CN115417826B - 5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用 - Google Patents

5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学及结晶工艺技术领域，具体涉及一种5‑氟尿嘧啶‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用。5‑氟尿嘧啶‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的分子式为[C14H12F2N6O5]，该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341°±0.2°、16.861°±0.2°、19.737°±0.2°、21.855°±0.2°、28.152°±0.2°、33.711°±0.2°处具有特征衍射峰。本发明的共晶中一级5‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2‑吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，这种氢键通道防止了水分子的攻击，使共晶中不含有水分子，共晶具有非吸湿性，表现出更好的热稳定性。

Description

5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学及结晶工艺技术领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用。
背景技术
5-氟尿嘧啶为嘧啶类抗代谢药，对增殖期各期均有作用，能阻止胸腺嘧啶的形成，抑制DNA的生物合成，从而抑制癌细胞的生长。临床用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、肠癌、肝癌等，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有效。5-氟尿嘧啶为白色或类白色结晶性粉末，分子式C4H3FN2O2。
5-氟尿嘧啶在水中略溶，渗透性差，这导致其口服吸收不完全，生物利用度低。共晶可以根据需要用于增强药物的溶解度、渗透性、生物利用度以及机械性能等理化性质，且不会对原料药的分子结构和药理活性产生影响。因此可以通过形成共晶来提高5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，进而提高其生物利用度。
中国专利CN111440124A公开一种5-氟尿嘧啶与咖啡酸的共晶及其制备方法，该5-氟尿嘧啶-咖啡酸共晶的组成为[C4H3N2O2F·C9H8O4·2H2O]，通过一个5-氟尿嘧啶分子、一个咖啡酸分子和两个水分子形成基本结构单元。该药物共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0003812342810000011
α＝99.55-99.95°、β＝96.18-96.58°、γ＝98.61-99.01°，该共晶PXRD特征衍射峰出现在11.36°±0.2°、13.1°±0.2°、15.64°±0.2°、19.48°±0.2°、26.08°±0.2°、28.12°±0.2°处。以5-氟尿嘧啶和咖啡酸为原料，采用溶剂挥发法和降温法制备此共晶。该专利采用传统溶剂挥发法，此种方法制备共晶易发生单组份从溶剂中析出的现象；另外该专利前驱体是咖啡酸，共晶结构中咖啡酸的酚羟基易与水分子氢键结合表现出吸湿性，从TGA曲线可以看出该共晶在87℃出现水的失重行为，表现出热不稳定性。
中国专利CN104557732A公开一种5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，以5-氟尿嘧啶作为药物活性成分，以烟酰胺为药物前驱体；5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长
Figure BDA0003812342810000012
轴角α＝86.296-86.596°，β＝76.709-76.909°，γ＝69.343-69.743°。该专利同样是采用传统溶剂挥发法，制备共晶易发生单组份从溶剂中析出的现象；另外该专利选择烟酰胺为前驱体，共晶结构中是通过水分子将5-氟尿嘧啶与烟酰胺连接，表现出吸湿性及热不稳定性。
中国专利CN104356072A公开一种5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为对氨基苯甲酸，制备的5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长
Figure BDA0003812342810000021
XRD谱特征峰值出现在6.75°-7.25°，13.49°-13.99°，16.36°-16.86°，17.43°-17.93°，24.26°-24.76°，27.74°-28.24°。该专利采用传统溶剂挥发法制备共晶，易发生单组份从溶剂中析出的现象，制备难溶性药物共晶较为耗时费力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，共晶中一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，这种氢键通道防止了水分子的攻击，使共晶中不含有水分子，共晶具有非吸湿性；本发明同时提供其制备方法与应用。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其分子式为[C14H12F2N6O5]，结构式为：
Figure BDA0003812342810000022
该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341°±0.2°、16.861°±0.2°、19.737°±0.2°、21.855°±0.2°、28.152°±0.2°、33.711°±0.2°处具有特征衍射峰。
其中：
5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数：轴长
Figure BDA0003812342810000023
轴角α＝90.000deg，β＝105.846deg，γ＝90.000deg。该药物共晶的表晶格单位、残差因子及加权重的残差因子分别为Z＝4，R1＝0.0380，wR2＝0.1031。
5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的单晶中，不对称单元包含2个5-氟尿嘧啶分子和1个2-吡啶甲酰胺分子，5-氟尿嘧啶分子和2-吡啶甲酰胺分子的摩尔比为2:1；2个5-氟尿嘧啶分子分别为一级5-氟尿嘧啶分子、二级5-氟尿嘧啶分子，一级5-氟尿嘧啶分子与2-吡啶甲酰胺分子直接相连，二级5-氟尿嘧啶分子与一级5-氟尿嘧啶分子相连，且不与2-吡啶甲酰胺分子相连；其中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，共晶中不含有水分子。
不对称单元内部形成的氢键如下：一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基形成两个氢键，其中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的氧原子与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的N-H键与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O，一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的氧原子与二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N，氢键相互连接成链，形成L字链结构。
不对称单元与相邻不对称单元之间形成的氢键如下：不对称单元中一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的N-H键与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O；
不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基形成氢键O···H-N和N-H···O。
5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，这种氢键通道可以防止水分子的攻击，使共晶具有非吸湿性。
5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的晶体为白色透明针状晶体，其差示扫描量热分析谱图在170.81℃±0.2℃有一个特征熔融峰，区别于5-氟尿嘧啶在296.67℃±0.2℃的熔融峰和2-吡啶甲酰胺在122.48℃±0.2℃的熔融峰，且共晶中不含有水分子，表现出较好的热稳定性。
本发明的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶具有层状结构，其三维空间结构是一层一层排列的。
本发明所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法，将5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺加入有机溶剂中，超声溶解得到混合溶液，在室温下混合溶液静置挥发，得到5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶。
其中：
5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的摩尔比为1:2。
