CN101250187A - 一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物及其制备方法与制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的化学式如式(I)所示，式中，n为1、2、3或4；R1、R2分别为H、F、Cl、Br、C1－6的烷基或C3－6的环烷基；R3为OH、NH2或NHR4；R4为C1－6的烷基、C3－6的环烷基或NR5R6；R5、R6分别为C1－6的烷基、C3－6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；X为C、N、O或S。本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，对正常细胞毒性较小，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物及其制备方法，以及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤(癌症)是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。
以DNA为靶点设计合成抗肿瘤药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征，如具有三个或者更多的近似平面芳环结构；平面芳香体系带有正电荷；一条或者几条在生理条件下能带正电荷的侧链。它们的抗癌作用的机制主要是通过与端粒DNA相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的增值。
甲基吲哚喹啉是一种自然界中比较稀少的生物碱，其中白叶藤碱(cryptolepine)是该类化合物的典型代表，母体结构为5-甲基吲哚喹啉结构，具有四个平面芳环，在自然界常以季铵盐的形式存在，在5位N上带一个正电荷。白叶藤碱早在1929年从西非的植物cryptolepissanguinolenta(Periplocaceae)中分离出来。这类化合物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了5-甲基吲哚喹啉通过干扰拓扑异构酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998，37，5136-5146)。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的5-甲基吲哚喹啉的生理活性，但这些修饰都是集中在四环母体上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983；J.Med.Chem.2001，44，949-960；J.Med.Chem.2001，44，3187-3194)。以甲基吲哚喹啉的母核为基础进行结构改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲引哚喹啉衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的：
一种脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物，其化学结构式如式I所示(以下简称为式I化合物)：
式中，n为1、2、3或4；
R1、R2可以不同，分别为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；R1、R2也可以相同，为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；
R3为OH、NH2或NHR4；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基或NR5R6；
R5、R6可以不同，分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；R5、R6也可以相同，为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
X为C、N、O或S。
上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的制备方法，反应通式为：
具体步骤如下：
(1)将
(11-氯代吲哚喹啉衍生物)和反应溶剂环丁砜混合，加入碘甲烷，在55～60℃搅拌10-15小时，冷却后加入过量乙醚沉淀固体，过滤得
(11-碘代甲基吲哚喹啉衍生物)；
(2)将上述
和反应溶剂乙二醇乙醚混合，加入脂肪胺，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，用乙醚-乙醇混合液重结晶即得脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉碱衍生物。
本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有很好的抑制活性。进一步实验证明，本发明涉及的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1.本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有很好的抑制活性，从而对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；2.本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对正常细胞毒性较，在制备抗肿瘤药物的应用中安全性高；3.本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可以制成各种剂型的抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉的合成
将0.1mol干燥的10-氢-11-氯-吲哚[3，2-b]喹啉与5mol环丁砜混合，加入1.5mol的碘甲烷，在55-60℃搅拌12小时，冷却后加入100ml乙醚沉淀固体，过滤即得化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉，其化学结构式如式(Ia)所示：
产率：91％；M.P.：263-266℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.67(d，J＝6.0，1H)，8.56(d，J＝9.0，1H)，8.34(d，J＝6.0，1H)，8.01(t，J＝6.0，1H)，7.83(d，J＝9.0，1H)，7.72(m，2H)，7.37(t，J＝6.0，1H)，4.61(s，3H)；ESI-MS m/z 359[M-I]+；元素分析C16H12I2N2，理论值C，39.53；H，2.49；N，5.76.实测值C，39.32；H，2.57；N，5.62。
实施例2化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉的合成
将0.1mol干燥的11-氯苯并呋喃[3，2-b]喹啉与4.5mol环丁砜混合，加入1.5mol的碘甲烷，在55-60℃搅拌11小时，冷却后加入100ml乙醚沉淀固体，过滤得黄色固体色粉末化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉，其化学结构式如式(Ib)所示：
产率：93％；M.P.：227-230℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.85(d，J＝6.0，1H)，8.77(d，J＝9.0，1H)，8.57(d，J＝9.0，1H)，8.31(t，J＝6.0，1H)，8.19(d，J＝6.0，1H)，8.13(q，J1＝9，J2＝6，2H)，7.79(t，J＝6.0，1H)，4.91(3H，s)；ESI-MS m/z 360[M-I]+；元素分析C16H11I2NO，理论值C，39.45；H，2.28；N，2.88.实测值C，39.23；H，2.35；N，2.90。
实施例3化合物7-氟-10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉的合成
将0.1mol干燥的7-氟-10氢-11-氯-吲哚[3，2-b]喹啉与6mol环丁砜混合，加入1.5mol的碘甲烷，在55-60℃搅拌13小时，冷却后加入100ml乙醚沉淀固体，过滤得橙黄色固体色粉末化合物7-氯-10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉，其化学结构式如式(Ic)所示：
产率：88％；M.P.：255-257℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.19(d，J＝9.0，2H)，8.08(d，J＝9.0 1H)，7.85(m，2H)，7.69(s，1H)，7.62(d，J＝9，1H)，4.88(s，3H)；FAB-MS m/z 377[M-I]+；元素分析C16H11FI2N2，理论值C，38.12；H，2.20；N，5.56实测值C，37.97；H，2.57；N，5.44。
