TW202102485A - 驅蟲氮雜-苯并噻吩及氮雜-苯并呋喃化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供下式化合物：

Description

驅蟲氮雜-苯并噻吩及氮雜-苯并呋喃化合物
本專利申請案係關於新穎抗寄生蟲化合物；包含該等化合物之組合物；其製備製程；以及使用該等化合物來控制危害動物之寄生蟲的方法。
諸如哺乳動物及鳥類之動物通常易受寄生蟲侵擾。此等寄生蟲可為體表寄生蟲，諸如跳蚤及扁虱。動物及人類亦患有體內寄生蟲感染，包括例如蠕蟲病，其最常由描述為線蟲或蛔蟲之一組寄生蟲引起。此等寄生蟲引起豬、綿羊、馬及牛之嚴重經濟損失，並且影響伴侶動物(例如貓及犬)及家禽。其他寄生蟲包括存在於動物及人類之胃腸道中的彼等寄生蟲，諸如鉤蟲(Ancylostoma )、線蟲(Necator )、蛔蟲(Ascaris )、類圓線蟲(Strongyloides )、毛形線蟲(Trichinella )、毛細線蟲(Capillaria )、弓蛔蟲(Toxocara )、蛔線蟲(Toxascaris )、鞭蟲(Trichuris )及住腸線蟲(Enterobius )。存在於血液或其他組織及器官中之其他寄生蟲包括絲蟲及腸外階段之類圓線蟲及毛形線蟲。
一種嚴重危害哺乳動物之體內寄生蟲為犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis )，亦稱為心絲蟲(Heartworm)。其他絲蟲性體內寄生蟲包括匐行惡絲蟲(Dirofilaria repens )及香港惡絲蟲(Dirofilaria honkongensis )，其亦可感染人類。最常見之宿主為犬及貓，但諸如雪貂及浣熊之其他哺乳動物亦可能受感染。心絲蟲在其成為感染宿主哺乳動物肺動脈之成蟲之前經歷若干生命階段。蟲需要蚊子作為中間宿主以完成其生命週期。介於犬由蚊子叮咬時的初始感染與蟲成熟為在心臟及肺動脈中存活的成蟲之間的時段在犬中為六到七個月，且稱為「潛伏期」。L3幼蟲在蚊子吸食血液期間遷移至蚊子口腔部分尖端(口唇)，離開蚊子且留在犬皮膚上，該等幼蟲隨後經由叮咬傷口遷移至宿主中。大多數L3幼蟲在感染之後1至3天內在犬類皮下組織中蛻變為第四階段幼蟲(L4)。隨後，該等第四階段幼蟲遷移至胸部及腹部肌肉處，且在感染之後45至60天蛻變為第五階段(L5，不成熟成蟲)。在感染之後75與120天之間，此等不成熟心絲蟲隨後進入血流並且經攜載通過心臟以駐留於肺動脈中。在感染之後約七個月時，犬惡絲蟲成蟲達到成熟期，且在肺動脈及右心室中進行有性繁殖。雄性成蟲之長度為約15 cm，且雌性長度為約25 cm，且其作為成蟲之一般生命期計算為約5年。
心絲蟲感染為嚴重且危及生命之疾病。犬類心絲蟲感染為可預防的，且預防治療在心絲蟲流行區優先。用殺成蟲劑(例如美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride))治療成熟心絲蟲感染為昂貴的，且可引起嚴重不利副作用，因此廣泛使用藉由每月投與中斷幼蟲發育之藥物來預防。市售犬心絲蟲預防療法之目標為藉由在感染後中斷犬惡絲蟲生命週期來防止寄生蟲發育為心絲蟲成蟲。
巨環內酯(ML，例如伊維菌素(ivermectin)、依立菌素(eprinomectin)、米爾倍黴素肟(milbemycin oxime)、莫昔克丁(moxidectin)及司拉克丁(selamectin))為最常用之化學預防劑，且每月或以六個月間隔投與。此等藥物對於藉由蚊子留下的犬惡絲蟲感染性第三階段幼蟲(L3)以及成熟中之第四階段幼蟲(L4)有效。當每月投與時，ML殺滅在先前30天內獲得之L3及L4幼蟲，且因此預防由成蟲引起之疾病。亦可在受感染之犬中每月使用ML以抑制成蟲繁殖及移除微絲蟲，從而減少傳播且逐漸造成成蟲消耗(Vet. Parasitol. 2005年10月24日133(2-3) 197-206)。
近年來，已報導缺乏功效(LOE)情況之數目增加，其中儘管每月接受預防劑量之巨環內酯藥物，犬仍出現成熟心絲蟲感染。舉例而言，Atkins等人(Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113)最近報導在接受心絲蟲預防性藥物治療的同時測試為心絲蟲抗原陽性之犬的情況數目增加，其表明一些犬惡絲蟲群體已發展出對心絲蟲預防劑之選擇性抗性(American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, 第37卷. Bulletin of the American Heartworm Society, 第5頁.)。因此，不斷需要研發具有改良之針對犬惡絲蟲及其他體內寄生蟲之活性的新穎驅蟲劑。
WO 2017/178416 A1提供用於控制、治療及/或預防蠕蟲之吡唑并嘧啶衍生物。WO 2018/197401 A1提供用於控制、治療及/或預防蠕蟲之雙環吡唑衍生物。WO 2018/087036 A1提供用於控制、治療及/或預防蠕蟲之喹啉酮-3-甲醯胺衍生物。WO 2019/025341提供用於治療、控制及/或預防蠕蟲感染之喹啉化合物，且WO 2019/002132 A1提供用於控制、治療及/或預防蠕蟲之氮雜醌衍生物。所有此等公開案皆屬於Bayer Animal Health GmbH且以全文引用之方式併入本文中。
最近，WO 2020/014068 A1 (其以引用之方式併入本文中)描述被發現對犬惡絲蟲具有活性的驅蟲雜環化合物。
明確地注意到，本申請案中引用或標識任何文獻並非承認此類文獻可作為本說明書之先前技術獲得。任何前述申請案，及其中或在其審查期間所引用之所有文獻(「申請案引用文獻」)，及申請案引用文獻中所引用或參考之所有文獻，及本文所引用或參考之所有文獻(「本文引用文獻」)，及本文引用文獻中所引用或參考之所有文獻，以及本文或任何以引用之方式併入本文中之文獻所提及之任何產品之任何製造商說明、說明書、產品說明及產品介紹均在此以引用之方式併入本文中，且可用於本說明書之實踐。
本申請案提供具有改良的針對體內寄生蟲及體外寄生蟲之活性的新穎驅蟲及抗寄生蟲雜環化合物。本申請案亦係關於包含該等化合物之組合物，及該等化合物用於根除、控制及預防動物(包括人類)體內之寄生蟲侵擾及/或感染的方法及用途。該等化合物可向動物投與，特定言之向哺乳動物、魚類及鳥類投與以預防或治療寄生蟲感染。
本發明之一態樣包括一種式(I)化合物：
Figure 02_image007
其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，其中變數R1 、R3 、R10 、Y1 、Y2 、Y3 、X、L、W、Z、Y1' 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、Y6' 、a及q如本文所定義，且虛線鍵(
Figure 02_image009
)表示單鍵或雙鍵。
本發明亦包括包含式(I)化合物及獸醫學上可接受之載劑的獸醫學上可接受之組合物，及控制包括蠕蟲之寄生蟲之方法，該方法包含向有需要之動物投與該化合物或其獸醫學上可接受之組合物。本發明之一實施例亦包括式(I)化合物用於根除、控制及預防動物體內之寄生蟲侵擾及/或感染的用途。本發明化合物可向動物投與，特定言之向哺乳動物、魚類及鳥類投與以預防或治療寄生蟲感染。
該化合物及包含該化合物之組合物高效地治療及預防哺乳動物、魚類及鳥類之內部寄生蟲，且特定言之貓、犬、馬、雞、豬、綿羊及牛之內部寄生蟲，其目的在於使此等宿主實質上擺脫體內寄生蟲。
在一實施例中，式(I)化合物及包含該等化合物之組合物針對體內寄生蟲，諸如動物及人類消化道之絲蟲(例如心絲蟲)、鉤蟲、鞭蟲及蛔蟲實質上有效。在某些實施例中，式(I)化合物及包含該等化合物之組合物針對對於用巨環內酯治療較不敏感之犬惡絲蟲(心絲蟲)分離株有效。在另一實施例中，本發明之化合物及組合物有效治療及預防對於用市售或已知活性劑治療較不敏感之動物線蟲感染。
在一實施例中，本說明書包括式(I)化合物與至少第二活性劑之組合物，其可使針對體內寄生蟲及/或體外寄生蟲對動物提供之保護之範疇變寬。
另一實施例包括一種用於治療及/或預防動物體內之寄生蟲感染及/或侵擾的方法，其包含向該動物投與式(I)化合物。另一實施例包括式(I)化合物用於治療及/或預防動物體內之寄生蟲感染及/或侵擾的用途，及式(I)化合物在製備用於治療及/或預防動物體內之寄生蟲感染之藥劑中的用途。
因此，本發明包括以下非限制性實施例： (a)    式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其為活性殺體內寄生蟲劑且在一些情況下亦對體外寄生蟲具有活性； (b)    包含殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽與醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑之組合的獸醫學組合物； (c)    包含殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽與一或多種其他活性劑(亦即，式(I)未涵蓋之活性成分)及醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑之組合的獸醫學組合物； (d)    一種用於治療動物體內或體表之寄生蟲侵擾/感染的方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及視情況一或多種其他活性劑(亦即，式(I)未涵蓋之活性成分)； (e)    一種用於預防動物之寄生蟲侵擾/感染的方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及視情況一或多種其他活性劑(亦即，式(I)未涵蓋之活性成分)； (f)    式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防動物體內之寄生蟲感染及亦可能寄生蟲侵擾； (g)    式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療或預防動物體內之寄生蟲感染的獸醫學藥劑；及 (h)    用於製備式(I)化合物之方法。
因此，本發明之一個目標為本發明內不涵蓋任何先前已知的產品、製備該產品之製程或使用該產品之方法，使得申請人有權且特此揭示任何先前已知產品、製程或方法的免責聲明。另外應注意，本發明不希望在本發明之範疇內涵蓋不符合USPTO (35 U.S.C. §112，第一段)或EPO (EPC之第83章)之書面說明及實現要求的任何產品、製備該產品之製程或使用該產品之方法，使得申請人有權且特此揭示任何先前所述產品、製備該產品之製程或使用該產品之方法的免責聲明。本發明之實踐遵循Art. 53(c) EPC以及Rule 28(b)及(c) EPC可為有利的。明確地放棄作為本申請案之譜系中或任何其他譜系中或任何第三方之任何先前所申請申請案中申請人之任何所授予專利之主題的任何實施例的所有權利明確地保留。本文中之任何內容不應被視作承諾。
術語「式(I)化合物」包括其任何立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽。
此等及其他實施例揭示於以下[實施方式]中或自以下[實施方式]顯而易見且涵蓋於以下[實施方式]中。
定義： 應注意，在本發明中且尤其在申請專利範圍及/或段落中，諸如「包含(comprises/comprised/comprising)」及其類似者之術語可具有美國專利法中賦予其之含義；例如其可意謂「包括(includes/included/including)」及其類似者；且諸如「基本上由…組成(consisting essentially of/consists essentially of)」之術語具有美國專利法中賦予其之含義，例如其使得要素無需明確列舉，但排除先前技術中所發現或影響本發明之基本或新穎特徵的要素。
除非另外指定，否則本文所使用之術語將具有其在此項技術中慣用之含義。化合物(例如式(I)化合物)之變數之定義中所提及的有機部分類似於術語鹵素，亦即個別基團成員之個別清單的統稱，氟、氯、溴及碘相對於鹵素。在每一情況下，字首Cn -Cm 皆指示整數n至另一整數m的基團中之可能碳原子數目。
在本說明書及申請專利範圍中，術語「包括(但不限於)」等於「包括」。
術語「視情況經取代」意謂視情況經以下部分中之一或多者取代之基團：鹵素、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基-或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫烷基、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、酸鹵化物、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、芳基及雜芳基，或如熟習此項技術者已知的，例如Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第三版, 1999 (在此以引用之方式併入)中所教示的未經保護或視需要經保護的不會抑制本說明書之化合物之生物活性的任何其他可行官能基。為了避免疑問，「視情況經取代之烷基」包括鹵烷基。
除非另外說明，否則「烷基」單獨或與雜原子組合(例如烷氧基、硫烷基、烷基胺基及其類似者)時意謂飽和直鏈、分支鏈、一級、二級或三級烴，包括具有1至12個原子之彼等烷基。在一些實施例中，烷基將包括C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。C1 -C10 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C1 -C4 烷基意謂例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
環狀烷基可被稱為「環烷基」，且包括具有單個或多個稠合環的具有3至10個碳原子之彼等環狀烷基。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。
碳環基為由碳獨佔地構成之環狀基團。碳環基包括芳族環(諸如苯基)及非芳族環(諸如環烷基環，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團)兩者，且包括具有3至14個碳原子且具有單個或多個稠合環之彼等碳環基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。在一些實施例中，烯基可包括C2 -C12 烯基。在其他實施例中，烯基包括C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 、C2 -C4 或C3 -C4 烯基。在烯基之一個實施例中，雙鍵之數目為1至3；在烯基之另一實施例中，雙鍵之數目為一。視分子上烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳雙鍵及碳數目之其他範圍。「烯基」可在鏈中包括超過一個雙鍵。烯基或其特定範圍之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。在炔基之一個實施例中，參鍵之數目為1至3；在炔基之另一實施例中，參鍵之數目為一。在一些實施例中，炔基包括2至12個碳原子。在其他實施例中，炔基可包括C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C4 炔基。視分子上烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳參鍵及碳數目之其他範圍。舉例而言，如本文所使用之術語「C2 -C10 炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個參鍵之直鏈或分支鏈不飽和烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及其類似基團。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烷基。舉例而言，C1 -C4 鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。如本文所使用之術語「氟烷基」係指其中一或多個氫原子經氟原子置換的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。
術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烯基。
術語「鹵炔基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之炔基。
術語「烷氧基」係指烷基-O- ，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O- 、炔基-O- 、鹵烷基-O- 、鹵烯基-O- 、鹵炔基-O- 、環烷基-O- 、環烯基-O- 、鹵環烷基-O- 及鹵環烯基-O- ，其中烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基如上文所定義。C1 -C6 烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、OCH2 -C2 H5 、OCH(CH3 )2 、正丁氧基、OCH(CH3 )-C2 H5 、OCH2 -CH(CH3 )2 、OC(CH3 )3 、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及其類似基團。
術語「芳基」係指具有單個環或多個稠合環的具有6至14個碳原子之單價芳族碳環基。芳基包括(但不限於)苯基、聯苯基及萘基。在一些實施例中，芳基包括四氫萘基、苯基環丙基及茚烷基。芳基可未經取代或經選自以下之一或多個部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷硫基、鹵烷硫基、環烷硫基、鹵環烷硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、-SF5 、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)胺基、二(炔基)胺基或三烷基矽烷基。
術語「芳烷基」係指經由雙自由基伸烷基橋(-CH2 -)n 鍵結於母體化合物的芳基，其中n為1至12，且其中「芳基」如上文所定義。
術語「雜芳基」係指具有1至15個碳原子、較佳1至10個碳原子，在環內具有一或多個氧、氮及硫雜原子、較佳1至4個雜原子或1至3個雜原子之單價芳族基。氮及硫雜原子可視情況經氧化。雜芳基將通常包括5員或6員芳環。此類雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠合環，其限制條件為連接點經由雜芳基環原子連接。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、呋喃基(furyl)、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。雜芳基環可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所描述之部分取代。
術語「雜環基」、「雜環的」或「雜環」係指在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子、較佳1至4個或1至3個雜原子之完全飽和或不飽和環狀基團，例如3員至7員單環環系統、7員至11員雙環環系統或10員至15員三環環系統。氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜環基可連接在環或環系統之任何雜原子或碳原子處，且可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所描述之部分取代。
例示性單環雜環基包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基及其類似基團。
例示性雙環雜環基包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并哌喃基、㖕啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及其類似基團。
雙環及三環碳環或雜環系統包括其中系統中之環中的至少兩者經由單一碳原子連接的螺環系統。螺環環系統將包括連接在共同碳原子處的3員至8員碳環及/或雜環系統之組合。因此，螺環環系統可包括鍵結於另一3員環(碳環或雜環)之3員環至鍵結於另一8員環之8員環以及中間的不同環大小之所有組合。螺環環系統之雜環組分將包括一個或兩個選自N、O或S之雜原子。
術語「烷硫基」係指烷基-S- ，其中「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷硫基之烷基組分將包括C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。舉例而言，C1 -C4 烷硫基包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基。
類似地，術語「鹵烷硫基」、「環烷硫基」、「鹵環烷硫基」分別係指基團-S-鹵烷基、-S- 環烷基及-S-鹵環烷基，其中術語「鹵烷基」、「環烷基」及「鹵環烷基」如上文所定義。
術語「烷基亞磺醯基」係指基團烷基-S(=O)-，其中「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基亞磺醯基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。實例包括(但不限於) -SO-CH3 、-SO-C2 H5 、正丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基亞磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基。
類似地，術語「烯基亞磺醯基」、「炔基亞磺醯基」、「鹵烷基亞磺醯基」、「鹵烯基亞磺醯基」及「鹵炔基亞磺醯基」係指基團烯基-S(=O)-、炔基-S(=O)-及鹵烷基-S(=O)-、鹵烯基-S(=O)-及鹵炔基-S(=O)-，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」如上文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指基團烷基-S(=O)2 -，其中術語「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基磺醯基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 或C1 -C4 烷基。實例包括(但不限於) -SO2 -CH3 、-SO2 -C2 H5 、正丙基磺醯基、-SO2 -CH(CH3 )2 、正丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、-SO2 -C(CH3 )3 、正戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、正己基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基磺醯基及其類似基團。
術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「鹵烷基磺醯基」、「鹵烯基磺醯基」及「鹵炔基磺醯基」係指基團烯基-S(=O)2 -、炔基-S(=O)2 -及鹵烷基-S(=O)2 -、鹵烯基-S(=O)2 -及鹵炔基-S(=O)2 -，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」如上文所定義。
術語「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「二(烯基)胺基」及「二(炔基)胺基」係指基團-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-N(烯基)2 及-N(炔基)2 ，其中術語「烷基」、「烯基」及「炔基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基胺基或二烷基胺基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 或C1 -C4 烷基。
術語「烷基羰基」、「烷氧基羰基」、「烷基胺基羰基」及「二烷基胺基羰基」係指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基胺基及二烷基胺基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基羰基」、「鹵烷氧基羰基」、「鹵烷基胺基羰基」及「二鹵烷基胺基羰基」係指基團鹵烷基-C(O)-、鹵烷氧基-C(O)-、鹵烷基胺基-C(O)-及二鹵烷基胺基-C(O)-，其中鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷基胺基及二鹵烷基胺基如上文所定義。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2019年3月19日申請的美國臨時申請案第62/820,352號之優先權益，該美國臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
本發明之一實施例包括一種式(I)化合物：
Figure 02_image011
其中： L為L1或L2：
Figure 02_image013
； R1 為氫、氰基、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基； R2' 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基； R3 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-S(O)p (視情況經取代之烷基)、-SF5 、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之6員至10員芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、螺環雜環基-碳環基、螺環雜環基-雜環基、螺環碳環基-碳環基、螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、氰基、氫、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R5 及R5' 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R10 為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基或炔基； X為O或S； Q為O、S或N-R2' ； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地為N或-CR4 -； Y1' 及Y6' 各自獨立地為N、C或-CR5 -； Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 各自獨立地為N、NR2 、S、O、-CR5 -或CR5 R5' ； W為CR6 R7 、O、S或N-R8 ， Z為CR6 R7 、O、S或N-R8 ， 其中 R6 及R7 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或環烷氧基； R8 為氫或C1 -C4 烷基；且 其中Y1' 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 及Y6' 中之至多三者為雜原子； a為0或1； q為0或1； p在每次出現時獨立地為0、1或2；且 虛線鍵(
Figure 02_image015
)表示單鍵或雙鍵； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物 其中： R1 為氫、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵炔基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、視情況經取代之3員至7員雜環基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之苯基； R2' 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之苯基； R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SF5 、-S(O)p (C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基、5員至11員螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵炔基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基C1 -C6 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R5 及R5' 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基；且 L、X、Q、Y1 、Y2 、Y3 、Y1' 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、Y6' 、W、Z、R6 、R7 、R8 、a、q、p及虛線鍵(
Figure 02_image017
)如上文針對式(I)化合物所定義。
在一個實施例中，L為L1。在另一實施例中，L為L2。在一些實施例中： R1 為氫、氰基、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C1 -C4 烯基、視情況經取代之C1 -C4 炔基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之飽和或不飽和5員、6員或7員雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基羰基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基羰基、視情況經取代之胺基羰基、視情況經取代之C1 -C4 烷基胺基羰基、視情況經取代之C1 -C4 二烷基胺基羰基、視情況經取代之烷基-SOp -、鹵烷基-SOp -、胺基、-NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫或C1 -C4 烷基； R3 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環基、6員至10員芳基、5員至10員雜芳基，其中之每一者可視情況經1、2或3個取代基取代； 各R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、-胺基、NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基、-SF5 或-NRa Rb ，其中Rc 及Rd 獨立地為視情況經取代之C1 -C4 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成可視情況經取代之3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基、SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或鹵烷基)； 各R5 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、-胺基、NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基、-SF5 或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為視情況經取代之C1 -C4 烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成可視情況經取代之3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基、SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或鹵烷基)。
在一些實施例中，R1 為氫。
在一些實施例中，R1 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基或二-(C1 -C4 烷基)胺基。
在另一實施例中，R1 為鹵素。
在另一實施例中，R1 為C1 -C4 烷基-SOp -、C1 -C4 鹵烷基-SOp -或-SF5 。
在其他實施例中，R1 為羥基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷氧基-C1 -C4 鹵烷基。
在另一實施例中，R1 為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基(i- Pr)、第三丁基(tert-butyl/t -butyl)、丙-1-烯-2-基、2-氟丙-2-基或2-羥基丙-2-基。
在另一實施例中，R1 為CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，R1 為C2 -C4 烯基或C2 -C4 鹵烯基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之飽和或不飽和6員雜環基。
在一個實施例中，R1 為-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在另一實施例中，R1 為-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在另一實施例中，R1 為C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之四氫呋喃基、二氫呋喃基、N-嗎啉基、哌喃基、二氫哌喃基、哌啶基、二氫哌啶基、二氫噻吩或四氫噻吩。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R1 為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫代哌喃基、二氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些實施例中，R1 為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基或嗎啉基，其皆視情況經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，R3 為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之6員至10員芳基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、第三丁基、第二丁基或異丁基。
在其他實施例中，R3 為CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，R3 為視情況經取代之C3 -C8 環烷基。在另外其他實施例中，R3 為視情況經取代之C3 -C6 環烷基。在另外其他實施例中，R3 為視情況經取代之C3 -C8 環烯基或C3 -C6 環烯基。在一些實施例中，R3 為視情況經取代之環戊基或環己基。
在一個實施例中，R3 為視情況經一或多個鹵基、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代之環己基。在另一實施例中，R3 為經1或2個氟、氯或CF3 取代之環己基。
在一些實施例中，R3 為視情況經取代之哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基或二氫呋喃基。在一些實施例中，R3 為經一或多個鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基取代之哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基或二氫呋喃基。在另一實施例中，R3 為經一或多個甲基、氯或氟取代之哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基或二氫呋喃基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之5員至10員雜芳基。在一個實施例中，5員至10員雜芳基為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、呋喃基(furyl)、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。
在其他實施例中，R3 為視情況經取代之螺環雜環基-碳環基、視情況經取代之螺環雜環基-雜環基、視情況經取代之螺環碳環基-碳環基或視情況經取代之螺環碳環基-雜環基。在其他實施例中，R3 為5員至11員視情況經取代之螺環雜環基-碳環基、5員至11員視情況經取代之螺環雜環基-雜環基、5員至11員視情況經取代之螺環碳環基-碳環基或5員至11員視情況經取代之螺環碳環基-雜環基。下方展示螺環碳環基-碳環基、螺環碳環基-雜環基及螺環雜環基-雜環基之非限制性實例以用於說明。
Figure 02_image019
然而，熟習此項技術者將顯而易知，螺環基團之第二環可連接在第一環之任何可用碳處。亦將理解，螺環基團之第一環可在任何可用原子處鍵結於分子。因此，本發明包括如本文所定義之3員、4員、5員、6員及7員碳環或雜環，其在第一環之任何可用碳原子處連接至第二3員、4員、5員、6員及7員碳環或雜環。
在一些實施例中，R3 為經1至4個取代基取代之苯基。在另一實施例中，R3 為經1至3個取代基取代之苯基。在又一實施例中，R3 為經1或2個取代基取代之苯基。在一些實施例中，R3 為經1、2、3或4個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、苯基、經取代之苯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為經對位取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經間位取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經鄰位取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為鹵苯基。在一些實施例中，R3 為鹵烷基苯基。
在一些實施例中，R3 為鹵烷氧基苯基。
在一些實施例中，R3 為經2個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為2,3-二取代苯基。
在一些實施例中，R3 為2,4-二取代苯基。
在一些實施例中，R3 為2,5-二取代苯基。
在一些實施例中，R3 為2-,6-二取代苯基。
在一些實施例中，R3 為3-,5-二取代苯基。
在其他實施例中，R3 為3-,4-二取代苯基。
在其他實施例中，R3 為3-,6-二取代苯基。
在一些實施例中，R3 為二鹵苯基，例如二氯；二氟；或氯、氟。
在一些實施例中，R3 為2,3-二鹵苯基。
在一些實施例中，R3 為氯苯基。在另一實施例中，R3 為氟苯基。在另一實施例中，R3 為二氯苯基。在另一實施例中，R3 為二氟苯基。在又一實施例中，R3 為3,5-二氯苯基。在另一實施例中，R3 為3,5-二氟苯基。在另一實施例中，R3 為2,6-二氯苯基。在另一實施例中，R3 為2,6-二氟苯基。
在一些實施例中，R3 為經鹵基及鹵烷基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經鹵基及鹵烷氧基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經鹵烷基及鹵烷氧基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經3個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為三鹵苯基，例如三氯；三氟；或氯、氯、氟；或氟、氟、氯。
在一些實施例中，R3 為經2個鹵基及鹵烷基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經2個鹵基及鹵烷氧基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經1個鹵烷基、1個鹵基及1個鹵烷氧基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為經1個鹵基及2個鹵烷基取代之苯基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1或2個取代基取代之5員雜芳基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1或2個取代基取代之6員雜芳基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1或2個取代基取代之2-吡啶基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1或2個取代基取代之3-吡啶基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R3 為視情況經1或2個取代基取代之4-吡啶基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在另一實施例中，R3 為未經取代或經1或2個氯或氟取代之4-吡啶基。在又一實施例中，R3 為未經取代或經1或2個氯或氟取代之3-吡啶基。
在其他實施例中，R3 為視情況經取代之3員至7員雜環。在一些實施例中，R3 為視情況經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基。
在另一實施例中，R3 可為可視情況經取代之雜環橋連雙環基團。
在一些實施例中，各R4 獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基或二-(C1 -C4 烷基)胺基。
在另一實施例中，各R4 獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在另一實施例中，各R4 獨立地為氫、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，R4 為氫。
在一些實施例中，R4 為鹵素。
在另一實施例中，R4 為氟或氯。
在另一實施例中，各R4 獨立地為氫、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)，其中p為0、1或2。
在另一實施例中，R4 為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一實施例中，R4 為甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。
在另一實施例中，R4 為-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，R4 為C1 -C4 烯基或C1 -C4 鹵烯基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之飽和或不飽和6員雜環基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之四氫呋喃基、二氫呋喃基、N-嗎啉基、哌喃基、二氫哌喃基、哌啶基、二氫哌啶基、二氫噻吩或四氫噻吩。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之苯基。
在其他實施例中，R4 為經1、2或3個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷氧基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在另一實施例中，R4 為具有1或2個取代基之5員或6員雜芳基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些實施例中，R4 為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基或嗎啉基，其皆視情況經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，R5 為氫。
在一些實施例中，各R5 獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基或二-(C1 -C4 烷基)胺基。
在另一實施例中，各R5 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在另一實施例中，R5 為CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，R5 為鹵素。
在另一實施例中，R5 為氟或氯。
在另一實施例中，R5 為C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)，其中p為0、1或2。
在另一實施例中，R5 為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一實施例中，R5 為甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基。
在另一實施例中，R5 為-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，R5 為C1 -C4 烯基或C1 -C4 鹵烯基。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之環戊基或視情況經取代之環己基。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之四氫呋喃基、二氫呋喃基、N-嗎啉基、哌喃基、二氫哌喃基、哌啶基、二氫哌啶基、二氫噻吩或四氫噻吩。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之苯基。
在其他實施例中，R5 為經1、2或3個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷氧基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在其他實施例中，R5 為具有1或2個取代基之5員或6員雜芳基，該等取代基獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基或鹵烯氧基。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基。
在一些實施例中，R5 為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基或嗎啉基，其皆視情況經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，a為0。
在一些實施例中，a為1。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為S。
在一些實施例中，Q為O。
在一些實施例中，Q為S。
在一些實施例中，Q為NR2' 。
在一些實施例中，W為CH2 。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z為O。
在一些實施例中，Z為S。
在一些實施例中，Z為NH。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-1)化合物：
Figure 02_image021
其中變數L、R1 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 、Y1' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、Y6' 、X、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(I-2)化合物：
Figure 02_image023
其中變數R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、X、Q、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義。
在其他實施例中，式(I)化合物為下方之式(I-3)化合物：
Figure 02_image025
其中變數R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、X、Q、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義。
在其他實施例中，式(I)化合物為式(I-4)化合物：
Figure 02_image027
其中變數R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 、Y1' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、Y6' 、X、Q、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義。
在另一實施例中，式(I)化合物為式(I-5)化合物：
Figure 02_image029
其中變數R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 、Y1' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、Y6' 、X、Q、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image031
其中變數Y1 、Y2 、Y3 、R1 、R2 、R3 、W、Z、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 、R10 及a如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image033
其中變數Y1 、Y2 、Y3 、R1 、R2 、R3 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義，且o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ic)化合物：
Figure 02_image035
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；n為0、1或2；且o為0、1、2、3或4。
在其他實施例中，式(I)化合物為式(Id)化合物：
Figure 02_image037
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；n為0、1或2；且o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ie)化合物：
Figure 02_image039
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；且o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(If)化合物：
