CN1546473A - 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途 - Google Patents

脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1546473A
CN1546473A CNA2003101124573A CN200310112457A CN1546473A CN 1546473 A CN1546473 A CN 1546473A CN A2003101124573 A CNA2003101124573 A CN A2003101124573A CN 200310112457 A CN200310112457 A CN 200310112457A CN 1546473 A CN1546473 A CN 1546473A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
acid
water
ketone
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2003101124573A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1235882C (zh
Inventor
古练权
周金林
朱孝峰
邓焯安
黄志纾
刘宗潮
马林
周军民
徐忠宪
陈新滋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Priority to CNB2003101124573A priority Critical patent/CN1235882C/zh
Priority to PCT/CN2004/000175 priority patent/WO2005054203A1/zh
Publication of CN1546473A publication Critical patent/CN1546473A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1235882C publication Critical patent/CN1235882C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及如式I所示的脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和在制备用于抗肿瘤药物中的应用。实验证明，本发明所涉及的吲哚喹啉衍生物对多种肿瘤细胞株具有很强的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗肿瘤的药物。式I中的R1、R2、R3、X如说明书所定义。

Description

脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途
技术领域
本发明涉及脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法，以及该化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途。
技术背景
肿瘤是威胁人类健康和生命安全的主要疾病。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找更高效、更高选择性而毒副作用小的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物研究开发的主要方向。
以DNA为靶点设计合成抗肿瘤药物，特别是针对具有重要生理意义的DNA高级结构端粒设计合成的小分子化合物，是发展新型抗肿瘤药物的重要方法。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或者几条在生理条件下带正点荷的侧链。它们的抗肿瘤作用的机制主要是通过与端粒DNA相互作用，抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，从而抑制肿瘤细胞的复制。
吲哚喹啉类化合物是一类自然界比较稀少的生物碱，具有四个平面芳环的结构，quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepissanguinolenta中首次分离出来。这类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟等广泛的生理活性。1998年K.Bonjean等在Biochemistry上报道了cryptolepine通过干扰拓扑异构酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998，37，5136-5146)。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的吲哚喹啉类化合物的生理活性，但这些修饰都集中在四环母体上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983；J.Med.Chem.2001，44，949-960；J.Med.Chem.2001，44，3187-3194)。1989年的欧洲专利EP0376166和1990年的EP0332190报道了一系列芳香氨基取代的吲哚喹啉类似物的制备及其抗肿瘤活性(EP0376166，EP0332190)。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途。
发明人在研究中发现，以吲哚喹啉母体结构作为先导化合物，进行结构修饰，是寻找高效低毒抗肿瘤药物的一条新的有效途径。
本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，在保留吲哚喹啉类化合物母体骨架的情况下，引入一条脂肪氨基侧链，得到可与端粒DNA相互作用的脂肪氨基取代的吲哚喹啉类衍生物。
本发明涉及的脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物的化学结构式如以下式I所示(以下简称为式I化合物)：
Figure A20031011245700051
式I
式中R1、R2、R3、R4、X所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1、R2可以相同，也可以不同；分别选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、C3-6的环烷基；
(2)R3选自以下所述基团之一：OH、NH3、NHR4，R4为C1-6的烷基或C3-6的环烷基、NR5R6，R5和R6为C1-6的烷基或C3-6的环烷基，R5和R6可以相同，也可以不同；
(3)X选自C、N、O或S；
(4)n＝1，2，3，4。
本发明的式I化合物，可以通过下面的方法制得，其合成过程表示如下：
