CN104277029A - 吖啶-1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吖啶-1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用。所述吖啶-1，2，3-三唑类化合物的制备包括：1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异戊醇或正戊醇为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物1；2)化合物1以三氯氧磷关环制得化合物2；3)取化合物2溶于DMF中，与叠氮化钠进行亲核取代反应制得化合物3；4)取对甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇/水溶液中，加入维生素C钠、五水硫酸铜以及化合物3进行反应，抽滤，重结晶，即得。体外抗肿瘤试验结果表明其对MGC80-3、BEL-7404和T24三种受测具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Description

吖啶-1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据不完全统计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08％。死亡率为85.06/10万，累计率为12.94％，因此对抗肿瘤药物进行研究开发具有很大的应用前景。
吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活。三氮唑衍生物作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物，已成为药物化学研发的热点与重点。三唑环中的三个氮原子及其独特的五元芳香氮杂环结构使三唑环易发生多种非共价键相互作用，如氢键、与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等，因此三唑环易与生物体内多种酶和受体结合，表现出多种生物活性，很多三唑类药物在临床上可用作治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症。但目前尚未见有通过在吖啶环的9-位上连接1，2，3-三唑环的结构合成吖啶-1，2，3-三唑类衍生物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的吖啶-1，2，3-三唑类化合物及其制备方法和应用。
本发明所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐，具有下述式(I)所示结构：
上述吖啶-1，2，3-三唑类化合物的化学名称为：2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑，分子式为：C23H18N4O2，相对分子量为：382.41。
上述吖啶-1，2，3-三唑类化合物的合成路线如下：
具体的制备方法，包括以下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异戊醇或正戊醇为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物1；
2)化合物1以三氯氧磷关环，制得化合物2；
3)取化合物2溶于有机溶剂中，与叠氮化钠进行亲核取代反应后制得化合物3；
4)取对甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇/水溶液中，然后加入维生素C钠、五水硫酸铜以及化合物3进行反应，所得反应物抽滤，滤饼重结晶，即得到所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物。
上述制备方法的步骤1)中，邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺的物质的量之比为化学计量比，其对甲氧基苯胺可以稍有过量，通常情况下邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺的物质的量之比为1：1～2；碳酸钾的用量通常为邻溴苯甲酸物质的量的1～2倍，优选为1～1.5倍；铜粉的用量通常为邻溴苯甲酸物质的量的0.1～0.5倍，优选为0.1～0.2倍；溶剂的量以能够溶解参加反应的原料为宜。该步骤中，反应通常是在140℃以上条件下进行回流，优选是在140～160℃条件下进行，反应完全(TLC跟踪检测)后减压蒸除溶剂，所得残留物即为含有化合物1的粗产物，可将上述粗产物进行进一步提纯，具体是将上述残留物加水溶解，过滤，水洗涤滤饼，合并水层，水层再酸化至pH值低于4，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，即得到化合物1的纯品。在上述提纯操作中，优选是用热水溶解残留物，更优选是向残留物中加入50～90℃的热水搅拌溶解10～20min，使化合物1更完全的溶解于水相中；具体可以用盐酸、硫酸或磷酸等其它无机酸调节水层的pH值，优选是将水层酸化至pH＝1～4。
上述制备方法的步骤2)中，进行关环反应时，优选三氯氧磷的用量相对于化合物1过量；关环反应在130℃以上条件下进行，优选是在130～140℃条件下进行，反应完全(TLC跟踪检测)后减压蒸除过量的三氯氧磷，所得剩余物即为含有化合物2的粗产物。可将该粗产物进行进一步纯化，具体是将所得剩余物倒入冰浴条件下的浓氨水和氯仿的混合物中，待剩余物全部溶解后，分离出氯仿层(水层可继续再用氯仿萃取，合并氯仿层)，无水氯化钙干燥，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2的纯品。纯化操作中用到的浓氨水和氯仿的混合物，其中的浓氨水主要用于与剩余物中三氯氧磷反应以除去三氯氧磷，因此浓氨水的用量通常是关环反应中加入的三氯氧磷的体积的1.5～3倍；而氯仿则相当于是萃取剂，将化合物2转移到氯仿层中，氯仿的用量根据需要确定，通常是相当于剩余物重量(g)的20～40倍体积(mL)。
上述制备方法的步骤3)中，加入的叠氮化钠与化合物2的物质的量相当，或者是稍过量于化合物2的量，通常情况下化合物2和叠氮化钠的物质的量之比为1：1～2；由于叠氮化钠是无机化合物，难溶于有机溶剂中，为了使反应更易于进行，通常是将叠氮化钠用水溶解后再加入到化合物2的DMF溶液中进行亲核反应，也可以是在化合物2的DMF溶液中加入叠氮化钠和水，使叠氮化钠一边溶解一边与化合物2进行亲核反应。该步骤中，反应可以在常温或加热条件下进行，优选是在60～100℃条件下进行，反应是否完全通过TLC跟踪检测。该步骤中，所述的有机溶剂为DMF或DMSO。
上述制备方法的步骤4)中，叔丁醇/水溶液的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，叔丁醇/水溶液中叔丁醇和水的体积比通常为1～8：9～2，优选为4～7：6～3，更优选为1：1。该步骤中，维生素C钠和五水硫酸铜作为催化剂使用(维生素C钠和五水硫酸铜在室温下原位反应产生铜(I)，以高效催化末端炔和有机叠氯的Huisgen环加成反应)，维生素C钠的加入量通常为化合物3物质的量的0.1～0.5倍，优选为0.1～0.3倍；五水硫酸铜的加入量通常为化合物3物质的量的0.1～0.3倍，优选为0.1～0.2倍；对甲氧基苯乙炔与化合物3的物质的量相当，或者是稍过量于化合物3的量，通常情况下化合物3和叠氮化钠的物质的量之比为1：1～2。该步骤中所述的反应优选在加热条件下进行，更优选是在60～100℃条件下进行，反应是否完全通过TLC跟踪检测；反应物经抽滤所得滤饼在重结晶时所用的溶剂可以是乙腈、甲醇等其它常用的结晶溶剂。
本发明还包括上述吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括上述吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。该药物可以制成药学上的常规剂型，具体可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂等剂型。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的吖啶-1，2，3-三唑类化合物即2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑，以及它的制备方法和应用；申请人通过考察它对多种人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作详细说明。
实施例1
2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑的制备，具体步骤如下：
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、对甲氧基苯胺4.19g(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下搅拌20min，趁热过滤，用水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物1，产率79％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入4.38g(18mmol)化合物1及14.37mL三氯氧磷，油浴上将反应物加热至135～140℃反应2h(升温过程可分阶段升温，如先升温至85～90℃，如发生剧烈反应时，立即撤去热浴，若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓后再继续升温)；反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水和氯仿的混合物(浓氨水和氯仿的混合物的总体积为24mL，其中浓氨水的体积为7mL，氯仿的体积为17mL，所述盛装浓氨水和氯仿混合物的容器置于冰浴上)中，用氯仿和氨水混合物(配比与前述相同)洗涤烧瓶，洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后(30min后固体物全部溶解)，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粉末，即为化合物2，产率98％；
3)将0.49g(2mmoL)化合物2溶于20mL DMF中，再加入0.13g(2mmoL)叠氮化钠和10mL水，60℃条件下反应2h，静置，有晶体析出，分离，得到得淡黄色晶体即化合物3，产率71％；
4)将0.13g(1mmoL)对甲氧基苯乙炔加入10mL叔丁醇/水(体积比1:1)的混合液中，再加入0.04g(0.2mmoL)维生素C钠、0.02g(0.125mmoL)五水硫酸铜以及0.25g(1mmoL)化合物3，60℃条件下反应1h，抽滤，水洗涤，用乙腈重结晶，得褐色针状晶体，产率70％，m.p.174-176℃。
对所得褐色针状晶体进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),8.25(d,J＝9.4Hz,1H,ArH),8.20(s,1H,三唑环上CH),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.87～7.70(m,1H,ArH),7.64～7.50(m,2H,ArH),7.49(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.08(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.66(s,1H,ArH),3.91(s,3H,-OCH3),3.82(s,3H,-OCH3)；
13C NMR(DMSO-d6,100MHz)，δ160.13,159.17,148.10,146.88,146.32,136.53,135.55,131.12,129.83,129.42,128.36,127.32,126.69,123.66,122.62,122.46,121.85,114.55,97.34,55.76,55.43；
IR(KBr)ν:3083,2947,2838(吡啶类C—H N—H),1440-1633(-C＝N,三唑环的伸缩振动)cm-1.
因此，可以确定所得褐色针状晶体即为2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑，其化学结构式如下：
实施例2
重复实施例1，不同的是：
在步骤1)中，将碳酸钾的用量改为5.39g(26mmol)，铜粉0.17g(2.6mmol)，用正戊醇替代异戊醇，将回流时的温度改为150℃，合并的水层用浓盐酸酸化至pH＝4；
在步骤3)中，将叠氮化钠的用量改为0.26g(4mmoL)，反应时的温度改为80℃；
在步骤4)中，将叔丁醇/水溶液中叔丁醇和水体积比更改为4：6。
对分离得到的褐色针状晶体进行质谱、碳谱及红外分析，确定为2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑。
实施例3
重复实施例1，不同的是：
在步骤1)中，将回流时的温度改为160℃，合并的水层用浓盐酸酸化至pH＝1；
在步骤4)中，将叔丁醇/水溶液中叔丁醇和水体积比更改为8：2，将重结晶的溶剂改为甲醇。
对分离得到的褐色针状晶体进行质谱、碳谱及红外分析，确定为2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑。
实验例：体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。
将实施例1制得的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑分别与HFF、胃癌细胞MGC80-3、肝癌细胞BEL-7404、肺癌细胞NCI-H460、膀胱癌T24细胞株作用时间72小时，同时以5-FU和顺铂作对照，结果如表1所示。
表1：2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑对不同细胞株的IC50值(μM)
由上述结果可以看出，本发明所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧苯基)-1,2,3-三唑，对胃癌细胞MGC80-3、肝癌细胞BEL-7404和膀胱癌T24三种受测肿瘤株均表现出显著的体外抗肿瘤活性，具有一定的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (10)

1.具有下述式(I)所示结构的吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异戊醇或正戊醇为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物1；
2)化合物1以三氯氧磷关环，制得化合物2；
3)取化合物2溶于有机溶剂中，与叠氮化钠进行亲核取代反应后制得化合物3；
4)取对甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇/水溶液中，然后加入维生素C钠、五水硫酸铜以及化合物3进行反应，所得反应物抽滤，滤饼重结晶，即得到所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，碳酸钾的用量为邻溴苯甲酸物质的量的1～2倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，铜粉的用量为邻溴苯甲酸物质的量的0.1～0.5倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，叠氮化钠用水溶解后再加入到化合物2的DMF溶液中进行亲核反应。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，叔丁醇/水溶液中叔丁醇和水的体积比为1～8：9～2。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，维生素C钠的加入量为化合物3物质的量的0.1～0.5倍。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，五水硫酸铜的加入量为化合物3物质的量的0.1～0.3倍。
9.权利要求1所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.以权利要求1所述的吖啶-1，2，3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。
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