CN104447772A - 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物 - Google Patents

一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物 Download PDF

Info

Publication number
CN104447772A
CN104447772A CN201410707348.4A CN201410707348A CN104447772A CN 104447772 A CN104447772 A CN 104447772A CN 201410707348 A CN201410707348 A CN 201410707348A CN 104447772 A CN104447772 A CN 104447772A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cryptolepine
cryptolepine derivative
derivative
solid
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410707348.4A
Other languages
English (en)
Inventor
汪安勇
章丽丽
李家斌
徐元宏
李增
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
Original Assignee
First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by First Affiliated Hospital of Anhui Medical University filed Critical First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
Priority to CN201410707348.4A priority Critical patent/CN104447772A/zh
Publication of CN104447772A publication Critical patent/CN104447772A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种白叶藤碱衍生物及作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物。实验证明，本发明所涉及的白叶藤碱衍生物对多种革兰氏阳性菌及多种革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用，可用于制备有效的抗菌药物。所述的白叶藤碱衍生物的化学结构式如式I所示，式中R1、R2如说明书所定义。

Description

一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物
技术领域
本发明涉及一种白叶藤碱衍生物及作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物。该药物对多种革兰氏阳性菌及多种革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用。
背景技术
千百年来，人们面对细菌的感染束手无措，只能等待死神的召唤，细菌的感染包括各种炎症排在致人死亡疾病的第一位。1928年弗莱明发现了青霉素，青霉素的出现被认为上个世纪医药行业最伟大的发现，不仅推动了各类药物的研发，而且使人类的平均寿命至少延长了10岁。随着青霉素的发现，喹诺酮类、四环素类以及大环内酯类为代表的系列抗生素相继开发出来，有效地预防、治疗以及控制了人类所面临的细菌感染，为保障人类身体健康、提高生活品质做出了巨大的贡献。随后的二、三十年进入了抗生素研发的黄金时代，在这一时期，科学家们对已知的药物进行结构修饰，并合成了大量的新化合物，从中筛选出更具特色的新一代抗生素。这些抗菌药物改善了抗菌谱、抗菌活性、药代动力学性质(PK)、给药方案以及毒性等方面，使临床上治疗各种细菌感染成为可能。但是，近年来，随着抗菌药物的广泛应用，尤其是抗生素的滥用，导致细菌耐药呈逐年上升趋势，给感染性疾病的治疗带来极大的困难。因此，日益严重的细菌耐药问题促进了新的抗耐药菌活性化合物的筛选及机制研究工作。
发明内容
本发明的目的是提供一系列新的双取代白叶藤碱衍生物，以及该类化合物在制备抗菌药物中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种白叶藤碱衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：
式I中
D环取代基位置为7位、8位或9位；n＝1,2或3；R1为N(CH3)2或CH2N(CH3)2；R2为CH2N(CH3)2。
所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：制备方法包括以下步骤：
(1)190-210g PPA先经85-95℃预热28-32分钟，快速加入8-12g原料2-(2-(Y-苯氧基)乙酰氨基)-苯甲酸、其中Y是2,3或4，搅拌均匀后，迅速升温至125-135℃，反应25-35min，冷却至45-55℃后，将产物缓慢倒进1.8-2.2mol/l的碳酸钠的冰水溶液中，搅拌至溶液中固体呈絮状，过滤，干燥，得到灰色白叶藤酮类似物粗品；将干燥后的白叶藤酮类似物粗品全部加入到300ml左右的氯仿中，搅拌至均匀浑浊状态，加入2.8-3.2倍摩尔量的氯化试剂二氯亚砜和0.8-1.2ml催化剂DMF，反应2-5个小时，减压蒸去氯仿和未反应的二氯亚砜，加入适量冰水，用碳酸氢钠缓慢调节PH＝6.8-7.2，析出大量淡黄色固体粉末，过滤收集固体，固体用硅胶柱层析纯化，氯仿为流动相，得白色固体产物；
(2)1.4-1.6g所得白色固体产物溶于115-125ml二氯甲烷中，N2保护条件下在-25℃低温反应器中缓慢滴加2.8-3.2倍摩尔量的BBr3/CHCl2，滴加完毕后缓慢恢复到室温，继续搅拌22-26小时，反应结束后先后用甲醇和水淬灭反应体系，蒸去二氯甲烷有淡黄色固体析出，过滤，洗涤，干燥，固体用氯仿为流动相硅胶柱层析纯化得淡黄色产品；
(3)1.8-2.2g步骤(2)所得淡黄色产品溶于75-85mL干燥四氢呋喃中，加入2.8-3.2倍摩尔量的多聚磷酸和2.8-3.2倍摩尔量的醇胺，N2保护，冷却到0℃左右，在搅拌过程中滴加2.8-3.2倍摩尔量的DEAD，反应5.8-6.2h，过滤，蒸干溶剂，干燥，柱层析纯化得白色产品；
(4)取14-16g苯酚，加热到38-42℃至完全溶解，加入0.08-0.12mol步骤(3)所得白色产品，搅拌均匀后升温到52-57℃，继续搅拌4.5-5.5个小时，再加入5.5-6.5倍摩尔量的氨基侧链，升温至115-125℃，反应7.5-8.5个小时，冷却，将产物倾入适量冰水中，调节PH为弱碱性，二氯甲烷萃取，回收蒸去溶剂后的固体，硅胶柱层析纯化得到目标产物。
