左、右相邻位置的碳原子连接分别组成六元环结构的化合物结构如下：
Figure BDA0003760655500000024
R2为
Figure BDA0003760655500000031
Figure BDA0003760655500000032
或者
Figure BDA0003760655500000033
其中，p为1-5的整数，t为1-3的整数(R3至少取代所在苯环上的一个位置，R4至少取代所在五元杂环上的一个位置)，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷基、C1-C20的羧基烷基、C1-C20的氨基烷基、C1-C20的羟基烷基、
Figure BDA0003760655500000034
Figure BDA0003760655500000035
或者
Figure BDA0003760655500000036
R5为碳原子数为1-10的羧基取代的烷氧基、碳原子数为1-10的羧基取代的烷氨基、碳原子数为1-10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基。Z各自独立的为O、S或者NR8。
R7、R8各自独立的为氢、碳原子数为1-18的烷基、碳原子数为1-18的羧基烷基、碳原子数为1-18的氨基烷基或者碳原子数为1-18的羟基烷基。
m、q各自独立的为0-18的整数。
X-和Y-为阴离子，所述阴离子选自PF6-、BF4 -、Cl-、Br-、I-、NO3 -、SO4 2-、ClO4 -、CH3COO-、CH3SO3 -、CF3SO3 -。
所述
Figure BDA0003760655500000037
所带正电荷总数等于X-所带负电荷总数；
Figure BDA0003760655500000041
所带正电荷总数等于Y-所带负电荷总数。X-和Y-可以为相同阴离子，也可以不同阴离子。
对于式I化合物的一部分可选结构，R2为
Figure BDA0003760655500000042
Figure BDA0003760655500000043
或者
Figure BDA0003760655500000044
其中，p为1-2的整数，t为1-2的整数(R3取代所在苯环上的1-2个氢原子，R4取代所在五元杂环上的1-2个氢原子)，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷基、C1-C20的羧基烷基、C1-C20的氨基烷基、C1-C20的羟基烷基、
Figure BDA0003760655500000045
Figure BDA0003760655500000046
或者
Figure BDA0003760655500000047
R5为碳原子数为1-10的羧基取代的烷氧基、碳原子数为1-10的羧基取代的烷氨基、碳原子数为1-10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基。Z各自独立的为O、S或者NR8。
R7、R8各自独立的为氢、碳原子数为1-18的烷基、碳原子数为1-18的羧基烷基、碳原子数为1-18的氨基烷基或者碳原子数为1-18的羟基烷基。
q为0-18的整数。
对于式I化合物的一部分可选结构，R2为
Figure BDA0003760655500000051
Figure BDA0003760655500000052
或者
Figure BDA0003760655500000053
其中，p为1的整数，t为1的整数(R3取代所在苯环上的1个氢原子，R4取代所在五元杂环上的1个氢原子)，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷基、C1-C10的羧基烷基、C1-C10的氨基烷基、C1-C10的羟基烷基、
Figure BDA0003760655500000054
或者
Figure BDA0003760655500000055
R5为碳原子数为1-10的羧基取代的烷氧基、碳原子数为1-10的羧基取代的烷氨基、碳原子数为1-10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C10的烷基。Z各自独立的为O、S或者NR8。
R7、R8各自独立的为氢、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为1-10的羧基烷基、碳原子数为1-10的氨基烷基或者碳原子数为1-10的羟基烷基。
q为0-10的整数。
对于式I化合物的一部分可选结构，R2为
Figure BDA0003760655500000056
Figure BDA0003760655500000057
或者
Figure BDA0003760655500000058
其中，p为2的整数，t为2的整数(R3取代所在苯环上的2个氢原子，R4取代所在五元杂环上的2个氢原子)，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷基、C1-C10的羧基烷基、C1-C10的氨基烷基、C1-C10的羟基烷基、
Figure BDA0003760655500000061
Figure BDA0003760655500000062
或者
Figure BDA0003760655500000063
R5为碳原子数为1-10的羧基取代的烷氧基、碳原子数为1-10的羧基取代的烷氨基、碳原子数为1-10的氨基取代的烷氨基。R6为氢或者羧基。
Z各自独立的为O、S或者NR8。
R7、R8各自独立的为氢、碳原子数为1-10的烷基、碳原子数为1-10的羧基烷基、碳原子数为1-10的氨基烷基或者碳原子数为1-10的羟基烷基。
q为0-10的整数。
对于式I化合物的一部分可选结构，R3为
Figure BDA0003760655500000064
Figure BDA0003760655500000065
Figure BDA0003760655500000071
Figure BDA0003760655500000072
或者
Figure BDA0003760655500000073
式I的化合物具有如下的共振结构形式，以下共振结构为相同化合物具有的四种共振结构形式：
Figure BDA0003760655500000074
其中，R1、R2、n、X-的定义同式I中的定义。
对于式I的化合物，n分别取值1、2、3时可以具有如下结构：
Figure BDA0003760655500000075
