CN102206222A - 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法与制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的化学式如式（I）所示，式中，n为1、2、3或4；R1为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；R2为OH、NH2或NHR3；R3为C1-6的烷基、C3-6的环烷基或NR4R5；R4、R5分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；X为C、N、O或S；Y为C(O)NH或O；Z为C1-3烷基或无取代基；U为I、Cl或OTf。本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，对正常细胞毒性较小，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法，以及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤（癌症）是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。
以DNA为靶点设计合成抗肿瘤药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征，如具有三个或者更多的近似平面芳环结构；平面芳香体系带有正电荷；一条或者多条在生理条件下能带正电荷的胺基侧链。它们的抗癌作用的机制主要是通过与端粒DNA相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的增值。
吲哚喹啉类化合物是一种自然界中比较稀少的生物碱，其中白叶藤碱(cryptolepine)和去甲基白叶藤碱（quindoline）是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从从西非一种用作传统治疗疟疾的攀爬类灌木植物cryptolepis sanguinolenta (Periplocaceae)中分离出来。这类化合物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了5-甲基吲哚喹啉通过干扰拓扑异构酶Ⅱ抑制B16黑素瘤（Biochemistry 1998，37，5136-5146）。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的吲哚喹啉的生理活性，但这些修饰都是集中在四环母体上（J. Nat. Prod.
1999,62,976-983; J. Med. Chem. 2001, 44, 949-960; J. Med. Chem. 2001, 44,
3187-3194）。2004年的中国专利CN1546473A和2008年的中国专利CN101250187A分别报道了一系列单脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及单脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的制备及其抗肿瘤应用（CN1546473A，CN101250187A）。因此，以吲哚喹啉的母核为基础进行结构改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的：
一种双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物，其化学结构式如式I所示（以下简称为式I化合物）：
（I）
式中，n 为 1、2、3或4；
R1分别为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；
R2为OH、NH2或NHR3；
R3为C1-6的烷基、C3-6的环烷基或NR4R5；
R4、R5分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
X为C、N、O或S;
Y为C(O)NH或O;
Z为C1-3烷基或无取代基；
U为I、Cl或OTf。
上述双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物的制备方法，反应通式为：
具体步骤如下：
（1）将
、碳酸钾和氯取代脂肪烷混合于DMF溶剂中，在80～100oC下加热搅拌2～5小时，冷却后加入水中，用与水不互溶有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得；
步骤（1）反应式为：
（2）将
和SOCl2混合，在80oC下加热搅拌1小时，然后减压蒸馏除去多余SOCl2，蒸馏残余溶解于CH2Cl2中，冷却至0oC，脂肪胺缓慢滴加入反应体系，随后室温继续1小时，冷却后水洗，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得
；
步骤（2）反应式为：
（3）将上述
和8～20倍摩尔量的苯酚混合，在50～60oC下加热搅拌1小时，加入2～5倍摩尔量的脂肪胺，在80～140oC搅拌2～8小时，冷却后用氨水调节至pH大于9，用与水不互溶有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得双脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉碱衍生物。
步骤（3）反应式为：
（4）将
和碘甲烷混合于环丁砜溶剂中，在55～60oC下加热搅拌10~15小时，冷却后加入乙醚沉淀固体，过滤得
；
步骤（4）反应式为：
（5）将上述
和脂肪胺混合于乙二醇乙醚溶剂中，在120oC下加热搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶即得双脂肪氨基取代吲哚喹啉碱衍生物；
步骤（5）反应式为：
本发明的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有很好的抑制活性。进一步实验证明，本发明涉及的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1.本发明的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有很好的抑制活性，从而对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；2. 本发明的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物对正常细胞毒性较低，在制备抗肿瘤药物的应用中安全性高；3. 本发明的双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物可以制成各种剂型的抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例 1 化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨的合成
将1.0 g 11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉分散于50 mL干燥DMF中，加入1.4 g无水K2CO3，搅拌30分钟，11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉完全溶解，加入3 g 2-氯- N’, N’-二甲基乙基氨，保持80 oC 搅拌5小时，冷却后反应液倒入水中，用适量的CH2Cl2萃取，浓缩收集固体，硅胶柱层析纯化得2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨，其化学结构式如式（Ⅰa）所示：