实施例4化合物1，2-乙醇胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
将1g实施例1得到的化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)和60ml的乙二醇乙醚混合，加入3.5g 1，2-乙醇胺，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀固体，过滤收集黄色固体，用乙醚-乙醇混合液重结晶得到黄色粉末化合物1，2-乙醇胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(II)所示：
产率：88％；M.P.：235-237℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.67(d，J＝6.0，1H)，8.56(d，J＝9.0，1H)，8.34(d，J＝9.0，1H)，8.02(t，J＝6.0，1H)，7.83(d，J＝9.0，1H)，7.73(m，2H)，7.38(t，J＝6.0，1H)，4.62(s，3H)，4.17(m，2H)，3.85(m，2H)；ESI-MS m/z 292[M-I]+；元素分析C18H18ClN3O，理论值C，51.57；H，4.33；N，10.02实测值C，51.34；H，4.53；N，9.89。
实施例5化合物1，3-丙醇胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用1，3-丙醇胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体1，3-丙醇胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(III)所示：
产率：90％；M.P.：203-207℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.63(d，J＝9，1H)，8.58(d，J＝9，1H)，8.34(d，J＝9，1H)，8.01(t，J＝6，1H)，7.74(m，3H)，7.39(t，J＝6，1H)，4.61(s，3H)，4.18(m，2H)，3.64(m，2H)，2.02(m，2H)；ESI-MS m/z 306[M-I]+；元素分析C19H20ClN3O，理论值C，52.67；H，4.65；N，9.70；实测值C，52.77；H，4.85；N，9.58。
实施例6化合物N，N-二甲基乙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用N，N-二甲基乙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二甲基乙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(IV)所示：
产率：85％；M.P.：208-209℃；1H NMR(CDCl3，300Hz)：9.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(t，J＝6.0，2H)，7.67(m，3H)，7.33(t，J＝9.0Hz，1H)，4.60(s，3H)，4.43(m，2H)，3.24(d，J＝6Hz，2H)，2.58(s，6H)；ESI-MS m/z 319[M-I]+；元素分析C20H23Cl2N4，理论值C，53.82；H，5.19；N，12.55实测值C，53.62；H，5.31；N，12.34。
实施例7化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用N，N-二甲基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(V)所示：
产率：84％；M.P.：207-209℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.73(d，J＝9，1H)，8.54(d，J＝9，1H)，8.34(d，J＝9，1H)，8.01(t，J＝6，1H)，7.91(d，J＝9，1H)，7.71(m，2H)，7.37(t，J＝6，1H)，4.60(s，3H)，4.23(t，J＝6，2H)，3.22(t，J＝6，2H)，2.76(s，6H)，2.22(t，J＝6，2H)；ESI-MS m/z 333[M-I]+；元素分析C21H25IN4，理论值C，54.79；H，5.47；N，12.17实测值C，54.55；H，5.52；N，12.03。
实施例8化合物N，N-二乙基乙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用N，N-二乙基乙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二乙基乙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(VI)所示：
产率：88％；M.P.：180-182℃；1H NMR(CDCl3，300Hz)：9.31(d，J＝9，1H)，8.29(d，J＝9，1H)，7.88(t，J＝6，2H)，7.66(m，3H)，7.33(t，J＝9，1H)，4.60(s，3H)，4.39(brs，2H)，3.28(brs，2H)，2.85(m，4H)，1.13(t，J＝6，6H)；ESI-MS m/z 347[M-I]+；元素分析C22H27IN4，理论值C，55.70；H，5.74；N，11.81实测值C，55.57；H，5.95；N，11.67。
实施例9化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(VII)所示：
产率：82％；M.P.：206-208℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：8.54(m，2H)，8.31(t，J＝9.0，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.0，1H)，7.67(m，3H)，7.35(t，J＝6.0，1H)，4.53(s，3H)，4.33(t，J＝6，2H)，2.87(q，J＝3，4H)，2.74(brs，2H)，2.07(m，2H)，0.97(s，6H)；ESI-MS m/z 361[M-I]+；元素分析C23H29IN4，理论值C，56.56；H，5.98；N，11.47实测值C，56.47；H，6.03；N，11.27。
实施例10化合物2-吗啉乙胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用2-吗啉乙胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体2-吗啉乙胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(VIII)所示：
产率：90％；M.P.：240-245℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：
8.59(m，2H)，8.35(d，J＝9，1H)，8.02(t，J＝9，1H)，7.87(t，J＝6，1H)，7.74(m，2H)，7.39(t，J＝9，1H)，4.62(s，3H)，4.21(t，J＝6，2H)，3.51(t，J＝3，4H)，2.83(t，J＝6，2H)，2.53(s，4H)；ESI-MS m/z 361[M-I]+；元素分析C22H25IN4O，理论值C，54.11；H，5.16；N，11.47实测值C，53.95；H，5.31；N，11.32。
实施例11化合物3-吗啉丙胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用3-吗啉丙胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体3-吗啉丙胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(IX)所示：
产率：90％；M.P.：120-123℃；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：9.33(brs，1H)，8.67(d，J＝9.0，1H)，8.17(dd，J1＝6.0，J2＝3.0，2H)，7.96(m，2H)，7.60(t，J＝9.0，1H)，7.50(t，J＝6.0，1H)，4.55(s，3H)，3.82(t，J＝6.0，4H)，2.74(t，J＝3.0，2H)，2.61(t，J＝3.0，4H)，2.29(m，2H)，2.05(m，2H)；ESI-MS m/z 361[M-I]+；元素分析C22H25IN4O，理论值C，54.99；H，5.42；N，11.15；实测值C，54.82；H，5.63；N，11.03。
实施例12化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用实施例2中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氢-11-碘-甲基吲引哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二甲基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(X)所示：
产率：92％；M.P.：190-192℃；1H NMR(CDCl3，300Hz)：8.57(d，J＝8.7，1H)，8.43(d，J＝7.8，1H)，8.16(d，J＝8.7，1H)，7.94(m，1H)，7.76(d，J＝7.2，2H)，7.60(t，J＝6.3，2H)，4.65(s，3H)，4.41(brs，2H)，2.75(brs，2H)，2.43(s，6H)，2.13(m，2H)；ESI-MS m/z 334[M-I]+；元素分析C21H24IN3O，理论值C，54.67；H，5.24；N，9.11；实测值C，54.49；H，5.50；N，9.01。
实施例13化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用实施例2中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(XI)所示：
产率：84％；M.P.：168-170 oC；1H NMR(CDCl3，300Hz)：8.57(d，J＝8.4，1H)，8.45(d，J＝8.1，1H)，8.21(d，J＝9.0，1H)，7.96(q，J1＝7.2，J2＝0.9，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，2H)，4.67(s，3H)，4.41(t，J＝6.3，2H)，2.85(d，J＝6.3，2H)，2.73(q，J＝7.2，4H)，2.13(t，J＝6.3，2H)，1.12(t，J＝7.2，6H)；ESI-MS m/z 362[M-I]+；元素分析C23H28IN3O，理论值C，56.45；H，5.77；N，8.59；实测值C，56.23；H，5.98；N，8.37。
实施例14化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除实施例3中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ic)代替化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二甲基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱，其化学结构式如式(XII)所示：
产率：84％；M.P.：230-232 oC；1H NMR(CDCl3，300Hz)：9.74(brs，1H)，9.07(d，J＝8.7，1H)，7.88(q，J＝9，3H)，7.73(q，J＝4.5，1H)，7.61(t，J＝6，1H)，7.31(t，J＝9，1H)，4.52(s，3H)，4.46(t，J＝5.1，2H)，2.72(t，J＝5.7，2H)，2.43(s，6H)，2.37(t，J＝5.7，2H)；ESI-MS m/z351[M-I]+；元素分析C21H24FIN4，理论值C，52.73；H，5.06；N，11.71实测值C，52.57；H，5.23；N，11.58。
实施例15化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱的合成
本实施例的制备方法除用实施例2中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同实施例4，最后得黄色固体N，N-二乙基丙二胺，其化学结构式如式(XIII)所示：
产率：84％；M.P.：216-218 oC；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：9.17(brs，1H)，8.53(d，J＝9，1H)，8.32(t，J＝9，2H)，7.98(t，J＝9，1H)，7.78(q，J1＝6，J2＝3，1H)，7.67(t，J＝9，1H)，7.54～7.70(td，J1＝9，J2＝3，1H)，4.54(s，3H)，4.26(t，J＝6.0，2H)，2.76(q，J＝6，6H)，2.06(t，J＝6.0，2H)，0.96(t，J＝6，6H)；ESI-MS m/z 379[M-I]+；元素分析C23H28FIN4，理论值C，54.55；H，5.57；N，11.06实测值C，54.25；H，5.73；N，11.01。
实施例16脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对端粒酶的抑制作用
选择实施例4～15制备的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取端粒酶，将一定量的端粒酶提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，通过吸光值计算抑制端粒酶活性达50％时的化合物浓度，以IC50 tel表示，结果如表1所示。结果表明，本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对端粒酶活性的抑制作用(IC50 tel/μM)
| 化合物 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| IC50 telμmol/L | 30 | 21 | 8.2 | 6.1 | 14 | 6.2 | 30 | 12 | 7.3 | 6.6 | 7 | 7.5 |
实施例17脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择选择实施例4～15制备的化合物，以三种肿瘤细胞株MCF-7(人乳腺癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株)、NCI-H460(人肺腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示。结果表明，本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在体外对这三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可用于制备抗癌的药物。
表2本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
| 化合物 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| MCF-7 | 5.18 | 0.71 | 0.52 | 0.25 | 0.91 | 0.64 | 0.45 | 0.89 | 0.45 | 0.90 | 0.96 | 0.01 |
| GLC-82 | 6.06 | 4.31 | 0.75 | 0.42 | 0.49 | 2.32 | 4.36 | 2.63 | 0.57 | 0.72 | 0.37 | 4.64 |
| NCI-H460 | 3.56 | 1.71 | 0.43 | 0.52 | 0.57 | 0.40 | 0.67 | 0.94 | 0.16 | 0.089 | 0.27 | 0.27 |
实施例18脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物急性毒性试验
选择部分具有代表性的化合物(以化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱为例)，进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO 2.5ml/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱500mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲引哚喹啉碱350mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱200mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱100mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱50mg/kg处理，观察14天，结果可见500mg/kg组小鼠48％死亡，即化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉碱对小鼠的急性毒性LD50值大约为350mg/kg。因此本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。
Claims (6)
1. 一种脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物，其化学结构式如式I所示：
式中，n为1、2、3或4；
R1、R2分别为H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的环烷基；
R3为OH、NH2或NHR4；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基或NR5R6；
R5、R6分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
X为C、N、O或S。
2. 权利要求1所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将
和碘甲烷混合搅拌，冷却后加入乙醚沉淀固体，过滤得
(2)将上述
和脂肪胺混合搅拌，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶即得脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉碱衍生物。
3. 根据权利要求2所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中搅拌温度为55～60℃，搅拌时间为10～15小时，反应溶剂为环丁砜。
4. 根据权利要求2所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中搅拌温度为120℃，搅拌时间为0.5小时，反应溶剂为乙二醇乙醚。
5. 权利要求1所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102206222A (zh) * | 2011-04-14 | 2011-10-05 | 中山大学 | 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102633719A (zh) * | 2012-04-19 | 2012-08-15 | 广东工业大学 | 一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103224500A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-07-31 | 广东工业大学 | 一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 |
| CN103382207A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-11-06 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN103666452A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-03-26 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN106279189A (zh) * | 2016-08-11 | 2017-01-04 | 中山大学 | 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN111187303A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-22 | 玉林师范学院 | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN111205311A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-29 | 玉林师范学院 | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN111777608A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-10-16 | 湖北精瑜材料有限公司 | 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用 |
| CN114560859A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-31 | 华中师范大学 | 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115160310A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-10-11 | 中国人民解放军北部战区总医院 | 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用 |
-
2008
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Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102206222A (zh) * | 2011-04-14 | 2011-10-05 | 中山大学 | 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102206222B (zh) * | 2011-04-14 | 2013-04-10 | 中山大学 | 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102633719A (zh) * | 2012-04-19 | 2012-08-15 | 广东工业大学 | 一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN102633719B (zh) * | 2012-04-19 | 2014-08-13 | 广东工业大学 | 一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103224500A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-07-31 | 广东工业大学 | 一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 |
| CN103382207A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-11-06 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN103666452A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-03-26 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN103666452B (zh) * | 2013-09-23 | 2016-06-29 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN106279189A (zh) * | 2016-08-11 | 2017-01-04 | 中山大学 | 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN106279189B (zh) * | 2016-08-11 | 2019-02-12 | 中山大学 | 一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN111187303A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-22 | 玉林师范学院 | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱铂(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN111205311A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-29 | 玉林师范学院 | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN111777608A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-10-16 | 湖北精瑜材料有限公司 | 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用 |
| CN111777608B (zh) * | 2020-07-08 | 2021-08-03 | 湖北精瑜材料有限公司 | 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用 |
| CN114560859A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-31 | 华中师范大学 | 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115160310A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-10-11 | 中国人民解放军北部战区总医院 | 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用 |
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