具体的制备方法步骤为：在50-65℃条件将11-氯代吲哚喹啉衍生物和8～20倍摩尔量的苯酚混合，加入2～5倍摩尔量的脂肪胺，在80～140℃搅拌2～8小时，冷却后用无机碱水溶液(通常是NaOH水溶液或氨水)调节至体液pH大于9，用与水不互溶的有机溶剂(如：氯仿、乙酸乙酯、乙醚等)萃取，后经浓缩或过滤收集固体，用硅胶柱层析纯化，得到脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物(式I化合物)。
所需的11-氯代吲哚喹啉衍生物可按已知方法制备，也可通过如下的反应过程制得：
Figure A20031011245700053
具体的制备方法步骤为：将相应的酮(四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮)与POCl3按1∶8～10w/v混合，在80～120℃下加热搅拌2～10小时，蒸出过量的POCl3，倒入8～10倍质量的冰水中，过滤收集固体得到11-氯代吲哚喹啉衍生物。
所需的酮(四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮)可按已知方法制备，也可通过如下的反应过程制得：
Figure A20031011245700061
具体的制备方法步骤为：将取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸、取代苯巯基乙酰氨基苯甲酸或取代苯氧基乙酰氨基苯甲酸与多聚磷酸按1∶5～10w/v混合均匀，置于微波炉中，在150～350瓦下反应1～10分钟，冷却后加5～10倍体积的水，搅拌30min以上，过滤收集固体，真空干燥得四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮。
所需的取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸、取代苯巯基乙酰氨基苯甲酸和取代苯氧基乙酰氨基苯甲酸可以可按已知方法制备，也可通过下面的方法之一制得：
具体的制备方法步骤为：
方法一：将取代邻氨基苯甲酸溶于DMF(二甲基甲酰胺)或二氧六环或二者按1∶10～10∶1(V/V)组成的混合溶剂中(通常浓度为0.01～1M)；-10～10℃并搅拌下缓慢滴加等摩尔的氯乙酰氯，加完后维持该温度搅拌20～60min后室温搅拌12～50小时，倒入到5～10倍体积的水中，过滤收集固体，用水洗涤，自然干燥得固体产物；
将上述反应产物溶于丙酮中(通常浓度为0.01～1M)，加入等摩尔的碘化钾，室温搅拌1～6小时，过滤，用丙酮洗涤固体物，合并滤液和洗涤液，减压蒸干，所得固体溶于DMF中(通常浓度为0.5～5M)，再加入DMF体积4倍的乙腈和1.1～2摩尔量的芳香胺，搅拌回流12～30小时，减压蒸掉大部分溶剂，后加入6～10倍体积的水中，收集所得固体，得到取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸。
方法二：将苯(硫)酚钠与等摩尔的一氯乙酸钠混合，在微波炉中180～360瓦反应1～10min，冷却到室温，加入水(通常浓度为1～5M)，再用浓盐酸酸化到pH为5，析出大量沉淀，过滤(抽滤)收集固体，水洗，干燥，用乙醇重结晶得固体产物；
取上述反应产物溶于干燥的三氯甲烷中(通常浓度为0.01～1M)，加入1.2倍摩尔量的SOCl2，回流0.5～5小时，减压蒸掉溶剂和过量的SOCl2，再加入DMF制成1～5M的溶液，缓慢滴入到冷却到-10～10℃的0.01～1M邻氨基苯甲酸的二甲基甲酰胺溶液中，加完后室温搅拌5～30小时，将反应体系倒入到水中(一般为反应体系体积的5～10倍的水)，过滤，用水洗涤固体，自然干燥，得到取代取代苯氧(硫)基乙酰氨基苯甲酸。
上述方法二中所用的苯(硫)酚钠和一氯乙酸钠可按已知方法制备，也可通过如下方法制得：(1)将一氯乙酸加入水中至浓度为10～100M，冷却及搅拌下，慢慢滴加等摩尔NaOH的25％(W/V)的水溶液，制得一氯乙酸钠；(2)将取代苯(硫)酚加入到1.2倍摩尔量的NaOH的50％(w/v)水溶液和等体积的乙醇中，制得苯酚钠。
实验证明，本发明涉及的脂肪氨基取代的吲哚喹啉类化合物对多种肿瘤细胞株具有很强的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明提供一种用于抗肿瘤的药物组合物，该药物由本发明的式I化合物与药学上可以接受的助剂组成。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一：2-(2-苯胺基乙酰氨基)-苯甲酸的合成
将0.5mol邻氨基苯甲酸溶于170mlDMF与170ml二氧六环中，冷却至0℃，缓慢滴加0.5mol氯乙酰氯，温度不高于5℃，滴加完后，0℃下搅拌20分钟，后室温搅拌过夜，倒入1500ml水中，沉淀过滤，3×75ml水洗涤，干燥，得灰白色固体2-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸，0.1mol 2-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸溶于适量的丙酮中，加入0.1mol碘化钾，室温搅拌2小时，过滤，并用适量的丙酮洗涤沉淀，低于40℃旋转蒸发至干，加入少量的DMF将所得固体溶解，然后加入适量的乙腈，搅拌下缓慢回流过夜，回收乙腈，剩余物加入大量水，有大量灰色固体析出，过滤，水洗，干燥得2-(2-苯胺基乙酰氨基)-苯甲酸。
产率：82％，MS(FAB)m/z 271(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.66-8.67(1H)，7.94-7.97(1H)，7.44-7.54(2H)，7.05-7.11(3H)，6.58-6.61(3H)，6.32(1H)，3.82(2H)；
Figure A20031011245700071
化合物1
实施例二：5，5a，10，10a-四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮的合成
0.1mol2-(2-苯胺基乙酰氨基)-苯甲酸，400g多聚磷酸，140℃加热搅拌2小时，冷却，倒入500mL冷水中，加热煮沸，稍冷，用固体NaOH调节pH到6左右，产生大量墨绿色固体，过滤并用大量水洗涤，干燥得浅绿色固体5，5a，10，10a-四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮。
产率：80％，m/z 235(M+1)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.34-8.36(1H)，8.18-8.19(1H)，7.72-7.73(1H)，7.51-7.53(1H)，7.45-7.49(1H)，7.26-7.30(1H)，7.18-7.21(1H)；
化合物2
实施例三：5a，10a-二氢-5氢-苯并[4，5]呋喃[3，2-b]喹啉酮的合成
0.1mol 2-(2-苯氧基乙酰氨基)-苯甲酸，100g多聚磷酸，家用微波炉中280瓦反应3分钟，冷却，倒入200mL冷水中，大量灰白色色固体，过滤并用大量水洗涤，干燥得灰白色固体5a，10a-二氢-5氢-苯并[4，5]呋喃[3，2-b]喹啉酮。
