CN102633719B - 一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN102633719B CN201210117361.5A CN201210117361A CN102633719B CN 102633719 B CN102633719 B CN 102633719B CN 201210117361 A CN201210117361 A CN 201210117361A CN 102633719 B CN102633719 B CN 102633719B
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Abstract

本发明公开了一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用,该衍生物具有如下化学结构通式(I),式中R1、R2、R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基;R1、R2、R3、R4可以不同,也可以相同;R3、R4可以分别是苯胺的邻位、间位或对位;X为C、NH、O或S;本发明苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用,对正常细胞毒性较小,因此可制备为抗肿瘤药物,具有很高的医学价值和广阔的市场前景

Description

一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新药物化合物,具体涉及一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法,以及该类化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤(癌症)是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。
白叶藤碱(cryptolepine)最早从西非的植物cryptolepis sanguinolenta(Periplocaceae)中分离出来。这类化合物的母体为5-甲基吲哚喹啉结构,具有四个平面芳环,在自然界常以季铵盐的形式存在,在5位N上带一个正电荷,是一种自然界中比较稀少的生物碱。大量研究表明白叶藤碱类化合物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了白叶藤碱通过干扰拓扑异构酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998,37,5136-5146)。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的白叶藤碱衍生物的生理活性,但这些修饰部只集中在四环母体上(J.Nat.Prod.1999,62,976-983;J.Med.Chem.2001,44,949-960;J.Med.Chem.2001,44,3187-3194)。
以白叶藤碱的母核为基础进行结构改造,是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。根据电子等排原理,将白叶藤碱类化合物母体10位的NH被O取代(即为苯并呋喃喹啉结构)是具有重要意义的;在此基础上,在母核11位再引入苯胺也可能使化合物活性产生很大的改变或者产生新的药理活性。因此,可以预测以苯并呋喃喹啉结构为母核设计并合成的系列新型生物碱可能会具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的:
本发明提供的一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物,具有如下化学结构通式(I):
式(I)中R1、R2、R3、R4可以不同,也可以相同,分别为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基;R3、R4可以分别是苯胺的邻位、间位或对位;X为C、NH、O或S。
本发明还提供一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法,
反应通式为:
反应通式中的R1、R2、R3、R4及X如同权利要求1中所示;
该制备方法包括如下步骤:
将上述11-碘代甲基苯并呋喃喹啉衍生物与反应溶剂乙二醇乙醚混合,加入上述苯胺类似物在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀,过滤收集固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶即得苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物。
上述11-碘代甲基苯并呋喃喹啉衍生物与苯胺类似物的摩尔比是1∶1.5。
本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用,因此可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉碱衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合,制备各种剂型的抗肿瘤药物,如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1.本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用;
2.本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉碱衍生物对正常细胞毒性较小,在制备抗肿瘤药物的应用中安全性高;
3.本发明的脂肪氨基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物可以制成各种剂型的抗肿瘤药物,具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1化合物苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
将0.1mol干燥的11-碘代甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇乙醚混合,加入0.15mol苯胺,在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀固体,过滤收集红色固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶得到红色粉末化合物苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其化学结构式如式(II)所示:
产率:87%;M.P.:169-171℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.84(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,t,J=8.0Hz),7.89(1H,t,J=8.0Hz),7.82(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.46(m,5H),7.41(1H,d,J=8.0Hz),4.66(s,3H);ESI-MS m/z 325.13[M-I]+;元素分析C22H17IN2O,理论值C,58.42;H,3.79;N,6.19.实测值C,39.22;H,4.01;N,5.50。
实施例2化合物邻甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用邻甲基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得黄绿色固体邻甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(III)所示:
产率:82%;M.P.:158-160℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ10.92(1H,s),8.88(1H,d,J=8.4HZ),8.65(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,t,J=8.4Hz),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.82(1H,t,J=8.4Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.45(3H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz),4.65(3H,s),2.25(3H,s).ESI-MSm/z338.94[M-I]+;元素分析C23H19IN2O,理论值C,59.24;H,4.11;N,6.01.实测值C,59.12;H,4.38;N,5.96。
实施例3化合物对甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对甲基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得黄色固体对甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(IV)所示:
产率:87%;M.P.:159-161℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.00(1H,s),8.85(1H,d,J=8.4Hz),8.67(1H,d,J=8.0Hz),8.52(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,t,J=8.4Hz),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.85(1H,t,J=8.4Hz),7.65(1H,t,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),4.68(3H,s),2.43(3H,s).ESI-MSm/z338.94[M-I]+;元素分析C23H19IN2O,理论值C,59.24;H,4.11;N,6.01.实测值C,59.13;H,4.29;N,5.94。