Figure BDA0003760655500000081
Figure BDA0003760655500000082
其中，
R1、R2、n、X-的定义同式I中的定义。
本发明的另一方面是提供式I的化合物的制备方法，具体的制备流程如下：
首先合成酮式中间体W，然后用W与相应的醛或其他缩合剂S进行缩合得到烯酮结构化合物T，最后W与T在三氟化硼乙醚催化下生成相应的近红外二区荧光染料；
染料的合成路线如下：
Figure BDA0003760655500000083
其中：R1、R2、n、X-的定义同式I中的定义。
以n＝3为例具体说明式I所述化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0003760655500000091
(1)W的合成：将相应的水杨醛溶解在苯中，加入等量的冰醋酸和哌啶，90℃反应1.5h。再加入等量的环己烯酮，升温至140℃反应72h。产物经硅胶柱层析得到。
(2)T的合成：将W溶解于甲醇中，冰浴下加入5倍的NaOH水溶液，室温搅拌过夜。产物经硅胶柱层析分离提纯。
(3)染料的合成：将W与T置于反应瓶中，氩气保护，加入三氟化硼乙醚作溶剂，回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，倒入大量水中，萃取，干燥，柱层析分离。
其中：R1、R2、X-的定义同式I中的定义。
本发明中，所述羧基取代的烷氧基指羧基取代了烷氧基的烷基、羧基取代的烷氨基是指羧基取代了烷氨基的烷基、氨基取代的烷氨基是指氨基取代了烷氨基的烷基。
所述羧基烷基是指被羧基取代的烷基，氨基烷基是指被氨基取代的烷基，羟基烷基是指被羟基取代的烷基。
本发明的有益效果为：1)本发明提供的化合物吸收波长大于800纳米，发射波长可达1000纳米以上，具有非常大的斯托克斯化学位移。该化合物能够用于近红外二区光学成像，可以避免染料的自吸收，生物体自发荧光和光散射等缺陷。2)该类化合物能够吸收近红外光，通过激发态弛豫过程产生热，以实施例9为例，光热转换效率可达60％，在光热治疗方面具有潜在的应用前景。3)该类化合物吸收近红外光到达染料激发态后，通过系间窜越到达三重态，可以敏化氧气。以实施例9为例，单线态氧量子产率可达20％。在光动力治疗方面具有潜在的应用前景。4)该类化合物通过结构上大的共轭平面以及自身所带正电荷形成两亲性结构，可以靶向到线粒体内膜特异性磷脂-心磷脂，并影响心磷脂结合蛋白功能，从而触发细胞凋亡通路，对癌细胞显示出较强的杀伤能力，在化疗方面具有重大的应用前景。
附图说明
图1为实施例9中化合物的吸收光谱。
图2为实施例11中化合物的吸收光谱。
图3为实施例9中化合物的发光光谱。
图4为实施例11中化合物的发光光谱。
图5为实施例9的化合物光照升温。
图6为实施例9中的化合物对不同细胞的杀伤效果。
具体实施方式
以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施例。
本发明用以下实例加以说明但不局限于此，其中除非另有说明，所有的份数和百分数均以重量计。
实施例1
Figure BDA0003760655500000101
3.0g 4-二甲基水杨醛溶于100mL苯中，加入3mL冰醋酸和3mL哌啶，90℃搅拌1.5h。加入1.5mL环己烯酮，升温至140℃搅拌72h.产物经硅胶柱层析分离提纯，HRMS(M+H+)：244.1332。
Figure BDA0003760655500000102
3.0g 4-二乙基水杨醛溶于100mL苯中，加入3mL冰醋酸和3mL哌啶，90℃搅拌1.5h。加入1.4mL环戊烯酮，升温至140℃搅拌72h.产物经硅胶柱层析分离提纯，HRMS(M+H+)：258.3560。
Figure BDA0003760655500000111
3.0g 4-二乙基水杨醛溶于100mL苯中，加入3mL冰醋酸和3mL哌啶，90℃搅拌1.5h。加入1.5mL环庚烯酮，升温至140℃搅拌72h.产物经硅胶柱层析分离提纯，HRMS(M+H+)：286.1922。
Figure BDA0003760655500000112
W4-W11的合成方法参照W1的合成，产物结构经质谱鉴定。
实施例2
Figure BDA0003760655500000113
S1参考以下文献合成，Nat Methods.12,2015，244–250，Bioorg.Med.Chem.2004,12,4749–4759,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15545–15549。
具体操作如下：
冰浴下，将3mL POCl3加入到5mL DMF中去，室温搅拌30min。将2g 8-羟基久洛里定溶于3mL DMF中，滴加到上述溶液中。升温至60℃反应6h，将反应液倒入冰水中，使用碳酸氢钠调节pH至中性，此时有大量固体析出。S1经硅胶柱层析进一步分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)。
Figure BDA0003760655500000121
S2-S7的合成方法参照S1的合成，产物结构经质谱鉴定。
实施例3
Figure BDA0003760655500000122
将W1(0.02mmol)，苯甲醛(0.02mmol)，氢氧化钠(0.2mmol)溶于100mL甲醇中，室温搅拌过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+H+)：332.1645。
实施例4
Figure BDA0003760655500000123
将W1(0.02mmol)，噻吩甲醛(0.02mmol)，氢氧化钠(0.2mmol)溶于100mL甲醇中，室温搅拌过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+H+)：338.1209。
实施例5
Figure BDA0003760655500000124
将W1(0.02mmol)，1-萘甲醛(0.02mmol)，氢氧化钠(0.2mmol)溶于100mL甲醇中，室温搅拌过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+H+)：332.1645。
实施例6
Figure BDA0003760655500000125
将W2(0.02mmol)，1-萘甲醛(0.02mmol)，氢氧化钠(0.2mmol)溶于100mL甲醇中，室温搅拌过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+H+)：409.2042。