产率：88％，m/z 236(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.29-8.31(1H)，8.16-8.17(1H)，7.72-7.73(1H)，7.60-7.62(1H)，7.52-7.53(1H)，7.44-7.46(1H)7.32-7.34(1H)，7.10-7.12(1H)；
化合物3
实施例四：11-氯-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
0.1mol 5，5a，10，10a-四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮和100g干燥的POCl3，120℃下搅拌回流3小时，冷却，小心倒入200g冰水中，用饱和NaOH溶液小心调节到中性(温度不高于30℃)，用大量氯仿萃取，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，得到大量浅黄色固体11-氯-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉。
产率：62％，MS(ESI)m/z 253(M+1)1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：8.44-8.46(1H)，8.33-8.35(1H)，8.23-8.25(1H)，7.73-7.76(1H)，7.69-7.02(1H)，7.65-7.68(1H)，7.58-7.64(1 H)，7.32-7.35(1H)；
化合物4
实施例五：11-N，N-二甲基丙二胺基-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
2mmol 11-氯-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉，10g苯酚在50℃加热搅拌30分钟，然后加入6mmol N，N-二甲基丙二胺，迅速升温到120℃，并搅拌2小时，冷却，用2N的NaOH水溶液调节至pH大子11，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体经柱层析得到11-N，N-甲基丙二胺基10氢-吲哚[3，2-b]喹啉。
产率：72％，m/z 319(M+1)；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：8.47-8.49(1H)，8.28-8.31(1H)，7.99-8.02(m，2H)，7.86-7.93(1H)，7.74-7.76(1H)，7.68-7.71(1H)，7.61-7.64(1H)，7.34-7.38(1H)，4.24-4.26(2H)，3.08-3.10(2H)，2.27-2.30(2H)；
Figure A20031011245700091
化合物5
实施例六：11-N，N-二甲基乙二胺基10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
2mmol 11-氯-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉，10g苯酚在50℃加热搅拌30分钟，然后加入6mmol N，N-二甲基乙二胺，迅速升温到120℃，并搅拌2小时，冷却，用2N的NaOH水溶液调节至pH大于11，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体经柱层析得到11-N，N-甲基乙二胺基10氢-吲哚[3，2-b]喹啉。
产率：65％，m/z 305(M+1)；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：8.82-8.83(1H)，8.59-8.62(1H)，8.22-8.23(1H)，7.92-7.95(1H)，7.87-7.89(1H)，7.69-7.74(1H)，7.62-7.66(1H)，7.35-7.40(1H)，3.50-3.58(2H)；2.35-2.46(2H)
化合物6
实施例七：11-(2’-吗啉基乙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
2mmol 11-氯-10氢-吲哚[3，2-b]喹啉，10g苯酚在50℃加热搅拌30分钟，然后加入6mmol 2-吗啉基乙胺，迅速升温到120℃，并搅拌2小时，冷却，用2N的NaOH水溶液调节至pH大于11，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体经柱层析得到11-(2’-吗啉基乙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉。
产率：75％，MS(FAB)m/z347(M+1)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.33-8.36(2H)，8.01-8.03(1H)，7.80-7.83(1H)，7.66-7.72(2H)，7.57-7.60(1H)，7.34-7.37(1H)，4.17-4.19(2H)，3.67-3.69(4H)，2.89-2.91(2H)，2.62-2.64(4H)
化合物7
实施例八：11-(3’-羟基丙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(3’-羟基丙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉
产率：87％，MS(ESI)m/z 292(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.64-8.66(1H)，8.55-8.60(1H)，8.14-8.17(1H)，7.88-7.94(1H)，7.74-7.76(1H)，7.68-7.71(1H)，7.59-7.64(1H)，7.34-7.37(1H)，4.17-4.21(2H)，3.66-3.68(2H)，2.01-2.06(2H)。
化合物8
实施例九11-(2’-羟基乙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(2’-羟基乙胺)10氢-吲哚[3，2-b]喹啉
产率：85％，MS(ESI)m/z 278(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.48-8.496(1H)，8.31-8.32(1H)，7.99-8.01(1H)，7.88-7.91(1H)，7.65-7.73(2H)，7.61-7.65(1H)，7.34-7.39(1H)，4.25-4.26(2H)，4.04-4.06(2H)。
Figure A20031011245700102
化合物9
实施例十：11-(2’-吗啉基乙胺苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉的合成