所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：步骤(4)所述的弱碱性指的是PH值为7.8-8.2。
所述的白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用。
所述的白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征在于，所述的白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阳性菌。
所述的白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征是，所述的白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阴性菌。
利用白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征在于：该药物由权利要求1所述的白叶藤碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂制得。
所述的利用白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征是其剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明的白叶藤碱衍生物可通过化学合成方法获得。通常本发明的白叶藤碱衍生物可以通过以下反应(式II)制备：
通过体外抑菌试验表明，本发明的白叶藤碱衍生物该药物对多种革兰氏阳性菌及多种革兰氏阴性菌具有很强的抑制作用。动物急性毒性试验表明，这类化合物毒性很低，IC50大于1.9g/kg小鼠体重。因此本发明的白叶藤碱衍生物可用于制备治疗细菌感染的药物。
本发明还提供一种用于治疗细菌感染的药物；该药物含有上述的白叶藤碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服，经皮，静脉或肌肉注射。
具体的实施方式：
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
(1)11-氯-X(7,8或9)-甲氧基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(3a-3c)的合成
通用反应步骤：20倍质量PPA(200g)先经90℃预热至流动性好后，快速加入10g原料2-(2-(Y-苯氧基0)乙酰氨基)-苯甲酸(Y是2,3或4)，搅拌均匀后，迅速升温至130℃，反应30min，冷却至50℃后，将产物缓慢倒进碳酸钠的冰水溶液中，搅拌至溶液中固体呈絮状，过滤，干燥，得到灰色白叶藤酮类似物。将干燥后的白叶藤酮类似物粗品全部加入到300ml氯仿中，搅拌至均匀浑浊状态，加入3倍摩尔量的氯化试剂二氯亚砜和1ml催化剂DMF，反应2-5个小时，减压蒸去氯仿和未反应的二氯亚砜，加入适量冰水，用碳酸氢钠缓慢调节PH＝7，析出大量淡黄色固体粉末，过滤收集固体，固体用硅胶柱层析纯化(氯仿为流动相)，得白色固体产物，产率44％-53％。
化合物11-氯-7-甲氧基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(3a)：白色固体，产率53％。m.p.175-177℃；1H NMR(101MHz,CDCl3)：δ8.25(dd,J＝13.1,8.6Hz,2H),7.71(dd,J＝14.4,5.2Hz,2H),7.65–7.59(m,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ155.82,153.12,146.29,145.28,144.10,128.32,127.61,125.89,124.22,122.52,122.17,120.28,119.61,112.15,103.07,55.12；ESI-MS m/z：284[M+H]+。
化合物11-氯-8-甲氧基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(3b)：白色固体，产率47％。m.p.175-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.35(dd,J＝11.6,8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.79(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ156.77,154.07,147.30,146.35,145.04,129.41,128.52,126.83,125.19,123.48,123.22,121.09,120.51,113.12,103.96,56.10；ESI-MS m/z：284[M+H]+。
化合物11-氯-8-甲氧基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(3c)：白色固体，产率42％。m.p.175-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.35(dd,J＝15.2,8.5Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.73–7.66(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ148.54,147.19,146.62,145.82,144.31,129.52,128.55,126.85,125.22,124.79,124.43,123.49,121.52,114.10,113.41,56.35；ESI-MS m/z：284[M+H]+。
(2)11-氯-X(7,8或9)-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(4a-4c)的合成
通用合成步骤：1.5g3a-3c溶于120ml二氯甲烷中，N2保护条件下在-25℃低温反应器中缓慢滴加3倍摩尔量的BBr3/CHCl2，滴加完毕后缓慢恢复到室温，继续搅拌24小时，反应结束后先后用甲醇和水淬灭反应体系，蒸去二氯甲烷有淡黄色固体析出，过滤，洗涤，干燥，固体用氯仿为流动相硅胶柱层析纯化得淡黄色产品4a-4c。
化合物11-氯-7-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(4a)：淡黄色固体，产率64％。m.p.>300℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ154.72,152.12,147.29,145.78,143.10,129.62,127.61,126.01,124.12,123.02,122.47,120.32,119.68,113.04,104.67；ESI-MS m/z：270[M+1]+。