参照上述方法，合成T5-T12。
实施例7
Figure BDA0003760655500000131
将W4(0.02mmol)，苯甲醛(0.02mmol)，氢氧化钠(0.2mmol)溶于100mL甲醇中，室温搅拌过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+H+)：346.1802。
实施例8
其他中间体T14-T34的合成方法参考实施例7，所用原料为中间体W与含不同取代基R2的醛，所有原料均为市售或参照现有技术合成。
实施例9
Figure BDA0003760655500000132
W1(0.02mmol)，T1(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：555.2642。
实施例10
Figure BDA0003760655500000133
W1(0.02mmol)，T5(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：583.2955。
实施例11
Figure BDA0003760655500000134
W2(0.02mmol)，T5(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：611.3268。
实施例12
Figure BDA0003760655500000141
W2(0.02mmol)，T4(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：661.3425。
实施例13
Figure BDA0003760655500000142
W2(0.02mmol)，T6(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：711.3581。
实施例14
Figure BDA0003760655500000143
W3(0.02mmol)，T7(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：659.3268。
实施例15
Figure BDA0003760655500000144
W2(0.02mmol)，T8(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：656.3119。
实施例16
Figure BDA0003760655500000151
W2(0.02mmol)，T8(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：654.3690。
实施例17
Figure BDA0003760655500000152
W2(0.02mmol)，T10(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：689.2373。
实施例18
Figure BDA0003760655500000153
W2(0.02mmol)，T11(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：639.3581。
实施例19
Figure BDA0003760655500000154
W2(0.02mmol)，T12(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：627.3217。
实施例20
Figure BDA0003760655500000161
W2(0.02mmol)，T13(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：597.3112。
实施例21
Figure BDA0003760655500000162
W4(0.02mmol)，T13(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：583.2955。
实施例22
Figure BDA0003760655500000163
W5(0.02mmol)，T5(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：625，3425。
实施例23
Figure BDA0003760655500000164
W5(0.02mmol)，T14(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：639.3581。
实施例24
Figure BDA0003760655500000171
W6(0.02mmol)，T15(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：551.2329。
实施例25
Figure BDA0003760655500000172
W7(0.02mmol)，T16(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：579.2642。
实施例26
Figure BDA0003760655500000173
W8(0.02mmol)，T17(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：607.2955。
实施例27
Figure BDA0003760655500000174
W9(0.02mmol)，T18(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：635.3268。
实施例28
Figure BDA0003760655500000181
W10(0.02mmol)，T19(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：639.2853。
实施例29
Figure BDA0003760655500000182
W11(0.02mmol)，T20(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：665.3486。
实施例30
Figure BDA0003760655500000183
W2(0.02mmol)，T21(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：700.3534。
实施例31
Figure BDA0003760655500000184
W2(0.02mmol)，T22(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：727.3894。
实施例32
Figure BDA0003760655500000191
W2(0.02mmol)，T23(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：655.3166。
实施例33
Figure BDA0003760655500000192
W2(0.02mmol)，T24(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：699.3065。
实施例34
Figure BDA0003760655500000193
W2(0.02mmol)，T25(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：655.3166。
实施例35
Figure BDA0003760655500000194
W2(0.02mmol)，T26(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：647.3080。
实施例36
Figure BDA0003760655500000201
W2(0.02mmol)，T27(0.02mmol)，三氟化硼乙醚溶液(10mL)混合均匀，回流反应过夜。产物经柱分离提纯，HRMS(M+)：701.2797。
实施例37
Figure BDA0003760655500000202
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例38
Figure BDA0003760655500000203
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例39
Figure BDA0003760655500000204
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例40
Figure BDA0003760655500000211
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例41
Figure BDA0003760655500000212
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例42
Figure BDA0003760655500000213
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例43
Figure BDA0003760655500000214
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例44
Figure BDA0003760655500000221
合成方法参照实施例33，产物结构经质谱鉴定。
实施例45
Figure BDA0003760655500000222
Dye3 100mg溶于50mL乙醇中，将20倍的氯化钠溶在适量水中，加到染料中去，25℃搅拌过夜，过滤除去不溶的盐，旋干溶剂，过柱分离。HRMS(M+)：611.3268。
实施例46
Figure BDA0003760655500000223
Dye3 100mg溶于50mL二氯甲烷中，将20倍的六氟磷酸钠加到染料中去，25℃搅拌过夜，过滤除去不溶的盐，旋干溶剂，过柱分离。HRMS(M+)：611.3268。
实施例47
染料吸收光谱的测试方法：以实施例9和实施例11中的化合物为例，用DMSO将染料配成10mM的母液，分别测试其在不同溶剂中的吸收光谱，测试浓度为3μM。从图1可以看出实施例9中化合物的最大吸收波长850nm(二氯甲烷中)，从图2可以看出实施例11中化合物的最大吸收波长为870nm(二氯甲烷中)，都已经达到了近红外区域。
实施例48
染料荧光光谱的测试方法：以实施例9和实施例11中的化合物dye1和dye3为例，用DMSO将染料配成10mM的母液，使用850nm光源激发，分别采集其在不同溶剂中的荧光光谱，测试浓度为10μM。从图3可以看出实施例9中化合物dye1的最大发射波长960nm(二氯甲烷中)，从图4可以看出实施例11中化合物dye3的最大发射波长为961nm(二氯甲烷中)，且覆盖到了近红外二区。
实施例49
染料光照升温实验：以实施例9中的化合物dye1为例，用DMSO将染料配成10mM的母液。将染料母液分散在去离子水中配成不同浓度(0，5，10，20，50μM)，取1mL此水溶液置于比色皿中，使用功率为1W的808nm激光照射此皿，并使用近红外热成像仪拍摄记录温度变化。从图5可以看出，染料具有很高的光热转换能力，50μM可以使水温升高40℃。
实施例50
染料杀伤细胞效果：以实施例9中的化合物dye1为例，用DMSO将染料配成10mM的母液。再将染料于培养基中稀释成不同浓度，分别用于培养不同细胞。24h后使用MTT法检测细胞活性，计算作用于不同细胞时的半抑制浓度IC50。从图6可以看出，dye1对所有癌细胞均显示出高的杀伤能力，例如对HeLa细胞的半抑制浓度为1μM。同时可以看出染料对正常细胞的杀伤能力较弱，可以实现区分正常细胞和癌细胞。
实施例51
化合物dye4、dye6、dye11、dye13、dye15、dye19、dye20、dye23、dye25、dye27、dye29、dye31、dye33、dye35在二氯甲烷中的光谱性质以如下表格的形式给出，测试条件同实施例47和实施例48。
Figure BDA0003760655500000231
Figure BDA0003760655500000241
以上具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

Claims (10)

1.式I的化合物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003760655490000011
其中，n各自独立的为1、2或者3；
R1各自独立的为
Figure FDA0003760655490000012