2mmol 11-氯-苯并[4，5]呋喃[3，2-b]喹啉，10g苯酚在50℃加热搅拌30分钟，然后加入4mmol 2-吗啉基乙胺，迅速升温到120℃，并搅拌4小时，冷却，用2N的NaOH水溶液调节至pH大于11，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得固体经柱层析得到11-(2’-吗啉基乙胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉。
产率：82％，MS(ESI)m/z 348(M+1)，1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：
Figure A20031011245700103
化合物10
实施例十一：11-(N，N-二甲氨基乙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2 b]喹啉的合成
按实施例十一同样的方法制得11-(N，N-二甲氨基乙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉。
产率：80％，MS(ESI) m/z 306(M+1)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.30-8.31(1H)，8.19-8.21(1H)，7.98-8.00(1H)，7.63-7.71(3H)，7.44-7.47(2H)，7.12-7.14(1H，NH)，4.00-4.04(2H)，2.64-2.67(2H)，2.28(6H)。
Figure A20031011245700111
化合物11
实施例十二：11-(N，N-二乙氨基乙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2 b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(N，N-二乙氨基乙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2 b]喹啉。
产率：76％，MS(ESI)m/z334(M+1)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.28-8.30(1H)，8.19-8.21(1H)，7.98-8.00(1H)，7.63-7.68(3H)，7.44-7.47(2H)，4.00-4.02(2H)，2.81-2.83(2H)，2.36-2.63(4H)，1.01(6H)。
Figure A20031011245700112
化合物12
实施例十三：11-(N，N-二乙氨基丙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(N，N-二乙氨基丙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉。
产率：76％，MS(ESI)m/z 348(M+1)，1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：8.30-8.31(1H)，8.19-8.20(1H)，7.98-8.00(1H)，7.63-7.71(3H)，7.44-7.49(2H)，3.97-4.03(2H)，2.42-2.52(2H)，2.32-2.39(4H)，1.24-1.34(2H)，0.82-0.88(6H)。
化合物13
实施例十四：11-(2’-羟基乙胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(N，N-二乙氨基丙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉。
产率：77％，MS(ESI)m/z 279(M+1)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.37-8.39(1H)，8.19-8.20(1H)，7.98-8.00(1H)，7.63-7.72(3H)，7.44-7.47(2H)，4.00-4.04(2H)，3.74-3.78(2H)。
Figure A20031011245700121
化合物14
实施例十五：11-(3’-羟基丙胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉的合成
按实施例十同样的方法制得11-(N，N-二乙氨基丙二胺)苯并[4，5]呋喃[3，2b]喹啉。
产率：77％，MS(ESI)m/z293(M+1)，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.36-8.37(1H)，8.20-8.23(1H)，7.98-8.00(1H)，7.71-7.73(1H)，7.64-7.68(2H)，7.44-7.48(2H)，4.01-4.05(2H)，3.62-3.65(2H)，1.91-1.96(2H)。
化合物15
实施例十六：取代吲哚并喹啉衍生物(式I)化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具代表性的化合物，以四种肿瘤细胞株Bel-7402(人肝癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株)、CNE-2(人鼻炎癌细胞株)、MDA-MB231(人乳腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的取代吲哚并喹啉衍生物，作用72小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明式I化合物在提外对着两种肿瘤细胞株均具有非常强的抑制作用。因此本发明的取代吲哚并喹啉衍生物极具开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
                表1  式I化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/uM)
  化合物10   化合物8   化合物6   化合物13   化合物9   化合物11   化合物7
  Bel-7402   1.280   0.778   0.741   0.735   0.677   0.658   0.413
  GLC-82   0.718   0.683   0.439   0.601   0.662   0.572   0.398
  CNE-2   0.783   0.687   0.762   0.721   0.784   0.678   0.424
  MDA-MB231   1.278   0.752   0.758   0.705   1.214   0.623   0.402

Claims (10)

1.式I所示的脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物：
式I