化合物11-氯-8-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(4b)：淡黄色固体，产率71％。m.p.>300℃；1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.94(t,J＝7.4Hz,1H),7.82–7.61(m,2H),7.38(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ155.96,155.01,146.70,146.32,144.98,129.31,128.12,127.06,125.41,123.19,122.96,120.99,120.22,113.04,103.88；ESI-MS m/z：270[M+1]+。
化合物11-氯-9-羟基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(4c)：淡黄色固体，产率73％。m.p.>300℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.67(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.87(m,1H),7.86–7.80(m,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.41,147.15,145.95,143.54,143.45,129.28,128.78,127.31,125.23,124.33,123.88,122.98,119.80,118.12,112.07；ESI-MS m/z：270[M+1]+。
(3)11-氯-X(7,8或9)-氨基烷基醚-苯并呋喃[3,2-b]喹啉(5a-5g)合成
通用合成步骤：2.0g 4a-4c溶于80mL含有适量活化后的分子筛干燥四氢呋喃中，加入3倍摩尔量的PPh3和3倍摩尔量的醇胺，N2保护，冷却到0℃，在搅拌过程中滴加3倍摩尔量的DEAD，反应6h，过滤，蒸干溶剂，干燥，柱层析纯化得白色产品5a-5f，产率76-91％。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’，N’-二甲基乙基氨(5a)：白色固体，产率91％。m.p.195-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22(dd,J＝21.6,8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝9.8,4.8Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.37(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ154.81,153.17,146.31,145.45,144.04,128.49,127.49,125.84，124.21,122.48,122.29,120.10,120.02,112.17,103.85,65.59,57.10,44.62；ESI-MS m/z：341[M+1]+。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-7-氧醚基)-N’，N’-二甲基丙基氨(5b)：白色固体，产率84％。m.p.182-184℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.24(dd,J＝22.2,8.4Hz,2H),7.76–7.65(m,2H),7.61(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.64–2.57(m,2H),2.34(s,6H),2.04(dt,J＝13.2,6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ155.00,153.11,146.37,145.47,144.07,128.50,127.51,125.86,124.23,122.42,122.27，122.24,120.03,119.75,112.13,103.99,65.94,55.03,43.74,25.77；ESI-MS m/z：355[M+1]+。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-8-氧醚基)-N’，N’-二甲基乙基氨(5d)：白色固体，产率88％。m.p.193-194℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.65–7.58(m,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.32(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ155.93,154.05,147.28,146.37,144.96,129.43,128.41,126.75,125.12,123.41,123.18,121.04,120.92,113.07,104.67,66.88,58.25,45.82；ESI-MS m/z：341[M+1]+。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-8-氧醚基)-N’，N’-二甲基丙基氨(5e)：白色固体，产率86％。m.p.185-187℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝10.3,4.8Hz,2H),7.66(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.55–2.49(m,2H),2.30(s,6H),2.08–1.99(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ156.14,154.01,147.39,146.43,145.03,129.48,128.44,126.78,125.18,123.47,123.37,120.94,120.79,113.04,104.89,67.23,56.33,45.43,27.49；ESI-MS m/z：355[M+1]+。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-9-氧醚基)-N’，N’-二甲基乙基氨(5f)：白色固体，产率83％。m.p.197-198℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.23(dd,J＝18.0,8.8Hz,2H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ147.78,146.22,145.71,143.76,143.29,128.56,127.59,125.90,124.26,123.92,123.85,123.77,122.51,120.44,114.53,113.68,66.43,56.93,44.64；ESI-MS m/z：341[M+1]+。