（Ⅰa）
产率40%，熔点195-197 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.36 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.69 (t, J = 6.9
Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz , 1
H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s,
6H)；ESI-MS m/z 341 [M +
1]+；元素分析 C19H17ClN2O2
，理论值：C 66.96, H 5.03, N 8.22; 实测值: C 67.03, H 5.07, N 8.18。
实施例 2 化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二乙基乙基氨的合成
将1.0 g 11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉分散于50 mL干燥DMF中，加入1.4 g无水K2CO3，搅拌30分钟，11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉完全溶解，加入3 g 2-氯- N’, N’-二乙基乙基氨，保持80 oC 搅拌5小时，冷却后反应液倒入水中，用适量的CH2Cl2萃取，浓缩收集固体，硅胶柱层析纯化得2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二乙基乙基氨，其化学结构式如式（Ⅰb）所示：
（Ⅰb）
产率50%，熔点174-175 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.35 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1 H), 4.68 (t, J =
3.6 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J =
6.9 Hz, 6H)；ESI-MS m/z 369 [M +
1]+；元素分析 C21H21ClN2O2
，理论值：C 68.38, H 5.74, N 7.59; 实测值: C 68.43, H 5.77, N 7.53。
实施例 3 化合物3-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基丙基氨的合成
将1.0 g 11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉分散于50 mL干燥DMF中，加入1.4 g无水K2CO3，搅拌30分钟，11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉完全溶解，加入5 g 3-氯- N’, N’-二甲基丙基氨，保持80 oC 搅拌4小时，冷却后反应液倒入水中，用适量的CH2Cl2萃取，浓缩收集固体，硅胶柱层析纯化得3-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基丙基氨，其化学结构式如式（Ⅰc）所示：
（Ⅰc）
产率45%，熔点182-184 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.36 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (t, J = 6.9
Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1 H), 4.18 (t, J =
4.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (m, 2H)；ESI-MS m/z 355 [M +
1]+；元素分析 C20H19ClN2O2，理论值：C 67.70, H 5.40, N 7.89; 实测值: C 67.53, H 5.70, N 7.97。
实施例 4 化合物4-((11-氯-苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺的合成
将1.0 g 11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉分散于50 mL干燥DMF中，加入1.4 g无水K2CO3，搅拌30分钟，11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉完全溶解，加入4 g 4-氯甲基哌啶-1’- 叔丁氧酰胺，保持80 oC 搅拌4小时，冷却后反应液倒入水中，用适量的CH2Cl2萃取，浓缩收集固体，硅胶柱层析纯化得4-((11-氯-苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺，其化学结构式如式（Ⅰd）所示：
（Ⅰd）
产率65%，熔点164-166 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.33 (t, J = 8.4
Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.23 (brs, 1 H), 4.17 (m, 2H), 2.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82
(t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.04 (brs, 1H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H),
1.48 (s, 9H), 1.39 (q, J = 10.8 Hz, 2H)；ESI-MS m/z 467 [M + 1]+；元素分析 C26H27ClN2O4，理论值：C 66.88, H 5.83, N 6.00; 实测值: C 66.70, H 5.95, N 5.96。
实施例 5 化合物2-（10-氢-11-氯吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’,N’-二甲基氨基乙基氨的合成
将7-羧基-10-氢-11-氯-吲哚喹啉和SOCl2混合，在80 oC下加热搅拌1小时，然后减压蒸馏除去多余SOCl2，蒸馏残余溶解于CH2Cl2中，冷却至0 oC，N’,N’-二甲基氨基乙基胺缓慢滴加入反应体系，随后室温继续1小时，冷却后水洗，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化得2-（10-氢-11-氯吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’,N’-二甲基氨基乙基氨，其化学结构式如式（Ⅰe）所示：
（Ⅰe）
产率：58%；M.P.: 253-257 oC;
1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz ): 11.85 (br, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.54
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.39 (t, J =
6 Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 2H), 7.06 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H),
3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); ESI-MS m/z 367 [M+1]+；元素分析 C20H19ClN4O，理论值 C, 65.48; H, 5.22; N,
15.27; 实测值 C, 65.77; H, 5.35; N,
15.48。
实施例 6 化合物2-（5-N-甲基-11-碘-吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’, N’-二甲基氨基乙基氨的合成
将5-N-甲基-7-羧基-11-碘-吲哚[3,2-b]喹啉和SOCl2混合，在80 oC下加热搅拌1小时，然后减压蒸馏除去多余SOCl2，蒸馏残余溶解于CH2Cl2中，冷却至0 oC，N’, N’-二甲基氨基乙基胺缓慢滴加入反应体系，随后室温继续1小时，冷却后水洗，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化得2-（5-N-甲基-11-碘-吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’, N’-二甲基氨基乙基氨，其化学结构式如式（Ⅰf）所示：
（Ⅰf）
产率：45%；M.P.: 268-269 oC;
1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz ): 11.92 (br, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.64
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.29 (t, J =
6 Hz, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H), 6.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.81 (t, J
= 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H); ESI-MS m/z 473 [M-I]+；元素分析C21H22IN4O，理论值C, 53.29; H, 4.68; N,
11.84 实测值C, 53.08; H, 4.77; N,
11.94。
实施例 7 化合物7-O-(2’-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基乙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
将0.1 mol 实施例1所得化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨（Ⅰa）与15 g的苯酚混合，55 oC搅拌4～6小时后加入0.6 mol N,N-二甲基乙二胺，迅速升温到120 oC，搅拌2小时，冷却，用氨水调节体系为弱碱性，氯仿萃取，旋转蒸发回收溶剂后所得固体，柱层析分离纯化得7-O-(2’-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基乙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅱ）所示：
（Ⅱ）
产率60%，熔点204-206 oC；1H NMR (D2O, 300
Hz)：δ 8.10 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1H), 4.38 (m, 4H), 3.72 (t,
J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.02 (s,
6H)；ESI-MS m/z 393 [M +
1]+；元素分析 C23H28N4O2，理论值C 70.38, H 7.19, N 14.27; 实测值: C 71.01, H 7.08, N 14.12。
实施例 8 化合物7-O-(2’-二乙基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二乙基氨基乙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
本实施例的制备方法除用实例2所得化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二乙基乙基氨（Ⅰb）代替化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨（Ⅰa），以及用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺外，其余同实施例7，最后得固体7-O-(2’-二乙基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二乙基氨基乙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅲ）所示：
（Ⅲ）
产率72%，熔点212-215 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.15 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.9
Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0
Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.4
Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.15 (q, J = 6.9 Hz, 12H)；ESI-MS m/z 449 [M +
1]+；元素分析 C27H36N4O2
：理论值C 72.29, H 8.09, N 12.49; 实测值: C 72.35, H 8.18, N 12.21。
实施例 9 化合物7-O-(3-二甲基氨基丙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
本实施例的制备方法除用实施例3所得化合物3-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基丙基氨（Ⅰc）代替化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨（Ⅰa），以及用N,N-二甲基丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺外，其余同实施例7，最后得固体7-O-(3-二甲基氨基丙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅳ）所示：
（Ⅳ）
产率68%，熔点175-177 oC；1H NMR (D2O, 300
Hz)：δ 7.89 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J
= 9.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.43 (t, (t, J
= 7.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.90 (s, 6H)；ESI-MS m/z 421 [M +
1]+；元素分析 C25H32N4O2：理论值C 71.40, H 7.67, N 13.32; 实测值: C 71.28, H 7.79, N 13.15。
实施例 10 化合物4-((11- N-(3-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺的合成
本实施例的制备方法除用实施例4所得化合物4-((11-氯-苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺（Ⅰd）代替化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨（Ⅰa），以及用N,N-二甲基丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺外，其余同实施例7，最后得固体4-((11- N-(3-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺，其化学结构式如式（Ⅴ）所示：
（Ⅴ）
产率73%，熔点157-159 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.13 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.2
Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18
(m, 4H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.0 Hz, 2H),
2.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.88 (d, J
= 12.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (q, J = 9.9 Hz, 2H)；ESI-MS m/z 533 [M +
1]+；元素分析 C31H40N4O4：理论值C 69.90, H 7.57, N 10.52; 实测值: C 70.25, H 7.52, N 10.88。
实施例 11 化合物11-N-(3-二甲基氨基丙氨基)-7-O-(哌啶-4’-甲氧基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
110 mg 实施例10所得化合物4-((11- N-(3-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧)-甲基)哌啶-1’-叔丁氧酰胺（Ⅴ）溶解于5 mL CH2Cl2中，加入0.5 mL的TFA，室温下搅拌1小时，反应完全，旋转蒸发溶剂和多余的TFA，加入2 M NaOH水溶液，调节pH > 9.0，再用适量的CH2Cl2萃取，干燥后旋转蒸发溶剂，得到固体，乙醚-甲醇溶液重结晶得到白色固体11-N-(3-二甲基氨基丙氨基)-7-O-(哌啶-4’-甲氧基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉, 其化学结构式如式（Ⅵ）所示：
（Ⅵ）
产率86%，熔点180-182 oC；1H NMR (DMSO-d 6,
300 Hz)：δ 8.33 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.38 (m, 6H),
1.98 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 9.3 Hz,
1H), 1.38 (q, J = 9.9 Hz, 1H)；ESI-MS m/z 433 [M + 1]+；元素分析 C26H32N4O2：理论值C 72.19, H 7.46, N 12.95; 实测值: C 72.35, H 7.50, N 12.86。
实施例 12 化合物11-N-(3-二甲基氨基丙氨基)-7-O-(1’-N’-甲基-哌啶-4’-甲氧基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
将300 mg 实施例11所得化合物11-N-(3-二甲基氨基丙氨基)-7-O-(哌啶-4’-甲氧基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉（Ⅵ）溶解于92 mg 37% 甲醛和1 mL甲酸中，缓慢回流过夜，减压蒸去反应液，用CH2Cl2溶解所得固体，加入2 M NaOH水溶液，调节pH >11，再用适量的CH2Cl2萃取，干燥后旋转蒸发溶剂，得到固体，乙醚-乙酸乙酯溶液重结晶得到白色固体11-N-(3-二甲基氨基丙氨基)-7-O-(1’-N’-甲基-哌啶-4’-甲氧基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅶ）所示：
（Ⅶ）
产率56%，熔点148-150 oC；1H NMR (CDCl3,
300 Hz)：δ 8.14 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (t, J = 6.9
Hz, 1H ), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J
= 11.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.33 (s, 3H),
1.98 (m, 7H), 1.58 (q, J = 9.9 Hz, 2H)；ESI-MS m/z 447 [M + 1]+；元素分析 C27H34N4O2：理论值C 72.62, H 7.67, N 12.55; 实测值: C 72.85, H 7.60, N 12.48。
实施例 13 化合物7-(N’-(2-二甲基氨基乙基酰胺基)-11-N-(2-(二甲基氨基乙氨基)-10-氢-吲哚[3,2-b]喹啉的合成
本实施例的制备方法除用实施例5所得化合物2-（10-氢-11-氯吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’,N’-二甲基氨基乙基氨（Ⅰe ）代替化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’, N’-二甲基乙基氨（Ⅰa）外，其余同实施例7，最后得固体7-(N’-(2-二甲基氨基乙基酰胺基)-11-N-(2-(二甲基氨基乙氨基)-10-氢-吲哚[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅷ）所示：
（Ⅷ）
产率：44%；M.P.: 183-186 oC;
1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz ): 11.65 (br, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.34
(s, 1H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6 Hz,
1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.78 (t, J = 5.0
Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.80 (s, 6H); ESI-MS m/z 419
[M+1]+；元素分析 C24H30N6O，理论值 C, 68.87; H, 7.22; N,
20.08; 实测值 C, 68.50; H, 7.65; N,
19.78。
实施例 14 化合物7-(N’-(2-二甲基氨基乙基酰胺基)-11-N-(2-(二甲基氨基乙氨基)-5-N-甲基-10-氢-吲哚[3,2-b]喹啉的合成
将1g实施例6所得化合物2-（5-N-甲基-11-碘-吲哚[3,2-b]喹啉-7-酰胺基）-N’, N’-二甲基氨基乙基氨（Ⅰf）和60 ml乙二醇乙醚混合，加入3.5 g N’, N’-二甲基氨基乙基胺，在120oC下加热搅拌0.5小时，冷却沉淀固体，过滤收集固体，用乙醚-乙醇混合液重结晶得固体粉末化合物7-(N’-(2-二甲基氨基乙基酰胺基)-11-N-(2-(二甲基氨基乙氨基)-5-N-甲基-10-氢-吲哚[3,2-b]喹啉, 其化学结构式如式（Ⅸ）所示：
（Ⅸ）
产率：74%；M.P.: 260-262 oC;
1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): 9.74 (brs, 1H)，8.12 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，7.78 (m, 2H)，7.68 (t, J = 6 Hz, 1H)，7.61 (t, J = 6, 1H)，7.38 (d, J = 9 Hz, 1H)，7.39 (m, 1H), 4.49
(s，3H)， 4.31 (m, 4H)，3.80 (t, J = 5.0, 2H)，3.55 (t, J = 6.0
Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.90 (s, 6H); ESI-MS m/z 433 [M-I]+；元素分析C25H33IN6O，理论值 C, 53.57; H, 5.93; N,
14.99 实测值 C, 53.39; H, 6.12; N,
14.78。
实施例 15 双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物对端粒酶的抑制作用
选择实施例7～14制备的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取端粒酶，将一定量的端粒酶提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，通过吸光值计算抑制端粒酶活性达50％ 时的化合物浓度，以IC50 tel表示，结果如表1所示。结果表明，本发明的双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物对端粒酶活性的抑制作用（IC50 tel/μM）
| 化合物 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 |
| IC50 tel μmol/L | 1.80 | 0.76 | 0.52 | 2.29 | 0.83 | 0.61 | 2.10 | 0.86 |
实施例 16 双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择选择实施例7～14制备的化合物，以四种肿瘤细胞株K562（慢性白血病细胞株）、MCF-7(人乳腺癌细胞株)、GLC-82（人肺腺癌细胞株）、NCI-H460（人肺腺癌细胞株），采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50% 时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示。结果表明，本发明的双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物在体外对这四种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物可用于制备抗癌的药物。
表2 双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物对肿瘤细胞株生长抑制作用（IC50/μM）
| 化合物 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 |
| K562 | 0.86 | 2.53 | 0.46 | 0.96 | 0.85 | 8.65 | 1.22 | 0.88 |
| MCF-7 | 0.85 | 1.98 | 0.97 | 2.02 | 5.29 | 3.82 | 0.55 | 1.33 |
| GLC-82 | 6.2 | 0.83 | 0.68 | 2.09 | 5.09 | 3.44 | 2.36 | 2.63 |
| NCI-H460 | 0.42 | 0.56 | 0.10 | 3.27 | 0.66 | 3.21 | 0.90 | 0.64 |
Claims (4)
1.一种双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物，其化学结构式如式I所示：
（I）
式中，n 为 1、2、3或4；
R1分别为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；
R2为OH、NH2或NHR3；
R3为C1-6的烷基、C3-6的环烷基或NR4R5；
R4、R5分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
X为C、N、O或S;
Y为C(O)NH或O;
Z为C1-3烷基或无取代基；
U为I、Cl或OTf。
2.权利要求1所述双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将
、碳酸钾和氯取代脂肪烷混合于DMF溶剂中，在80～100oC下加热搅拌2～5小时，冷却后加入水中，用与水不互溶有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得；
步骤（1）反应式为：
（2）将
和SOCl2混合，在80oC下加热搅拌1小时，然后减压蒸馏除去多余SOCl2，蒸馏残余溶解于CH2Cl2中，冷却至0oC，脂肪胺缓慢滴加入反应体系，随后室温继续1小时，冷却后水洗，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得
；
步骤（2）反应式为：
（3）将上述
和8～20倍摩尔量的苯酚混合，在50～60oC下加热搅拌1小时，加入2～5倍摩尔量的脂肪胺，在80～140oC搅拌2～8小时，冷却后用氨水调节至pH大于9，用与水不互溶有机溶剂萃取，后经浓缩收集固体，用硅胶柱层析纯化，得双脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉碱衍生物；
步骤（3）反应式为：
（4）将
和碘甲烷混合于环丁砜溶剂中，在55～60oC下加热搅拌10~15小时，冷却后加入乙醚沉淀固体，过滤得
；
步骤（4）反应式为：
（5）将上述
和脂肪胺混合于乙二醇乙醚溶剂中，在120oC下加热搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶即得双脂肪氨基取代吲哚喹啉碱衍生物；
步骤（5）反应式为：
。
3.权利要求1所述的双脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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