式中R1、R2、R3、X所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1、R2可以相同，也可以不同；分别选自以下所述基团之一：H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、C3-6的环烷基；
(2)R3选自以下所述基团之一：OH、NH3、NHR4，R4为C1-6的烷基或C3-6的环烷基、NR5R6，R5和R6为C1-6的烷基或C3-6的环烷基，R5和R6可以相同，也可以不同；
(3)X选自C、N、O或S；
(4)n＝1，2，3，4。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其步骤为：在50-65℃条件将11-氯代吲哚喹啉衍生物和8～20倍摩尔量的苯酚混合，加入2～5倍摩尔量的脂肪胺，在80～140℃搅拌2～8小时，冷却后用无机碱水溶液调节至体液pH大于9，用与水不互溶的有机溶剂萃取，后经浓缩或过滤收集固体，用硅胶柱层析纯化，得到所需的脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征是所述的无机碱水溶液是NaOH水溶液或氨水。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征是所述的与水不互溶的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯或乙醚。
5.按照权利要求2，3或4所述的方法，其特征是所述的11-氯代吲哚喹啉衍生物通过如下的方法制得：将四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮与POCl3按1∶8～10w/v混合，在80～120℃下加热搅拌2～10小时，蒸出过量的POCl3，倒入8～10倍质量的冰水中，过滤收集固体得到11-氯代吲哚喹啉衍生物。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征是所述的四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮通过如下的方法制得：将取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸、取代苯巯基乙酰氨基苯甲酸或取代苯氧基乙酰氨基苯甲酸与多聚磷酸按1∶5～10w/v混合均匀，置于微波炉中，在150～350瓦下反应1～10分钟，冷却后加5～10倍体积的水，搅拌30min以上，过滤收集固体，真空干燥得到四氢吲哚[3，2-b]喹啉-11-酮或四氢苯并呋喃[3，2-b]喹啉-11-酮。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征是所述的取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸通过如下的方法制备：取代邻氨基苯甲酸溶于二甲基甲酰胺或二氧六环或二者按1∶10～10∶1V/V组成的混合溶剂中，至浓度为0.01～1M，-10～10℃并搅拌下缓慢滴加等摩尔的氯乙酰氯，加完后维持该温度搅拌20～60min后室温搅拌12～50小时，倒入到5～10倍体积的水中，过滤收集固体，用水洗涤，自然干燥得固体产物；该产物溶于丙酮中至浓度为0.01～1M，与等摩尔KI室温反应1～6小时，过滤，用丙酮洗涤固体物，合并滤液和洗涤液，减压蒸干，所得固体溶于二甲基甲酰胺中至浓度为0.5～5M，再加入二甲基甲酰胺体积4倍的乙腈和1.1～2倍摩尔量的芳香胺，搅拌回流12～30小时，减压蒸掉大部分溶剂，后加入6～10倍体积的水中，收集所得固体，得到取代苯氨基乙酰氨基苯甲酸。
8.按照权利要求6所述的方法，其特征是所述的取代苯氧(硫)基乙酰氨基-苯甲酸通过如下的方法制备：将苯(硫)酚钠与等摩尔的一氯乙酸钠混合，在微波炉中180～360瓦反应1～10分钟，冷却到室温，后加入水至浓度为1～5M，再用浓盐酸酸化至pH为5，过滤收集固体，水洗，干燥，用乙醇重结晶得固体产物；将该产物溶于三氯甲烷中，浓度为0.01～1M，加入1.2倍摩尔量的SOCl2，回流0.5～5小时，蒸掉溶剂和过量的SOCl2后加入二甲基甲酰胺制成1～5M的溶液，缓慢滴入到冷却到-10～10℃的0.01～1M邻氨基苯甲酸的二甲基甲酰胺溶液中，后室温搅拌5～30小时，将反应体系倒入5～10倍体积的水中，过滤，用水洗涤固体，自然干燥，得到取代苯氧(硫)基乙酰氨基苯甲酸。
9.权利要求1所述的式I化合物在制备用于抗肿瘤药物中的应用。
10.一种用于抗肿瘤的药物组合物，由权利要求1所述的式I化合物与药学上可以接受的助剂组成。
CNB2003101124573A 2003-12-05 2003-12-05 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途 Expired - Fee Related CN1235882C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2003101124573A CN1235882C (zh) 2003-12-05 2003-12-05 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途
PCT/CN2004/000175 WO2005054203A1 (fr) 2003-12-05 2004-03-04 Derives de quinoline substitues par des groupes amino aliphatiques et preparation et utilisation pharmaceutique de ces derives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2003101124573A CN1235882C (zh) 2003-12-05 2003-12-05 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1546473A true CN1546473A (zh) 2004-11-17
CN1235882C CN1235882C (zh) 2006-01-11

Family

ID=34336534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003101124573A Expired - Fee Related CN1235882C (zh) 2003-12-05 2003-12-05 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN1235882C (zh)
WO (1) WO2005054203A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102206222A (zh) * 2011-04-14 2011-10-05 中山大学 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