化合物2-(11-氯苯并呋喃[3,2-b]喹啉-9-氧醚基)-N’，N’-二甲基丙基氨(5g)：白色固体，产率79％。m.p.180-181℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,6H),2.09(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ147.89,146.43,145.74,144.22,143.39,128.60,127.58,125.88,124.31,123.82,123.63,122.57,120.45,114.29,113.28,66.97,55.21,44.36,26.35；ESI-MS m/z：355[M+1]+。
(4)X(7,8或9),11-双氨基烷基醚-苯并呋喃[3,2-b]喹啉衍生物(6a-6h)合成
通用合成步骤：取15g苯酚，加热到40℃至完全溶解，加入0.1mol 6a-6g，搅拌均匀后升温到55℃，继续搅拌5个小时，再加入6倍摩尔量的氨基侧链，快速升温至120℃，反应8个小时，冷却，将产物倾入适量冰水中，调节体系为弱碱性，二氯甲烷萃取，回收蒸去溶剂后的固体，硅胶柱层析纯化得到目标产物6a-6h，将固体溶于盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，过滤，用滤液重结晶，得到6a-6h的盐酸盐，备用。
化合物7-O-(2’-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基乙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6a)：淡黄色固体，产率64％，纯度99.6％。m.p.204-206℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.28(s,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,4H),3.69–3.62(m,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(d,J＝11.4Hz,12H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ154.26,152.55,141.47,136.18,135.23,133.28,130.86,126.11,123.18,122.34,118.57,115.16,114.38,114.19,103.98,62.50,56.61,56.22,43.49,43.31,40.06；HRMS(ESI)：calcd for(M-H)-(C23H28N4O2)requires m/z 391.2134,found 391.2140。
化合物7-O-(3-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6b)：淡黄色固体，产率68％，纯度98.3％。m.p.181-173℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),4.36–4.29(m,2H),3.95(t,J＝7.0Hz,2H),3.69–3.62(m,2H),3.30–3.22(m,2H),3.00(s,6H),2.83(s,6H),2.22–2.10(m,2H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ154.21,152.45,141.76,135.98,135.48,133.15,130.88,125.82,122.91,122.32,118.82,115.40,114.47,114.09,103.85,62.49,56.26,54.99,43.23,42.90,42.46,25.45；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C24H30N4O2)requires m/z 405.2301,found 405.2296。
化合物7-O-(2’-二甲基氨基丙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6c)：淡黄色固体，产率59％，纯度98％。m.p.175-177℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.40(s,1H),3.69(t,J＝7.4Hz,2H),3.50–3.43(m,2H),3.24(td,J＝13.2,8.4Hz,4H),2.89(d,J＝6.6Hz,12H),2.11(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),2.05–1.96(m,2H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ154.49,151.66,141.25,135.21,134.98,132.97,130.28,125.64,122.55,122.19,118.38,114.64,113.95,113.62,102.70,65.31,55.08,54.98,42.99,42.60,25.40,24.00；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C25H32N4O2)requires m/z 419.2451,found 419.2453。
化合物8-O-(3-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6e)：淡黄色固体，产率71％，纯度98％。m.p.177-178℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝17.0,7.8Hz,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.31–4.21(m,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.71–3.64(m,2H),3.34–3.27(m,2H),3.06(s,6H),2.91(s,6H),2.23–2.13(m,2H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ145.77,142.77,141.69,135.62,135.33,133.14,130.14,125.89,125.71,122.48,118.46,116.34,115.48,114.32,113.96,63.51,56.31,55.04,43.86,43.00,42.78,24.79；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C24H30N4O2)requires m/z 405.2301,found 405.2296。