实施例4化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对氟苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得鲜黄色固体对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(V)所示:
产率:85%;M.P.:285-288℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.03(1H,s),8.85(1H,d,J=8.0Hz),8.67(1H,d,J=8.0Hz),8.54(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,t,J=8.0Hz),7.93(1H,t,J=8.0Hz),7.86(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,t,J=8.0Hz),7.56(3H,m),7.38(2H,d,J=8.8Hz),4.69(3H,s).ESI-MSm/z342.91[M-I]+;元素分析C22H16FIN2O,理论值C,56.19;H,3.43;N,5.96.实测值C,56.09;H,3.63;N,5.86。
实施例5化合物3-氟-苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用3-氟-苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得红褐色固体3-氟-苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(VI)所示:
产率:80%;M.P.:155-159℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.05(1H,s),8.85(1H,dd,J=8.0,0.8Hz),8.70(1H,d,J=8.0Hz),8.57(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,td,J=8.0,7.6,1.2Hz),7.95(1H,t,J=8.0Hz),7.89(1H,t,J=8.4Hz),7.67(1H,t,J=8.4Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,m),6.25(1H,d,J=8.0Hz),4.73(3H,s).ESI-MSm/z344.10[M-I]+;元素分析C22H16FIN2O,理论值C,56.19;H,3.43;N,5.96.实测值C,56.09;H,3.65;N,5.84。
实施例6化合物对甲氧基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对甲氧基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得红褐色固体对甲氧基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(VII)所示:
产率:88%;M.P.:>300℃;1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ10.99(1H,s),8.85(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,t,J=8.0Hz),7.90(1H,t,J=8.0Hz),7.85(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=8.8Hz),4.67(3H,s),3.87(3H,s).ESI-MSm/z354.93[M-I]+;元素分析C23H19IN2O2,理论值C,57.28;H,3.97;N,5.81.实测值C,57.16;H,4.24;N,5.66。
实施例7化合物对羟基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对羟基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得黄褐色固体对羟基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(VIII)所示:
产率:85%;M.P.:>300℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ10.93(1H,s),9.77(1H,s),8.83(1H,d,J=8.0Hz),8.65(1H,d,J=8.0Hz),8.48(1H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,t,J=8.0Hz),7.84(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),6.89(2H,d,J=8.4Hz),4.64(3H,s).ESI-MSm/z340.92[M-I]+;元素分析C22H17IN2O2,理论值C,56.43;H,3.66;N,5.98.实测值C,56.29;H,3.95;N,5.83。
实施例8化合物对乙基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对乙基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得黄色固体对对乙基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(IX)所示:
产率:87%;M.P.:274-277℃;;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ10.99(1H,s),8.85(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,d,J=8.0Hz),8.52(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,t,J=8.0Hz),7.88(1H,t,J=8.0Hz),7.85(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.37(3H,m),4.67(3H,s),2.75(2H,q,J=7.6,7.6Hz),1.29(3H,t,J=7.6Hz).ESI-MSm/z354.10[M-I]+;元素分析C24H21IN2O,理论值C,60.01;H,4.41;N,5.83.实测值C,59.88;H,4.69;N,5.68。
实施例9化合物对乙氧基苯胺基取代甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对乙氧基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得红色固体对乙氧基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(X)所示:
产率:85%;M.P.:276-279℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ10.96(1H,s),8.84(1H,d,J=8.4Hz),8.65(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,t,J=8.4Hz),7.89(1H,t,J=8.0Hz),7.84(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),7.06(2H,d,J=9.0Hz),4.66(3H,s),4.14(2H,q,J=7.2,6.8Hz),1.40(3H,t,J=7.2Hz).ESI-MSm/z369.10[M-I]+;元素分析C24H21IN2O2,理论值C,58.08;H,4.26;N,5.64.实测值C,57.97;H,4.53;N,5.48。
实施例10化合物对氯苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用对氯苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得黄绿色固体对氯苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(XI)所示:
产率:85%;M.P.:293-297℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.01(1H,s),8.84(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=8.0Hz),8.55(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,t,J=8.0Hz),7.93(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),4.71(3H,s).ESI-MSm/z359.00[M-I]+;元素分析C22H16ClIN2O,理论值C,54.29;H,3.31;N,5.76.实测值C,54.17;H,3.62;N,5.57。
实施例11化合物2-氯-4-甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用2-氯-4-甲基苯胺代替苯胺外,其余同实施例1,最后得墨绿色固体2-氯-4-甲基苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉,其结构式如式(XII)所示:
产率:80%;M.P.:>300℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.07(1H,s),8.89(1H,d,J=8.4Hz),8.65(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,t,J=8.0Hz),7.93(1H,t,J=8.0Hz),7.84(1H,t,J=8.4Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.57(1H,s),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz),4.67(3H,s),2.48(3H,s).ESI-MSm/z373.10[M-I]+;元素分析C23H18ClIN2O,理论值C,55.17;H,3.62;N,5.59.实测值C,54.05;H,3.87;N,5.46。
实施例12化合物苯胺取代-7-甲氧基甲基苯并呋喃喹啉的合成
将0.1mol干燥的11-碘代-7-甲氧基-甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇乙醚混合,加入0.15mol苯胺,在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀固体,过滤收集米黄色固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶得到米黄色粉末化合物苯胺基取代7-甲氧基甲基苯并呋喃喹啉,其化学结构式如式(XIII)所示:
产率:90%;M.P.:>300℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.03(1H,s),8.85(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,t,J=8.0Hz),8.00(1H,s),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.47(7H,m),4.67(3H,s),3.97(3H,s).ESI-MSm/z354.93[M-I]+;元素分析C23H19IN2O2,理论值C,57.28;H,3.97;N,5.81.实测值C,57.16;H,4.27;N,5.63。
实施例13化合物对氟苯胺基取代-7-甲氧基甲基苯并呋喃喹啉的合成
将0.1mol干燥的11-碘代-7-甲氧基-甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇乙醚混合,加入0.15mol对氟苯胺,在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀固体,过滤收集黑色固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶得到黑色粉末化合物对氟苯胺基取代7-甲氧基甲基苯并呋喃喹啉,其化学结构式如式(XIV)所示:
产率:87%;M.P.:160-164℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.00(1H,s),8.83(1H,d,J=8.8Hz),8.53(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,t,J=8.0Hz),8.00(1H,s),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.52(4H,m),7.37(2H,t,J=8.8Hz),4.68(3H,s),3.97(3H,s).ESI-MSm/z372.93[M-I]+;元素分析C23H18FIN2O2,理论值C,55.22;H,3.63;N,5.60.实测值C,55.09;H,3.94;N,5.42。
实施例14化合物对甲氧基苯胺基取代-7-氟-甲基吲哚喹啉的合成
将0.1mol化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇乙醚混合,加入0.15mol对甲氧基苯胺,在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀固体,过滤收集红褐色固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶得到红褐色粉末化合物对甲氧基苯胺基取代10-氢-11-碘-甲基吲哚[3,2-b]喹啉,其化学结构式如式(XV)所示:
产率:83%;M.P.:>300℃;1H NMR(400Hz.DMSO-d6)δ12.33(1H,s),10.72(1H,s),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.03(1H,d,J=9.0Hz),7.95(1H,t,J=9.0Hz),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.23(4H,m),6.93(2H,d,J=8.8Hz),4.67(3H,s),3.88(3H,s).ESI-MSm/z371.94[M-I]+;元素分析C23H19FIN3O,理论值C,55.32;H,3.84;N,8.42.实测值C,55.12;H,4.16;N,8.30。
实施例15苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物,以三种肿瘤细胞株PC-3(前列腺癌细胞株)、MCF-7(人乳腺癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株),采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物,作用48小时后,测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度,以IC50值表示,结果如表1所示。结果表明式I化合物在体外对这三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可用于制备抗癌的药物。
表1本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物对肿瘤细胞株生长的抑制作用
(IC50/μM)
实施例16苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物急性毒性试验
选择部分具有代表性的化合物(以对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉为例),进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组,每组10只小鼠,分别用生理盐水、DMSO 2.5ml/kg、化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉500m/gkg、化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉350mg/kg、化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉200m/gkg、化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉100mg/kg、化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉50mg/kg处理,观察14天,结果可见500mg/kg组小鼠43%死亡,即化合物对氟苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉对小鼠的急性毒性LD50值大约为500mg/kg。因此本发明的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物的急性毒性较小,可用于制备抗癌药物。

Claims (5)

1.一种苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物,其特征在于具有如下化学结构通式(I): 
式(I)中R1、R2、R3、R4可以不同,也可以相同,分别为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3或C1-6的烷基;R3、R4可以分别是苯胺的邻位、间位或对位;X为C、NH或O。 
2.一种权利要求1所述的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法,其特征在于: 
反应通式为: 
反应通式中的R1、R2、R3、R4及X如同权利要求1中所示; 
该制备方法包括如下步骤: 
将上述11-碘代甲基苯并呋喃喹啉衍生物与反应溶剂乙二醇乙醚混合,加入上述苯胺类似物在120℃搅拌0.5小时,冷却沉淀,过滤收集固体,用乙醚-乙醇混合液重结晶即得苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物。 
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:上述11-碘代甲基苯并呋喃喹啉衍生物与苯胺类似物的摩尔比是1:1.5。 
4.权利要求1所述的苯胺基取代甲基苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。 
5.根据权利要求4所述的抗癌药物,其剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。 
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