CN106279189A (zh) * 2016-08-11 2017-01-04 中山大学 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108530453A (zh) * 2018-03-29 2018-09-14 中山大学 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
JP2019521995A (ja) * 2016-06-22 2019-08-08 出光興産株式会社 有機発光ダイオード用の特定位置が置換されたベンゾフロ−又はベンゾチエノキノリン
CN115160310A (zh) * 2022-05-10 2022-10-11 中国人民解放军北部战区总医院 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103382207B (zh) * 2013-06-25 2016-04-20 中山大学 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102206222A (zh) * 2011-04-14 2011-10-05 中山大学 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
CN102206222B (zh) * 2011-04-14 2013-04-10 中山大学 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
JP2019521995A (ja) * 2016-06-22 2019-08-08 出光興産株式会社 有機発光ダイオード用の特定位置が置換されたベンゾフロ−又はベンゾチエノキノリン
US11691983B2 (en) 2016-06-22 2023-07-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Specifically substituted benzofuro- and benzothienoquinolines for organic light emitting diodes
CN106279189A (zh) * 2016-08-11 2017-01-04 中山大学 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106279189B (zh) * 2016-08-11 2019-02-12 中山大学 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108530453A (zh) * 2018-03-29 2018-09-14 中山大学 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN115160310A (zh) * 2022-05-10 2022-10-11 中国人民解放军北部战区总医院 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005054203A1 (fr) 2005-06-16
CN1235882C (zh) 2006-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1299280A (zh) 具有抗肿瘤作用的吲哚基－3－乙醛酸衍生物
CN1235882C (zh) 脂肪氨基取代的吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制药用途
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法
CN87101183A (zh) 抗肿瘤试剂活性的增进剂及其制备方法
CN1032754C (zh) 免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法
CN1148362C (zh) 多环的2-氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物
CN1750825A (zh) 黄酮乙酸类似物以及其使用方法
CN1341021A (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1149205C (zh) 多环的噻唑体系和它们作为减食欲剂的用途
CN1282738A (zh) 一种改进的合成6,9－双[(2－氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉－5,10－二酮及其二马来酸盐的方法
CN1793120A (zh) 具有抑制病毒衣壳蛋白活性的硫脲类新化合物、制备方法及用途
CN1155590C (zh) 具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及其开环产物与制备方法
CN1083476A (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐
CN100345848C (zh) 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
EP4063361A1 (en) Crystal forms of fused ring compound, and composition thereof, preparation method therefor and application thereof
CN102030756B (zh) 6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN100465175C (zh) 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN106588909A (zh) 一种喹啉类衍生物的制备及其在抗炎中的应用
CN1071167A (zh) 精神安定剂2-取代的全氢化-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪类化合物
CN1333206A (zh) 含有磺酰基二苯基吲哚化合物及其制法和药物用途
CN1272333C (zh) 2－吡啶基－1h－苯并咪唑－4－酰胺型衍生物
CN1440973A (zh) 喜树碱的光学纯类似物
CN106543148A (zh) 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法
CN101062925A (zh) 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN104151255A (zh) 一种多取代喹唑啉亚胺衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060111

Termination date: 20161205

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee