CN103554116A - 一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法 - Google Patents

一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法和应用，在金属酞菁大环周边引入分子靶点药物他莫昔芬，以增加酞菁的靶向性，并用聚乙二醇链连接酞菁母核和他莫昔芬以增强其两亲性和生物相容性。该化合物有望提高光动力治疗中光敏剂的靶向性，同时有可能实现光动力治疗与分子靶点治疗的双重功效。该轭合物结构单一，组成确定。本发明合成方法简单，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

Description

一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，涉及一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力治疗是利用光敏药物（亦称光敏剂）在一定波长光的激发下产生光动力效应从而进行疾病的诊断和治疗。其作用过程是光敏剂进入人体，经过一定时间后光敏剂选择性富集于病变组织，然后用一定波长的光照射病变组织，光敏剂在光的激发下进行一系列的光物理、光化学反应，产生活性氧，从而杀死病变细胞，达到治疗疾病的目的。目前癌症的治疗方法众多，而光动力治疗因其独特的优点逐渐成为了一个热门研究领域。
分子靶点药物是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异（包括基因、酶、信号转导等不同特性），抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡的一类药物。长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药成为研究的热点, 2001年第一个治疗白血病的小分子靶向药物Gleevec上市，其高效低毒的特点得到临床的迅速认可和广泛应用，靶向药物迅速占到世界肿瘤药物销售额的40%，成为肿瘤治疗药物的主要类别。
近年来，光动力治疗开始尝试将光敏剂与其他抗癌药物偶联来提高治疗效果，目前研究的比较多的是与普通化疗抗癌药物的联合，如顺铂药物。针对第一、二代光敏剂对肿瘤组织的靶向性有限的不足之处，，将光敏剂与分子靶点药物偶联，则可即赋予光敏剂靶向特性，又可实现药物联合治疗，有望大大提高光动力抗癌效果。分子靶点药物与光敏剂偶联的研究目前鲜有报道。因此，光敏剂与分子靶点药物偶联的研究将会拓宽靶向光动力治疗及分子靶向治疗的领域，开创光动力治疗与分子靶向治疗联合的新局面，具有客观的应用前景。
酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，其多样性和结构上的可“裁剪性”，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。基于分子靶点药物治疗和光动力治疗机制，本发明提出构建酞菁化合物与分子靶点药物轭合物的构想，即利用靶点药物的靶向性、光动力治疗的高杀伤力，探索他莫昔芬-酞菁轭合物的构效关系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分子靶向抗癌他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法和应用，该轭合物结构单一，组成确定。本发明合成方法简单，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 
一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物，其化学结构式如式(A)或(B)所示：
Figure 264780DEST_PATH_IMAGE001
（A）
Figure 2013105451154100002DEST_PATH_IMAGE002
其中M为具有闭壳层电子结构的离子，n= 0-10。
一种制备分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤： 
（1）化合物1和化合物2为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物3；
（2）以化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物4a或化合物4b；
（3）以化合物4a或化合物4b和正戊醇、邻苯二甲腈及具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物为起始物，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过硅胶柱得到所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物；
其中化合物1为：，化合物2为：
Figure 2013105451154100002DEST_PATH_IMAGE004
，化合物3为：
Figure 2013105451154100002DEST_PATH_IMAGE005
，化合物4a为：
Figure 739623DEST_PATH_IMAGE006
，化合物4b为：，n= 2-10。
步骤（1）的制备过程包括：将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1-10加入到一定体积的乙腈中，待两者都溶解后，加入化合物1摩尔量2-9倍的K2CO3，于氮气保护下回流反应6-24 h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3。
步骤（2）的制备过程包括：将化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-4:1加入到一定体积的乙腈中，等两者溶解后，加入硝基邻苯二甲腈摩尔量2-9倍的K2CO3中，于氮气保护下回流反应6-24 h；反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4a 或者4b。
步骤（3）的制备过程包括：在反应容器中依次加入化合物4a或者4b，相对应加入4a或4b摩尔量3-12倍的邻苯二甲腈和反应溶剂正戊醇，氮气保护下，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的相应的具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物，加入量为4a或4b摩尔量的3-6倍，搅拌至溶解后加入0.5-1 ml的环化催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150 ℃，回流反应3-24 h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发干，得到所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物。