Figure FDA0003760655490000013
或者N，
R1为N时与所取代苯环上碳原子左、右相邻位置的碳原子连接分别组成六元环结构；
R2为
Figure FDA0003760655490000014
Figure FDA0003760655490000015
或者
Figure FDA0003760655490000021
其中，p为1-5的整数，t为1-3的整数，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷基、C1-C20的羧基烷基、C1-C20的氨基烷基、C1-C20的羟基烷基、
Figure FDA0003760655490000022
或者
Figure FDA0003760655490000023
R5为C1-C10的羧基取代的烷氧基、C1-C10的羧基取代的烷氨基、C1-C10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基；
Z各自独立的为O、S或者NR8；
R7、R8各自独立的为氢、C1-C18的烷基、C1-C18的羧基烷基、C1-C18的氨基烷基或者C1-C18的羟基烷基；
m、q各自独立的为0-18的整数；
X-和Y-为阴离子，所述阴离子选自PF6-、BF4 -、Cl-、Br-、I-、NO3 -、SO4 2-、ClO4 -、CH3COO-、CH3SO3 -、CF3SO3 -；
所述
Figure FDA0003760655490000024
所带正电荷总数等于X-所带负电荷总数；
Figure FDA0003760655490000031
所带正电荷总数等于Y-所带负电荷总数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，p为1-2的整数，t为1-2的整数，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C20的烷氧基、C1-C20的烷基、C1-C20的羧基烷基、C1-C20的氨基烷基、C1-C20的羟基烷基、
Figure FDA0003760655490000032
Figure FDA0003760655490000033
或者
Figure FDA0003760655490000034
R5为C1-C10的羧基取代的烷氧基、C1-C10的羧基取代的烷氨基、C1-C10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基；
Z各自独立的为O、S或者NR8；
R7、R8各自独立的为氢、C1-C18的烷基、C1-C18的羧基烷基、C1-C18的氨基烷基或者C1-C18的羟基烷基；
q为0-18的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，p为1的整数，t为1的整数，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷基、C1-C10的羧基烷基、C1-C10的氨基烷基、C1-C10的羟基烷基、
Figure FDA0003760655490000035
Figure FDA0003760655490000041
或者
Figure FDA0003760655490000042
R5为C1-C10的羧基取代的烷氧基、C1-C10的羧基取代的烷氨基、C1-C10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基；
Z各自独立的为O、S或者NR8；
R7、R8各自独立的为氢、C1-C18的烷基、C1-C18的羧基烷基、C1-C18的氨基烷基或者C1-C18的羟基烷基；
q为0-10的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，p为2的整数，t为2的整数，R3、R4各自独立的为氢、羟基、羧基、氨基、叠氮基、硝基、卤素、磷酸基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷基、C1-C10的羧基烷基、C1-C10的氨基烷基、C1-C10的羟基烷基、
Figure FDA0003760655490000043
Figure FDA0003760655490000044
或者
Figure FDA0003760655490000045
R5为C1-C10的羧基取代的烷氧基、C1-C10的羧基取代的烷氨基、C1-C10的氨基取代的烷氨基；R6为氢、羧基或者C1-C20的烷基；
Z各自独立的为O、S或者NR8；
R7、R8各自独立的为氢、C1-C18的烷基、C1-C18的羧基烷基、C1-C18的氨基烷基或者C1-C18的羟基烷基；
q为0-10的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为
Figure FDA0003760655490000051
Figure FDA0003760655490000052
Figure FDA0003760655490000061
Figure FDA0003760655490000062
或者
Figure FDA0003760655490000063
6.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
首先合成酮式中间体W，然后W与相应的醛或缩合剂进行缩合反应得到烯酮结构化合物T，最后W和T在三氟化硼乙醚的催化下反应生成式I的化合物，反应式如下：
Figure FDA0003760655490000064
其中：R1、R2、n、X-的定义同权利要求1式I中的定义。
7.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物作为近红外荧光染料应用于近红外一区和/或红外二区的光学成像。
8.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物作为近红外荧光染料用于制备近红外光激发的光动力治疗和/或光热治疗的药物。
9.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备诱导癌细胞凋亡的药物。
10.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备化疗药物。
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