化合物8-O-(2’-二甲基氨基丙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6f)：淡黄色固体，产率65％，纯度98％。m.p.166-168℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(dd,J＝12.2,7.6Hz,2H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝7.8Hz,1H),3.59(t,J＝7.4Hz,4H),3.32–3.25(m,2H),3.24–3.17(m,2H),2.90(d,J＝13.8Hz,12H),2.14–2.01(m,4H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ145.28,143.18,141.30,135.22,135.01,132.99,129.57,125.75,125.64,122.38,118.21,115.64,115.10,113.94,112.91,65.67,55.02,54.64,43.04,43.03,42.89,24.83,24.06；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C25H32N4O2)requires m/z 419.2453,found 419.2453。
化合物9-O-(3-二甲基氨基乙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6g)：淡黄色固体，产率57％，纯度99.6％。m.p.175-176℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.83–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),4.35–4.30(m,2H),3.95(t,J＝6.8Hz,2H),3.67–3.62(m,2H),3.27–3.20(m,2H),2.98(s,6H),2.80(s,6H),2.21–2.08(m,2H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ154.13,152.31,141.57,135.73,135.28,133.07,130.67,125.73,122.86,122.22,118.63,115.19,114.24,114.04,103.65,62.42,56.20,54.95,43.22,42.90,42.49,25.42；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C24H30N4O2)requires m/z 405.2301,found405.2296。
化合物9-O-(2’-二甲基氨基丙氧基)-11-N-(2’-二甲基氨基丙氨基)苯并呋喃[3,2-b]喹啉(6h)：淡黄色固体，产率52％，纯度98％。m.p.168-169℃；1H NMR(400MHz,D2O)：δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.69(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),3.89(dd,J＝9.5,4.6Hz,4H),3.37–3.30(m,2H),3.28–3.21(m,2H),2.92(s,6H),2.82(s,6H),2.22–2.09(m,4H)；13C NMR(101MHz,D2O)：δ154.61,151.83,141.42,135.50,135.20,133.01,130.48,125.70,122.64,122.27,118.63,114.90,114.19,113.67,102.94,65.41,55.15,54.96,42.96,42.91,42.51,25.42,24.00；HRMS(ESI)：calcd for(M+H)+(C25H32N4O2)requires m/z 419.2466,found 419.2453。
(5)白叶藤碱衍生物抗菌活性测定
应用琼脂稀释法测定试验化合物的MIC(μg/ml)值。
1.抗菌药物原液的配制：原液浓度为测定最高浓度的10倍以上，配制好以后用滤过法除菌，小量分装备用。
2.含药琼脂的制备：用半稀释法将原液稀释成10个梯度浓度。分别取1ml加入一系列已做好标记，内径为90mm的平板内。再取已灭菌50度的MH琼脂19ml，加进平板内，混匀后冷却。
3.接种：用接种器在划好标记的含药平板上逐个接种，每次接种量为1～2μL(含菌量约106CFU/mL)。最后接种不含药物的生长对照板，以检查整个实验过程中测试菌的存活状态。
4.孵育：待接种点菌液干后，平板置37℃孵育18-24h。
5.结果判断：菌落完全生长被完全抑制的最低药物浓度为该药对检测菌的MIC。单一菌落生长可忽略不计。
发现测试的白叶藤碱衍生物对几种革兰氏阳性菌和几种显示出显著的抑制活性。
白叶藤碱衍生物抗菌活性测定结果

Claims (8)

1.一种白叶藤碱衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：
式I中
D环取代基位置为7位、8位或9位；n＝1,2或3；R1为N(CH3)2或CH2N(CH3)2；R2为CH2N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：制备方法包括以下步骤：
(1)190-210g PPA先经85-95℃预热28-32分钟，快速加入8-12g原料2-(2-(Y-苯氧基)乙酰氨基)-苯甲酸、其中Y是2,3或4，搅拌均匀后，迅速升温至125-135℃，反应25-35min，冷却至45-55℃后，将产物缓慢倒进1.8-2.2mol/l的碳酸钠的冰水溶液中，搅拌至溶液中固体呈絮状，过滤，干燥，得到灰色白叶藤酮类似物粗品；将干燥后的白叶藤酮类似物粗品全部加入到300ml左右的氯仿中，搅拌至均匀浑浊状态，加入2.8-3.2倍摩尔量的氯化试剂二氯亚砜和0.8-1.2ml催化剂DMF，反应2-5个小时，减压蒸去氯仿和未反应的二氯亚砜，加入适量冰水，用碳酸氢钠缓慢调节PH＝6.8-7.2，析出大量淡黄色固体粉末，过滤收集固体，固体用硅胶柱层析纯化，氯仿为流动相，得白色固体产物；
(2)1.4-1.6g所得白色固体产物溶于115-125ml二氯甲烷中，N2保护条件下在-25℃低温反应器中缓慢滴加2.8-3.2倍摩尔量的BBr3/CHCl2，滴加完毕后缓慢恢复到室温，继续搅拌22-26小时，反应结束后先后用甲醇和水淬灭反应体系，蒸去二氯甲烷有淡黄色固体析出，过滤，洗涤，干燥，固体用氯仿为流动相硅胶柱层析纯化得淡黄色产品；
(3)1.8-2.2g步骤(2)所得淡黄色产品溶于75-85mL干燥四氢呋喃中，加入2.8-3.2倍摩尔量的多聚磷酸和2.8-3.2倍摩尔量的醇胺，N2保护，冷却到0℃左右，在搅拌过程中滴加2.8-3.2倍摩尔量的DEAD，反应5.8-6.2h，过滤，蒸干溶剂，干燥，柱层析纯化得白色产品；
(4)取14-16g苯酚，加热到38-42℃至完全溶解，加入0.08-0.12mol步骤(3)所得白色产品，搅拌均匀后升温到52-57℃，继续搅拌4.5-5.5个小时，再加入5.5-6.5倍摩尔量的氨基侧链，升温至115-125℃，反应7.5-8.5个小时，冷却，将产物倾入适量冰水中，调节PH为弱碱性，二氯甲烷萃取，回收蒸去溶剂后的固体，硅胶柱层析纯化得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的白叶藤碱衍生物，其特征在于：步骤(4)所述的弱碱性指的是PH值为7.8-8.2。
4.一种如权利要求1所述的白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用。
5.根据权利要求4所述的一种白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征在于，所述的白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阳性菌。
6.按照权利要求4所述的一种白叶藤碱衍生物作为抗菌剂的应用，其特征是，所述的白叶藤碱衍生物能够抑制革兰氏阴性菌。
7.一种利用如权利要求1所述的白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征在于：该药物由权利要求1所述的白叶藤碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂制得。
8.根据权利要求7所述的利用白叶藤碱衍生物制备的抗菌药物，其特征是其剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
CN201410707348.4A 2014-11-26 2014-11-26 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物 Pending CN104447772A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410707348.4A CN104447772A (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410707348.4A CN104447772A (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447772A true CN104447772A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410707348.4A Pending CN104447772A (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447772A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102206222A (zh) * 2011-04-14 2011-10-05 中山大学 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
CN103382207A (zh) * 2013-06-25 2013-11-06 中山大学 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102206222A (zh) * 2011-04-14 2011-10-05 中山大学 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
CN103382207A (zh) * 2013-06-25 2013-11-06 中山大学 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103214532B (zh) 阿维菌素B2a/2b胺基衍生物、衍生物盐和阿维菌素B2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途
SU1598873A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
CN104829608B (zh) 一种香豆素‑噻唑‑吲哚酮型化合物及其制法和用途
CN104211708B (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
CN102516242B (zh) 黄连素唑类化合物及其制备方法和应用
TW202102485A (zh) 驅蟲氮雜-苯并噻吩及氮雜-苯并呋喃化合物
CN104447772A (zh) 一种白叶藤碱衍生物及其作为抗菌剂的应用及利用其制备的抗菌药物
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN106699738A (zh) 一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的设计、合成及生物活性评价
CN105906598B (zh) 白杨素衍生物及其制备方法和应用
CN103265559B (zh) 取代三环苯醌类化合物及其制备方法与应用
CN109111397B (zh) 一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用
CA2881958C (en) Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation
WO2013138200A1 (en) Green chemistry synthesis of the malaria drug amodiaquine and analogs thereof
CN103724360A (zh) 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用
CN103304556B (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN101450938B (zh) 7-(4-肟基-3-氨基-3-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN104926804A (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN110143946A (zh) 一种喹啉类化合物及其合成方法与应用
CN114146074B (zh) 抗寄生虫的药物组合及其应用、制备方法
CN111747946B (zh) 5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN111039983B (zh) 一种抗菌药物的制备方法及其用途
CN103880793B (zh) 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途
CN104788519B (zh) 十六元环三胺内酯衍生物及其应用
KR100521841B1 (ko) 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150325