所述具有闭壳层电子结构的离子为Zn（Ⅱ）、Al（Ⅲ）、Ge（Ⅳ）、Ga（Ⅲ）、Si（Ⅳ）、Sn（Ⅳ）或In（Ⅲ）。闭壳层原子由于自旋与轨道的相互作用相对于开壳层离子弱，其作为酞菁的中心金属原子使得酞菁的激发三线态的寿命更长，因而有利于细胞毒素物质单线态氧的生成，产生更高的光动力活性。中心原子同为闭壳层的酞菁理论上应具有类似的光动力活性。
所述具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物为其醋酸盐，碳酸盐，硫酸盐或氯化物等。
所述的洗脱剂二氯甲烷-甲醇的体积比为50-10:1。
如上所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。
酞菁类化合物被认为是最具潜力的第二代光敏剂。但是由于其缺乏靶向性，在实际应用中仍存在缺陷。本发明中设计的他莫昔芬-酞菁轭合物是利用第二代光敏剂可化学剪裁和嫁接的特征，在其分子上键联上分子靶向药物，期望利用分子靶向药物提高酞菁光敏剂对肿瘤组织的靶向性。
本发明的显著优点在于：
（1）明显增强了光敏剂的靶向性，并且保持了光敏剂的高光动力活性。
（2）目标化合物结构单一，组成确定，产物容易纯化。
（3）所合成的化合物中引入聚乙二醇链，增加了酞菁类化合物的生物亲和性，有利于作为光动力临床用药的应用。
（4）利用本法制得的他莫昔芬-酞菁系列轭合物进行光敏剂的细胞毒性实验，测定方法如下：生长状态良好的贴壁细胞，胰酶消化传代后用RPMI 1640培养基（含10%小牛血清）配制4×104 cells/ml细胞悬液，将每孔180 ml（约含8000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37 ℃，5% CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22 μm），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20 委靡l不同浓度的药后置于培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，去除含药液的培养基，换上100 μl新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670 nm波长激光，照射能量密度为 1.5 J/cm2 。光照完毕，将96孔板重置于37 ℃，5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照，24 h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4 mg/ml）10 ml，37 ℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200 ml DMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570 nm波长下OD值，结果均为：在最高药物浓度为50 uM且无光照条件下对人乳腺癌细胞MCF-7没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下（光照能量密度为1.5 J/cm2）杀伤MCF-7的IC50值（半数抑制率）均在0.01-0. 1mM。
（5）合成方法简单，成本低，有利于工业化生产。
附图说明
图1a. 他莫昔芬-酞菁锌轭合物（M= Zn（Ⅱ），n= 3，α位单取代）在无光照条件下对人乳腺癌细胞MCF-7的杀伤情况。
图1b. 他莫昔芬-酞菁锌轭合物（M= Zn（Ⅱ），n= 3，α位单取代）在光照条件下对人乳腺癌细胞MCF-7的杀伤情况。
图2. 他莫昔芬-酞菁锌轭合物（M= Zn（Ⅱ），n= 3，α位单取代）靶向性实验结果。
具体实施方式
一种具有靶向性的光动力治疗的抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的具体制备过程包括：
步骤（1）：将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1-10加入乙腈中，待两者都溶解后，加入2-9倍化合物1的K2CO3，于氮气保护下回流反应6-24 h。待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷溶解样品，加水萃取，除去碳酸钾，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3。产率为50-70%。
步骤（2）：将化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-4:1加入到乙腈中，等两者溶解后，加了2-9倍硝基邻苯二甲腈摩尔量的K2CO3，于氮气保护下回流反应6-24 h。反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷溶解样品，加水萃取，除去碳酸钾，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4a 或者化合物4b。产率为40-60%。
步骤（3）：在反应容器中依次加入化合物4a或者4b，相对应加入4a或4b摩尔量3-12倍的邻苯二甲腈和反应溶剂正戊醇，氮气保护下，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的相应的4a或4b摩尔量3-6倍的闭壳层离子的盐类化合物，搅拌至溶解后加入0.5-1 ml的环化催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150 ℃，回流反应3-24 h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到α位单取代化合物（A）
Figure 767622DEST_PATH_IMAGE008
（A）或者β位单取代化合物（II）
Figure 2013105451154100002DEST_PATH_IMAGE009
 n= 0-10 （B）。产率为10-50%。
本发明测试了所述化合物在离体细胞中的一些光动力治疗的活性，实验结果表明这一种化合物具有很好的靶向性和光动力抗癌活性。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1（M= Zn（Ⅱ），n= 3，α位单取代）
1）在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的50 mL反应瓶中依次加入0.57g（1.90 mmol）化合物2、0.5g（1.30 mmol）化合物1及30 mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入0.48 g（3.44 mmol）无水碳酸钾，在85℃下反应12小时。反应结束后，减压旋转除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=30:1(V /V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到粘稠淡黄色液体（即化合物3）约0.35 g，产率约为 51.81 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.92 (m, 3 H, CH3), 2.38 (s, 3 H, CH3), 2.42 - 2.48 (m, 2 H, CH2), 2.71 (brs, 2 H, CH2), 2.83 (brs, 2 H, CH2), 3.57-3.62(m, 6 H, CH2), 3.64 -3.67 (m, 2 H, CH2), 3.68-3.70(m, 2 H, CH2), 3.97 (t, J =5.6 Hz, 2 H, CH2), 6.53 -6.55 (m, 2 H, CH2), 6.75 -6.77 (m, 2 H, Ar H), 7.11 -7.13 (m, 3 H, Ar H), 7.16 -7.19 (m, 2 H, Ar H), 7.23-7.24 (m, 2 H, Ar H), 7.27-7.28 (m, 1 H, Ar H), 7.32 -7.36 (m, 2H, Ar H). HRMS (ESI): m/z C31H39NO4 [M+H]+, 计算值490.2952; 实测值490.2989。
2）在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的三颈瓶中依次加入0.49g（1.00mmol）化合物3、0.35g（2.00mmol）3-硝基邻苯二甲腈及30mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入0.83g（6.00 mmol）无水碳酸钾，回流反应12h。反应结束后，旋转蒸发除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=50:1(V/ V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到浅黄色粘稠液体（即化合物4a）约0.40g，产率约为47.46%。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H , CH3), 2.36 (s, 3 H, CH3), 2.44 ( m, 2 H, CH2), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.59 (m, 4 H, CH2), 3.71 (m, 2 H, CH2), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 6.51 (s, 1 H, ArH), 6.53 (s, 1 H, ArH), 6.75 (s, 1 H, ArH), 6.77 (s, 1 H, ArH), 7.11 (m, 3 H, ArH), 7.17 (m, 2 H, ArH), 7.24 (m, 3 H, ArH), 7.32 (m, 4 H, ArH), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, ArH). HRMS (ESI): m/z C39H41N3O4 [M+H]+, 计算值616.3170; 实测值616.3133。
3）在装有回流冷凝装置和导气管装置的50mL三颈瓶中，依次加入0.25g（0.41mmol）4a、0.47g（3.66mmol）邻苯二甲腈和10mL新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至120℃，待反应物溶解后，再加入0.45g（2.03mmol）醋酸锌，搅拌至完全溶解后向反应瓶中加入0.80mL DBU。在恒温150℃下回流反应6小时。反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CHCl3:CH3OH=30:1(V/V)混合溶剂为洗脱剂，过硅胶柱，收集蓝色组分，经旋转蒸发浓缩后，得到蓝绿色固体（即化合物（I））约17.00mg，产率约5.41%。 1H NMR (400 MHz, DMSO6): δ0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 2 H, CH2), 2.47 (br s, 2 H, CH2), 3.4 (m, 2 H, CH2), 3.56 (m, 2 H, CH2), 3.68 (m, 2 H, CH2), 4.03 (m, 2 H, CH2), 4.35 (m, 2 H, CH2), 4.79 (m, 2 H, CH2), 6.21 (d, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 6.35 (m, 2 H, ArH), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, ArH), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2 H, ArH), 6.99 (m, 3 H, ArH), 7.22 (m, 3 H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, ArH), 8.17 (m, 7 H, Pc-Hβ), 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, Pc-Hβ), 9.13 (m, 1 H, Pc-Hα), 9.28（m, 6 H, Pc-Hα). HRMS (ESI): m/z C63H53N9O4Zn [M+H]+, 计算值1064.3584; 实测值1064.3591。
实施例2（M= Zn（Ⅱ），n= 3，β位单取代）
1） 在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的50 mL反应瓶中依次加入2.34 g（7.80 mmol）化合物2、1.0 g（2.6 mmol）化合物1及50 mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入0.96 g（6.88 mmol）无水碳酸钾，在85℃下反应20小时。反应结束后，减压旋转除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=30:1(V /V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到粘稠淡黄色液体（即化合物3）约0.8 g，产率约为 59.20 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.92 (m, 3 H, CH3), 2.38 (s, 3 H, CH3), 2.42 - 2.48 (m, 2 H, CH2), 2.71 (brs, 2 H, CH2), 2.83 (brs, 2 H, CH2), 3.57-3.62(m, 6 H, CH2), 3.64 -3.67 (m, 2 H, CH2), 3.68-3.70(m, 2 H, CH2), 3.97 (t, J =5.6 Hz, 2 H, CH2), 6.53 -6.55 (m, 2 H, CH2), 6.75 -6.77 (m, 2 H, Ar H), 7.11 -7.13 (m, 3 H, Ar H), 7.16 -7.19 (m, 2 H, Ar H), 7.23-7.24 (m, 2 H, Ar H), 7.27-7.28 (m, 1 H, Ar H), 7.32 -7.36 (m, 2H, Ar H). HRMS (ESI): m/z C31H39NO4 [M+H]+, 计算值490.2952; 实测值490.2989。
2）在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的三颈瓶中依次加入0.98 g（2.00mmol）化合物3、0.70g（4.00mmol）4-硝基邻苯二甲腈及50mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入1.66 g（12.00 mmol）无水碳酸钾，回流反应16 h。反应结束后，旋转蒸发除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=45:1(V/ V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到浅黄色粘稠液体（即化合物4b）约1.02 g，产率约为59.60%。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H , CH3), 2.35 (s, 3 H, CH3), 2.44 ( m, 2 H, CH2), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.59 (m, 4 H, CH2), 3.71 (m, 2 H, CH2), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 6.51 (s, 1 H, ArH), 6.53 (s, 1 H, ArH), 6.75 (s, 1 H, ArH), 6.77 (s, 1 H, ArH), 7.11 (m, 3 H, ArH), 7.13 (m, 2 H, ArH), 7.24 (m, 3 H, ArH), 7.36 (m, 4 H, ArH), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, ArH). HRMS (ESI): m/z C39H41N3O4 [M+H]+, 计算值616.3170; 实测值616.3133。
3）在装有回流冷凝装置和导气管装置的50mL三颈瓶中，依次加入0.25g（0.41mmol）4b、0.16 g（1.22 mmol）邻苯二甲腈和10mL新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至120℃，待反应物溶解后，再加入0.45g（2.03mmol）醋酸锌，搅拌至完全溶解后向反应瓶中加入0.50 mL DBU。在恒温150℃下回流反应10小时。反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CHCl3:CH3OH=30:1(V/V)混合溶剂为洗脱剂，过硅胶柱，收集蓝色组分，经旋转蒸发浓缩后，得到蓝绿色固体（即化合物（I））约24.00mg，产率约7.64%。 1H NMR (400 MHz, DMSO6): δ0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 2 H, CH2), 2.47 (br s, 2 H, CH2), 3.42 (m, 2 H, CH2), 3.56 (m, 2 H, CH2), 3.68 (m, 2 H, CH2), 4.03 (m, 2 H, CH2), 4.35 (m, 2 H, CH2), 4.79 (m, 2 H, CH2), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 6.35 (m, 2 H, ArH), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, ArH), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2 H, ArH),  6.99 (m, 3 H, ArH), 7.22 (m, 3 H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, ArH), 8.17 (m, 7 H, Pc-Hβ), 9.15 (m, 2 H, Pc-Hα), 9.26（m, 6 H, Pc-Hα). HRMS (ESI): m/z C63H53N9O4Zn [M+H]+, 计算值1064.3584; 实测值1064.3591。
实施例3（M= Al，n= 3，α单取代）
1）在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的50 mL反应瓶中依次加入1.0 g （3.33 mmol）化合物2、0.5g（1.30 mmol）化合物1及40 mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入0.48 g（3.44 mmol）无水碳酸钾，在85℃下反应8小时。反应结束后，减压旋转除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=30:1(V /V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到粘稠淡黄色液体（即化合物3）约0.48 g，产率约为 68.10 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.92 (m, 3 H, CH3), 2.38 (s, 3 H, CH3), 2.42 - 2.48 (m, 2 H, CH2), 2.71 (brs, 2 H, CH2), 2.83 (brs, 2 H, CH2), 3.57-3.62(m, 6 H, CH2), 3.64 -3.67 (m, 2 H, CH2), 3.68-3.70(m, 2 H, CH2), 3.97 (t, J =5.6 Hz, 2 H, CH2), 6.53 -6.55 (m, 2 H, CH2), 6.75 -6.77 (m, 2 H, Ar H), 7.11 -7.13 (m, 3 H, Ar H), 7.16 -7.19 (m, 2 H, Ar H), 7.23-7.24 (m, 2 H, Ar H), 7.27-7.28 (m, 1 H, Ar H), 7.32 -7.36 (m, 2H, Ar H). HRMS (ESI): m/z C31H39NO4 [M+H]+, 计算值490.2952; 实测值490.2989。
2）在装有磁力搅拌装置、导气管装置和回流冷凝装置的三颈瓶中依次加入0.49g（1.00mmol）化合物3、0.18 g（1.00mmol）3-硝基邻苯二甲腈及30mL乙腈，搅拌至完全溶解，氮气保护下，向反应瓶中加入0.83g（6.00 mmol）无水碳酸钾，回流反应9h。反应结束后，旋转蒸发除去乙腈，用CH2Cl2萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去CH2Cl2，以CH2Cl2:CH3OH=50:1(V/ V)的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到浅黄色粘稠液体（即化合物4a）约0.45 g，产率约为53.39%。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H , CH3), 2.36 (s, 3 H, CH3), 2.44 ( m, 2 H, CH2), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.59 (m, 4 H, CH2), 3.71 (m, 2 H, CH2), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH2), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2 H, CH2), 6.51 (s, 1 H, ArH), 6.53 (s, 1 H, ArH), 6.75 (s, 1 H, ArH), 6.77 (s, 1 H, ArH), 7.11 (m, 3 H, ArH), 7.17 (m, 2 H, ArH), 7.24 (m, 3 H, ArH), 7.32 (m, 4 H, ArH), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, ArH). HRMS (ESI): m/z C39H41N3O4 [M+H]+, 计算值616.3170; 实测值616.3133。
3）在装有回流冷凝装置和导气管装置的50mL三颈瓶中，依次加入0.25g（0.41mmol）4a、0.78 g（2.44 mmol）邻苯二甲腈和10mL新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至120℃，待反应物溶解后，再加入0.27g（2.03mmol）AlCl3，搅拌至完全溶解后向反应瓶中加入0.60 mL DBU。在恒温150℃下回流反应6小时。反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CHCl3:CH3OH=40:1(V/V)混合溶剂为洗脱剂，过硅胶柱，收集蓝色组分，经旋转蒸发浓缩后，得到蓝绿色固体（即化合物（I））约21.00mg，产率约6.68%。 1H NMR (400 MHz, DMSO6): δ0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 2 H, CH2), 2.47 (br s, 2 H, CH2), 3.4 (m, 2 H, CH2), 3.56 (m, 2 H, CH2), 3.68 (m, 2 H, CH2), 4.03 (m, 2 H, CH2), 4.35 (m, 2 H, CH2), 4.79 (m, 2 H, CH2), 6.21 (d, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 6.35 (m, 2 H, ArH), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, ArH), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2 H, ArH),  6.99 (m, 3 H, ArH), 7.22 (m, 3 H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, ArH), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, ArH), 8.17 (m, 7 H, Pc-Hβ), 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, Pc-Hβ), 9.13 (m, 1 H, Pc-Hα), 9.28（m, 6 H, Pc-Hα). HRMS (ESI): m/z C63H53N9O4Al [M+H]+, 计算值1028.1344; 实测值1028.1351。
应用实例1（M= Zn，n= 3，α）
对酞菁锌配合物的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，能够为今后在体实验提供一定的参考价值。主要研究内容包括本发明中的酞菁的细胞毒性和靶向性。光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性和暗毒性实验两部分，采用MTT法 (四氮唑盐还原法) 测定，测定方法如下。 
生长状态良好的贴壁细胞，胰酶消化传代后用RPMI 1640培养基（含10%小牛血清）配制4×104 cells/ml细胞悬液，将每孔180 ml（约含8000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37 ℃，5% CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22 μm），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20 μl不同浓度的药后置于培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，去除含药液的培养基，换上100 μl新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670 nm波长激光，照射能量密度为 1.5 J/cm2 。光照完毕，将96孔板重置于37 ℃，5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照，24 h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4 mg/ml）10 ml，37 ℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200 ml DMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570 nm波长下OD值。
采用MTT法测定了他莫昔芬-酞菁轭合物在光照和无光照条件下对人乳腺癌细胞MCF-7的杀伤曲线。光照波长为670 nm，光照能量密度为1.5 J/cm2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SD方式处理 (见图1a、1b)。由图可知化合物（A）在无光照条件下对MCF-7细胞没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下（光照能量密度为1.5 J/cm2）杀伤MCF-7细胞的IC50值（半数抑制率）为0.042 μM。表现出非常高的光动力抗癌活性。极低的暗毒性和较高的光毒性说明这两种酞菁都达到了理想光敏剂的要求，有望开发为高效的光敏药物。
本发明中所合成的轭合物的靶向性由摄取实验证明。将雌激素受体阳性肿瘤细胞乳腺癌细胞MCF-7和雌激素受体阴性肿瘤细胞乳腺癌细胞MDA-MB-231以30万/孔的细胞数量接种于6孔板中，细胞贴壁后加入10μM的化合物（A），细胞摄取药物24小时后，去除含药培养基，PBS洗3次去除残余酞菁，然后每孔加入细胞裂解液SDS 1ml，裂解2小时后，用荧光仪测定酞菁荧光强度。实验结果见图2。实验结果显示，雌激素阳性受体肿瘤细胞MCF-7对他莫昔芬-酞菁轭合物的摄取明显高于雌激素受体阴性肿瘤细胞乳腺癌细胞MDA-MB-231（见图2），实验结果表明，他莫昔芬-酞菁轭合物具有良好的靶向性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物，其化学结构式如式(A)或(B)所示：
Figure 118832DEST_PATH_IMAGE001
（A）
Figure 2013105451154100001DEST_PATH_IMAGE002
(B )；
其中M为具有闭壳层电子结构的离子，n= 0-10；通式（A）为α位单取代他莫昔芬-酞菁轭合物，通式（B）为β位单取代他莫昔芬-酞菁轭合物。
2.一种制备如权利要求1所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤： 
（1）化合物1和化合物2为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物3；
（2）以化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈为起始物在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物4a或化合物4b；
（3）以化合物4a或化合物4b和正戊醇、邻苯二甲腈及具有闭壳层电子结构的原子的盐类化合物为起始物，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过硅胶柱得到所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物（A）或 ( B)；
其中化合物1如式(I)所示；化合物2如式(II)所示，n= 0-10；化合物3如式(III)所示，n= 0-10；化合物4a为式(IV)化合物，n= 0-10，化合物4b为式(V)化合物，n= 0-10；
Figure 98289DEST_PATH_IMAGE003
（I）；
(II)；
Figure 878026DEST_PATH_IMAGE005
(III)；
Figure 2013105451154100001DEST_PATH_IMAGE006
(IV)；
Figure 335552DEST_PATH_IMAGE007
(V)。
3.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的制备过程包括：将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1-10加入乙腈中，待两者都溶解后，加入化合物1摩尔量2-9倍的K2CO3，于氮气保护下回流反应6-24 h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3。
4.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）的制备过程包括：将化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-4:1加入到乙腈中，等两者溶解后，加入硝基邻苯二甲腈摩尔量2-9倍的K2CO3中，于氮气保护下回流反应6-24 h；反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4a 或者4b。
5.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）的制备过程包括：在反应容器中依次加入化合物4a或者4b，相对应加入4a或4b摩尔量3-12倍的邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的相应的具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物，加入量为4a或4b摩尔量的3-6倍，搅拌至溶解后加入0.5-1 ml的环化催化剂1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150 ℃，回流反应3-24 h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发干，得到所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物。
6.如权利要求1、2或5所述的的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于所述具有闭壳层电子结构的离子为Zn（Ⅱ）、Al（Ⅲ）、Ge（Ⅳ）、Ga（Ⅲ）、Si（Ⅳ）、Sn（Ⅳ）或In（Ⅲ）。
7.如权利要求2、5所述的的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于所述具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物为其醋酸盐，碳酸盐，硫酸盐或氯化物。
8.如权利要求1所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物在制备靶向治疗乳腺癌药物及光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。
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