Figure 02_image041
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；且o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ig)化合物：
Figure 02_image043
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；n為0、1或2；且o為0、1、2、3或4。
在其他實施例中，式(I)化合物為式(Ih)化合物：
Figure 02_image045
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；且o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ii)化合物：
Figure 02_image047
其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、W、Z、R10 及a如針對式(I)所定義；n為0、1、2或3；且o為0、1、2、3或4。
熟習此項技術者將瞭解，在式(Ib)至式(Ii)中之任一者中，當指示變數R4 及R5 以芳族環上之取代基形式(例如，以(R4 )n 及(R5 )o 基團形式，其中n為0、1、2或3且o為0、1、2、3或4)存在時，該等變數將表示非氫取代基，此係由於在n及o為0之實施例中，R4 及R5 將不存在。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物，其具有上文所展示之式(Ia)至式(Ii)之結構但其中對應於式(I)中之變數X之硫原子經氧原子置換。因此，本發明提供式(Ia')、(Ib')、(Ic')、(Id')、(Ie')、(If')、(Ig')、(Ih')及(Ii')化合物，其對應於式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)及(Ii)但其中式(Ia)至式(Ii)中對應於式(I)中之變數X之硫原子經氧置換。
在其他實施例中，本發明提供式(IA)化合物，其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X、W、Z、R10 及a如上文針對式(I)所定義，且Y1 、Y2 、Y3 、Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 如表1中所展示：
Figure 02_image049
表1
式 Y1 Y2 Y3 Y2' Y3' Y4' Y5'
IA-1 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IA-2 CR4 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
IA-3 CR4 CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
IA-4 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
IA-5 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
IA-6 CR4 CR4 CR4 N N CR5 CR5
IA-7 CR4 CR4 CR4 CR5 N N CR5
IA-8 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N N
IA-9 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IA-10 N CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
IA-11 N CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
IA-12 N CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
IA-13 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
IA-14 N CR4 CR4 N N CR5 CR5
IA-15 N CR4 CR4 CR5 N N CR5
IA-16 N CR4 CR4 CR5 CR5 N N
IA-17 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IA-18 CR4 N CR4 N CR5 CR5 CR5
IA-19 CR4 N CR4 CR5 N CR5 CR5
1A-20 CR4 N CR4 CR5 CR5 N CR5
IA-21 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 N
IA-22 CR4 N CR4 N N CR5 CR5
IA-23 CR4 N CR4 CR5 N N CR5
IA-24 CR4 N CR4 CR5 CR5 N N
IA-25 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
IA-26 CR4 CR4 N N CR5 CR5 CR5
IA-27 CR4 CR4 N CR5 N CR5 CR5
IA-28 CR4 CR4 N CR5 CH N CR5
IA-29 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 N
IA-30 CR4 CR4 N N N CR5 CR5
IA-31 CR4 CR4 N CR5 N N CR5
IA-32 CR4 CR4 N CR5 CR5 N N
IA-33 N N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IA-34 N N CR4 N CR5 CR5 CR5
IA-35 N N CR4 CR5 N CR5 CR5
IA-36 N N CR4 CR5 CR5 N CR5
IA-37 N N CR4 CR5 CR5 CR5 N
IA-38 N N CR4 N N CR5 CR5
IA-39 N N CR4 CR4 N N CR5
IA-40 N N CR4 CR5 CR5 N N
IA-41 CR4 N N CR5 CR5 CR5 CR5
IA-42 CR4 N N N CR5 CR5 CR5
IA-43 CR4 N N CR5 N CR5 CR5
IA-44 CR4 N N CR5 CR5 N CR5
IA-45 CR4 N N CR5 CR5 CR5 N
IA-46 CR4 N N N N CR5 CR5
IA-47 CR4 N N CR5 N N CR5
IA-48 CR4 N N CR5 CR5 N N
IA-49 N CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
IA-50 N CR4 N N CR5 CR5 CR5
IA-51 N CR4 N CR5 N CR5 CR5
IA-52 N CR4 N CR5 CR5 N CR5
IA-53 N CR4 N CR5 CR5 CR5 N
IA-54 N CR4 N N N CR5 CR5
IA-55 N CR4 N CR5 N N CR5
IA-56 N CR4 N CR5 CR5 N N
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中X為S。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中X為O。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在其他實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中R2 及R10 獨立地為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中a為1，W為CH2 ，且Z為O。
在其他實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之3員至7員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基、5員至11員螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IA-1至式IA-56之化合物，其中X為S，R2 及R10 獨立地為H或C1 -C3 烷基；W為CH2 ，Z為O，且a為1。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-1化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-1化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-9化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-9化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-17化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-17化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-25化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-25化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-49化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IA-49化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供下方所展示之式(IB)化合物，其中變數R1 、R2 、R4 、R5 、X、W、Z、R10 及a如上文針對式(I)所定義； 各R9 為氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵炔基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基) (其中p為0、1或2)、SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； m為0、1、2、3或4；且Y1 、Y2 、Y3 、Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 如表2中所展示：
Figure 02_image051
表2
式 Y1 Y2 Y3 Y2' Y3' Y4' Y5'
IB-1 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IB-2 CR4 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
IB-3 CR4 CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
IB-4 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
IB-5 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
IB-6 CR4 CR4 CR4 N N CR5 CR5
IB-7 CR4 CR4 CR4 CR5 N N CR5
IB-8 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N N
IB-9 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IB-10 N CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
IB-11 N CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
IB-12 N CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
IB-13 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
IB-14 N CR4 CR4 N N CR5 CR5
IB-15 N CR4 CR4 CR5 N N CR5
IB-16 N CR4 CR4 CR5 CR5 N N
IB-17 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IB-18 CR4 N CR4 N CR5 CR5 CR5
IB-19 CR4 N CR4 CR5 N CR5 CR5
1B-20 CR4 N CR4 CR5 CR5 N CR5
IB-21 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 N
IB-22 CR4 N CR4 N N CR5 CR5
IB-23 CR4 N CR4 CR5 N N CR5
IB-24 CR4 N CR4 CR5 CR5 N N
IB-25 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
IB-26 CR4 CR4 N N CR5 CR5 CR5
IB-27 CR4 CR4 N CR5 N CR5 CR5
IB-28 CR4 CR4 N CR5 CH N CR5
IB-29 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 N
IB-30 CR4 CR4 N N N CR5 CR5
IB-31 CR4 CR4 N CR5 N N CR5
IB-32 CR4 CR4 N CR5 CR5 N N
IB-33 N N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
IB-34 N N CR4 N CR5 CR5 CR5
IB-35 N N CR4 CR5 N CR5 CR5
IB-36 N N CR4 CR5 CR5 N CR5
IB-37 N N CR4 CR5 CR5 CR5 N
IB-38 N N CR4 N N CR5 CR5
IB-39 N N CR4 CR4 N N CR5
IB-40 N N CR4 CR5 CR5 N N
IB-41 CR4 N N CR5 CR5 CR5 CR5
IB-42 CR4 N N N CR5 CR5 CR5
IB-43 CR4 N N CR5 N CR5 CR5
IB-44 CR4 N N CR5 CR5 N CR5
IB-45 CR4 N N CR5 CR5 CR5 N
IB-46 CR4 N N N N CR5 CR5
IB-47 CR4 N N CR5 N N CR5
IB-48 CR4 N N CR5 CR5 N N
IB-49 N CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
IB-50 N CR4 N N CR5 CR5 CR5
IB-51 N CR4 N CR5 N CR5 CR5
IB-52 N CR4 N CR5 CR5 N CR5
IB-53 N CR4 N CR5 CR5 CR5 N
IB-54 N CR4 N N N CR5 CR5
IB-55 N CR4 N CR5 N N CR5
IB-56 N CR4 N CR5 CR5 N N
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中X為S。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中X為O。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R4 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中各R5 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R2 及R10 獨立地為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之3員至7員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基、5員至11員螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中a為1，W為CH2 ，且Z為O。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中R9 獨立地為氟或氯，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中X為S，R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3，R2 及R10 獨立地為H或C1 -C3 烷基；W為CH2 ，Z為O，且a為1。
在其他實施例中，本發明提供式IB-1至式IB-56之化合物，其中X為S，R9 獨立地為氯或氟，且m為1、2或3，R2 及R10 獨立地為H或C1 -C3 烷基；W為CH2 ，Z為O，且a為1。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-1化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-1化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-9化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-9化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-17化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-17化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-25化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-25化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IB-49化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式(I)B-49化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式(IC)化合物，其中變數R1 、R2 、R4 、R5 、W及X如上文針對式(I)所定義；R9 及m如上文針對式IB所定義；o為0、1、2、3或4；且Y1 、Y2 及Y3 如表3中所展示：
Figure 02_image053
表3
式 Y1 Y2 Y3
IC-1 CR4 CR4 CR4
IC-2 N CR4 CR4
IC-3 CR4 N CR4
IC-4 CR4 CR4 N
IC-5 N N CR4
IC-6 CR4 N N
IC-7 N CR4 N
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中X為S。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中X為O。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R4 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R4 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R4 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 、-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R4 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R4 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R5 獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)；且o為0、1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R5 獨立地為氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基；且o為0、1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R5 獨立地為CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 ；且o為0、1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R5 獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；且o為0、1、2或3。
在一些實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中各R5 獨立地為-OCF3 或-SCF3 ；且o為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之3員至7員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基、5員至11員螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中R9 獨立地為氟或氯，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中X為S，R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3，且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式IC-1至式IC-7之化合物，其中X為S，R9 獨立地為氯或氟，且m為1、2或3，且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-1化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-2化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-3化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-7化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-1化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-1化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-2化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-2化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；R5 為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-3化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-3化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-7化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式IC-7化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為鹵基，且o為0、1或2；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式(ID)化合物，其中變數R1 、R2 、R4 、R5 、R10 、X、W、Z及a如上文針對式(I)所定義；R9 及m如上文針對式IB所定義；b為0或1；虛線鍵(
Figure 02_image055
)為單鍵或雙鍵；D為N、C或C-R4 ；D1 為N、O、-CR4 R5 、S(O)p (其中p為0、1或2)，或D1 為CR4 R5 ，其中R4 及R5 一起形成2員至5員鏈，其視情況與該鏈中之一個雜原子一起形成螺環基團；且Y1 、Y2 、Y3 、Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 如表4中所展示：
Figure 02_image057
表4
式 Y1 Y2 Y3 Y2' Y3' Y4' Y5'
ID-1 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
ID-2 CR4 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
ID-3 CR4 CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
ID-4 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
ID-5 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
ID-6 CR4 CR4 CR4 N N CR5 CR5
ID-7 CR4 CR4 CR4 CR5 N N CR5
ID-8 CR4 CR4 CR4 CR5 CR5 N N
ID-9 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
ID-10 N CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5
ID-11 N CR4 CR4 CR5 N CR5 CR5
ID-12 N CR4 CR4 CR5 CR5 N CR5
ID-13 N CR4 CR4 CR5 CR5 CR5 N
ID-14 N CR4 CR4 N N CR5 CR5
ID-15 N CR4 CR4 CR5 N N CR5
ID-16 N CR4 CR4 CR5 CR5 N N
ID-17 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
ID-18 CR4 N CR4 N CR5 CR5 CR5
ID-19 CR4 N CR4 CR5 N CR5 CR5
1D-20 CR4 N CR4 CR5 CR5 N CR5
ID-21 CR4 N CR4 CR5 CR5 CR5 N
ID-22 CR4 N CR4 N N CR5 CR5
ID-23 CR4 N CR4 CR5 N N CR5
ID-24 CR4 N CR4 CR5 CR5 N N
ID-25 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
ID-26 CR4 CR4 N N CR5 CR5 CR5
ID-27 CR4 CR4 N CR5 N CR5 CR5
ID-28 CR4 CR4 N CR5 CH N CR5
ID-29 CR4 CR4 N CR5 CR5 CR5 N
ID-30 CR4 CR4 N N N CR5 CR5
ID-31 CR4 CR4 N CR5 N N CR5
ID-32 CR4 CR4 N CR5 CR5 N N
ID-33 N N CR4 CR5 CR5 CR5 CR5
ID-34 N N CR4 N CR5 CR5 CR5
ID-35 N N CR4 CR5 N CR5 CR5
ID-36 N N CR4 CR5 CR5 N CR5
ID-37 N N CR4 CR5 CR5 CR5 N
ID-38 N N CR4 N N CR5 CR5
ID-39 N N CR4 CR4 N N CR5
ID-40 N N CR4 CR5 CR5 N N
ID-41 CR4 N N CR5 CR5 CR5 CR5
ID-42 CR4 N N N CR5 CR5 CR5
ID-43 CR4 N N CR5 N CR5 CR5
ID-44 CR4 N N CR5 CR5 N CR5
ID-45 CR4 N N CR5 CR5 CR5 N
ID-46 CR4 N N N N CR5 CR5
ID-47 CR4 N N CR5 N N CR5
ID-48 CR4 N N CR5 CR5 N N
ID-49 N CR4 N CR5 CR5 CR5 CR5
ID-50 N CR4 N N CR5 CR5 CR5
ID-51 N CR4 N CR5 N CR5 CR5
ID-52 N CR4 N CR5 CR5 N CR5
ID-53 N CR4 N CR5 CR5 CR5 N
ID-54 N CR4 N N N CR5 CR5
ID-55 N CR4 N CR5 N N CR5
ID-56 N CR4 N CR5 CR5 N N
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中X為S。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中X為O。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中虛線鍵為單鍵。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中虛線鍵為雙鍵。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為CH、C-鹵基或N。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為C、CH、C-F或N。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D1 為CR4 R5 ，其中R4 及R5 一起形成2員至5員鏈，其視情況與該鏈中之一個雜原子一起形成螺環基團。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D1 為CH2 ，獨立地為C-(鹵基)2 、CH(C1 -C3 烷基)或CH(C1 -C3 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D1 為CH2 ，獨立地為CF2 、CH(CH3 )或CH(CF3 )。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D1 為O、S、S(O)或S(O)2 。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為CH或C-鹵基；且D1 為CH2 。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為N；且D1 為CH2 、O或S。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中虛線為雙鍵；D為C；且D1 為CH2 、CF2 、O或S。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為N；且D1 為CR4 R5 ，其中R4 及R5 一起形成2員至4員鏈，其視情況與該鏈中之一個氧一起形成螺環基團。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為CH；且D1 為CR4 R5 ，其中R4 及R5 一起形成2員至4員鏈，其視情況與該鏈中之一個氧一起形成螺環基團。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中D為C，且虛線鍵表示雙鍵；且D1 為CR4 R5 ，其中R4 及R5 一起形成2員至4員鏈，其視情況與該鏈中之一個氧一起形成螺環基團。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R4 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R4 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R4 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 、-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R4 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R4 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R5 獨立地為H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或S(O)p (C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R5 獨立地為H、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R5 獨立地為H、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 、-CF2 CF3 。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R5 獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R5 獨立地為H、-OCF3 或-SCF3 。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之3員至7員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，m為0、1、2或3，且b為0或1。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中R9 獨立地為氟或氯，且m為1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中X為S，R9 獨立地為鹵基，且m為1、2或3，且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中X為S，R9 獨立地為氯或氟，且m為1、2或3，且R2 為H或C1 -C3 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式ID-1至式ID-56之化合物，其中X為S，R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基；D為N或CH；D1 為NH、O或CH2 ；b為0或1；且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-1化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-1化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-9化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-9化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-17化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-17化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-25化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-25化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-49化合物，其中X為S；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在其他實施例中，本發明提供上文之式ID-49化合物，其中X為O；R1 為視情況經取代之C1 -C3 烷基；R3 為視情況獨立地經1至3個鹵基取代之苯基；各R4 獨立地為H或鹵基；各R5 獨立地為H或鹵基；R2 為H或C1 -C3 烷基；R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷基、烷氧基或鹵烷氧基，且m為0、1、2或3。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 中之每一者為CH。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之一者為CR5 ，其中R5 為非氫取代基。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之兩者為CR5 ，其中各R5 獨立地為非氫取代基。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之三者為CR5 ，其中各R5 獨立地為非氫取代基。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之全部四者皆為CR5 ，其中各R5 獨立地為非氫取代基。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之每一者為CH。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之一者為CR4 ，其中R4 為非氫取代基。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之兩者為CR4 ，其中各R4 獨立地為非氫取代基。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之三者為CR4 ，其中各R4 獨立地為非氫取代基。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之一者為C-鹵素。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之兩者為C-鹵素。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之三者為C-鹵素。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之一者為C-鹵素。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之兩者為C-鹵素。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之三者為C-鹵素。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之一者為C-Cl或C-F。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之兩者獨立地為C-Cl或C-F。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，Y2' 、Y3' 、Y4' 及Y5' 中之三者為C-Cl或C-F。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之一者為C-Cl或C-F。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之兩者獨立地為C-Cl或C-F。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，Y1 、Y2 及Y3 中之三者獨立地為C-Cl或C-F。
在上文表1、表2或表4中之實施例中之任一者中，a為1，W為-CH2 -，且Z為O。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，R1 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基、N-嗎啉基、哌喃基、四氫哌喃基或二氫哌喃基。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，一個、兩個或三個R4 為氫。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，R4 與其他R4 獨立地為鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1次或2次之苯基。
在上文表1至表4中之實施例中之任一者中，R5 與其他R5 獨立地為鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1次或2次之苯基。
在其他實施例中，本發明包括下方表5中所展示之式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3、L、X、R1及R3展示於該表中；R2 及R2' 兩者均為氫；Q為氧；且基團：
Figure 02_image059
在該表中縮寫為「環系統」，且表示以下基團：
Figure 02_image061
環系統A；
Figure 02_image063
環系統B；
Figure 02_image065
環系統C；
Figure 02_image067
環系統D；
Figure 02_image069
環系統E；
Figure 02_image071
環系統F；
Figure 02_image073
環系統G；
Figure 02_image075
環系統H；
Figure 02_image077
環系統I；及
Figure 02_image079
環系統K。
在表5中，表達「3,5-二-F-Ph」表示3,5-二氟苯基；「3,5-二-Cl-Ph」表示3,5-二氯苯基；「2,3,5-三-F-Ph」表示2,3,5-三氟苯基；「3-F-Ph」表示3-氟苯基；「2,6-二-F-Ph」表示2,6-二氟苯基；「2,3-二-Cl-Ph」表示2,3-二氯苯基；「2,3,6-三-F-Ph」表示2,3,6-三氟苯基；「4-F-2,6-二-Me-Ph」表示4-氟-2,6-二甲基苯基；「2-Cl-6-F-Ph」表示2-氯-6-氟苯基；「3-Cl-5-(3,5-二-Cl-Ph)-Ph」表示3-氯-5-(3,5-二氯苯基)苯基；等等； 丙-1-烯-2-基表示基團
Figure 02_image081
； 2-OH-丙-2-基表示基團
Figure 02_image083
；且 2-F-丙-2-基表示基團
Figure 02_image085
。
Figure 02_image087
式(I) 表5
化合物編號 Y1 Y2 Y3 L X R1 R3 環系統
309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
264-0 CH N CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
310 N CH CCl L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
347 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,5-三-F-Ph A
348 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,5-三-F-Ph B
338 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-Cl-Ph B
336 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-Cl-Ph B
122 N CH CH L1 S
Figure 02_image089
 3,5-二-F-Ph B
263-8 N CH CF L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
263 N CH CF L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
210 N CH CH L1 S t- Bu    3,5-二-F-Ph A
204 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
211 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph B   
311 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-F-Ph A
259-5 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基    3,5-二-Cl-Ph B
257 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph B
300 N CH CF L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-F-Ph B
264 CH N CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
259 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph B
285 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
260 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph B
102 CH CH CH L1 S
Figure 02_image091
 3,5-二-F-Ph A
212 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
119 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
120 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
207 N CH CH L1 S i -Pr 3-F-Ph A
258 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph B
212-0 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A
128 CH N CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
337 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-F-Ph B
268-4 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基
Figure 02_image093
 A
234 N CH C-OMe L1 S i -Pr
Figure 02_image095
 A
254 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph C
268 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基
Figure 02_image097
 A
218 CH N CH L1 S i -Pr
Figure 02_image099
 A
220 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image101
 A
252 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph D
209 N CH CH L1 S i -Pr 2,6-二-F-Ph A
253 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph E
246 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image103
 A
222 N CH CH L1 S i -Pr 環戊基 A
206 N CH CH L1 S i -Pr 2,3-二-Cl-Ph A
255 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image105
 A
255-0 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image107
 A
203 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,6-三-F-Ph A
256 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph B
302 N CH CH L1 S i -Pr -CF3 A
301 N CH CH L1 S i -Pr t -Bu A
238 N CH CH L1 S -CF2 CF3 3,5-二-F-Ph A
243 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image109
 A
213 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image111
 A
236 N CH CH L1 S -CF3 3,5-二-F-Ph A
201 N CH CH L1 S i -Pr 4-F-2,6-二-Me-Ph A
199 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-F-Ph A
205 N CH CH L1 S -CHF2 3,5-二-F-Ph A
229 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image113
 A
223 N CH CH L1 S i -Pr 環己基 A
224 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 環己基 A
115 N CH N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
116 N CH N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
126 CH CH N L1 S
Figure 02_image115
 3,5-二-F-Ph A
125 CH CH N L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A
127 CH N CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
129 CH N CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A
102-1 CH CH CH L1 S
Figure 02_image117
 3,5-二-F-Ph A
101 CH CH CH L1 S
Figure 02_image119
 3,5-二-F-Ph A
090 CH CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
130 CH N CH L1 S
Figure 02_image121
 3,5-二-F-Ph A
121 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A
026 CH CH CH L1 O i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
029 CH CH CH L1 O i -Pr 2,6-二-F-Ph A
030 C-i -Pr CH CH L1 O H 3,5-二-Cl-Ph A
027 CH CH CH L1 O
Figure 02_image123
 3,5-二-Cl-Ph A
098 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S 丙-1-烯-2-基    H A
100 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S -N(CH3 )2 H A
099 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S i -Pr H A
28 CH CH CH L1 O i -Pr 3,5-二-Cl-Ph F
92 CH CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
83 CH CH CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A
239-INT-1 N N CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
239 N N CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
117 N CH N L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A
226-3 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 -C(O)CH3 A
259-4 N CH CH L1 S -C(O)CH3 3,5-二-Cl-Ph B
221 N CH CH L1 S i -Pr -CH(CH3 )CH2 -CH(CH3 )2 A
319 N CH CF L2 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
115-INT-3 N CH N L1 S Br 3,5-二-F-Ph A
237 N C-CF3 N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
225-0 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
Figure 02_image125
 A
226 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 -CH(CH3 )CH2 -CH(CH3 )2 A
240 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image127
 A
241 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image129
 A
216 N CH CH L1 S
Figure 02_image131
Figure 02_image133
 A
208 N CH CH L1 S i -Pr 2-Cl-6-F-Ph A
230 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
Figure 02_image135
 A
232 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image137
 A
228 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
Figure 02_image139
 A
250 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image141
 A
219 CH N CH L1 S i -Pr
Figure 02_image143
 A
262 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph G
249 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image145
 A
247 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image147
 A
237 N C-CF3 N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
251 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph H
215 N C-CF3 CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A
231 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image149
 A
225 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
Figure 02_image151
 A
253-0 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph I
245 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image153
 A
214 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image155
 A
211-0 N CH CH L1 S i -Pr 3-Cl-5-(3,5-二-Cl-Ph)-Ph A
248 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image157
 A
118 N CH N L1 S
Figure 02_image159
 3,5-二-F-Ph A
202 N CH CH L1 S i -Pr 4-F-Ph A
242 N CH CH L1 S i -Pr
Figure 02_image161
 A
261 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph K
217 N CH CH L1 S
Figure 02_image163
Figure 02_image165
 A
227 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
Figure 02_image167
 A
124 CH CH N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A
123 CH CH N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
為了避免疑問，已製備並測試表5中所提供之化合物中之每一者。
立體異構體及多晶型形式 熟習此項技術者應瞭解，化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離。具有一或多個對掌性中心(包括硫原子處之對掌性中心)之化合物可以單一對映異構體或非對映異構體之形式或以對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。舉例而言，在此項技術中熟知，亞碸化合物可具有光學活性且可以單一對映異構體或外消旋混合物形式存在。另外，本說明書之化合物可包括一或多個對掌性中心，其產生理論數目種光學活性異構體。在當前情況中，式(I)化合物包括至少一個對掌性中心，亦即含有變數R10 之碳原子。當本說明書之化合物包括n個對掌性中心時，化合物可包含至多2n 種光學異構體。因此，本發明之化合物包括本發明所涵蓋之至少2種對映異構體。本說明書涵蓋具有本文所描述之適用特性的各化合物之特定對映異構體或非對映異構體以及化合物之不同對映異構體及/或非對映異構體之混合物。光學活性形式可藉由例如用選擇性結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性前驅體合成、藉由對掌性合成、藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。
化合物亦可以不同固體形式(諸如不同結晶形式)或以非晶形固體形式存在。本說明書包括化合物之不同結晶形式以及非晶形形式。
另外，化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中水或溶劑之某一化學計量與結晶形式之分子相關。化合物之水合物及溶劑合物亦為本說明書之主題。
鹽 除中性化合物以外，化合物之鹽形式亦具有針對體內寄生蟲之活性。術語「獸醫學上可接受之鹽」在整個說明書中用於描述對於獸醫學應用投藥而言可接受且在投藥後提供活性化合物的化合物之任何鹽。
在化合物具有足以形成穩定無毒酸鹽或鹼鹽之鹼性或酸性的情況下，化合物可呈獸醫學上或農業上可接受之鹽之形式。獸醫學上可接受之鹽包括衍生自獸醫學上或農業上可接受之無機或有機鹼及酸的彼等鹽。適合之鹽包括包含鹼金屬(諸如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(諸如鈣、鎂及鋇)之彼等鹽。包含過渡金屬(包括(但不限於)錳、銅、鋅及鐵)之鹽亦為適合的。另外，本說明書涵蓋包含銨陽離子(NH4 + )以及經取代之銨陽離子(其中氫原子中之一或多者經烷基或芳基置換)的鹽。
衍生自無機酸之鹽為尤其適合的，該等無機酸包括(但不限於)氫鹵酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。適合之無機鹽亦包括(但不限於)碳酸氫鹽及碳酸鹽。在一些實施例中，獸醫學上及農業上可接受之鹽的實例為用有機酸形成之有機酸加成鹽，包括(但不限於)順丁烯二酸鹽、二順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。當然，可使用其他可接受之有機酸。
化合物之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽亦可藉由使化合物上具有足夠酸性之殘基與鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物反應來製得。
獸醫學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使具有足夠鹼性之化合物(諸如胺)與化合物中存在之適合酸性官能基反應，或藉由使適合酸與本說明書化合物上之適合鹼性官能基反應。
用於製備化合物之製程 式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽可藉由採用下方流程1至4或流程5至12中之一者以及實例中之程序來製備：流程 1
Figure 02_image169
流程 2
Figure 02_image171
流程 3
Figure 02_image173
流程 4
Figure 02_image175
調整此等流程以合成本發明之特定化合物正處於一般熟習此項技術者之技術水準內。此外，起始物質為現成可用的或可經由已知程序製得。
獸醫學組合物 化合物及包含化合物之組合物適用於預防及治療動物之寄生蟲侵擾/感染。本說明書之組合物包含有效量的化合物或其獸醫學上可接受之鹽與獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑及視情況存在之非活性賦形劑之組合。組合物可呈適合於向動物進行各種形式之施用或投與的多種固體及液體形式。舉例而言，包含化合物之獸醫學組合物可呈適合於經口投與、可注射投與(包括皮下及非經腸投與)及局部投與(例如點塗劑型或澆滴劑型)、經皮或皮下投與的組合物形式。組合物意欲向動物投與，包括(但不限於)哺乳動物、鳥類及魚類。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、犬、貓及其他家畜或家養哺乳動物。鳥類之實例包括火雞、雞、鴕鳥及其他家畜或家養鳥類。化合物保護伴侶動物(諸如犬及貓)免受體內寄生蟲影響之用途尤其有用。
如上文所論述，本說明書之組合物可呈適合於口服使用之形式(參見例如，美國專利第4,564,631號，其特此以全文引用之方式併入)，膳食補充劑、糖衣錠、口含錠、咀嚼錠、錠劑、硬或軟膠囊、藥團、乳液、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、口服灌藥組合物、可分散散劑或顆粒、預混物、糖漿或酏劑、腸溶組合物或糊狀物。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且此類組合物可含有一或多種甜味劑、苦味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上精緻且可口之製劑。
錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混雜物。此等賦形劑可例如為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號(全部以全文引用之方式併入本文中)中所描述之技術來包覆以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。
經口組合物包括硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin))混合。膠囊亦可為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或可混溶溶劑(諸如丙二醇、PEG及乙醇)或與油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在一個實施例中，化合物可以咀嚼錠劑組合物或軟咀嚼組合物之形式投與，諸如US 2013/0203692 A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632中所描述之彼等組合物，該等文獻全部以引用之方式併入本文中。獸醫學組合物可呈對動物而言可口且可接受之軟咀嚼組合物(「軟質咀嚼片」)形式。除活性成分以外，本說明書之軟質咀嚼片可包括以下組分中之一或多者：溶劑或溶劑混合物、一或多種填充劑、一或多種黏合劑、一或多種界面活性劑、一或多種保濕劑、一或多種潤滑劑、一或多種崩解劑、一或多種著色劑、一或多種抗微生物劑、一或多種抗氧化劑、一或多種pH調節劑及一或多種調味劑。
可用於本說明書之組合物中的溶劑包括(但不限於)各種級別之液體聚乙二醇(PEG)，包括PEG 200、PEG 300、PEG 400及PEG 540；碳酸伸丙酯；丙二醇；三甘油酯，包括(但不限於)辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亞麻油酸三甘油酯(例如，MIGLYOL® 810及812)、辛酸/癸酸/丁二酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及其類似者；水、山梨糖醇溶液、丙三醇辛酸/癸酸酯及聚乙二醇化甘油酯(例如，GELUCIRE® )；或其組合。
此項技術中已知之各種填充劑可用於本說明書之軟咀嚼組合物中。填充劑包括(但不限於)玉米澱粉、預膠凝之玉米澱粉、大豆蛋白碎屑、玉米穗軸及玉米麩質粉，及其類似物。在一些實施例中，兩種或更多種填充劑之組合可用於組合物中。
可用於本說明書之組合物中的黏合劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如聚維酮(Povidone))；交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮(Crospovidone))；各種級別之聚乙二醇，包括PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及甚至PEG 20,000，及其類似物；乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物(例如共聚維酮(Copovidone))，諸如由BASF以商品名稱Kollidon® VA 64出售之產品及其類似物；澱粉，諸如馬鈴薯澱粉、木薯澱粉或玉米澱粉；糖蜜、玉米糖漿、蜂蜜、楓糖漿及各種類型之糖；或兩種或更多種黏合劑之組合。
可用於組合物中之保濕劑包括(但不限於)丙三醇(在本文中亦稱為甘油)、丙二醇、鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯及其類似物。亦可使用各種級別之聚乙二醇作為保濕劑。
界面活性劑可存在於組合物中以改良其溶解度及在攝取之後的吸收。界面活性劑通常以約1%至10% (w/w)，更通常約1%至約5% (w/w)之濃度存在。可用於組合物中之界面活性劑的實例包括(但不限於)單油酸甘油酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇酯，包括脫水山梨糖醇單油酸酯(Span® 20)；聚乙烯醇；聚山梨醇酯，包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80；d -α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)；月桂基硫酸鈉；環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamer)，諸如LUTROL® F87及其類似物)；聚乙二醇蓖麻油衍生物，包括聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor® EL)、聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor® RH 40)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor® RH60)；丙二醇單月桂酸酯(LAUROGLYCOL® )；甘油酯，包括丙三醇辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL® MCM)、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE® )、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen® 767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol® )、PEG 300油酸甘油酯(Labrafil® M-1944CS)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(Labrafil® M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯及聚乙二醇羥基硬脂酸酯，包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400單硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750單硬脂酸酯)，及其類似物。
組合物可含有其他惰性成分，諸如抗氧化劑、防腐劑或pH穩定劑。此等化合物為組合物技術中熟知的。可向本說明書之組合物中添加抗氧化劑以抑制活性劑之降解。適合之抗氧化劑包括(但不限於) α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、沒食子酸正丙酯、BHA (丁基化羥基苯甲醚)、BHT (丁基化羥基甲苯)、單硫代甘油及其類似物。
本說明書之組合物亦可包括一或多種潤滑劑及/或加工助劑。在一些情況下，潤滑劑/加工助劑亦可表現為溶劑，且因此，此處本發明組合物中之一些組分可具有雙重功能。潤滑劑/加工助劑包括(但不限於)各種分子量範圍之聚乙二醇，包括PEG 3350 (Dow Chemical)及PEG 4000、玉米油、礦物油、氫化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油及/或蓖麻油。
許多調味劑可用於本說明書之組合物中以改良口服獸醫學組合物之可口性。較佳之調味劑為並非來源於動物來源之彼等調味劑。在各種實施例中，可使用來源於水果、肉(包括(但不限於)豬肉、牛肉、雞、魚、家禽及其類似者)、植物、乳酪、培根、乳酪-培根及/或人工調味劑的調味劑組分。調味劑組分通常基於與將攝取軟質咀嚼片之生物體相關的考慮因素來選擇。舉例而言，馬可能更喜歡蘋果調味劑組分，而犬可能更喜歡肉調味劑組分。儘管來源於非動物來源之調味劑組分較佳，但在一些實施例中，可使用含有牛肉或肝臟提取物等之天然調味劑，諸如燉牛肉調味劑、人工牛肉粉調味劑、烤牛肉調味劑及鹹牛肉調味劑以及其他調味劑。
在本說明書之另一實施例中，活性組合物可經由灌藥投與，且可局部或經口投與。灌藥組合物為其中本說明書之含液體組合物向動物之口腔或咽喉投與或澆滴至動物之皮膚或毛皮上的彼等組合物。
本說明書之組合物亦可呈水包油或油包水乳液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑包括天然存在之磷脂，例如大豆；卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑、苦味劑、調味劑及/或防腐劑。
在一個實施例中，本說明書之組合物可呈微乳液之形式。微乳液非常適合作為液體載劑媒劑。微乳液為包含水相、油相、界面活性劑及輔助界面活性劑之四元系統。該等微乳液為半透明且均向性之液體。
微乳液由水相微液滴於油相中之穩定分散液或相反由油相微液滴於水相中之穩定分散液組成。此等微液滴之大小可小於200 nm (乳液之大小為1000至100,000 nm)。界面膜可由交替的表面活性(SA)及共表面活性(共SA)分子組成，其藉由降低界面張力來允許自發地形成微乳液。
在油相之一個實施例中，油相可由礦物油或植物油形成，由不飽和多糖基化甘油酯或由三甘油酯形成，或者由此類化合物之混合物形成。在油相之一個實施例中，油相可包含三甘油酯；在油相之另一實施例中，三甘油酯為中鏈三甘油酯，例如C8 -C10 辛酸/癸酸三甘油酯。在油相之另一實施例中，可表示微乳液之約2%至約15%；約7%至約10%；及約8%至約9% v/v的v/v%範圍。
水相可包括例如水或二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。在一個實施例中，二醇可為丙二醇、二乙二醇單乙醚、二丙二醇單乙醚或其混合物。一般而言，水相將表示微乳液中約1%至約4% v/v之比例。
用於微乳液之界面活性劑可包括二乙二醇單乙醚、二丙二醇單甲醚、聚乙二醇化C8 -C10 甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除此等界面活性劑以外，輔助界面活性劑可包括短鏈醇，諸如乙醇及丙醇。
一些化合物為上文所論述之三種組分(亦即水相、界面活性劑及輔助界面活性劑)共用的。然而，針對相同組合物之各組分使用不同化合物正處於從業者之技術水準內。在界面活性劑/輔助界面活性劑之量之一個實施例中，輔助界面活性劑與界面活性劑之比率將為約1/7至約1/2。在輔助界面活性劑之量之另一實施例中，微乳液中將存在約25%至約75% v/v之界面活性劑及約10%至約55% v/v之輔助界面活性劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖(aspartame))、苦味劑及調味劑以提供可口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)或其他已知防腐劑來保存。
水性懸浮液可含有活性材料與適用於製造水性懸浮液之賦形劑之混雜物。此類賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑包括天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇(hexitol)之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑及/或苦味劑，諸如上文所闡述之彼等者。
適合於藉由添加水來製備水性懸浮液的可分散散劑及顆粒可提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之彼等者例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、苦味劑、調味劑及著色劑。
糖漿及酏劑可用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類組合物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
在本說明書之另一實施例中，組合物可呈糊狀物形式。呈糊狀物形式之實施例的實例包括(但不限於)美國專利第6,787,342號及第7,001,889號(其中之每一者皆以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等實例。除本說明書之化合物以外，糊狀物可進一步含有煙霧狀二氧化矽；黏度調節劑；載劑；視情況存在之吸收劑；及視情況存在之著色劑、穩定劑、界面活性劑或防腐劑。
在組合物之一個實施例中，組合物可為含有本說明書之化合物、煙霧狀二氧化矽、黏度調節劑、吸收劑、著色劑及親水性載劑之糊狀物，該親水性載劑為三醋精、單甘油酯、二甘油脂或三甘油酯。
糊狀物亦可包括黏度調節劑。適合之黏度調節劑包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)，包括(但不限於) PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600；單乙醇胺、三乙醇胺、丙三醇、丙二醇、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80或Tween 80)或泊洛沙姆(例如，普洛尼克(Pluronic) L 81)；吸收劑，諸如碳酸鎂、碳酸鈣、澱粉及纖維素及其衍生物；及著色劑，包括(但不限於)二氧化鈦、氧化鐵或FD&C藍色#1鋁色澱。
在一些實施例中，組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑，諸如乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛或聚乙二醇。可使用防腐劑，諸如苯酚或苯甲醇。
另外，可習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
藉助於非限制性實例，局部、經皮及皮下組合物可包括乳液、乳膏、軟膏、凝膠、糊狀物、粉末、洗髮劑、澆滴劑型組合物、即用型組合物、點塗溶液及懸浮液、浸液及噴霧劑。本發明化合物或其中包括至少一種本發明化合物作為活性劑之組合物(呈點塗、噴霧或澆滴劑型組合物形式)的局部施用可允許本發明組合物經由皮膚吸收達到全身含量，經由皮脂腺分佈或分佈於皮膚表面上，從而在整個毛皮上實現含量。當化合物經由皮脂腺分佈時，皮脂腺可充當儲集層，藉此可存在持久作用(至多若干個月)效應。點塗劑型組合物通常施用在非整隻動物面積之局部區域。在一個實施例中，該位置係指肩膀之間。在另一實施例中，該位置可以是一個帶狀區，例如從動物頭部至尾部之帶狀區。
澆滴劑型組合物描述於美國專利第6,010,710號中，該文獻以引用之方式併入本文中。有利地，澆滴劑型組合物可為油性的，且一般包含稀釋劑或媒劑，且在活性成分不可溶於稀釋劑中時亦包含用於該活性成分之溶劑(例如，有機溶劑)。
可用於本說明書中之有機溶劑包括(但不限於)檸檬酸乙醯基三丁酯、脂肪酸酯(諸如二甲酯)、己二酸二異丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、丁基二乙二醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙醯胺、二丙二醇單甲醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯啶酮(例如，N-甲基吡咯啶酮)、二乙二醇單乙醚、乙二醇、三醋精、羧酸之C1 -C10 酯(諸如，乙酸丁酯或乙酸辛酯)及鄰苯二甲酸二乙酯，或此等溶劑中之至少兩者之混合物。
溶劑將與活性劑化合物之濃度以及該活性劑化合物於此溶劑中之溶解度成比例地使用。將設法具有最小可能體積。媒劑構成與100%之差值。
用於組合物之媒劑或稀釋劑可包括二甲亞碸(DMSO)；二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。作為媒劑或稀釋劑，亦可提及植物油，諸如(但不限於)大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉花油、橄欖油、葡萄籽油、葵花油等；礦物油，諸如(但不限於)石蠟脂、石蠟、聚矽氧等；脂族烴或環烴或者例如中鏈(諸如C8 至C12 )三甘油酯。
在本說明書之另一實施例中，可添加軟化劑及/或擴散劑及/或成膜劑。在一個實施例中，軟化劑及/或擴散劑及/或成膜劑可為： (a)    聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、丙三醇、山梨糖醇、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯、卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、聚矽氧油、聚二有機矽氧烷油(諸如聚二甲基矽氧烷(PDMS)油)，例如含有矽烷醇官能基之彼等油，或45V2油， (b)    陰離子性界面活性劑，諸如硬脂酸鹼金屬鹽，硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸酯；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽(例如月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉)；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉；脂肪酸(例如衍生自椰子油之彼等脂肪酸)， (c)    陽離子性界面活性劑包括式N+ R'R"R"'R"", Y- 之水溶性四級銨鹽，其中基團R為視情況經羥基化之烴基，且Y- 為強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；可使用之陽離子性界面活性劑有溴化鯨蠟基三甲銨， (d)    式N+ HR'R"R'"之胺鹽，其中基團R為視情況經羥基化之烴基；可使用之陽離子性界面活性劑有十八烷基胺鹽酸鹽， (e)    非離子性界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇酯，其視情況經聚氧乙烯化(例如聚山梨醇酯80)；聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙烯化脂肪醇，諸如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物， (f)    兩性界面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物；或 (g)    此等試劑中之至少兩者的混合物。
在軟化劑之量的一個實施例中，所用軟化劑可占約0.1體積%至50體積%或0.25體積%至5體積%之比例。在另一實施例中，所用軟化劑可占約0.1體積%至約30體積%、約1體積%至約30體積%、約1體積%至約20體積%或約5體積%至約20體積%之比例。
在本說明書之另一實施例中，組合物可呈如美國專利第6,395,765號中所描述之即用型溶液形式，該文獻以引用之方式併入本文中。除本說明書之化合物以外，即用型溶液可含有結晶抑制劑及有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一些實施例中，水可與有機溶劑一起包括在內。
在本說明書之各種實施例中，組合物可包括按組合物之總重量計約1%至約50% (w/v)或約5%至約40% (w/v)之量的結晶抑制劑。在其他實施例中，本發明組合物中之結晶抑制劑的量可為約1%至約30%、約5%至約20%、約1%至約15%或約1%至約10% (w/w)。本發明組合物中所用之結晶抑制劑的類型不受限制，只要其用以抑制活性劑或非活性劑自組合物結晶出即可。舉例而言，在本說明書之某些實施例中，若組合物之溶劑或共溶劑在組合物經投與時足以抑制隨時間推移形成晶體，則組合物之該溶劑或共溶劑亦可充當結晶抑制劑。
適用於本說明書之結晶抑制劑包括(但不限於)： (a)    聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、甘露糖醇、丙三醇、山梨糖醇或聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或其聚合物或共聚物，聚乙二醇(PEG)或含有聚乙二醇之聚合物，諸如四氫呋喃聚乙二醇醚及其類似物，及其他； (b)    陰離子性界面活性劑，諸如硬脂酸鹼金屬鹽(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨)；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸酯；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽，包括(但不限於)月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺基丁二酸鈉；或脂肪酸(例如椰子油)； (c)    陽離子性界面活性劑，諸如式N+ R'R''R'"R""Y- 之水溶性四級銨鹽，其中基團R為相同或不同的視情況經羥基化之烴基，且Y- 為強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；可使用之一種陽離子性界面活性劑有溴化鯨蠟基三甲銨； (d)    式N+ HR'R''R'"之胺鹽，其中基團R為相同或不同的視情況經羥基化之烴基；可使用之一種陽離子性界面活性劑有十八烷基胺鹽酸鹽； (e)    非離子性界面活性劑，諸如視情況經聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物； (f)    兩性界面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物； (g)    上文(a)至(f)中所列化合物中之至少兩者的混合物；或 (h)    有機溶劑或溶劑混合物，其在組合物經投與之後抑制晶體或非晶形固體之形成。
在結晶抑制劑之一個實施例中，將使用結晶抑制劑對。此類對包括例如聚合型成膜劑與表面活性劑之組合。此等試劑將選自上文所提及的作為結晶抑制劑之化合物。
在一些實施例中，有機溶劑之介電常數可在約10與約35之間或在約20與約30之間。在其他實施例中，有機溶劑之介電常數可在約10與約40之間或在約20與約30之間。此有機溶劑或溶劑混合物在整體組合物中之含量不受限制，且將以足以按所需濃度溶解所需組分之量存在。如上文所論述，有機溶劑亦可在組合物中充當結晶抑制劑。
在一些實施例中，有機溶劑中之一或多者之沸點可低於約100℃或低於約80℃。在其他實施例中，有機溶劑之沸點可低於約300℃、低於約250℃、低於約230℃、低於約210℃或低於約200℃。
在其中存在溶劑混合物(亦即溶劑及共溶劑)的一些實施例中，該等溶劑可以約1/50至約1/1之重量/重量(W/W)比率存在於組合物中。溶劑通常將呈按重量計約1/30至約1/1、約1/20至約1/1或約1/15至約1/1之比率。較佳地，兩種溶劑將以約1/15至約1/2之重量/重量比率存在。在一些實施例中，所存在溶劑中之至少一者可起改良活性劑溶解度之作用或充當乾燥促進劑。在特定實施例中，溶劑中之至少一者將可與水混溶。
組合物亦可包含意欲抑制空氣中之氧化的抗氧化劑，此試劑可以約0.005%至約1% (w/v)、約0.01%至約0.1%或約0.01%至約0.05%之比例存在。
在成膜劑之一個實施例中，試劑為聚合型，其包括(但不限於)各種級別之聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物。
在表面活性劑之一個實施例中，試劑包括(但不限於)由非離子性界面活性劑製成之彼等試劑；在表面活性劑之另一實施例中，試劑為聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯，且在表面活性劑之又一實施例中，試劑包括各種級別之聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。
在本說明書之另一實施例中，成膜劑及表面活性劑可以處於其他地方所提及之結晶抑制劑總量之限制內的類似或相同量併入。
結晶抑制劑抑制毛皮上之晶體形成，且改良對皮膚或毛之外觀的維持；換言之，儘管使用高濃度之活性材料，但沒有朝向黏附或朝向黏性外觀之傾向。可使用除本文所提及之彼等物質以外的物質作為本說明書中之結晶抑制劑。在一個實施例中，結晶抑制劑之有效性可藉由以下測試來展現：根據該測試，在20℃下將0.3 mL包含10% (w/v)之活性劑於如上文所定義之適當溶劑中的溶液及10% (w/v)充當結晶抑制劑之化合物置放於玻璃載片上持續24小時，其後在玻璃載片上裸眼發現少於10個晶體，較佳0個晶體。
在抗氧化劑之一個實施例中，試劑為在此項技術中習知之彼等試劑，且包括(但不限於)丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、硫代硫酸鈉或至少兩種具有抗氧化特性之化合物的混合物。
上文所論述之組合物佐劑為此項技術中之醫師所熟知且可商購或經由已知技術獲得。此等濃縮組合物一般藉由簡單混合如上文所定義之組分來製備；有利地，起始點為將活性材料混合在主要溶劑中且隨後添加其他成分或佐劑。
所施用組合物之體積將視動物類型及動物大小以及組合物之強度及活性劑之效力而定。在一個實施例中，可向動物施用約0.1至約20 ml之量的組合物。在體積之其他實施例中，體積可為約0.1至約10 ml、約0.1至約5 ml、約0.5 ml至約10 ml或約0.3至約3 ml。
在本說明書之另一實施例中，施用根據本說明書之點塗劑型組合物亦可在將溶液施用於哺乳動物或鳥時提供持久且廣譜的功效。點塗劑型組合物向動物上之一點(通常為兩個肩膀之間的一點)提供用於間歇施用之濃縮溶液、懸浮液、微乳液或乳液(點塗型溶液)之局部投與。
針對點塗劑型組合物，載劑可為如美國專利第6,426,333號(其以引用之方式併入本文中)中所描述之液體載劑媒劑，在點塗劑型組合物之一個實施例中，該液體載劑媒劑可包含溶劑或溶劑混合物，包括(但不限於)丙酮；脂族醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇及其類似者；芳族醇，諸如苯酚、甲酚、萘酚、苯甲醇及其類似者；乙腈；丁基二乙二醇；有機醯胺，諸如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、單甲基乙醯胺、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、乙烯吡咯啶酮及其類似者；碳酸伸丙酯或碳酸伸乙酯；二甲亞碸(DMSO)；二醇聚合物或其醚，諸如各種級別之聚乙二醇(PEG)、各種級別之聚丙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯；脂肪酸酯，諸如二乙酯或己二酸二異丁酯；或此等溶劑中之至少兩者的混合物。
液體載劑媒劑可視情況含有結晶抑制劑，包括(但不限於)上文(a)至(h)中所描述之彼等結晶抑制劑；或可同時充當溶劑及結晶抑制劑(如上文所定義)之化合物；或此等結晶抑制劑之混合物。
點塗劑型組合物可藉由將活性成分溶解於醫藥學上或獸醫學上可接受之媒劑中來製備。替代地，點塗劑型組合物可藉由囊封活性成分以在動物之表面上留下治療劑之殘留物而製備。視待治療之宿主動物之物種、感染之嚴重程度及類型以及宿主之體重而定，此等組合物將隨著組合中治療劑之重量而變化。
劑型可通常含有約0.1 mg至約5 g。在其他實施例中，劑型可含有約0.5 mg至約5 g活性劑。在劑型之一個實施例中，劑量可含有約1 mg至約500 mg活性劑，通常約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg或約1000 mg。
在本說明書之一個實施例中，式(I)化合物可以約0.05%至約50%重量/重量之濃度存在於組合物中。在其他實施例中，式(I)化合物可以約0.1%至約30%(w/w)之濃度存在。在其他實施例中，式(I)化合物可以約0.5%至約30% (w/w)、約1%至約20% (w/w)或約0.05%至約10% (w/w)之濃度存在。在其他實施例中，式(I)化合物可以約10%至約50% (w/w)、約10%至約30% (w/w)、約10%至約20% (w/w)之濃度存在。在又一實施例中，式(I)化合物可以約1%至10% (w/w)或約5%至約15% (w/w)之濃度存在。在本說明書之另一實施例中，活性劑可以約0.1%至約2% w/w之濃度存在於組合物中。在本說明書之又一實施例中，活性劑可以約0.25%至約1.5% w/w之濃度存在於組合物中。在本說明書之再一實施例中，活性劑可以約1% w/w之濃度存在於組合物中。
治療方法 如上文所論述，式(I)化合物針對體內寄生蟲有效，且可用於治療及預防動物之寄生蟲感染。在一個實施例中，本說明書提供一種治療或預防動物(例如哺乳動物或鳥類)體內或體表之體內寄生蟲感染的方法，其包含向該動物投與殺體內寄生蟲有效量的式(I)化合物或其獸醫學上可接受之鹽或本說明書之組合物。
在某些實施例中，式(I)化合物可亦針對體外寄生蟲有效，且可用於治療及預防動物體表之體外寄生蟲侵擾。在另一實施例中，本說明書提供一種治療或預防動物(例如哺乳動物或鳥類)體表之體外寄生蟲侵擾的方法，其包含向該動物投與殺體外寄生蟲有效量的式(I)化合物或其獸醫學上可接受之鹽或本說明書之組合物。
在另一實施例中，本說明書提供一種治療或預防動物體內及體表之體內寄生蟲感染及體外寄生蟲侵擾的方法，其包含向該動物投與包含有效量的式(I)化合物與有效量的至少第二活性劑之組合或其獸醫學上可接受之鹽的組合物。
在本說明書之再一實施例中，提供一種用於在所在場所治療或預防寄生蟲侵擾之方法，其包含向該所在場所投與或施用殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其獸醫學上可接受之鹽。關於動物健康應用，「所在場所」欲意謂其中寄生蟲生長或可能生長之棲息地、飼養場、區域、材料或環境，不包括動物體內或體表。
在另一實施例中，本說明書提供化合物用於控制植物及農作物中之害蟲或用於保護含木材結構的方法及用途。
可治療之哺乳動物包括(但不限於)人類、貓、犬、牛、雞、奶牛、野牛、鹿、山羊、馬、駱馬、駱駝、豬、綿羊及犛牛。在本說明書之一個實施例中，所治療之哺乳動物為人類、貓或犬。
在本說明書之一個實施例中，已發現式(I)化合物針對體內寄生蟲，且特定言之針對對巨環內酯類活性劑具有抗性之體內寄生蟲具有優越功效。在一個實施例中，本說明書之化合物及組合物有效控制哺乳動物或鳥類體內之撚轉血茅線蟲(Haemonchus contortus )、環紋奧斯特線蟲(Ostertagia circumcincta )及蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis )。
在另一實施例中，本說明書提供一種用於治療動物之寄生蟲侵擾或感染的方法，其包含向有需要之動物投與有效量的本說明書之驅蟲化合物與有效量的無脊椎動物GABA受體活化劑(包括阿維菌素(avermectin)或米爾倍黴素(milbemycin))之組合。可與本說明書之化合物組合使用的阿維菌素包括(但不限於)阿巴克丁(abamectin)、地馬待克丁(dimadectin)、多拉克汀(doramectin)、因滅汀(emamectin)、依立菌素、伊維菌素、拉替菌素(latidectin)、林皮沒丁(lepimectin)及司拉克丁(selamectin)。可與本說明書之化合物組合使用的米爾倍黴素包括(但不限於)密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴素D、莫昔克丁(moxidectin)及尼莫克汀(nemadectin)。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。
在一個實施例中，本說明書之化合物及組合物可用於治療或預防以下寄生蟲之體內寄生蟲感染：裸頭絛蟲(Anaplocephala /Anoplocephala )、鉤蟲、線蟲、蛔蟲、布魯格絲蟲(Brugia )、仰口線蟲(Bunostomum )、毛細線蟲、夏柏線蟲(Chabertia )、古柏線蟲(Cooperia )、杯口線蟲(Cyathostomum )、環行線蟲(Cylicocyclus )、雙冠線蟲(Cylicodontophorus )、杯冠線蟲(Cylicostephanus )、噴口線蟲(Craterostomum )、網尾線蟲(Dictyocaulus )、棘唇線蟲(Dipetalonema )、複孔絛蟲(Dipylidium )、惡絲蟲(Dirofilaria )、龍線蟲(Dracunculus )、棘球絛蟲(Echinococcus )、住腸線蟲、片吸蟲(Fasciola )、類絲蟲(Filaroides )、麗線蟲(Habronema )、血茅線蟲(Haemonchus )、後圓線蟲(Metastrongylus )、莫尼茨絛蟲(Moniezia )、線蟲、細頸線蟲(Nematodirus )、日本圓線蟲(Nippostrongylus )、結節線蟲(Oesophagostomum )、盤尾絲蟲(Onchocerca )、奧斯特線蟲(Ostertagia )、尖尾線蟲(Oxyuris )、副蛔蟲(Parascaris )、住血吸蟲(Schistosoma )、圓蟲(Strongylus )、絛蟲(Taenia )、弓蛔蟲、類圓線蟲(Strongyloides )、蛔線蟲、毛形線蟲、鞭蟲、毛圓線蟲、三齒線蟲(Triodontophorus )、鉤蟲(Uncinaria )、吳策線蟲(Wuchereria )及其組合。
在本說明書之一尤佳實施例中，本說明書之化合物及組合物用於治療或預防犬惡絲蟲感染。已發現該等化合物對犬惡絲蟲微絲蟲及L4幼蟲高度有效。因此，該等化合物可用於保護動物避免發展出心絲蟲病，其在犬惡絲蟲能夠發育為成蟲之前殺滅不成熟階段之犬惡絲蟲來進行。在一個實施例中，化合物及包含該等化合物之組合物可用於預防心絲蟲病發展，其藉由殺滅對巨環內酯具有抗性的不成熟階段之犬惡絲蟲來進行。在另一實施例中，本說明書之化合物及組合物用於治療或預防匐行惡絲蟲及香港惡絲蟲之感染。
在本說明書之另一實施例中，寄生蟲為撚轉血茅線蟲、環紋奧斯特線蟲、艾氏毛圓線蟲(Trichostrongylus axei )、蛇形毛圓線蟲、短古柏線蟲(Cooperia curticei )、巴特斯細頸線蟲(Nematodirus battus )及其組合 。
在用於針對體內寄生蟲及在與殺體外寄生蟲劑組合時針對體外寄生蟲進行治療的另一實施例中，體外寄生蟲為一或多種昆蟲或蜘蛛，包括以下屬之彼等昆蟲或蜘蛛：櫛頭蚤屬(Ctenocephalides )、扇頭蜱屬(Rhipicephalus )、矩頭蟬屬(Dermacentor )、硬蜱屬(Ixodes )、牛蜱屬(Boophilus )、花蜱屬(Amblyomma )、血蜱屬(Haemaphysalis )、璃眼蜱屬(Hyalomma )、疥蟎屬(Sarcoptes )、癢蟎屬(Psoroptes )、耳疥蟎屬(Otodectes )、皮蟎屬(Chorioptes )、牛蠅屬(Hypoderma )、畜虱屬(Damalinia )、長齶虱屬(Linognathus )、血虱屬(Haematopinus )、盲虱屬(Solenoptes )、嚙毛虱屬(Trichodectes )及貓羽虱屬(Felicola )。
在用於針對體外寄生蟲進行治療之另一實施例中，體外寄生蟲來自以下屬：櫛頭蚤屬、扇頭蜱屬、矩頭蟬屬、硬蜱屬及/或牛蜱屬。所治療之體外寄生蟲包括(但不限於)跳蚤、扁虱、蟎、蚊子、蒼蠅、虱、青蠅及其組合。特定實例包括(但不限於)貓及犬之跳蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis )、櫛頭蚤屬及其類似物)、扁虱(扇頭蜱屬、硬蜱屬、矩頭蟬屬、花蜱屬及其類似物)及蟎(蠕形蟎屬(Demodex spp. )、疥蟎屬、耳疥蟎屬及其類似物)、虱(嚙毛虱屬、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp. )、長齶虱屬及其類似物)、蚊子(伊蚊屬(Aedes spp. )、庫蚊屬(Culex spp. )、按蚊屬(Anopheles spp. )及其類似物)及蒼蠅(黑角蠅屬(Haematobia spp. )、家蠅屬(Musca spp. )、螫蠅屬(Stomoxys spp. )、皮蠅屬(Dermatobia spp. )、錐蠅屬(Cochliomyia spp. )及其類似物)。在用於針對體外寄生蟲進行治療之又一實施例中，體外寄生蟲為跳蚤及/或扁虱。
體外寄生蟲之額外實例包括(但不限於)扁虱屬牛蜱屬，尤其物種微小牛蜱(牛扁虱)之彼等，消色牛蜱(decoloratus )及環形牛蜱(annulatus )；蠅蛆病，諸如人類皮蠅(在巴西稱為伯尼爾(Berne))及螺旋蠅(Cochliomyia hominivorax ) (麗蠅)；綿羊蠅蛆病，諸如絲光綠蠅(Lucilia sericata )、銅綠蠅(Lucilia cuprina ) (在澳大利亞、新西蘭及南非稱為青蠅衝擊)。恰當蒼蠅，即成蟲構成寄生蟲之彼等蒼蠅，諸如騷擾角蠅(Haematobia irritans ) (角蠅)；虱，諸如牛長齶虱(Linognathus vitulorum )等；及蟎，諸如疥蟎(Sarcoptes scabiei )及羊癢蟎(Psoroptes ovis )。上文清單並非窮舉的，且其他體外寄生蟲為此項技術中熟知對動物及人類有害的。此等寄生蟲包括例如遷移中之二翼幼蟲。
在本說明書之另一實施例中，本說明書之化合物及組合物適合於控制害蟲，諸如選自由以下組成之群之昆蟲：德國小蠊(Blatella germanica )、美洲菸葉蛾(Heliothis virescens )、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata )、草地鋪道蟻(Tetramorium caespitum )及其組合。
植物寄生線蟲包括例如蛇墊刃線蟲屬(Anguina spp.)、滑刃線蟲屬(Aphelenchoides spp.)、刺線蟲屬(Belonoaimus spp.)、傘滑刃線蟲屬(Bursaphelenchus spp.)、玉米莖線蟲(Ditylenchus dipsaci )、球胞囊線蟲屬(Globodera spp.)、螺旋線蟲屬(Heliocotylenchus spp.)、異皮線蟲屬(Heterodera spp.)、長針線蟲屬(Longidorus spp.)、根結線蟲屬(Meloidogyne spp.)、草地墊刃線蟲屬(Pratylenchus spp.)、掘穴線蟲(Radopholus similis )、盤旋線蟲屬(Rotylenchus spp.)、毛刺線蟲屬(Trichodorus spp.)、矮化線蟲屬(Tylenchorhynchus spp.)、墊刃線蟲屬(Tylenchulus spp.)、柑桔根線蟲(Tylenchulus semipenetrans )及劍線蟲屬(Xiphinema spp.)。
另外，在存在或不存在向組合物中添加之其他殺蟲劑的情況下，本說明書亦可用於治療其他害蟲，其包括(但不限於)以下害蟲： (1)    來自等足目，例如櫛水蝨(Oniscus asellus )、卷甲蟲(Armadillidium vulgare )及鼠婦蟲(Porcellio scaber )； (2)    來自倍足目(Diplopoda)，例如古氏蟲(Blaniulus guttulatus )； (3)    來自唇足綱(Chilopoda)，例如地蜈蚣(Geophilus carpophagus )及蚰蜒屬(Scutigera spp.)； (4)    來自綜合目(Symphyla)，例如白松蟲(Scutigerella immaculata )； (5)    來自纓尾目(Thysanura)，例如產糖衣魚(Lepisma saccharina )； (6)    來自彈尾目(Collembola)，例如武裝棘跳蟲(Onychiurus armatus )； (7)    來自蜚蠊目(Blattaria)，例如東方蜚蠊(Blatta orientalis )、美洲大蠊(Periplaneta americana )、馬德拉蜚蠊(Leucophaea maderae )及德國小蠊； (8)    來自膜翅目(Hymenoptera)，例如松葉蜂屬(Diprion spp.)、實葉蜂屬(Hoplocampa spp.)、毛蟻屬(Lasius spp.)、廚蟻(Monomorium pharaonis )及胡蜂屬(Vespa spp.)； (9)    來自蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis )及角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)； (10)  來自虱目(Anoplura) (毛虱目(Phthiraptera))，例如畜虱屬(Damalinia spp.)、血虱屬(Haematopinus spp.)、長齶虱屬(Linognathus spp.)、人虱屬(Pediculus spp.)、嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)； (11)  來自蜘蛛綱(Arachnida)，例如粗腳粉蟎(Acarus siro )、柑橘瘤節蜱(Aceria sheldoni )、刺皮節蜱屬(Aculops spp.)、刺節蜱屬(Aculus spp.)、花蜱屬、銳緣蜱屬(Argas spp.)、牛蜱屬、短鬚蟎屬(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔蟎(Bryobia praetiosa )、皮蟎屬、雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae )、始葉蟎屬(Eotetranychus spp.)、梨上節蜱(Epitrimerus pyri )、褐葉蟎(Eutetranychus spp.)、瘦蟎屬(Eriophyes spp.)、半跗線蟎屬(Hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱屬、硬蜱屬、黑寡婦蜘蛛(Latrodectus mactans )、間葉蟎屬(Metatetranychus spp.)、小爪蟎屬(Oligonychus spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodoros spp.)、全爪蟎屬(Panonychus spp.)、桔芸鏽蟎(Phyllocoptruta oleivora )、側多食跗線蟎(Polyphagotarsonemus latus )、癢蟎屬、扇頭蜱屬、根蟎屬(Rhizoglyphus spp.)、疥蟎屬、中東金蠍(Scorpio maurus )、尖嘴跗線蟎屬(Stenotarsonemus spp.)、跗線蟎屬(Tarsonemus spp.)、葉蟎屬(Tetranychus spp.)、番茄斜背瘤節蜱(Vasates lycopersici .)； (12)  來自雙殼綱(Bivalva)，例如飾貝屬(Dreissena spp.)； (13)  來自鞘翅目(Coleoptera)，例如菜豆象(Acanthoscelides obtectus )、褐金龜屬(Adoretus spp.)、赤楊螢葉甲(Agelastica alni )、叩甲屬(Agriotes spp.)、馬鈴薯鰓角金龜(Amphimallon solstitialis )、細點竊蠹(Anobium punctatum )、星天牛屬(Anoplophora spp.)、花象屬(Anthonomus spp.)、圓皮蠹屬(Anthrenus spp.)、甘蔗金龜屬(Apogonia spp.)、隱食甲屬(Atomaria spp.)、毛皮蠹屬(Attagenus spp.)、惡條豆象(Bruchidius obtectus )、豆象屬(Bruchus spp.)、龜象屬(Ceuthorhynchus spp.)、姬豔象甲(Cleonus mendicus )、寬胸叩頭蟲屬(Conoderus spp.)、象鼻蟲屬(Cosmopolites spp.)、褐新西蘭肋翅鰓角金龜(Costelytra zealandica )、象蟲屬(Curculio spp.)、楊幹隱喙象甲(Cryptorhynchus lapathi )、皮蠹屬(Dermestes spp.)、葉甲屬(Diabrotica spp.)、食植瓢蟲屬(Epilachna spp.)、菸草鑽孔蟲(Faustinus cubae )、裸蛛甲(Gibbium psylloides )、黑異爪蔗金龜(Heteronychus arator )、秀麗條金龜(Hylamorpha elegans )、北美家天牛(Hylotrupes bajulus )、苜蓿葉象甲(Hypera postica )、漿果小蠹屬(Hypothenemus spp.)、紅胸大褐齒爪鰓金龜(Lachnosterna consanguinea )、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata )、稻象甲(Lissorhoptrus oryzophilus )、筒喙象屬(Lixus spp.)、粉蠹屬(Lyctus spp.)、油菜露尾甲(Meligethes aeneus )、鰓角金龜屬(Melolontha )、天牛屬(Migdolus spp.)、墨天牛屬(Monochamus spp.)、黃紋白緣甲蟲(Naupactus xanthographus )、黃蛛甲(Niptus hololeucus )、椰蛀犀金龜(Oryctes rhinoceros )、鋸穀盜扁蟲(Oryzaephilus surinamensis )、黑葡萄耳象甲(Otiorrhynchus sulcatus )、小青花金龜(Oxycetonia jucunda )、辣根猿葉蟲(Phaedon cochleariae )、食葉鰓金龜屬(Phyllophaga spp.)、日本麗金龜(Popillia japonica )、象甲屬(Premnotrypes pp.)、油菜金頭跳甲(Psylliodes chrysocephala )、蛛甲屬(Ptinus spp.)、暗色瓢蟲(Rhizobius ventralis )、穀蠹(Rhizopertha dominica )、穀象甲屬(Sitophilus spp.)、尖隱喙象甲屬(Sphenophorus spp.)、莖幹象甲屬(Sternechus spp.)、木麻黃長角蠹屬(Symphyletes spp.)、黃粉蟲(Tenebrio molitor )、擬穀盜甲屬(Tribolium spp.)、斑皮蠹屬(Trogoderma spp.)、籽象甲屬(Tychius spp.)、虎天牛屬(Xylotrechus spp.)、距步甲屬(Zabrus spp.)； (14)  來自雙翅目(Diptera)，例如伊蚊屬、按蚊屬、花園毛蚊(Bibio hortulanus )、紅頭麗蠅(Calliphora erythrocephala )、地中海果實蠅(Ceratitis capitata )、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、嗜人血瘤蠅(Cordylobia anthropophaga )、庫蚊屬、嚙齒蠅屬(Cuterebra spp.)、油橄欖實蠅(Dacus oleae )、人皮蠅(Dermatobia hominis )、果蠅屬(Drosophila spp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、胃蠅屬(Gastrophilus spp.)、黑蠅屬(Hylemyia spp.)、虱蠅屬(Hyppobosca spp.)、牛蠅屬(Hypoderma spp.)、斑潛蠅屬(Liriomyza spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、綠蝽屬(Nezara spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、瑞典麥稈蠅(Oscinella frit )、藜泉蠅(Pegomyia hyoscyami )、草種蠅屬(Phorbia spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、虻屬(Tabanus spp.)、肉蠅屬(Tannia spp.)、歐洲大蚊(Tipula paludosa )、污蠅屬(Wohlfahrtia spp.)； (15)  來自腹足綱(Gastropoda)，例如阿勇蛞蝓屬(Arion spp.)、雙臍螺屬(Biomphalaria spp.)、小泡螺屬(Bulinus spp.)、野蛞蝓屬(Deroceras spp.)、土蝸屬(Galba spp.)、椎實螺屬(Lymnaea spp.)、釘螺屬(Oncomelania spp.)、琥珀螺屬(Succinea spp.)； (16)  來自蠕蟲綱，例如十二指腸鉤口線蟲(Ancylostoma duodenale )、斯里蘭卡鉤口線蟲(Ancylostoma ceylanicum )、巴西鉤口線蟲(Ancylostoma braziliensis )、鉤口線蟲屬(Ancylostoma spp.)、似引蛔蟲(Ascaris lubricoides )、蛔蟲屬(Ascaris spp.)、馬來血絲蟲(Brugia malayi )、帝汶血絲蟲(Brugia timori )、仰口線蟲屬(Bunostomum spp.)、夏柏特線蟲屬(Chabertia spp.)、枝睾吸蟲屬(Clonorchis spp.)、古柏線蟲屬(Cooperia spp.)、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)、絲狀網尾線蟲(Dictyocaulus filaria )、闊節裂頭絛蟲(Diphyllobothrium latum )、麥地那龍線蟲(Dracunculus medinensis )、細粒棘球絛蟲(Echinococcus granulosus )、多房棘球絛蟲(Echinococcus multilocularis )、蠕形住腸蟯蟲(Enterobius vermicularis )、片吸蟲屬(Faciola spp.)、血毛線蟲屬(Haemonchus spp.)、異刺線蟲屬(Heterakis spp.)、矮小嚙殼絛蟲(Hymenolepis nana)、豬圓線蟲屬(Hyostrongulus spp.)、羅阿絲狀蟲(Loa )、細頸線蟲屬(Nematodirus spp.)、結節線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、後睾吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、人蟠尾絲蟲(Onchocerca volvulus )、奧斯脫線蟲屬(Ostertagia spp.)、並殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)、住血吸蟲屬(Schistosomen spp.)、富氏類圓線蟲(Strongyloides fuelleborni )、糞類圓線蟲(Strongyloides stercoralis )、糞圓線蟲屬(Strongyloides spp.)、牛帶絛蟲(Taenia saginata )、豬帶絛蟲(Taenia solium )、旋毛形線蟲(Trichinella spiralis )、本地旋毛蟲(Trichinella nativa )、布氏旋毛蟲(Trichinella britovi )、南方旋毛蟲(Trichinella nelsoni )、假旋毛形線蟲(Trichinella pseudopsiralis )、毛圓線蟲屬(Trichostrongulus spp.)、毛首鞭蟲(Trichuris trichuria )、班氏吳策線蟲(Wuchereria bancrofti )； (17)  來自異翅目(Heteroptera)，例如南瓜緣蝽(Anasa tristis )、擬麗蝽屬(Antestiopsis spp.)、土長蝽屬(Blissus spp.)、俊盲蝽屬(Calocoris spp.)、藍微刺盲蝽(Campylomma livida )、異背長蝽屬(Cavelerius spp.)、臭蟲屬(Cimex spp.)、綠盲蝽蟓(Creontiades dilutus )、胡椒緣蝽(Dasynus piperis )、叉尾蝽蟓(Dichelops furcatus )、厚氏長棒網蝽(Diconocoris hewetti )、棉紅蝽屬(Dysdercus spp.)、美洲蝽屬(Euschistus spp.)、扁盾蝽屬(Eurygaster spp.)、刺盲蝽屬(Heliopeltis spp.)、棉蝽蟓(Horcias nobilellus )、稻緣蝽屬(Leptocorisa spp.)、葉喙緣蝽(Leptoglossus phyllopus )、草盲蝽屬(Lygus spp.)、蔗黑長蝽(Macropes excavatus )、盲蝽科(Miridae )、綠蝽屬、稻蝽屬(Oebalus spp.)、蝽科(Pentomidae )、方背皮蝽(Piesma quadrata )、壁蝽屬(Piezodorus spp.)、棉偽斑腿盲蝽(Psallus seriatus )、酪梨假網蝽(Pseudacysta persea )、紅獵蝽屬(Rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis )、黑蝽屬(Scotinophora spp.)、梨冠網蝽(Stephanitis nashi )、稻秸蝽(Tibraca spp.)、錐獵蝽屬(Triatoma spp.)； (18)  來自同翅目(Homoptera)，例如無網長管蚜屬(Acyrthosipon spp.)、沫蜂屬(Aeneolamia spp.)、隆脈木虱屬(Agonoscena spp.)、小白蛾屬(Aleurodes spp.)、甘蔗穴粉虱(Aleurolobus barodensis )、須粉虱屬(Aleurothrixus spp.)、杜果葉蟬屬(Amrasca spp.)、李薊圓尾蚜(Anuraphis cardui )、腎圓盾蚧屬(Aonidiella spp.)、梨矮蚜(Aphanostigma piri )、蚜屬(Aphis spp.)、葡萄葉蟬(Arboridia apicalis )、小圓盾蚧屬(Aspidiella spp.)、圓盾蚧屬(Aspidiotus spp.)、榿木屬(Atanus spp.)、馬鈴薯長鬚蚜(Aulacorthum solani )、小粉虱屬(Bemisia spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii )、微管蚜屬(Brachycolus spp.)、甘藍蚜(Brevicoryne brassicae )、小褐稻虱(Calligypona marginata )、紅頭大葉蟬(Carneocephala fulgida )、甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera )、沫蟬科(Cercopidae )、蠟蚧屬(Ceroplastes spp.)、草莓釘蚜(Chaetosiphon fragaefolii )、蔗黃雪盾蚧(Chionaspis tegalensis )、茶綠葉蟬(Chlorita onukii )、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola )、黑褐圓盾蚧(Chrysomphalus ficus )、玉米葉蟬(Cicadulina mbila )、霍氏長盾蚧(Coccomytilus halli )、軟蚧屬(Coccus spp.)、茶蔗隱瘤蚜(Cryptomyzus ribis )、黃翅葉蟬屬(Dalbulus spp.)、裸粉虱屬(Dialeurodes spp.)、呆木虱屬(Diaphorina spp.)、白背盾蚧屬(Diaspis spp.)、Doralis 屬、履綿蚧屬(Drosicha spp.)、西圓尾蚜屬(Dysaphis spp.)、灰粉蚧屬(Dysmicoccus spp.)、小綠葉蟬屬(Empoasca spp.)、綿蚜屬(Eriosoma spp.)、葡萄斑葉蟬屬(Erythroneura spp.)、具二葉殃葉蟬(Euscelis bilobatus )、咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae )、假桃病毒葉蟬(Homalodisca coagulata )、梅大尾蚜(Hyalopterus arundinis )、吹綿蚧屬(Icerya spp.)、片角葉蟬屬(Idiocerus spp.)、扁喙葉蟬屬(Idioscopus spp.)、灰飛虱(Laodelphax striatellus )、褐球蚧屬(Lecanium spp.)、蠣盾蚧屬(Lepidosaphes spp.)、蘿蔔蚜(Lipaphis erysimi )、長管蚜屬(Macrosiphum spp.)、毛緣沫蟬(Mahanarva fimbriolata )、高粱蚜(Melanaphis sacchari )、Metcalfiella 屬、薔薇麥蚜(Metopolophium dirhodum )、黑緣平翅斑蚜(Monellia costalis )、Monelliopsis pecanis 、瘤蚜屬(Myzus spp.)、萵苣蚜(Nasonovia ribisnigri )、黑尾葉蟬屬(Nephotettix spp.)、稻褐飛虱(Nilaparvata lugens )、Oncometopia 屬、普來隆旌蚧(Orthezia praelonga )、楊梅緣粉虱(Parabemisia myricae )、枸杞木虱屬(Paratrioza spp.)、片盾蚧屬(Parlatoria spp.)、癭綿蚜屬(Pemphigus spp.)、玉米蠟蟬(Peregrinus maidis )、綿粉蚧屬(Phenacoccus spp.)、楊平翅綿蚜(Phloeomyzus passerinii )、蛇麻疣額蚜(Phorodon humuli )、根瘤蚜屬(Phylloxera spp.)、蘇鐵褐點並盾蚧(Pinnaspis aspidistrae )、動性球菌屬(Planococcus spp.)、梨形原綿蚧(Protopulvinaria pyriformis )、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona )、粉蚧屬(Pseudococcus spp.)、木虱屬(Psylla spp.)、金小蜂屬(Pteromalus spp.)、Pyrilla 屬、笠圓盾蚧屬(Quadraspidiotus spp.)、Quesada gigas 、平刺粉蚧屬(Rastrococcus spp.)、縊管蚜屬(Rhopalosiphum spp.)、黑盔蚧屬(Saissetia spp.)、葡萄帶葉蟬(Scaphoides titanus )、麥二叉蚜(Schizaphis graminum )、蘇鐵刺圓盾蚧(Selenaspidus articulatus )、長唇基飛虱屬(Sogata spp.)、白背飛虱(Sogatella furcifera )、稻飛蝨屬(Sogatodes spp.)、費斯提納形角蟬(Stictocephala festina )、Tenalaphara malayensis 、胡桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae )、廣胸沫蟬屬(Tomaspis spp.)、聲蚜屬(Toxoptera spp.)、溫室白粉虱(Trialeurodes vaporariorum )、個木虱屬(Trioza spp.)、小葉蟬屬(Typhlocyba spp.)、矢尖蚧屬(Unaspis spp.)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii .)； (19)  來自等翅目(Isoptera)，例如散白蟻屬(Reticulitermes spp.)、土熨屬(Odontotermes spp.)； (20)  來自鱗翅目(Lepidoptera)，例如桑劍紋夜蛾(Acronicta major )、煩夜蛾(Aedia leucomelas )、地老虎屬(Agrotis spp.)、棉葉波紋夜蛾(Alabama argillacea )、幹煞夜蛾屬(Anticarsia spp.)、甘藍夜蛾(Barathra brassicae )、棉潛蛾(Bucculatrix thurberiella )、松尺蠖(Bupalus piniarius )、亞麻黃卷蛾(Cacoecia podana )、網紋夜蛾(Capua reticulana )、蘋果小卷蛾(Carpocapsa pomonella )、冬尺蛾(Cheimatobia brumata )、禾草螟屬(Chilo spp.)、雲杉卷葉蛾(Choristoneura fumiferana )、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella )、卷葉螟(Cnaphalocerus spp.)、埃及鑽夜蛾(Earias insulana )、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella )、黃毒蛾(Euproctis chrysorrhoea )、切根蟲屬(Euxoa spp.)、髒切夜蛾屬(Feltia spp.)、大蠟螟(Galleria mellonella )、棉鈴蟲屬(Helicoverpa spp.)、實夜蛾屬(Heliothis sspp.)、褐織蛾(Hofmannophila pseudospretella )、茶長卷蛾(Homona magnanima )、蘋果巢蛾(Hyponomeuta padella )、貪夜蛾屬(Laphygma spp.)、蘋細蛾(Lithocolletis blancardella )、綠果冬夜蛾(Lithophane antennata )、豆白隆切根蟲(Loxagrotis albicosta )、毒蛾屬(Lymantria spp.)、黃褐天幕毛蟲(Malacosoma neustria )、甘藍夜蛾(Mamestra brassicae )、稻毛脛夜蛾(Mocis repanda )、黏蟲(Mythimna separata )、阿麗蛾屬(Oria spp.)、水稻負泥蟲(Oulema oryzae )、小眼夜蛾(Panolis flammea )、紅鈴麥蛾(Pectinophora gossypiella )、桔潛蛾(Phyllocnistis citrella )、菜粉蝶屬(Pieris spp.)、菜蛾(Plutella xylostella )、斜紋夜蛾屬(Prodenia spp.)、黏蟲屬(Pseudaletia spp.)、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens )、玉米螟(Pyrausta nubilalis )、灰翅夜蛾屬(Spodoptera spp.)、黎豆夜蛾(Thermesia gemmatalis )、袋穀蛾(Tinea pellionella )、幕穀蛾(Tineola bisselliella )、櫟綠卷蛾(Tortrix viridana )、粉夜蛾屬(Trichoplusia spp.)； (21)  來自直翅目(Orthoptera)，例如家蟋(Acheta domesticus )、東方蜚蠊、德國小蠊、螻蛄屬(Gryllotalpa spp.)、馬德拉蜚蠊、飛蝗屬(Locusta spp.)、黑蝗屬(Melanoplus spp.)、美洲大蠊、沙漠蝗(Schistocerca gregaria .)； (22)  來自纓翅目(Thysanoptera)，例如稻薊馬(Baliothrips biformis )、黃薊馬(Enneothrips flavens )、花薊馬屬(Frankliniella spp.)、網薊馬屬(Heliothrips spp.)、溫室條籬薊馬(Hercinothrips femoralis )、卡薊馬屬(Kakothrips spp.)、葡萄薊馬(Rhipiphorothrips cruentatus )、硬薊馬屬(Scirtothrips spp.)、帶薊馬(Taeniothrips cardamoni )、薊馬屬(Thrips spp.)； (23)  來自原蟲綱(Protozoa)，例如艾美爾球蟲屬(Eimeria spp.)。
在本說明書之每一態樣中，本說明書之化合物及組合物可針對單一害蟲或其組合施用。
與 其他活性劑之混合物 在另一實施例中，包含式(I)化合物之組合物亦可包括其他獸醫學治療劑。可包括於本說明書之組合物中的獸醫學醫藥劑為此項技術中熟知的(參見例如Plumb' Veterinary Drug Handbook , 第5版, Donald C. Plumb編, Blackwell Publishing, (2005)或The Merck Veterinary Manual , 第9版, (2005年1月))，且包括(但不限於)阿卡波糖(acarbose)、順丁烯二酸乙醯丙嗪(acepromazine maleate)、乙醯胺苯酚、乙醯偶氮胺、乙醯偶氮胺鈉、乙酸、乙異羥肟酸、乙醯半胱胺酸、阿曲汀(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、安樂普利諾(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛胺、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、硫酸氫胺基戊醯胺、胺茶鹼/茶鹼、胺碘酮、阿米曲替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、棒酸鉀、脫氧膽酸兩性黴素B、基於脂質之兩性黴素B、安比西林(ampicillin)、安普羅利(amprolium)、解酸劑(口服)、抗蛇毒素、安莫非同(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天冬醯胺酶、阿司匹林(aspiring)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、奧諾芬(aurnofin)、硫代葡萄糖金(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥鹽(barbituates)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯化胺甲醯甲膽鹼、吡沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、十一烯酸勃地酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴麥角環肽(bromocriptine mesylate)、布替耐德(budenoside)、丁基原啡因(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭魚降鈣素、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、羧苄西林茚烷鈉(carbenicillin indanyl sodium)、甲亢平(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、肉鹼、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、氯舒隆(clorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻呋鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporins)、頭孢匹林(cephapirin)、炭片(活性炭)、苯丁酸氮芥、氯黴素(chloramphenicol)、氯二氮環氧化物、氯二氮環氧化物+/-克立溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、順丁烯二酸氯芬尼拉明(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素、絨膜促性腺激素(HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林達黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、克拉澤潘(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列醇鈉(cloprostenol sodium)、氯氮平酸二鉀、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼、促皮質素(ACTH)、替可克肽(cosyntropin)、環磷醯胺、環孢靈(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d/放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、氨苯碸(dapsone)、地可喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、德拉昔布(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、特戊酸去氧皮質固酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、地塞西尼(dexraazoxane)、聚葡萄糖、安定(diazepam)、二氮嗪(口服)、二氯苯磺胺、雙氯芬酸鈉、雙氯西林(dicloxacillin)、檸檬酸二乙碳醯嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、二氫速留醇(dihydrotachysterol) (DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰基丙醇/BAL、二甲亞碸、地諾前列素緩血酸胺(dinoprost tromethamine)、二苯基醇胺、磷酸丙吡胺、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯(docusate)/DSS、甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺、多拉克汀、多沙普侖(doxapram)、多慮平(doxepin)、阿黴素(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉.鈣EDTA、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼、腎上腺素、依伯汀(epoetin)/紅血球生成素、依立菌素、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、環戊丙酸雌二醇、依他尼酸(ethacrynic acid)/依他尼酸鈉、乙醇(醇)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、含戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死劑、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需脂肪酸/ω脂肪酸)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、氟蟲腈(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、順丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋喃苯胺酸(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、升糖素、糖皮質激素劑、葡糖胺/硫酸軟骨素、麩醯胺酸、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、高那瑞林(gonadorelin)、格斯氟韋(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷、聚戊二醛血紅蛋白-200 (OXYGLOBIN®)、肝素、羥乙基澱粉、透明質酸鈉、肼苯噠嗪、氫氯噻嗪、重酒石酸氫可酮、氫皮質酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、安泰樂(hydroxyzine)、異環磷醯胺、吡蟲啉(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、亞胺硫黴素-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a (人類重組)、碘化物(碘化鈉/碘化鉀)、吐根(糖漿)、碘泊酸鈉、右旋糖酐鐵、異氟醚、異丙腎上腺素、異維甲酸、異克舒令(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸緩血酸胺、乳酮糖、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左旋甲狀腺素鈉、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、碘塞羅寧鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、祿芬隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露糖醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克利嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托定咪啶(medetomidine)、中鏈三甘油酯、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰基嘌呤、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、杏仁酸/馬尿酸烏洛托品(methenamine mandelate/hippurate)、甲巰基咪唑、甲硫胺酸、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧氟烷、亞甲基藍(methylene blue)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、滅滴靈(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米波隆(mibolerlone)、咪達唑侖米爾倍黴素肟(midazolam milbemycin oxime)、礦物油、二甲胺四環素(minocycline)、迷索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡鹼(morphine sulfate)、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、麻醉性(鴉片)促效鎮痛劑、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸鹼醯胺(niacinamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼沙替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、耐絲他汀(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧沙拉嗪鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、鴉片止瀉藥、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化奧昔布寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、土黴素(oxytretracycline)、催產素、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、潘瑞利斯(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺、一般資訊青黴素、青黴素G、青黴素V鉀、戊唑星(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、戊聚糖聚硫酸鈉、己酮可可鹼(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、苯基丁氮酮(pheylbutazone)、苯腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromones)、非經腸磷酸酯、植物甲萘醌/維生素K-1、匹莫苯(pimobendan)、哌嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸葡糖胺聚糖、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯化磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼龍(prednisolone)/強的松(prednisone)、普里米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、丙胺太林溴(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌注射劑、異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃素(pseudoephedrine)、車前子親水膠漿(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴化吡啶斯的明(pyridostigmine bromide)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺苷甲硫胺酸(SAMe)、鹽類/高滲輕瀉劑、司拉克丁(selamectin)、司來吉蘭(selegiline)/l-鹽酸司來吉蘭(l-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、水飛薊素(silymarin)/水飛薊(milk thistle)、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、促生長素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、康力龍(stanozolol)、鏈球菌激酶、鏈脲菌素(streptozocin)、琥巰酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼、硫糖鋁(sucralfate)、檸檬酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉、磺胺嘧啶/甲氧苄胺嘧啶(trimethroprim)、磺胺甲基異噁唑/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺托辛(sulfadimentoxine)、磺胺二甲氧嗪/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶、牛磺酸、特泊林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睪固酮、四環素、硫乙胂胺鈉、硫胺素(thiamine)、硫鳥嘌呤、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替莫辛(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸托普黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、苄唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬多(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、含潑尼龍之酒石酸異丁嗪(trimepraxine tartrate)、曲吡那明(tripelennamine)、泰樂菌素(tylosin)、烏多西爾(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、升壓素、維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維生素E/硒、華法令鈉(warfarin sodium)、甲苯噻嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine) (AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。
在本說明書之一個實施例中，諸如苯基吡唑之芳基吡唑化合物可包括在本說明書之獸醫學組合物中。芳基吡唑為此項技術中已知的，且可適合於與本說明書之組合物中的式(I)化合物組合。此類芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)美國專利第6,001,384號；第6,010,710號；第6,083,519號；第6,096,329號；第6,174,540號；第6,685,954號；第6,998,131號及第7,759,381號(其全部以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等化合物。尤佳芳基吡唑活性劑為氟蟲腈。
在本說明書之另一實施例中，充當殺蟎劑之一或多種巨環內酯、驅蟲劑及/或殺昆蟲劑可與化合物組合包括在本說明書之組合物中。為避免疑問，如本文所用之術語「巨環內酯」包括天然存在及合成或半合成之阿維菌素及米爾倍黴素化合物。
可用於本說明書之組合物中的巨環內酯包括(但不限於)天然產生之阿維菌素(例如包括稱為A1 a、A1 b、A2 a、A2 b、B1 a、B1 b、B2 a及B2 b之組分)及米爾倍黴素化合物、半合成之阿維菌素及米爾倍黴素、阿維菌素單醣化合物及阿維菌素糖苷配基化合物。可用於組合物中之巨環內酯化合物的實例包括(但不限於)阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、因滅汀、依立菌素、伊維菌素、拉替菌素、林皮沒丁、司拉克丁、ML-1,694,554及包括(但不限於)以下之米爾倍黴素：密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素A3 、米爾倍黴素A4 、米爾倍黴素肟、莫昔克丁及尼莫克汀。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。
巨環內酯化合物為此項技術中已知的，且可容易地在商業上或經由此項技術中已知之合成技術獲得。參考廣泛可獲得之技術及商業文獻。對於阿維菌素、伊維菌素及阿巴克丁，可參考例如作品「Ivermectin and Abamectin」, 1989, M.H. Fischer及H. Mrozik, William C. Campbell, 由Springer Verlag.出版，或Albers-Schönberg等人(1981), 「Avermectins Structure Determination」, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221。對於多拉克汀，可查詢「Veterinary Parasitology」, 第49卷, 第1期, 1993年7月, 5-15。對於米爾倍黴素，可尤其參考Davies H.G.等人, 1986, 「Avermectins and Milbemycins」, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121；Mrozik H.等人, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336；美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054，該等專利皆以引用之方式併入本文中。
阿維菌素及米爾倍黴素之結構緊密相關，例如，藉由共用複雜的16員巨環內酯環。天然產物阿維菌素揭示於美國專利第4,310,519號中，且22,23-二氫阿維菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。尤其亦提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然存在之米爾倍黴素描述於美國專利第3,950,360號以及在「The Merck Index」 第12版, S. Budavari編, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)中所引用之各種參考文獻中。拉替菌素描述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)」,WHO Drug Information , 第17卷, 第4期, 第263-286頁, (2003)中。此等類別之化合物的半合成衍生物為在此項技術中熟知的，且描述於例如美國專利第5,077,308號、第4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054中，全部以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本說明書之獸醫學組合物包含有效量的阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、因滅汀、依立菌素、伊維菌素、拉替菌素、林皮沒丁、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素A3 、米爾倍黴素A4 、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或尼莫克汀中之至少一者，或其組合。在另一實施例中，本說明書提供一種獸醫學組合物，其包含有效量的阿巴克丁、因滅汀、依立菌素、伊維菌素、多拉克汀或司拉克丁中之至少一者，或其組合。在再一實施例中，本說明書之獸醫學組合物包含有效量的伊維菌素、密滅汀、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者，或其組合。
在本說明書之另一實施例中，提供一種組合物，其包含式(I)化合物與一類被稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之殺蟎劑或殺蟲劑之組合。屬於此群之化合物已為醫師所熟知且表示大範圍之不同化學類別。此等化合物皆藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來起作用。昆蟲生長調節劑描述於例如美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或英國2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號(全部以引用之方式併入本文中)中。
在一個實施例中，本說明書之組合物可包括模擬昆蟲中之幼年期激素或調節其幼年期激素含量的IGR化合物。幼年期激素模擬物之實例包括印楝素(azadirachtin)、苯蟲醚(diofenolan)、芬諾克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)、美賜平(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、四氫印楝素及4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。在另一實施例中，本說明書之組合物包含式(I)化合物與美賜平或百利普芬之組合及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本說明書之組合物包括作為甲殼素合成抑制劑之IGR化合物。甲殼素合成抑制劑包括克福隆(chlorofluazuron)、賽滅淨(cyromazine)、二福隆(diflubenzuron)、啶蜱脲(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六福隆(hexaflumoron)、祿芬隆(lufenuron)、得芬諾(tebufenozide)、得福隆(teflubenzuron)、三福隆(triflumuron)、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在一些實施例中，本說明書之組合物可包括一或多種抗線蟲劑，包括(但不限於)苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶及有機磷酸鹽類化合物中之活性劑。在一些實施例中，包括(但不限於)以下之苯并咪唑可包括於組合物中：噻苯達唑(thiabendazole)、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑(albendazole)、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、多保淨及其o,o -二甲基類似物。
在其他實施例中，本說明書之組合物可包括咪唑并噻唑化合物，包括(但不限於)四咪唑、左旋咪唑及丁咪唑(butamisole)。
在再其他實施例中，本說明書之組合物可包括四氫嘧啶活性劑，包括(但不限於)噻嘧啶(pyrantel)、奧克太爾(oxantel)及莫侖太(morantel)。
適合之有機磷酸鹽活性劑包括(但不限於)蠅毒磷(coumaphos)、三氯松(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及二氯松(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、美文松(mevinphos)、亞素靈(monocrotophos)、TEPP及樂本松(tetrachlorvinphos)。
在其他實施例中，組合物可包括抗線蟲化合物啡噻嗪；呈中性化合物及各種鹽形式之哌嗪；二乙碳醯嗪；苯酚，諸如二碘硝酚；砷劑，諸如砷苯醯胺；乙醇胺，諸如酚乙銨、對氯苯磺酸西尼銨(thenium closylate)及甲岩吡啶(methyridine)；花青染料，包括氯化撲蟯靈(pyrvinium chloride)、雙羥萘酸撲蟯靈及碘二噻紮寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括對苯二異硫氰酸酯(bitoscanate)、蘇拉明鈉(suramin sodium)、甲戊炔酞酸酯(phthalofyne)；及各種天然產物，包括(但不限於)潮黴素B (hygromycin B)、α-散道寧(santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。
在其他實施例中，本說明書之組合物可包括抗吸蟲劑。適合之抗吸蟲劑包括(但不限於)米拉西爾(miracil)，諸如米拉西爾D及米拉桑(mirasan)；吡喹酮(praziquantel)、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物；奧替普拉(oltipraz)、硫蒽酮、羥胺硫蒽酮(hycanthone)、羥胺硝喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、硝噻噠唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)；此項技術中已知的各種雙酚化合物，包括六氯酚、硫雙二氯酚、硫雙二氯酚亞碸及聯硝氯酚；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯氰碘柳胺(closantel)；三氯苯咪唑、地芬尼泰(diamfenetide)、氯舒隆(clorsulon)、三氯苯丙醯嗪(hetolin)及吐根素(emetine)。
抗條蟲化合物亦可有利地用於本說明書之組合物中，包括(但不限於)各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝異硫氰二苯醚(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)、巴龍黴素II、吡喹酮及依西太爾(epsiprantel)。
在又其他實施例中，本說明書之組合物可包括針對節肢動物寄生蟲有效之其他活性劑。適合的活性劑包括(但不限於)溴烯殺(bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、安殺番(endosulfan)、靈丹(lindane)、甲氧滴滴涕、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷、溴硫磷-乙基、三硫磷、克芬松、陶斯松(chlorpyrifos)、巴毒磷、畜蜱磷(cythioate)、大利松(diazinon)、二氯塞隆(dichlorenthion)、地松特(diemthoate)、敵殺磷、愛殺松(ethion)、伐滅磷(famphur)、撲滅松(fenitrothion)、芬殺松(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉松(malathion)、二溴磷、裕必松(phosalone)、益滅松(phosmet)、巴賽松(phoxim)、巴胺磷、皮蠅磷(ronnel)、殺蟲威(stirofos)、丙烯除蟲菊酯、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、第滅寧(deltamethrin)、芬化利(fenvalerate)、護賽寧(flucythrinate)、百滅寧(permethrin)、苯醚菊酯、除蟲菊精、列滅寧(resmethrin)、苯甲酸苯甲酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二福隆、二苯胺、二硫龍、乙酸異冰片基硫氰酯、美賜平、舒非侖(monosulfiram)、匹瑞西德(pirenonylbutoxide)、魚藤酮、乙酸三苯基錫、氫氧化三苯基錫、避蚊胺、鄰苯二甲酸二甲酯及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-甲橋-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)及2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。
在另一實施例中，可包括在含有式(I)化合物之獸醫學組合物中的抗寄生蟲劑可為生物學上活性之肽或蛋白質，包括(但不限於)除化合物以外之酯肽。此等抗寄生蟲劑包括PF1022A或其類似物及艾默縮酚酸(emodepside)。可包括在包含式(I)化合物之組合物中的其他環狀酯肽化合物為WO 2016/187534 A1及WO 2017/116702 A1中所描述之彼等化合物，該等文獻均以引用之方式併入本文中。此等化合物在神經肌肉關節處藉由刺激屬於腸泌素受體家族之突觸前受體起作用，導致寄生蟲麻痹及死亡。在酯肽之一個實施例中，該酯肽為艾默縮酚酸(參見Wilson等人,Parasitology , 2003年1月, 126(第1部分):79-86)。
在另一個實施例中，本說明書之組合物可包含來自新菸鹼類殺寄生蟲劑之活性劑。新菸鹼類似物結合及抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。在一個實施例中，可與本說明書之組合物中的式(I)化合物組合的新菸鹼殺昆蟲劑為吡蟲啉。此類別之藥劑描述於例如美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060 (兩者皆以引用之方式併入本文中)中。在另一實施例中，本說明書之組合物可包含烯啶蟲胺(nitenpyram)，新菸鹼類殺蟲劑之另一活性劑。烯啶蟲胺用於控制跳蚤之用途描述於美國專利第5,750,548號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在本說明書之某些其他實施例中，可與本說明書之組合物組合的式(I)化合物為半卡巴腙(semicarbazone)，諸如氰氟蟲胺(metaflumizone)。
在另一實施例中，本說明書之組合物可有利地包括此項技術中已知之一或多種異噁唑啉化合物。異噁唑啉活性劑對於各種體外寄生蟲高度有效，且與式(I)化合物組合將擴展對於此等寄生蟲之功效的範疇。可與化合物組合的尤其適用之異噁唑啉活性劑包括阿弗索拉納(afoxolaner) (包括實質上純活性對映異構體)、薩洛拉納(sarolaner)、弗拉拉納(fluralaner) (包括實質上純活性對映異構體)及洛替拉納(lotilaner)。此等活性劑描述於以下文獻中：US 7,964,204、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US 8383659、US 8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US 7951828及US 7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO 2014/134236、WO 2017/147352、US 7897630及美國7951828，該等文獻皆以全文引用的方式併入本文中。
在本說明書之另一實施例中，可向本說明書之組合物中添加諾度瑞克酸及其衍生物。此等化合物用於治療或預防人類及動物中之感染且描述於例如美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中，其全部以全文引用之方式併入本文中。組合物可包括此項技術中已知之諾度瑞克酸衍生物中的一或多者，包括所有立體異構體，諸如上文所引用之文獻中所描述的彼等立體異構體。
在另一實施例中，可向本說明書之組合物中添加胺基乙腈類驅蟲化合物(AAD)之化合物，諸如莫尼特爾(monepantel) (ZOLVIX)及其類似物。此等化合物描述於例如Ducray等人之US 7,084,280 (以引用之方式併入本文中)；Sager等人, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky等人, Nature 第452卷, 2008年3月13日, 176-181中。
本說明書之組合物亦可包括芳基唑-2-基氰基乙基胺基化合物，諸如Soll等人之美國專利第8,088,801號(其以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等化合物及此等化合物之硫代醯胺衍生物(如Le Hir de Fallois之美國專利第7,964,621號中所描述，其亦以引用之方式併入本文中)。以全身方式作用於體內寄生蟲之芳基唑-2-基氰基乙基胺基活性劑可與本說明書之獸醫學組合物中的化合物組合使用。
本說明書之組合物亦可包括帕拉米德(paraherquamide)化合物及此等化合物之衍生物，包括德曲安特(derquantel) (參見Ostlind等人,Research in Veterinary Science , 1990, 48, 260-61；及Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology , 1997, 11, 407-408)。帕拉米德家族之化合物為已知類別化合物，其包括具有針對某些寄生蟲之活性的螺二氧呯吲哚核心(參見Tett. Lett. 1981,22 , 135；J. Antibiotics 1990,43 , 1380及J. Antibiotics 1991,44 , 492)。另外，亦已知結構上相關麥可弗汀(marcfortine)家族之化合物(諸如麥可弗汀A-C)且可與本說明書之組合物組合(參見J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及Tet. Lett. 1981,22 , 1977)。對帕拉米德衍生物之進一步參考可見於例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及US 2010/0197624、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695，其全部以全文引用之方式併入本文中。
在本說明書之另一實施例中，組合物可包括藉由土壤放線菌刺醣多胞菌(Saccharopolyspora spinosa )產生之多殺菌素(spinosyn)活性劑(參見例如Salgado V.L.及Sparks T.C., 「The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance 」, Comprehensive Molecular Insect Science, 第6卷, 第137-173頁, 2005)或半合成類多殺菌素活性劑。多殺菌素通常稱為因子或組分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且此等組分中之任一者或其組合可用於本說明書之組合物中。多殺菌素化合物可為5,6,5-三環系統，其與12員巨環內酯、中性糖(鼠李糖)及胺基糖(福樂糖胺(forosamine))稠合。可用於本說明書之組合物中的此等及其他天然多殺菌素化合物(包括藉由冰內醣多胞菌(Saccharopolyspora pagona )產生之21-丁烯基多殺菌素)可經由醱酵藉由此項技術中已知之習知技術來產生。可用於本說明書之組合物中的其他多殺菌素化合物揭示於美國專利第5,496,931號；第5,670,364號；第5,591,606號；第5,571,901號；第5,202,242號；第5,767,253號；第5,840,861號；第5,670,486號；第5,631,155號及第6,001,981號中，其全部以全文引用之方式併入本文中。多殺菌素化合物可包括(但不限於)多殺菌素A、多殺菌素D、賜諾殺(spinosad)、斯平托蘭(spinetoram)或其組合。賜諾殺為多殺菌素A與多殺菌素D之組合，且斯平托蘭為3'-乙氧基-5,6-二氫多殺菌素J與3'-乙氧基多殺菌素L之組合。
一般而言，(除上文所描述之式(I)化合物以外的)其他活性劑以約0.1 μg與約1000 mg之間的量包括在本說明書之劑量單位中。通常，活性劑可以約10 μg至約500 mg、約10 μg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg或約10 mg至約100 mg之量包括在內。更通常，另一活性劑將以約5 mg至約50 mg之量存在於本說明書之組合物中。
視活性劑之效力而定，本說明書之組合物中的另一活性劑之濃度將通常為約0.01%至約30% (w/w)。在包括(但不限於)巨環內酯活性劑之極強效活性劑的某些實施例中，該活性劑之濃度將通常為約0.01%至約10% (w/w)、約0.01%至約1% (w/w)、約0.01%至約0.5% (w/w)、約0.1%至約0.5% (w/w)或約0.01%至約0.1% (w/w)。在其他實施例中，活性劑之濃度將通常為約0.1%至約2% (w/w)或約0.1%至約1% (w/w)。
在其他實施例中，另一活性劑將通常以更高濃度存在以達成所需功效。在一些實施例中，活性劑將以約1%至約30% (w/w)、約1%至約20% (w/w)或約1%至約15% (w/w)之濃度存在。在再其他實施例中，活性劑將以約5%至約20% (w/w)或約5%至約15% (w/w)之濃度存在於組合物中。
在本說明書之各種實施例中，另一活性劑可以遞送每公斤動物體重約0.001 mg至約50 mg或約0.5 mg至約50 mg之劑量包括在組合物中。在其他實施例中，活性劑將通常以足以遞送約0.05 mg/kg至約30 mg/kg、約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之劑量的量存在。在其他實施例中，活性劑將以足以遞送每公斤動物體重約0.1 mg至約10 mg、約0.1 mg至約1 mg或約0.5 mg至約50 mg之劑量的量存在。
在本說明書之某些實施例中，在另一活性劑為諸如巨環內酯或其他強效化合物之極強效化合物的情況下，活性劑將以提供約0.001 mg/kg至約5 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.1 mg/kg或約0.001 mg/kg至約0.01 mg/kg之劑量的濃度存在。在再其他實施例中，活性劑以足以遞送每公斤動物體重約0.01 mg至約2 mg或約0.1 mg至約1 mg之劑量的量存在。在再其他實施例中，另一活性劑可以遞送每公斤動物體重約1 μg至約200 μg或約0.1 mg至約1 mg之劑量的量存在。
除上文所提及之其他活性劑以外，兩種或超過兩種活性劑之組合可與本說明書之化合物一起用於用以治療所需譜群之害蟲及寄生蟲的組合物中。決定何種個別化合物可用於本發明組合物中以治療特定昆蟲感染將完全處於醫師之技術水準內。
現將藉由以下非限制性實例進一步描述本說明書。
實例： 製備實例 式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽可藉由採用以下反應流程中之一者來製備。用於其製備之起始物質可為市售的，或可藉由熟習此項技術者已知以及如文獻中所描述之方法製備。將瞭解，以下程序可由熟習此項技術者修改以製備根據本發明之其他化合物。舉例而言，熟習此項技術者將理解，替換某些起始物質或使用不同中間物將使得能夠製備不同式(I)化合物。
縮寫清單 ： ACN                乙腈 AIBN               偶氮二異丁腈 BINAP             (2,2´-雙(二苯基膦基)-1,1´-聯萘) BSA                 牛血清白蛋白 BOC                第三丁氧基羰基 BOP-Cl            雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯 DAST              三氟化二乙基胺基硫 DCCN,N′ -二環己基碳化二亞胺溶液 DCM                二氯甲烷 DEAD              偶氮二甲酸二乙酯 DIEA                    二異丙基乙胺 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMAP              4-(二甲胺基)吡啶 DMSO              二甲亞碸 EDAC              N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ES                   電噴霧 EtOAc或EA 乙酸乙酯 HATU              六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡錠3-氧化物 HOBt或HOBT   1-羥基苯并三唑 KHMDS           六甲基二矽烷胺基鉀，更確切而言雙(三甲基矽烷基)胺基鉀 MeOH              甲醇 m-CPBA           間氯過苯甲酸 NMO               N-甲基嗎啉-N-氧化物 o/n                  隔夜 PE                   石油醚 Pd(dtbpf)Cl2         二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) Pd2dba3           參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl2     [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物 TBAF               氟化第三丁基銨 TfO                 三氟甲磺酸酯 THF                 四氫呋喃 TLC                 薄層層析
流程5中所描繪之製程可用於製備以下化合物： 026、027、028、029、083、090、092、098、099、100、101、102、102-1、123、124、125、126、127、128、129、130、218、219、302。
在某些化合物之一些情況下，流程5中之製程可根據熟習此項技術者已知之方法修改，以在核心結構中併有不同官能基。舉例而言，中間物026-E可用於在結構中併有對應於變數R1 之不同基團。類似地，中間物026-C可用於在對應於變數R3 之位置處併有不同基團。
流程 5
Figure 02_image177
1. 3- 溴 -2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image179
向100 mL圓底燒瓶中放入3-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(5.0 g，21.6 mmol，1.0當量)、溴乙酸乙酯(3.6 g，21.6 mmol，1當量)、丙酮(50 mL)、K2 CO3 (8.97 g，64.9 mmol，3.0當量)。將所得溶液在60℃攪拌隔夜。使反應混合物冷卻。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。得到7 g呈淡黃色固體狀之3-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(粗物質)。
2. 7- 溴 -3- 羥基苯并呋喃 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image181
向50 mL圓底燒瓶中放入3-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(5.0 g，15.7 mmol，1.0當量)、CH3 OH (20.0 mL，315.3 mmol)、CH3 ONa (1.7 g，31.5 mmol，2.0當量)。將所得溶液在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。得到3.5 g呈白色固體狀之7-溴-3-羥基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(81.9%)。
3. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3- 羥基苯并呋喃 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image183
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-溴-3-羥基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.50 g，5.53 mmol，1.00當量)、3,5-二氯苯基
Figure 109109285-A0101-12-0030-1
酸(1.1 g，6.1 mmol，1.1當量)、Pd(dtbpf)Cl2 (180 mg，0.28 mmol，0.05當量)、H2 O (2.0 mL)、THF (8.0 mL)、K3 PO4 (2.3 g，11.0 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。得到1 g呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-羥基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(53.6%)。
4. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3-( 三氟甲基磺醯基氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image185
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL 3頸圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-羥基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.9 g，2.67 mmol，1.0當量)、TEA (0.5 g，5.3 mmol，2.0當量)、DCM (10.0 mL)，接著在0℃添加Tf2 O (0.9 g，3.20 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加20 mL水來淬滅反應物。所得溶液用2×10 mL二氯甲烷萃取，且合併有機層。所得混合物用1 × 10 ml鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。得到1.1 g呈黃色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲烷磺醯基氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(87.8%)。
5. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image187
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲烷磺醯基氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.10 g，2.34 mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.5 g，2.8 mmol，1.2當量)、Pd(dtbpf)Cl2 (76.4 mg，0.12 mmol，0.05當量)、H2 O (2.0 mL)、THF (8.0 mL)、K3 PO4 (1.0 g，4.7 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/8)之矽膠管柱上。得到400 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(47.2%)。
6. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3- 異丙基苯并呋喃 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image189
向50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(390 mg，1.1 mmol，1.0當量)、PtO2 (37 mg，0.16 mmol，0.15當量)、EA (10 mL)。向上述燒瓶中引入H2 氣體(1 atm)。將所得溶液在室溫攪拌30分鐘。濾出固體。濃縮所得混合物。得到370 mg呈灰色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(94.4%)。
7. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3- 異丙基苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image191
向25 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(350 mg，1.0 mmol，1.0當量)、NaOH (385 mg，9.6 mmol，10.0當量)、THF (1.0 mL)、MeOH (4.0 mL)、H2 O (1.0 mL)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由添加HCl水溶液(1 mol/L)將溶液之pH值調節至4。藉由過濾收集固體。得到300 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸(89.2%)。
8. (S)-N-( 𠳭 烷 -4- 基 )-7-(3,5- 二氯苯基 )- 3- 異丙基苯并呋喃 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image193
向25 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸(150 mg，0.4 mmol，1.0當量)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(76.9 mg，0.52 mmol，1.20當量)、HATU (196 mg，0.52 mmol，1.20當量)、DIEA (166.6 mg，1.3 mmol，3.0當量)、DCM (5 mL)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來進一步純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，含0.05% FA之水及CH3 CN (在13分鐘內40% CH3 CN增加至95%)；偵測器，UV 254及220 nm。得到120 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(58.2%)。(ES,m/z )：480 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.88 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.31 (m, 1H), 4.47-4.19 (m, 3H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 6H) ppm。
以下反應可用於製備7-(3,5-二氯苯基)-3-(N-嗎啉基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯，其可根據流程5轉化成在對應於R3 之位置處具有嗎啉基的替代化合物。
Figure 02_image195
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲烷磺醯基氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(500.0 mg，1.07 mmol，1.0當量)、嗎啉(186 mg，2.1 mmol，2.0當量)、BINAP (133 mg，0.21 mmol，0.20當量)、Pd2 (dba)3 (97.6 mg，0.11 mmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (0.69 g，2.13 mmol，2.0當量)、甲苯(10 mL)。將所得溶液在90℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。隨後藉由添加20 mL水來淬滅反應物。用2×15 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。得到200 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-(嗎啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(46.2%)。
以下化合物可藉由採用下方流程6及以下反應流程來合成： 119、120、122、199、202、204、205、207、210、212、212-0A、251、252、253、253-0A、254、256、258、259、259-5、260、261、262、263、263-8、285、300、301、309、310、311、319、336、337、338。
流程6：
Figure 02_image197
1. 4-(3,5- 二氟苯基 ) -3- 氟吡啶之合成
Figure 02_image199
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入3-氟-4-碘吡啶(30.0 g，134.5 mmol，1.0當量)、二噁烷(20 mL)、3,5-二氟苯基
Figure 109109285-A0101-12-0030-1
酸(25.5 g，161.4 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (4.92 g，6.7 mmol，0.05當量)、K2 CO3 (37.2 g，269.0 mmol，2.0當量)、H2 O (4 mL)。將所得溶液在℃攪拌2小時。將所得溶液用3×500 mL乙酸乙酯萃取，真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0%至30%)之矽膠管柱上。得到26 g呈白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶(92.4%)。
2. 4-(3,5- 二氟苯基 ) -3- 氟吡啶 1- 氧化物之合成
Figure 02_image201
向1000 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶(26.0 g，124.3 mmol，1.0當量)、DCM (500 mL)、m-CPBA (42.9 g，248.6 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至100%)至EA/MeOH (1/2)之矽膠管柱上。得到21 g呈白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶-1-鎓-1-醇鹽(75.0%)。
3. 4-(3,5- 二氟苯基 ) -3- 氟吡啶甲腈之合成
Figure 02_image203
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之1000 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶-1-鎓-1-醇鹽(21.0 g，93.3 mmol，1.0當量)、CH3 CN (500 mL)、TMSCN (23.1 g，233.2 mmol，2.5當量)、TEA (19.8 g，195.8 mmol，2.10當量)。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至30%)之矽膠管柱上。得到10 g呈灰白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-甲腈(45.8%)。
4. 3- 胺基 -7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image205
向250 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-甲腈(6.0 g，25.6 mmol，1.0當量)、CH3 CN (100 mL)、硫代乙醇酸甲酯(8.2 g，76.9 mmol，3.0當量)、K2 CO3 (10.6 g，76.86 mmol，3當量)。將所得溶液在80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。隨後藉由添加200 mL水來淬滅反應物。藉由過濾收集固體且用水(3×20 mL)洗滌。得到6 g呈淡黃色固體狀之3-胺基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(73.1%)。
5. 3- 溴 -7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image207
向用惰性氬氣氛圍淨化且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入HBr (25.0 mL)、CuBr (705.4 mg，4.9 mmol，1.0當量)、3-胺基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5 g，4.7 mmol，1.0當量)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加NaNO2 (388 mg，5.6 mmol，1.2當量)於H2 O (5 mL)中之溶液。將所得溶液在20℃攪拌1隔夜。將反應物倒入200 mL冰水中。藉由過濾收集沈澱。將固體溶解於100 mL DCM中，且用3×100 mL鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。得到1.5 g呈淡黃色固體狀之3-溴-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(83.4%)。
6. 7-(3,5- 二氟苯基 ) -3- 乙烯基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image209
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之40 mL小瓶中放入3-溴-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，1.3 mmol，1.0當量)、THF (10 mL)、乙烯基三氟硼酸鉀(523 mg，3.9 mmol，3.0當量)、H2 O (2 mL)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (91.4 mg，0.1 mmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (1.27 g，3.9 mmol，3.0當量)。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至30%)之矽膠管柱上。得到350 mg呈黃色固體狀之7-(3,5-二氟苯基)-3-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(81.2%)。
7. 7-(3,5- 二氟苯基 ) -3- 甲醯基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image211
向100 mL圓底燒瓶中放入K2 OsO4 .2H2 O (200.2 mg，0.5 mmol，0.6當量)、丙酮(10 mL)、H2 O (10 mL)、NMO (636.4 mg，5.4 mmol，6.0當量)、NaIO4 (1.2 g，5.4 mmol，6當量)、7-(3,5-二氟苯基)-3-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，0.90 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫攪拌隔夜。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3×20 mL鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至30%)之矽膠管柱上。得到170 mg呈黃色固體狀之7-(3,5-二氟苯基)-3-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(56.3%)。
8. 3-( 二氟甲基 )-7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image213
向50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氟苯基)-3-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(170 mg，0.5 mmol，1.0當量)、DCM (5 mL)、DAST (0.5 mL，0.001 mmol，0.04當量)。將所得溶液在室溫攪拌3小時。將反應物逐滴添加至30 mL水/冰中。用3×10 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3 × 20 mL鹽水洗滌。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠製備型TLC上。得到130 mg呈白色固體狀之3-(二氟甲基)-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(71.7%)。
9. 3-( 二氟甲基 )-7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image215
向25 mL圓底燒瓶中放入3-(二氟甲基)-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(110 mg，0.3 mmol，1.0當量)、i-PrOH (2.0 mL，0.1 mmol)、NaOH (200 mg，5.0 mmol，16.1當量)、H2 O (2.0 mL，0.3 mmol)。將所得溶液在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。藉由添加HCl水溶液(2 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用3×10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3 × 10 ml鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。得到100 mg呈白色固體狀之3-(二氟甲基)-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(94.6%)。
10. 3-( 二氟甲基 )-7-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image217
向50 mL圓底燒瓶中放入3-(二氟甲基)-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(80 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DMF (3 mL)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(70 mg，0.5 mmol，2.0當量)、DIEA (91 mg，0.7 mmol，3.0當量)、HATU (133.7 mg，0.3 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。將殘餘物施加至具有含0.05% FA之H2 O及CH3 CN (在10分鐘內40% CH3 CN升至80%)之C18管柱上。得到82.4 mg呈灰白色固體狀之3-(二氟甲基)-7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(74.4%)。(ES, m/z)：479 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-6.86 (m, 3H), 5.40 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39-4.22 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H) ppm。
化合物199-0及311-1可根據下方流程7中所描繪之製程及以下程序來製備： 流程7
Figure 02_image219
3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 乙 酯 之合成
Figure 02_image221
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之40 mL小瓶中放入3-溴-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0 g，2.5 mmol，1.0當量)、二噁烷(20 mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.7 g，7.5 mmol，3.0當量)、Pd(PPh3 )4 (290.2 mg，0.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液在115℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。隨後藉由添加HCl水溶液(10 mL，2 mol/L)來淬滅反應物。將所得溶液用3×20 mL乙酸乙酯萃取，真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(10%至30%)之矽膠管柱上。得到800 mg呈淡黃色固體狀之3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(88.2%)。
3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image223
向25 mL圓底燒瓶中放入3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(300 mg，0.8 mmol，1.0當量)、i-PrOH (10 mL，0.2 mmol，0.2當量)、H2 O (10 mL)、NaOH (300 mg，7.5 mmol，9.0當量)。將所得溶液在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。藉由添加HCl水溶液(2 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。所得混合物用3 × 20 ml鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。得到270 mg呈黃色油狀物之3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(97.6%)。
3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image225
向25 mL圓底燒瓶中放入3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(270 mg，0.81 mmol，1.00當量)、DMF (5 mL)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(242 mg，1.62 mmol，2.00當量)、DIEA (314 mg，2.4 mmol，3.0當量)、HATU (462 mg，1.2 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。將殘餘物施加至具有含0.05% FA之H2 O及CH3 CN (在10分鐘內40% CH3 CN升至90%)之C18管柱上。得到180 mg呈白色固體狀之3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(47.8%)。
7-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image227
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之40 mL小瓶中放入3-乙醯基-7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(160 mg，0.3 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加AlMe3 (0.2 mL，1.7 mmol，5.0當量)。將所得溶液在0至10℃攪拌1小時。將反應物逐滴添加至20 mL冰水中。用3×10 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3×20 mL鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。得到35.3 mg呈淡黃色固體狀之7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-羥基丙-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(21.3%)。(ES, m/z)：447 [ M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.33 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 2.46-2.16 (m, 2H), 1.89 (d, J = 4.2 Hz, 6H) ppm。
7-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-(2- 氟丙 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image229
向8 mL小瓶中放入7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-羥基丙-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(108 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DCM (3 mL)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加DAST (72.5 mg，0.4 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌30分鐘。隨後藉由添加3 mL水來淬滅反應物。用3×5 mL二氯甲烷萃取所得溶液，並且合併有機層且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。得到23.1 mg呈黃色固體狀之7-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-氟丙-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(21.3%)。(ES,m/z )：483 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.90 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.98 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 9.8 Hz, 3H) ppm。
化合物030可根據下方流程8中所描繪之製程及以下程序來製備： 流程8
Figure 02_image231
1. 7- 甲氧基 -1- 苯并呋喃 -2- 甲腈之合成 向500 mL圓底燒瓶中放入鄰香草醛(50.0 g，328.6 mmol，1.0當量)、氯乙腈(29.7 g，394.3 mmol，1.2當量)、K2 CO3 (49.9 g，361.5 mmol，1.1當量)、DMF (530 mL)。將所得溶液於油浴中在150℃攪拌1小時。隨後，再添加K2 CO3 (49.9 g，361.5 mmol，1.1當量)且攪拌20分鐘。隨後藉由添加530 mL水來淬滅反應物。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。得到14 g呈白色固體狀之7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈(24.6%)。
2. 4- 乙醯基 -7- 羥基 - 1- 苯并呋喃 -2- 甲腈之合成
Figure 02_image233
向100 mL圓底燒瓶中放入7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈(14.0 g，80.8 mmol，1.00當量)、乙醯氯(19.0 g，242.5 mmol，3.0當量)、DCM (300 mL)。接著在0℃分數批添加AlCl3 (43.1 g，323.3 mmol，4.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1隔夜。隨後藉由添加500 mL水/冰來淬滅反應物。用3×400 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。得到9 g呈白色固體狀之4-乙醯基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈(51.7%)。
3. 7- 甲氧基 - 4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1- 苯并呋喃 -2- 甲腈之合成
Figure 02_image235
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入溴化甲基三苯基鏻(7.9 g，22.3 mmol，1.2當量)及THF (50 mL)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加含n -BuLi之己烷(12.6 mL，31.6 mmol，1.7當量)。將所得溶液在0℃攪拌30分鐘。在-78℃在攪拌下向其中逐滴添加4-乙醯基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲腈(4.0 g，18.5 mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加50 mL水來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。有機相用2 × 50 ml鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(1:20)溶離。得到1.6 g呈白色固體狀之7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲腈(40.3%)。
4. 7- 甲氧基 - 4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1- 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image237
向100 mL圓底燒瓶中放入7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲腈(1.6 g，7.5 mmol，1.0當量)及NaOH水溶液(10 M) (50.0 mL)。將所得溶液於油浴中在100℃攪拌1.5小時。用HCl水溶液(6 M)將溶液之p H值調節為3至4。藉由過濾收集固體。得到1.4 g呈白色固體狀之7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲酸(80.3%)。
5. 4- 異丙基 -7- 甲氧基 - 1- 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image239
向250 mL圓底燒瓶中放入7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲酸(2.2 g，9.4 mmol，1.0當量)、EA (50.0 mL)、PtO2 (0.4 g，1.8 mmol，0.2當量)。向上述燒瓶中引入H2 (g)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。濾出固體。濃縮所得混合物。得到2.2 g呈黃色固體狀之4-異丙基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酸(99.1%)。
6. 7- 羥基 -4- 異丙基 -1- 苯并呋喃 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image241
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-異丙基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酸(500.0 mg，2.1 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)。接著在-70℃在攪拌下逐滴添加BBr3 (10.6 mL，10.6 mmol，5.0當量)。將所得溶液在5℃攪拌4小時。隨後藉由添加NH4 Cl (50 mL水溶液)來淬滅反應物。將所得溶液用3×50 mL DCM萃取，濃縮。得到500 mg呈無色油狀物之7-羥基-4-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸(粗產物)。
7. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7- 羥基 -4- 異丙基 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image243
向100 mL圓底燒瓶中放入7-羥基-4-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲酸(500.00 mg，2.270 mmol，1.00當量)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(508.1 mg，3.4 mmol，1.5當量)、HATU (1726.5 mg，4.5 mmol，2.0當量)、DIEA (880.3 mg，6.8 mmol，3.0當量)、DCM (20.0 mL)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加20 mL水來淬滅反應物。用3×30 mL DCM萃取所得溶液，濃縮有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。得到250 mg呈無色油狀物之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-羥基-4-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(31.3%)。
8. 三氟甲烷磺酸 2-[[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]-4- 異丙基 -1- 苯并呋喃 -7- 基 酯之合成
Figure 02_image245
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-羥基-4-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(240.0 mg，0.6 mmol，1.0當量)、DCM (10.0 mL)、TEA (138.2 mg，1.3 mmol，2.0當量)。接著在-70℃在攪拌下逐滴添加Tf2 O (231.2 mg，0.8 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加20 mL NH4 Cl (水溶液)來淬滅反應物。用3×20 mL二氯甲烷萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。得到290 mg呈無色油狀物之三氟甲烷磺酸2-[[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]胺甲醯基]-4-異丙基-1-苯并呋喃-7-基酯(87.8%)。
9. 7-(3,5- 二氯苯基 )-N -[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-4- 異丙基 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image247
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入三氟甲烷磺酸2-[[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]胺甲醯基]-4-異丙基-1-苯并呋喃-7-基酯(280.0 mg，0.5 mmol，1.0當量)、3,5-二氯苯基
Figure 109109285-A0101-12-0030-1
酸(143.6 mg，0.7 mmol，1.3當量)、Pd(dtbpf)Cl2 (37.7 mg，0.058 mmol，0.1當量)、K3 PO4 (245.8 mg，1.1 mmol，2.0當量)、THF (12.00 mL)及水(3.00 mL)。將所得溶液在室溫攪拌3小時。用20 mL水稀釋所得溶液。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC用以下條件(Waters-2767)來純化粗產物：管柱，X-bridge RP18，5 µm，19×100 mm；移動相，含0.03%氨之水及CH3 CN (在13分鐘內50% CH3 CN升至80%)；偵測器，UV 254 nm。得到87 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-N -[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-4-異丙基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(31.27%)。(ES, m/z)：480[M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.05-7.87 (m, 3H), 7.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.28 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (dt,J = 6.7, 3.8 Hz, 2H), 2.25-1.97 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.9 Hz, 6H) ppm。
化合物264及264-0A可根據下方流程9及以下詳細程序來製備： 流程9
Figure 02_image249
化合物 264 及 264-0A 之例示性程序 ： 1. (3,5- 二氯苯基 ) 乙醯氯之合成
Figure 02_image251
向1 L圓底燒瓶中放入(3,5-二氯苯基)乙酸(20.00 g，97.547 mmol，1.0當量)、甲苯(120.0 mL)、亞硫醯氯(50.0 g，420.3 mmol，4.3當量)。將所得溶液在110℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。得到19 g呈黃色油狀物之(3,5-二氯苯基)乙醯氯(粗物質)。
2. 1- 溴 -3-(3,5- 二氯苯基 ) 丙 -2- 酮 之合成
Figure 02_image253
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之2 L 3頸圓底燒瓶中放入(3,5-二氯苯基)乙醯氯(20 g，89.4 mmol，1.0當量)、ACN (400.0 mL)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加TMSCHN2 (83 mL，116.3 mmol，2.0當量，2M)。將所得溶液在0℃攪拌1小時。在0℃在攪拌下向其中逐滴添加HBr (40.0 mL，547.7 mmol，6.1當量，40%)。使所得溶液在攪拌下在室溫下再反應2小時。真空濃縮所得混合物。將所得溶液用200 mL乙酸乙酯稀釋，且所得混合物用3×200 mL水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮濾液。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。得到19 g呈黃色油狀物之1-溴-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-酮(粗物質)。MS (ESI, m/z)：281 [M+H]+ 。
3. 4-(3,5- 二氯苯基 )- 3- 側氧基丁腈之合成
Figure 02_image255
向500 mL圓底燒瓶中放入1-溴-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-酮(22.0 g，78.0 mmol，1.0當量)、MeOH (120.0 mL)、KCN (10.0 g，153.5 mmol，1.9當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加200 mL水來淬滅反應物。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。得到5 g呈灰白色固體狀之4-(3,5-二氯苯基)-3-側氧基丁腈(28.1%)。MS (ESI, m/z)：228 [M+H]+ 。
4. 5-(3,5- 二氯苯基 )- 4- 羥基吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure 02_image257
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氯苯基)-3-側氧基丁腈(2.0 g，8.7 mmol，1.0當量)、(二甲氧基甲基)二甲胺(5.2 g，43.9 mmol，5.0當量)。將所得溶液在122℃攪拌1小時。接著添加CH3 COONH4 (5.0 g，64.9 mmol，7.4當量)及AcOH (50.0 mL)。使所得溶液在攪拌下在80℃下再反應1小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有MeOH/DCM (1:10)之矽膠管柱上。得到1.6 g呈黃色固體狀之5-(3,5-二氯苯基)-4-羥基吡啶-3-甲腈(68.8%)。MS (ESI, m/z)：265 [M+H]+ 。
5. 4- 氯 -5-(3,5- 二氯苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure 02_image259
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入5-(3,5-二氯苯基)-4-羥基吡啶-3-甲腈(1.6 g，6.0 mmol，1.0當量)及POCl3 (20.00 mL)。將所得溶液在100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。得到1.6 g呈棕色油狀物之4-氯-5-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-甲腈(93.5%)。MS (ESI, m/z)：283 [M+H]+ 。
6. 3- 胺基 -7-(3,5- 二氯苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸酯 之合成
Figure 02_image261
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-氯-5-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-甲腈(1.6 g，5.6 mmol，1.0當量)、硫代乙醇酸乙酯(1.0 g，8.5 mmol，1.5當量)、乙腈(20.0 mL)及三乙胺(2.0 g，19.7 mmol，3.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將所得溶液用100 mL乙酸乙酯稀釋，且藉由過濾收集固體。得到660 mg呈黃色固體狀之3-胺基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(31.8%)。MS (ESI, m/z)：367 [M+H]+ 。
7. 3- 溴 -7-(3,5- 二氯苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸 乙 酯 之合成
Figure 02_image263
向100 mL圓底燒瓶中放入3-胺基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(300.0 mg，0.8 mmol，1.0當量)、乙腈(10.0 mL)及HBr (10.0 mL)。接著在0℃添加CuBr2 (365.6 mg，1.6 mmol，2.0當量)。在0℃向其中添加NaNO2 (85.0 mg，1.2 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。隨後藉由添加100 mL 1M HCl來淬滅反應物。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且隨後真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離。得到400 mg呈黃色固體狀之3-溴-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(粗產物)。MS (ESI, m/z)：430 [M+H]+ 。
8. 7-(3,5- 二氯苯基 )- 3-(1- 乙氧基乙烯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸 乙 酯 之合成
Figure 02_image265
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之20 mL小瓶中放入3-溴-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(550.0 mg，1.2 mmol，1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.4 g，3.8 mmol，3.0當量)、二噁烷(10.0 mL)及Pd(PPh3 )4 (148.0 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離。得到540 mg呈黃色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-3-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(粗產物)。MS (ESI, m/z)：422 [M+H]+ 。
9. 3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氯苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸 乙 酯 之合成
Figure 02_image267
向50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-3-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(530.0 mg，1.2 mmol，1.0當量)、THF (6.00 mL)及HCl (0.2 mL，12 M)。將所得溶液在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮所得混合物。隨後藉由添加50 mL之2M NaHCO3 水溶液來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮濾液。得到500 mg呈黃色固體狀之3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(粗產物)。MS (ESI, m/z)：394 [M+H]+ 。
10. 3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氯苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image269
向40 mL小瓶中放入3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(500.0 mg，1.2 mmol，1.0當量)、THF (5.0 mL)、水(5.0 mL)及LiOH.H2 O (160.0 mg，3.8 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。用HCl水溶液(1M)將溶液之p H值調節至3。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。得到330 mg呈白色固體狀之3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(71.0%)。MS (ESI, m/z)：366 [M+H]+ 。
11. 3- 乙醯基 -7-(3,5- 二氯苯基 )-N -[(4S )-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image271
向50 mL圓底燒瓶中放入3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(330.0 mg，0.9 mmol，1.0當量)、(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(202.0 mg，1.3 mmol，1.5當量)、DMF (3.00 mL)、HATU (687.0 mg，1.8 mmol，2.0當量)、DIEA (350.0 mg，2.7 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：C18 ；移動相，20分鐘內自CH3 CN:H2 O=20%增加至CH3 CN:H2 O=90%。得到320 mg呈黃色固體狀之3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(71.4%)。MS (ESI, m/z)：497 [M+H]+ 。
12. 7-(3,5- 二氯苯基 )-N -[(4S )-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image273
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入AlMe3 (5 mL，2M於己烷中)。接著在0℃添加3-乙醯基-7-(3,5-二氯苯基)-N -[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(140.0 mg，0.2 mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。用HCl水溶液(3 M)將溶液之p H值調節至2。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18 矽膠；移動相，20分鐘內自CH3 CN:H2 O=20%增加至CH3 CN:H2 O=50%。得到5.4 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-N -[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-羥基丙-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(3.7%)。MS (ESI, m/z)：513 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 9.58 (s, 1H), 9.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.90-6.86 (m,1H), 6.76 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.13 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.68 (s, 6H) ppm。
13. 7-(3,5- 二氯苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-(2- 氟丙 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image275
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-(3,5-二氯苯基)-N -[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-羥基丙-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(35.0 mg，0.06 mmol，1.0當量)、DCM (5.0 mL)、DAST (21.0 mg，0.1 mmol，1.9當量)。將所得溶液在室溫攪拌30分鐘。隨後藉由添加5 mL水來淬滅反應物。用3×5 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18 矽膠；移動相，20分鐘內自CH3 CN:H2 O=45%增加至CH3 CN:H2 O=65%。得到22.7 mg呈白色固體狀之7-(3,5-二氯苯基)-N -[(4S )-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(2-氟丙-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(64.6%)。MS (ESI, m/z)：515 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 9.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.07 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (d,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
以下化合物可根據下方流程10及以下詳細程序來製備： 121、226-3、215、227、224、225、228、225-0A、230、226、234。
流程10
Figure 02_image277
化合物 226-3 之例示性程序 ： 1. 3- 氯 - 4- 甲氧基吡啶之合成
Figure 02_image279
向1000 mL圓底燒瓶中放入3-氯-4-硝基吡啶(30.00 g，189.2 mmol，1.0當量)、MeOH (400.0 mL)、CH3 ONa (56.7 mL，5 mol/L，1.50當量)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於500 mL EA中。所得混合物用3 × 500 ml鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。得到25 g呈黃色油狀物之3-氯-4-甲氧基吡啶(92.0%)。
2. 3- 氯 - 4- 甲氧基吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽之合成
Figure 02_image281
向1000 mL圓底燒瓶中放入3-氯-4-甲氧基吡啶(25.00 g，174.131 mmol，1.00當量)、DCM (500.0 mL)、m-CPBA (60.1 g，348.2 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌2h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至100%)至EA/MeOH (1/2)之矽膠管柱上。得到30 g呈灰白色固體狀之3-氯-4-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(粗物質)。
3. 3- 氯 - 4- 甲氧基吡啶 -2- 甲腈之合成
Figure 02_image283
向1000 mL圓底燒瓶中放入3-氯-4-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(30.00 g，188.0 mmol，1.0當量)、CH3 CN (600.0 mL)、TMSCN (46.6 g，470.0 mmol，2.5當量)、TEA (39.95 g，394.8 mmol，2.1當量)。將所得溶液在80℃攪拌6小時。真空濃縮所得混合物。得到35 g呈棕色固體狀之3-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲腈(粗物質)。
4. 3- 胺基 -7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image285
向500 mL圓底燒瓶中放入3-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲腈(16.00 g，94.9 mmol，1.0當量)、CH3 CN (300.0 mL)、硫代乙醇酸甲酯(40.30 g，379.6 mmol，4.0當量)、K2 CO3 (52.47 g，379.6 mmol，4.0當量)。將所得溶液在80℃攪拌1隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至70%)之矽膠管柱上。得到2.7 g呈黃色固體狀之3-胺基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(11.9%)。
5. 3-( 二甲胺基 )-7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 甲 酯 之合成
Figure 02_image287
向250 mL圓底燒瓶中放入3-胺基-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.00 g，4.1 mmol，1.0當量)、HOAc (40.0 mL)、HCHO (1260.2 mg，41.9 mmol，10.0當量)、NaBH3 CN (2637.5 mg，41.9 mmol，10.0當量)。將所得溶液在35℃攪拌3小時。隨後藉由添加50 mL水來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3 × 100 ml NaHCO3 (水溶液)及3 × 100 mL鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(EA 0%至50%)之矽膠管柱上。得到1.1 g呈淡黃色固體狀之3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(98.4%)。
6. 3-( 二甲胺基 )-7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image289
向100 mL圓底燒瓶中放入3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(130.0 mg，0.4 mmol，1.0當量)、THF (3.0 mL)、NaOH (130.00 mg，3.2 mmol，6.6當量)、H2 O (3.0 mL)。將所得溶液在55℃攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。得到150 mg呈黃色固體狀之3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(粗產物)。
7. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image291
向100 mL圓底燒瓶中放入3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(900.0 mg，3.5 mmol，1.0當量)、DMF (20.0 mL)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(532.2 mg，3.5 mmol，1.0當量)、DIEA (1383.1 mg，10.7 mmol，3.0當量)、HATU (2034.60 mg，5.3 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。隨後藉由添加20 mL水來淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3 × 20 ml鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0%至50%)之矽膠管柱上。得到530 mg呈黃色半固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(38.7%)。
8. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7- 羥基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image293
向40 mL小瓶中放入N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(500.0 mg，1.3 mmol，1.0當量)、DMF (10.0 mL，0.014 mmol)、LiCl (300.1 mg，7.0 mmol，5.4當量)。將所得溶液在140℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫。將殘餘物施加至具有含0.05% TFA之H2 O及CH3 CN (在12分鐘內20% CH3 CN升至60%)之二氧化矽C18管柱上。得到200 mg呈淡黃色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-羥基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(41.5%)。
9. 三氟甲烷磺酸 2-[[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]-3-( 二甲胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 酯之合成
Figure 02_image295
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-羥基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(180.0 mg，0.4 mmol，1.0當量)、DCM (5.0 mL)、TEA (493.0 mg，4.8 mmol，10.0當量)、Tf2 O (687.3 mg，2.4 mmol，5.0當量)。將所得溶液在10℃攪拌2小時。隨後藉由添加10 mL水來淬滅反應物。用3×10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。所得混合物用3 × 20 mL鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠製備型TLC上。得到150 mg呈黃色油狀物之三氟甲烷磺酸2-[[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]胺甲醯基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基酯(61.3%)。
10. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7-(1- 乙氧基乙烯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image297
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入甲苯(20.0 mL)、三氟甲烷磺酸2-[[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]胺甲醯基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基酯(500.0 mg，1.0 mmol，1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1 g，2.7 mmol，2.7當量)、Pd(dppf)Cl2 (160.00 mg，0.2 mmol，0.2當量)、K2 CO3 (250.0 mg，1.8 mmol，1.8當量)。將所得溶液在100℃攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。得到350 mg呈棕色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(82.8%)。
11. 7- 乙醯基 -N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image299
向50 mL圓底燒瓶中放入THF (5.0 mL)、N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(350.0 mg，0.8 mmol，1.0當量)、HCl (6M) (5.0 mL)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。隨後藉由添加10 mL水來淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。得到180 mg呈黃色固體狀之7-乙醯基-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(55.0%)。1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H) ppm。
12. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7-(2- 羥基 -4- 甲基戊 -3- 烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image301
向50 mL 3頸圓底燒瓶中放入THF (5.0 mL)、7-乙醯基-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加溴(2-甲基丙-1-烯-1-基)鎂(1.0 mL，0.006 mmol，0.01當量)。將所得溶液在室溫攪拌3小時。隨後藉由添加水/冰來淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。得到150 mg呈黃色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(2-羥基-4-甲基戊-3-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(43.7%)。
13. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7-(2- 羥基 -4- 甲基戊 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image303
向50 mL圓底燒瓶中放入EtOH (5.0 mL)、N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(2-羥基-4-甲基戊-3-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(150.0 mg，0.3 mmol，1.0當量)、Pd/C (30.0 mg，0.2 mmol，0.8當量)。向上述燒瓶中引入H2 (g)。將所得溶液在50℃攪拌2小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。得到100 mg呈白色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(2-羥基-4-甲基戊-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(66.3%)。
14. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7-[(2E)-4- 甲基戊 -2- 烯 -2- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image305
向50 mL圓底燒瓶中放入吡啶(3.0 mL)、N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(2-羥基-4-甲基戊-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(100.0 mg，0.2 mmol，1.0當量)、SOCl2 (0.5 mL)。將所得溶液在0℃攪拌1小時。隨後藉由添加水/冰來淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且有機層經合併，且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。得到70 mg呈黃色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-[(2E)-4-甲基戊-2-烯-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(72.8%)。
15. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 二甲胺基 )-7-(4- 甲基戊 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image307
向50 mL圓底燒瓶中放入EtOH (5.0 mL)、N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-[(2E)-4-甲基戊-2-烯-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(70.0 mg，0.16 mmol，1.0當量)、Pd/C (20.0 mg，0.19 mmol，1.2當量)。向上述燒瓶中引入H2 (g)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，H2 O及CH3 CN (在20分鐘內自20% CH3 CN增加至90%)；偵測器，220 nm。得到12.2 mg呈白色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)-7-(4-甲基戊-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(17.3%)。(ES, m/z)：438 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.24-2.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.66-1.35 (m, 6H), 0.99- 0.90 (m, 6H) ppm。
Figure 02_image309
向8 mL密封試管中放入NMP (5.0 mL)、三氟甲烷磺酸2-[[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]胺甲醯基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基酯(200.0 mg，0.4 mmol，1.0當量)、4,4-二氟哌啶(400.0 mg，3.3 mmol，8.3當量)。在150℃藉由微波輻射照射最終反應混合物30分鐘。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，H2 O及CH3 CN (在20分鐘內自20% CH3 CN增加至90%)；偵測器，254 nm。得到24.9 mg呈淡黃色固體狀之7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(二甲胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(13.3%)。(ES, m/z)：473 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.44-2.11 (m, 6H) ppm。
以下化合物可根據下方流程11製備： 115、116、117、118、237、115-INT-3、239、239-INT-1、237A。
流程11
Figure 02_image311
化合物 115 及 116 之例示性程序 ： 呈白色固體狀之 4-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶之合成
Figure 02_image313
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(5.0 g，29.3 mmol，1.0當量)、3,5-二氟苯基
Figure 109109285-A0101-12-0030-1
酸(6.0 g，38.0 mmol，1.3當量)、Pd(dppf)Cl2 (2.1 g，3.0 mmol，0.1當量)、K3 PO4 (12.4 g，59.0 mmol，2當量)、二噁烷(100.0 mL)、H2 O (10.0 mL)。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/10至1/4)之矽膠管柱上。得到7.8 g呈白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(粗物質)。(ES, m/z)：249 [M+H]+ 。
1. 7- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶之合成
Figure 02_image315
向250 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(3.50 g，14.1 mmol，1.0當量)、Br2 (11.30 g，70.6 mmol，5.0當量)、AcOH (52.0 mL)。將所得溶液在70℃攪拌2天。反應物隨後藉由倒入500 mL冰的NaHCO3 水溶液中而淬滅。用2×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。EA混合物用2×500 mL NaCHO3 水溶液及1×500 mL NaS2 SO3 水溶液洗滌。所得EA混合物用1×500 mL鹽水洗滌。EA混合物經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。濃縮濾液。得到4 g呈淡黃色固體狀之7-溴-4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶。
2. 7- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸之合成
Figure 02_image317
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入7-溴-4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.3 g，1.0當量)、THF (130.0 mL)。接著在-78℃在攪拌下逐滴添加LDA (4.0 mL，1.5當量)。將所得溶液在-78℃攪拌30分鐘。在-50℃向其中供應CO2 。使所得溶液在攪拌下在-50℃下再反應2小時。使所得溶液在攪拌下在室溫下再反應2小時。隨後藉由添加100 mL水來淬滅反應物。藉由過濾收集固體。得到500 mg呈淡黃色固體狀之7-溴-4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸。
3. 7- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image319
向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-4-(3,5-二氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(1.6 g，4.3 mmol，1.0當量)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(707.4 mg，4.7 mmol，1.1當量)、HATU (3278.2 mg，8.6 mmol，2當量)、DIEA (1392.8 mg，10.7 mmol，2.5當量)、DMF (50.0 mL)。將所得溶液在室溫攪拌3小時。隨後藉由添加50 mL水來淬滅反應物。藉由過濾收集固體。得到1.1 g呈黃色固體狀之7-溴-4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(50.8%)。(ES, m/z)：502 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.49 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 42.25-2.13 (m, 2H) ppm。
4. 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image321
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-溴-4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(57.0 mg，0.1 mmol，1.0當量)、三氟(丙-1-烯-2-基)-λ4-硼烷鉀(38.0 mg，0.3 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg，0.02 mmol，0.2當量)、K3 PO4 (48.0 mg，0.3 mmol，2.0當量)、二噁烷(3.0 mL)、H2 O (0.3 mL)。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在15分鐘內自ACN/H2 O=20/80增加至ACN/H2 O=100/0；偵測器，254 nm。得到27.8 mg呈灰白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。(ES, m/z)：464 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.34 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 4H) ppm。
5. 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7- 異丙基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image323
向50 mL圓底燒瓶中放入4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(90.0 mg，0.2 mmol，1.0當量)、PtO2 (90.0 mg，1.0當量)、EA (20.0 mL)。將混合物用H2 沖洗6次。將所得溶液在室溫攪拌隔夜。濾出固體。濃縮濾液。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在15分鐘內自ACN/H2 O=30/70增加至ACN/H2 O=80/20；偵測器，254 nm。得到27.7 mg呈白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-異丙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。(ES, m/z)：466 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.40 (s, 1H), 9.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.30-1.98 (m, 2H), 1.51 (m, 6H) ppm。
6. 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7-( 二甲胺基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image325
向50 mL密封試管中放入7-溴-4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(80.0 mg，0.16 mmol，1.0當量)、二甲胺(2 M於THF中，50.0 mL)。將所得溶液在110℃攪拌4小時。濃縮所得混合物。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在15分鐘內自ACN/H2 O=20/80增加至ACN/H2 O=90/10；偵測器，254 nm。得到5 mg呈白色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(二甲胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。(ES, m/z)：467 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 10.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H) ppm。
7. 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7-( 嗎啉 -4- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺之合成
Figure 02_image327
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入7-溴-4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(100.0 mg，0.2 mmol，1.0當量)、嗎啉(174.0 mg，2.0 mmol，10.0當量)、Pd2 (dba)3 (20.0 mg，0.02 mmol，0.1當量)、Xantphos (23.0 mg，0.04 mmol，0.2當量)、甲苯(10.0 mL)、Cs2 CO3 (130.0 mg，0.4 mmol，2.0當量)。將所得溶液在110℃攪拌3小時。濾出固體。濃縮濾液。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在15分鐘內自ACN/H2 O=10/90增加至ACN/H2 O=90/10；偵測器，254 nm。得到47.4 mg呈黃色固體狀之4-(3,5-二氟苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(嗎啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。(ES, m/z)：509 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 10.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 8H), 2.41-2.33 (m, 2H) ppm。
以下化合物可根據下方流程12及以下詳細程序來製備： 201、203、206、208、209、211、211-0A、213、214、216、217、220、221、222、223、229、231、232、236、238、240 ,241、242、243、245、246、247、248、249、250、255、255-0A、257、268、268-4、347、348。 流程12
Figure 02_image329
化合物 201 之例示性程序 ： 1. 3- 溴 -7- 氯噻吩并 [3,2-b] 吡啶之合成
Figure 02_image331
向3000 mL 3頸圓底燒瓶中放入7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(25.0 g，147.3 mmol，1.0當量)、CHCl3 (4166.6 mL，34903.0 mmol，350.5當量)、KHSO4 (30.1 g，221.0 mmol，1.5當量)、NaHCO3 (12.3 g，147.4 mmol，1.0當量)、MgSO4 (26.6 g，221.0 mmol，1.5當量)、Br2 (235.5 g，1473.8 mmol，10.0當量)。將所得溶液在70℃攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫。隨後藉由添加500 mL Na2 S2 O3 (水溶液)來淬滅反應物。用2×1 L DCM萃取所得溶液。有機層經合併、乾燥且真空濃縮。得到30 g呈黃色固體狀之3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(81.9%)。
2. 3- 溴 -7- 氯噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸之合成
Figure 02_image333
向2000 mL燒瓶中放入3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(30.0 g，1.0當量)、THF (1000.0 mL)、LDA (84.0 mL，1.5當量)。將所得溶液在-78℃攪拌2小時。在攝氏-78度向上述溶液中引入CO2 ，持續2小時。隨後藉由添加500 mL NH4 Cl來淬滅反應物。藉由過濾收集固體。得到18 g呈黃色固體狀之3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(51.1%)。
3. 3- 溴 -7- 氯 -N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image335
向500 mL圓底燒瓶中放入3-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(25.0 g，85.4 mmol，1.0當量)、HATU (48.7 g，128.2 mmol，1.5當量)、DMF (300.0 mL)、DIEA (33.1 g，256.4 mmol，3.0當量)、(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-胺(19.1 g，128.2 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫攪拌3小時。隨後藉由添加500 mL水來淬滅反應物。藉由過濾收集固體。得到30 g呈黃色固體狀之3-溴-7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(82.8%)。
4. 7- 氯 -N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image337
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之500 mL圓底燒瓶中放入3-溴-7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(5.0 g，11.8 mmol，1.0當量)、三氟(丙-1-烯-2-基)-λ4-硼烷鉀(2.6 g，17.7 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.8 g，1.2 mmol，0.1當量)、K3 PO4 (5.0 g，23.6 mmol，2.0當量)、二噁烷(100 mL)、H2 O (10 mL)。將所得溶液在90℃攪拌3小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。得到2.8 g呈黃色固體狀之7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(61.6%)。
5. 7- 氯 -N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-3- 異丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image339
向1000 mL圓底燒瓶中放入呈黃色固體狀之7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(2.50 g，6.5 mmol，1.0當量)、EA (500.0 mL)、Pt2 O (1.5 g)。將燒瓶抽空，且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。將混合物於氫氣氛圍(氣球)下在40℃攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫。濾出固體。濃縮濾液。得到1.2 g呈黃色固體狀之7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(59.7%)。
6. N-[(4S)-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并哌喃 -4- 基 ]-7-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-3- 異丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image341
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之20 mL微波管中放入7-氯-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(100.0 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DME (3.00 mL)、2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(162.0 mg，0.6 mmol，2.5當量)、Pd(dtbpf)Cl2 (17.00 mg，0.026 mmol，0.1當量)、K3 PO4 (137.0 mg，0.6 mmol，2.5當量)、H2 O (0.50 mL)。在100℃藉由微波輻射照射最終反應混合物0.5小時。濃縮所得混合物。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH3 CN/0.05%NH3 .H2 O=100%；偵測器，254及220 nm。得到38.9 mg呈灰白色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(31.7%)。(ES, m/z)：475 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.91-6.77 (m, 2H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 8H), 1.53 (s, 6H) ppm。
化合物 255 之例示性程序 ：
Figure 02_image343
向100 mL圓底燒瓶中放入7-(環己-1-烯-1-基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，0.1 mmol，1.0當量)、THF (10.0 mL)、BH3 -THF (1M於THF中) (2.5 mL，26.1 mmol，226.0當量)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。隨後在燒瓶中滴入H2 O2 (30%) (2.50 mL，107.3 mmol，928.3當量)、NaHCO3 (5 mL)。使所得溶液在攪拌下在室溫下再反應30分鐘。所得溶液用50 mL DCM稀釋。分離有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相，水及ACN (在7分鐘內自16%相B升至40%)；偵測器，UV 254 nm。得到15 mg呈白色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(1-羥基環己基)-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(28.8%)及20 mg呈白色固體狀之N-((S)-𠳭烷-4-基)-7-(2-羥基環己基)-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(38.4%)。
Figure 02_image345
向50 mL圓底燒瓶中放入N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(1-羥基環己基)-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(15.0 mg，0.03 mmol，1.0當量)、DCM (2.0 mL)。接著在0℃在攪拌下逐滴添加DAST (0.1 mL)。將所得溶液在25℃攪拌1小時。隨後藉由添加MeOH (0.5 mL)來淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相，水及ACN (在7分鐘內自16% CH3 CN升至40%)；偵測器，UV 254 nm。得到2.0 mg呈白色固體狀之N-[(4S)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-基]-7-(1-氟環己基)-3-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(13.2%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.18 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.35-1.15 (m, 17H) ppm。
Figure 02_image347
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.75 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.00 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 11.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 3H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.31 (s, 2H) ppm。
以下其他化合物根據前述流程製備：
Figure 02_image349
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.40-5.27 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.69-3.48 (m, 4H), 3.42-3.24 (m, 4H), 2.47-2.18 (m, 2H) ppm。
Figure 02_image351
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.88 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77-5.59 (m, 1H), 4.51-4.23 (m, 1H), 3.21- 2.86 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image353
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.93 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49-5.27 (m, 1H), 4.46-4.11 (m, 3H), 2.36 (dddd, J = 16.3, 8.3, 5.4, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (dtd, J = 14.0, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image355
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image357
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image359
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image361
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62-7.56 (m,2H), 7.31-7.15 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.26-5.19 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 5H) ppm。   
Figure 02_image363
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.27-1.95 (m,2 H), 1.47-1.43 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image365
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 10.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image367
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 10.44 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.04-6.80 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 4.50-4.29 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 49.1 Hz, 8H), 2.45-2.24 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image369
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.09-7.77 (m, 3H), 6.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 4H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.55 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 3H) ppm。   
Figure 02_image371
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 3H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.49-2.27 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image373
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 3H), 7.03-6.87 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.59-5.37 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 4H) ppm。   
Figure 02_image375
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image377
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H) ppm。
Figure 02_image379
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 10.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image381
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 2.38-2.09 (m, 5H) ppm。   
Figure 02_image383
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (m,  2H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image385
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.97-6.64 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.00 (s, 5H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.43-1.21 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image387
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47-7.12 (m, 5H), 7.04-6.89 (m, 2H), 5.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.57- 3.45 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image389
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ = 8.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.79 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 6H), 0.98 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 6H), 0.95-0.71 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image391
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.96 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.80 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 2.26-2.24 (m, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image393
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.25-7. 23 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image395
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36-5.21 (m, 2H), 4.36-4.15 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image397
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1, 1H), 5.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36-4.07 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image399
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.38-7.14 (m, 3H), 7.04-6.89 (m, 2H), 5.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.61-3.39 (m, 6H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.31 (p, J = 4.2 Hz, 2H) ppm。   
Figure 02_image401
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.47-7.16 (m, 8H), 7.02-6.85 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.42-4.06 (m, 3H), 2.45-2.18 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image403
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.17 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.88 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38-2.08 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image405
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 - 7.24 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.70 (s, 9H) ppm。   
Figure 02_image407
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.46-2.17 (m, 2H), 1.89 (d, J = 4.2 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image409
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.46-2.18 (m, 2H), 1.89 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.28 (s, 1H), 1.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm。   
Figure 02_image411
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 2.37-2.09 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image413
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.50 (dd, J =1.8 , 3.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image415
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.50 (dd, J =2.1 , 2.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image417
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 729-7.25 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H). 3.08-2.93 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image419
   1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H). 3.11-2.93 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image421
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 5H), 5.37 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.14-2.83 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image423
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.97-6.74 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H) ppm。   
Figure 02_image425
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H), 2.35-2.09 (m, 2H), 1.86 (d, J = 3.2 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image427
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 2H), 2.01 (d, J = 23.5Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image429
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.01-6.86 (m, 2H), 5.63-5.56 (m, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 4H) ppm。   
Figure 02_image431
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 9.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.36-7.11 (m, 2H), 6.95-6.75 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.17 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34-4.14 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.76 (d, J = 3.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image433
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 1H), 5.16 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.98-1.86 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image435
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.4, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 5.3, 4.5 Hz, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image437
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 4.39 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.34 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.11 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 5.6 Hz, 3H) ppm。
Figure 02_image439
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.26-7.11 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.5, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.60 (s, 9H) ppm。
Figure 02_image441
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 2H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H) ppm。
Figure 02_image443
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.5, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 6H) ppm。
Figure 02_image445
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.856.80 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H ), 5.27 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm。
Figure 02_image447
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm。
Figure 02_image449
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm。
Figure 02_image451
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 1H), 5.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.03-3.86 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 6H) ppm。
Figure 02_image453
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00-8.86 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.14-6.94 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.93 (dd, J = 23.2, 7.3 Hz, 7H) ppm。
Figure 02_image455
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7. 23(m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 6H), 1.55 (s, 9H) ppm。
Figure 02_image457
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.11-6.98 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 1H), 5.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.60 (s, 9H) ppm。
Figure 02_image459
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.78 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.06-6.83 (m, 5H), 6.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image461
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 10.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 3H), 6.50-6.33 (m, 1H), 5.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.41-1.16 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image463
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77-1.56 (m, 3H) ppm。   
Figure 02_image465
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.27-1.95 (m, 8H) ppm。   
Figure 02_image467
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.97-6.92(M, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 2.98 (s, 7H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 5H), 1.74-1.62 (m, 4H) ppm。   
Figure 02_image469
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 7.89-7.77 (m, 3H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 3.88 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.39-2.11 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image471
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.52 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94-0.79 (m, 2H) ppm。   
Figure 02_image473
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.80 (s, 3H) ppm。   
Figure 02_image475
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 6H), 1.48-1.45 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image477
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.30-5.25 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image479
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image481
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.33 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image483
 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)：δ = 9.29 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image485
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image487
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.89 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 6.9,4.8 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image489
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image491
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.90 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image493
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 9.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (q, J = 1.3 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image495
   1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.02-6.84 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 9.8, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image497
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image499
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image501
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.55 (t, J = 4.5 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 4.5 Hz, 6H), 1.80 (dd, J = 4.5 Hz, J = 4.2 Hz, 1H) ppm。   
Figure 02_image503
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 6H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.7 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image505
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.84-1.75 (m, 6H), 1.50-1.46 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image507
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.90-2.75 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 5H), 1.80-1.3 (m, 11H) ppm。   
Figure 02_image509
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 19.3, 6.3 Hz, 2H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.22 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48-2.16 (m, 4H), 2.15-1.77 (m, 7H), 1.57 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image511
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 9.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.50-6.42 (m, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 6H), 0.45-0.35 (m, 4H) ppm。   
Figure 02_image513
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )：δ = 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.12 (m, 3H), 7.03-6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99-3.76 (m, 1H), 2.92-2.71 (m, 1H), 2.30-2.04 (m, 2H), 2.02-1.68 (m, 6H), 1.48 (s, 6H), 0.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 14.6 Hz, 4H) ppm。   
Figure 02_image515
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.26 (dt, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02-6.82 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.30 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H) ppm。   
Figure 02_image517
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.03-6.76 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 4.04 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33-3.11 (m, 4H), 3.00 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.45-2.15 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image519
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.81 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72-7.49 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00-6.79 (m, 2H), 5.30 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 2.42-2.17 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 24.1, 4.8 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image521
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 1.88 (d, J = 3.9 Hz, 5H) ppm。   
Figure 02_image523
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 10.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.39-4.11 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 8H), 2.40-2.20 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image525
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 10.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.00-6.81 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 6H), 2.55-2.50 (b, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.90 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.85 (dd, J = 4.4 Hz, J = 4.1 Hz, 1H) ppm。   
Figure 02_image527
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.38 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.41-1.49 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image529
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.54 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image531
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image533
 1 H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H) ppm。
Figure 02_image535
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H) ppm。   
Figure 02_image537
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 4H) , 1.59-1.54 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image539
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 3H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 6H) ppm。   
Figure 02_image541
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 6H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image543
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image545
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ = 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.35 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.40- 4.33 (m, 1H), 4.58 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.43-2.14 (m, 4H), 1.58 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 6H) ppm。   
Figure 02_image547
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ = 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 4H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image549
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.25 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 6H) ppm。
Figure 02_image551
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ = 9.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 6H) ppm。
生物學實例 藉由以下生物學實例進一步說明本發明，該等實例不應理解為將本發明之範疇或精神限於本文中描述之特定程序。應理解，所提供之實例用於說明某些實施例且不意欲限制本發明之範疇。進一步應理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、變體及其等效形式。
實例 1 ： 測試化合物針對犬惡絲蟲微絲蟲之活性的篩選方法。 將四百至六百個犬惡絲蟲微絲蟲添加至含有RPMI培養基及調配於100% DMSO中之測試化合物的微量滴定盤之孔中。在37℃及5% CO2 下保持培養盤三天。基於微絲蟲之活動力與僅含有DMSO之對照孔之平均活動力的比較值來判定化合物之功效。進行劑量反應分析以測定EC50 值。化合物310、228、217、301、205及259-4展現出100 nM與10 μM之間的EC50 值。化合物259-5、260、258、220、222、203、213、199、229、224、221、247及214展現出10 nM與100 nM之間的EC50 值。化合物236、243、238、256、253、252、337、212-0、207、120、102、259、264、211、210、263、263-8、204、311、309、212、209、206及223展現出小於10 nM之EC50 值。
實例 2 ：測試化合物針對撚轉血茅線蟲之活性的篩選方法。 將二十隻L1撚轉血茅線蟲幼蟲添加至含有營養培養基及含測試化合物之DMSO的微量滴定盤之孔中。在第4天進行分析以測定幼蟲自L1至L3之發育程度。暴露於單獨DMSO之幼蟲充當對照。進行劑量反應分析以測定EC50 值。發現化合物124、090、205、236、238、256、246、337、128、207、119、260、102、338、268-4、268、220、222、255、255-0、243、213、201、229、223、115、126、127、129、102-1、101、130、121、092、239-INT-1、239、240、241、249、245、242及123具有活性，其具有100 nM與10 μM之間的EC50 值。化合物263-8、263、210、204、211、336、259-5、264、309、264-0、259、285、212、120、258、212-0、310、252、209、253、206、203及199展現出小於100 nM之EC50 值。
實例 3 ：針對免疫缺陷NSG小鼠體內之犬惡絲蟲之活體內功效 用於評估本發明化合物預防哺乳動物體內之犬惡絲蟲感染之效力的以下活體內研究係根據WO 2018/148392 A1 (其以引用之方式併入本文中)中所描述之程序進行。針對以下研究，自喬治亞大學獸醫學院(University of Georgia Vet School)之絲蟲病研究試劑資源中心(Filariasis Research Reagent Resource Center) (本文中稱為「FR3」)且自內部養蟲室獲得犬惡絲蟲。一般而言，自蚊子回收蠕蟲，且在培養基及抗生素中連夜運輸。對蠕蟲進行洗滌及計數以用於小鼠。在第0天經皮下或經由腹膜內注射向易受犬惡絲蟲感染之免疫缺陷NSG小鼠中注射50隻L3犬惡絲蟲(2005 Missouri分離物或JYD-34)。在感染後第1、15及30天，以研究中所指示之劑量向NSG小鼠經口給予本發明化合物。
針對寄生蟲之回收，在感染後第6週將小鼠放血以進行血清採集，剝皮且得到筋膜，移除臟器(內臟)，且得到肌肉筋膜。將所有塊片在室溫下於補充有10% FBS及Pen/strep抗生素之RPMI培養基中浸泡隔夜。第二天上午，大約18小時之後，對蠕蟲進行計數，且將蠕蟲固定於95%乙醇/5%丙三醇中。將蠕蟲放入甘油膠中，且隨後使用cellSens軟體來量測。
研究 1 設置四個組，每組六隻免疫缺陷NSG小鼠。一個未處理組充當對照，且其他三組分別以每公斤體重25 mg、50 mg及25 mg之劑量給予化合物211、204及212。將該等化合物以2.5 mg/mL之濃度調配於Labrasol/Labrifil® M 1944 CS (70:30)載劑中，且以下表中所指示之劑量經口給予小鼠。對照未給藥對照組之小鼠來評估化合物之功效。下表6展示自經處理組回收之活蠕蟲相比於對照組之減少百分比。 表6
化合物編號 劑量 (mg/kg) 蠕蟲減少 % P 值
211 25 61 0.002
204 50 65 0.002
212 23 13 0.501
研究 2 使用與研究1類似之方案，研究兩個不同劑量之化合物119及120之功效。分配對照組之6隻NSG小鼠。研究四個組，每組5隻NSG小鼠，每組經分配以每公斤體重25 mg及50 mg之劑量投與化合物119及120。該等化合物如同研究1一般以2.5 mg/mL之濃度調配於Labrasol/Labrifil® M 1944 CS (70:30)載劑中，且以下表7中所指示之劑量經口給予小鼠。 表7
化合物編號 劑量 (mg/kg) 蠕蟲減少 % P 值
119 25 67 0.000
119 50 37 0.005
120 25 47 0.003
120 50 33 0.009
研究 3 使用與研究1類似之方案，研究化合物210、257、207及102之功效。分配對照組之7隻NSG小鼠。四個其他測試組經分配投與化合物210、257、207及102。用於化合物210之組含有7隻NSG小鼠，且用於化合物257、207及102之組各自含有6隻NSG小鼠。化合物如同研究1一般以2.5 mg/mL之濃度調配於Labrasol/Labrifil® M 1944 CS (70:30)載劑中，且以每公斤體重25 mg之劑量經口給予小鼠。研究之結果展示於下表8中。 表8
化合物編號 蠕蟲減少 % P 值
210 55 0.008
257 45 0.028
207 55 0.010
102 50 0.018
因此，認為本發明化合物對NSG小鼠模型中之犬惡絲蟲具有活性。
實例4：針對蒙古沙鼠(Mongolian Jird) (長爪沙鼠(Meriones unguiculatus ))中之撚轉血茅線蟲及蛇形毛圓線蟲之活體內功效。 進行若干活體內研究，以測試本發明化合物對蒙古沙鼠中之撚轉血茅線蟲及蛇形毛圓線蟲之功效。將5隻動物之組分別分配為各處理組，未經處理對照組及陽性對照組。向未經處理對照組中之沙鼠投與Labrasol/Labrifil® M 1944 CS (70:30)媒劑。陽性對照組中之動物用左旋咪唑(10 mg/kg於水媒劑中)及/或伊維菌素(0.1 mg/kg於DMSO/玉米油(50%/50% v/v)中)處理。在第0天，用大約1,000個感染性的撚轉血茅線蟲包鞘三齡幼蟲人工感染已免疫抑制之蒙古沙鼠。至少4小時之後，亦用大約1,000個蛇形毛圓線蟲包鞘三齡幼蟲感染該等沙鼠。感染後六天，藉由以下方表9至12中所指示之劑量經口管飼溶解於Labrasol/Labrifil® M 1944 CS (70:30)混合物中之測試化合物來處理該等沙鼠。在第9天(處理後3天)，將沙鼠安樂死且屍體解剖以自胃及小腸回收寄生蟲。以各測試組中之蠕蟲數目相比於對照組之平均蠕蟲數目之平均減少%的形式計算功效。所測試化合物之功效呈現於下方表9至12中。
研究 1 ： 表9
化合物編號 劑量 (mg/kg) 撚轉血茅線蟲減少 % 蛇形毛圓線蟲減少 %
263 25 100.0 100.0
285 25 100.0 100.0
左旋咪唑 10 98.4 89.1
伊維菌素 0.1 66.1 92.9
研究 2 ： 表10
化合物編號 劑量 (mg/kg) 撚轉血茅線蟲減少 % 蛇形毛圓線蟲減少 %
263-8 25 99.8 100.0
左旋咪唑 10 100.0 96.4
研究 3 ： 表11
化合物編號 劑量 (mg/kg) 撚轉血茅線蟲減少 % 蛇形毛圓線蟲減少 %
211 25 100.0 100.0
204 25 100.0 100.0
210 25 100.0 100.0
左旋咪唑 10 100.0 100.0
研究4： 表12
化合物編號 劑量 (mg/kg) 撚轉血茅線蟲減少 % 蛇形毛圓線蟲減少 %
204 5 50.1 22.2
259 25 100.0 99.5
260 25 23.5 45.8
263-8 5 99.8 99.9
左旋咪唑 10 99.8 72.2
因此，認為本發明化合物對蒙古沙鼠模型中之撚轉血茅線蟲及蛇形毛圓線蟲高度有效。 * * *
由此詳細描述本發明之較佳實施例，應瞭解，由以上段落定義之本發明不限於上文描述中所述之特定細節，因為許多明顯變化可在不偏離本發明之精神或範疇的情況下進行。
Figure 109109285-A0101-11-0002-2

Claims (29)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image553
    ， 或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物， 其中： L為L1或L2：
    Figure 03_image555
    ； R1 為氫、氰基、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基； R2' 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基； R3 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-S(O)p (視情況經取代之烷基)、-SF5 、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之6員至10員芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、螺環雜環基-碳環基、螺環雜環基-雜環基、螺環碳環基-碳環基、螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、氰基、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之烷基羰基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之胺基羰基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之二烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R5 及R5' 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之烷基或鹵烷基)或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H或視情況經取代之烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R10 為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基或炔基； X為O或S； Q為O、S或NR2' ； Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地為-N-或-CR4 -； Y1' 及Y6' 各自獨立地為N、C或-CR5 -； Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 各自獨立地為N、NR2 、S、O、-CR5 -或CR5 R5' ； W為CR6 R7 、O、S或N-R8 ， Z為CR6 R7 、O、S或N-R8 ， 其中 R6 及R7 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或C3 -C8 環烷氧基； R8 為氫或C1 -C4 烷基； 且 其中Y1' 、Y2' 、Y3' 、Y4' 、Y5' 及Y6' 中之至多三者為雜原子； a為0或1； q為0或1； p在每次出現時獨立地為0、1或2；且 虛線鍵(
    Figure 03_image557
    )表示單鍵或雙鍵。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物， 其中： R1 為氫、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵炔基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、視情況經取代之3員至7員雜環基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H或視情況經取代之C1 -C6 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之苯基； R2' 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基或視情況經取代之苯基； R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SF5 、-S(O)p (C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基、5員至11員螺環碳環基-雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵炔基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R5 及R5' 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C6 烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、-SF5 、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代；且 R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中 R1 為氫、氰基、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C2 -C4 烯基、視情況經取代之C2 -C4 炔基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、視情況經取代之飽和或不飽和5員、6員或7員雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之C1 -C4 烷基羰基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基羰基、視情況經取代之胺基羰基、視情況經取代之C1 -C4 烷基胺基羰基、視情況經取代之C1 -C4 二烷基胺基羰基、視情況經取代之烷基-SOp -、鹵烷基-SOp -、胺基、-NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為視情況經取代之烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可視情況經取代； R2 為氫或C1 -C4 烷基； R3 為C1 -C4 烷基、6員至10員芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C8 環烷基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基或5員至11員螺環碳環基-雜環基，其中之每一者可視情況經1、2或3個取代基取代； R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、胺基、NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為視情況經取代之C1 -C4 烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成可視情況經取代之3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或鹵烷基)；且 R5 獨立地為鹵素、氰基、硝基、-OH、視情況經取代之C1 -C4 烷基、視情況經取代之C1 -C4 烷氧基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、胺基、NH-視情況經取代之C1 -C4 烷基、-SF5 或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為視情況經取代之C1 -C4 烷基；或Rc 及Rd 可與其所連接之氮一起形成可視情況經取代之3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或鹵烷基)。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中X為S。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中X為O。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中a為1且q為1。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中a為0且q為0。
  8. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中a為1且q為0。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中： L為L1； R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基-C1 -C4 烷基、羥基-C1 -C4 鹵烷基、烷氧基-C1 -C4 烷基、烷氧基-C1 -C4 鹵烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 鹵烯基、C2 -C4 炔基、C2 -C4 鹵炔基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 鹵烷基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、C1 -C4 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C4 烷基胺基羰基、C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C4 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、含有1至3個N、S或O雜原子的視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R2 為氫或C1 -C4 烷基； R3 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、-SF5 、含有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的視情況經取代之3員至7員雜環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、5員至11員螺環雜環基-碳環基、5員至11員螺環雜環基-雜環基、5員至11員螺環碳環基-碳環基，其中該螺環基團之各環含有3、4、5或6個環原子；或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、-SF5 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 鹵烯基、C2 -C4 炔基、C2 -C4 鹵炔基、視情況經取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 鹵烷基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、C1 -C4 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C4 烷基胺基羰基、C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C4 烷基胺基羰基、二-C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R5 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-SF5 、C1 -C6 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R10 為氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； Q為O或S； Z為O；且 W為CR6 R7 。
  10. 如請求項9之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中a為1且q為1。
  11. 如請求項9之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中a為0或1且q為0。
  12. 如請求項9之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其由下方之式(IC)結構表示：
    Figure 03_image559
    其中 R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、C3 -C8 環烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基-C1 -C4 烷基、烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 鹵烯基、C2 -C4 炔基、C2 -C4 鹵炔基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 鹵烷基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、C1 -C4 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C4 烷基胺基羰基、C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C4 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、含有1至3個N、S或O雜原子的視情況經取代之5員或6員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R5 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)、-SF5 或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； W為CR6 R7 ； R2 為氫或C1 -C3 烷基； R10 為氫； o為0、1或2；且 m為0、1、2或3。
  13. 如請求項9之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其由以下結構表示：
    Figure 03_image561
    其中： R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、C3 -C8 環烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基-C1 -C4 烷基、烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 鹵烯基、C2 -C4 炔基、C2 -C4 鹵炔基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 鹵烷基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、C1 -C4 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C4 烷基胺基羰基、C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C4 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、含有1至3個N、S或O雜原子的視情況經取代之5員或6員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)、-SF5 或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R5 及R5' 在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基)、-SF5 或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R2 為氫或C1 -C3 烷基； R10 為氫； Z為CR6 R7 或O； Y1' 及Y6' 各自獨立地為C、N或CR5 ； Y3' 、Y4' 、Y5' 獨立地為CR5 、CR5 R5' 、N、NR2 、O或S； 虛線鍵(
    Figure 03_image563
    )表示單鍵或雙鍵； a為0或1；且 m為0、1、2或3。
  14. 如請求項13之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1' 及Y6' 各自為C； Y3' 及Y4' 獨立地為CR5 ；且 Y5' 為S。
  15. 如請求項13之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y3' 及Y6' 為N； Y1' 為C；且 Y4' 及Y5' 獨立地為CR5 。
  16. 如請求項13之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1' 及Y5' 為N； Y6' 為C；且 Y3' 及Y4' 獨立地為CR5 。
  17. 如請求項9之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其由以下結構表示：
    Figure 03_image565
    其中 R9 獨立地為鹵基、氰基、硝基、C3 -C8 環烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵環烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基-C1 -C4 烷基、烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 鹵烯基、C2 -C4 炔基、C2 -C4 鹵炔基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 鹵烷基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、C1 -C4 鹵烷氧基羰基、胺基羰基、C1 -C4 烷基胺基羰基、C1 -C4 鹵烷基胺基羰基、二-C1 -C4 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 鹵烷基胺基羰基、含有1至3個N、S或O雜原子的視情況經取代之5員或6員雜環基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；或Ra 及Rb 可與其所連接之氮一起形成3員、4員、5員或6員雜環基，該雜環基可包括一至三個選自由N、O及S組成之群之額外雜原子且可視情況經取代； R5 為鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、-SOp (視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基)、-SF5 或-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地為H、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； R2 為氫或C1 -C3 烷基； R10 為氫； D為-N-或-CH-， D1 為-NH-、-O-、-CH2 -；或 D1 鍵結至視情況含有N、O或S雜原子之2員至5員鏈，以形成螺環雜環基-雜環基、螺環雜環基-碳環基、螺環碳環基-碳環基或螺環碳環基-雜環基； m為0、1、2或3；且 b為0或1。
  18. 如請求項12之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中 R1 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基、N-嗎啉基、哌喃基、四氫哌喃基或二氫哌喃基； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基；且 R5 在每次出現時獨立地為鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基。
  19. 如請求項13之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中 R1 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基、N-嗎啉基、哌喃基、四氫哌喃基或二氫哌喃基； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基；且 R5 在每次出現時獨立地為鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基。
  20. 如請求項17之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中 R1 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烯基、C1 -C4 環烷基、胺基、C1 -C4 烷基胺基、二(C1 -C4 烷基)胺基、N-嗎啉基、哌喃基、四氫哌喃基或二氫哌喃基； R4 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基；且 R5 在每次出現時獨立地為鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 環烷基，或視情況經鹵基或C1 -C4 烷基取代1或2次之苯基。
  21. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1 、Y2 及Y3 中之每一者為-C-R4 。
  22. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1 為N；且Y2 及Y3 為-C-R4 。
  23. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y2 為N；且Y1 及Y3 為-CR4 。
  24. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1 及Y3 為N；且Y2 為-CR4 。
  25. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中Y1 及Y2 為N；且Y3 為-CR4 。
  26. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物，其中該化合物具有下表中所呈現之結構，其中R2 及R2' 兩者均為氫；Q為氧；且 基團
    Figure 03_image567
    在該表中縮寫為「環系統」，且表示以下基團：
    Figure 03_image569
    環系統A；
    Figure 03_image571
    環系統B；
    Figure 03_image573
    環系統C；
    Figure 03_image575
    環系統D；
    Figure 03_image577
    環系統E；
    Figure 03_image579
    環系統F；
    Figure 03_image581
    環系統G；
    Figure 03_image583
    環系統H；
    Figure 03_image585
    環系統I；及
    Figure 03_image587
    環系統K： 化合物 編號 Y1 Y2 Y3 L X R1 R3 環系統 309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 264-0 CH N CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 310 N CH CCl L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 347 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,5-三-F-Ph A 348 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,5-三-F-Ph B 338 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-Cl-Ph B 336 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-Cl-Ph B 122 N CH CH L1 S
    Figure 03_image589
     3,5-二-F-Ph B     263-8 N CH CF L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 263 N CH CF L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 210 N CH CH L1 S t- Bu    3,5-二-F-Ph A 204 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 211 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph B    311 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-F-Ph A 259-5 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基    3,5-二-Cl-Ph B 257 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph B 300 N CH CF L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-F-Ph B 264 CH N CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 259 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph B 285 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 260 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph B 102 CH CH CH L1 S
    Figure 03_image591
     3,5-二-F-Ph A     212 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 119 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 120 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 207 N CH CH L1 S i -Pr 3-F-Ph A 258 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph B 212-0 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-Cl-Ph A 128 CH N CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 337 N CH CF L1 S t- Bu 3,5-二-F-Ph B 268-4 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基
    Figure 03_image593
     A     234 N CH C-OMe L1 S i -Pr
    Figure 03_image595
     A     254 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph C 268 N CH CH L1 S 2-F-丙-2-基
    Figure 03_image597
     A     218 CH N CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image599
     A     220 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image601
     A     252 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph D 209 N CH CH L1 S i -Pr 2,6-二-F-Ph A 253 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph E 246 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image603
     A     222 N CH CH L1 S i -Pr 環戊基 A 206 N CH CH L1 S i -Pr 2,3-二-Cl-Ph A 255 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image605
     A     255-0 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image607
     A     203 N CH CH L1 S i -Pr 2,3,6-三-F-Ph A 256 N CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph B 302 N CH CH L1 S i -Pr -CF3 A 301 N CH CH L1 S i -Pr t -Bu A 238 N CH CH L1 S -CF2 CF3 3,5-二-F-Ph A 243 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image609
     A     213 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image611
     A     236 N CH CH L1 S -CF3 3,5-二-F-Ph A 201 N CH CH L1 S i -Pr 4-F-2,6-二-Me-Ph A 199 N CH CH L1 S 2-OH-丙-2-基 3,5-二-F-Ph A 205 N CH CH L1 S -CHF2 3,5-二-F-Ph A 229 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image613
     A     223 N CH CH L1 S i -Pr 環己基 A 224 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 環己基 A 115 N CH N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 116 N CH N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 126 CH CH N L1 S
    Figure 03_image615
     3,5-二-F-Ph A     125 CH CH N L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A 127 CH N CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 129 CH N CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A 102-1 CH CH CH L1 S
    Figure 03_image617
     3,5-二-F-Ph A     101 CH CH CH L1 S
    Figure 03_image619
     3,5-二-F-Ph A     090 CH CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 130 CH N CH L1 S
    Figure 03_image621
     3,5-二-F-Ph A     121 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A 026 CH CH CH L1 O i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 029 CH CH CH L1 O i -Pr 2,6-二-F-Ph A 030 C-i -Pr CH CH L1 O H 3,5-二-Cl-Ph A 027 CH CH CH L1 O
    Figure 03_image623
     3,5-二-Cl-Ph A     098 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S 丙-1-烯-2-基    H A 100 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S -N(CH3 )2 H A 099 CH CH C(3,5-二-F-Ph) L1 S i -Pr H A 28 CH CH CH L1 O i -Pr 3,5-二-Cl-Ph F 92 CH CH CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 83 CH CH CH L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A 239-INT-1 N N CH L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 239 N N CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 117 N CH N L1 S -N(CH3 )2 3,5-二-F-Ph A 226-3 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 -C(O)CH3 A 259-4 N CH CH L1 S -C(O)CH3 3,5-二-Cl-Ph B 221 N CH CH L1 S i -Pr -CH(CH3 )CH2 -CH(CH3 )2 A 319 N CH CF L2 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 309 N CH CF L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 115-INT-3 N CH N L1 S Br 3,5-二-F-Ph A 237 N C-CF3 N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 225-0 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
    Figure 03_image625
     A     226 N CH CH L1 S -N(CH3 )2 -CH(CH3 )CH2 -CH(CH3 )2 A 240 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image627
     A     241 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image629
     A     216 N CH CH L1 S
    Figure 03_image631
    Figure 03_image633
     A     208 N CH CH L1 S i -Pr 2-Cl-6-F-Ph A 230 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
    Figure 03_image635
     A     232 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image637
     A     228 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
    Figure 03_image639
     A     250 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image641
     A     219 CH N CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image643
     A     262 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph G 249 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image645
     A     247 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image647
     A     237 N C-CF3 N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A 251 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph H 215 N C-CF3 CH L1 S i -Pr 3,5-二-Cl-Ph A 231 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image649
     A     225 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
    Figure 03_image651
     A     253-0 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph I 245 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image653
     A     214 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image655
     A     211-0 N CH CH L1 S i -Pr 3-Cl-5-(3,5-二-Cl-Ph)-Ph A 248 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image657
     A     118 N CH N L1 S
    Figure 03_image659
     3,5-二-F-Ph A     202 N CH CH L1 S i -Pr 4-F-Ph A 242 N CH CH L1 S i -Pr
    Figure 03_image661
     A     261 N CH CH L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph K 217 N CH CH L1 S
    Figure 03_image663
    Figure 03_image665
     A     227 N CH CH L1 S -N(CH3 )2
    Figure 03_image667
     A     124 CH CH N L1 S i -Pr 3,5-二-F-Ph A 123 CH CH N L1 S 丙-1-烯-2-基 3,5-二-F-Ph A
    。
  27. 一種獸醫學組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物及獸醫學上可接受之載劑。
  28. 一種獸醫學組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物、一或多種其他活性劑及獸醫學上可接受之載劑。
  29. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或溶劑合物的用途，其係用於製備用以治療、控制或預防動物之寄生蟲感染或侵擾的藥劑。
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