5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的总质量与有机溶剂的固液比为187:11，5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的总质量以mg计，有机溶剂以mL计。
有机溶剂为腈类溶剂与水的混合物，其中腈类溶剂与水的体积比为10:1，加入少量的水调节溶剂极性，有利于共晶形成。
所述的腈类溶剂为乙腈。
本发明建立超声辅助溶剂蒸发法，利用超声波减少诱导期和亚稳区，在较低的过饱和水平下诱导成核，方法简便，有利于获得共晶。本发明5-氟尿嘧啶与2-吡啶甲酰胺直接生成氢键，表现出较好的稳定性。
本发明所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的应用，将5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶用于制备治疗消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌或皮肤癌的药物。
本发明所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶还可以与药学上可接受的载体一起使用，形成药物组合物。
本发明选择酰胺类化合物2-吡啶甲酰胺为共晶形成物，因其结构中含有潜在氢键结合位点，且其水溶性和渗透性均高于5-氟尿嘧啶。另一方面，2-吡啶甲酰胺是一种强效的PARP抑制剂，有潜力和5-氟尿嘧啶在协同抗肿瘤领域取得进展。
本发明的有益效果如下：
本发明5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶结构中，不对称单元内一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基和2-吡啶甲酰胺分子的酰胺基能够形成两个氢键N-H···O和O···H-N，一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的氧原子与二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N，氢键相互连接成链，形成L字链结构。
本发明5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶结构中，不对称单元与相邻不对称单元之间形成的氢键如下：不对称单元中一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的N-H键与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O；不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基形成氢键O···H-N和N-H···O。
本发明形成氢键的位点位于2-吡啶甲酰胺的酰胺基及相邻5-氟尿嘧啶之间，占据了水分子通道，阻止了水分子攻击，使5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶具有非吸湿性，表现出更好的热稳定性。本发明中氢键受体全部参与氢键形成，不会受到水分子影响。
本发明的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶抑制人肺癌细胞增殖的能力提高了43.7％，因而对于生物利用度不高的固体制剂，本发明能够提高5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的生物利用度。该共晶中不含水分子，提高了储存过程的物理稳定性，且该共晶制备方法简便易行，重现性好。
附图说明
图1为5-氟尿嘧啶、2-吡啶甲酰胺与5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的PXRD谱图；
图2为5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶晶体组成椭球分子结构图；
图3为5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶晶体结构氢键构成的L字链图案；
图4为5-氟尿嘧啶、2-吡啶甲酰胺与5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的DSC曲线；
图5为5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的DSC-TGA曲线；
图6为5-氟尿嘧啶、2-吡啶甲酰胺与5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的红外谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
称取0.130g(0.001mol)5-氟尿嘧啶加入到20ml乙腈与2ml水的混合溶液中超声(功率200W)40分钟，按1:2的摩尔比加入0.244g(0.002mol)2-吡啶甲酰胺，继续超声1小时，溶液冷却至室温后过滤到烧杯中，烧杯口封装上封口膜，封口膜扎孔使溶剂在室温下静置挥发，得到透明的针状5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，收率为95.2％，其结构式如下：
Figure BDA0003812342810000051
(一)对实施例1得到的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行检测
(1)对5-氟尿嘧啶、2-吡啶甲酰胺与5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行X射线粉末衍射
X射线粉末衍射所用仪器为Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪，检测条件：以Cu-Kα为光源，光管电压和光管电流分别为40kV和40mA，发射狭缝、散射狭缝和接受狭缝分别为：1°、1°、0.15mm，在衍射角(2θ)为10°至40°的范围内扫描，扫描速度2°/min。
结果如图1所示，5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：11.341°±0.2°、16.861°±0.2°、19.737°±0.2°、21.855°±0.2°、28.152°±0.2°、33.711°±0.2°时具有特征衍射峰。
(2)对5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行单晶X射线衍射
单晶X射线衍射所用仪器为Broker B8 Quest X-射线单晶衍射仪，在温度293K，射线源为Cu-Kα，扫描波长
Figure BDA0003812342810000052
条件下，对晶体进行扫描。使用SHELXL-97进行结构解析，以最小二乘法进行结构精修。
结果如图2所示，5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶通过两个5-氟尿嘧啶分子和一个2-吡啶甲酰胺分子形成基本不对称单元，两个5-氟尿嘧啶分子分别为一级5-氟尿嘧啶分子、二级5-氟尿嘧啶分子，一级5-氟尿嘧啶分子与2-吡啶甲酰胺分子直接相连，二级5-氟尿嘧啶分子与一级5-氟尿嘧啶分子相连，且不与2-吡啶甲酰胺分子相连。该共晶为单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数：轴长
Figure BDA0003812342810000053
轴角α＝90.000deg,β＝105.846deg，γ＝90.000deg；该药物共晶的表晶格单位、残差因子及加权重的残差因子分别为Z＝4，R1＝0.0380，wR2＝0.1031。
5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的晶体结构氢键构建单元的L字链图案如图3所示，不对称单元内部形成的氢键如下：一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基形成两个氢键，其中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的氧原子与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N
Figure BDA0003812342810000061
一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的N-H键与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O
Figure BDA0003812342810000062
一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的氧原子与二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N
Figure BDA0003812342810000064
氢键相互连接成链，形成L字链结构。
不对称单元与相邻不对称单元之间形成的氢键如下：不对称单元中一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的N-H键与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O
Figure BDA0003812342810000063
不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基形成氢键O···H-N和N-H···O，通过氢键相连形成超分子堆积结构。
(3)对5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行差示扫描量热分析
差示扫描量热数据采用美国珀金埃尔默仪器有限公司的DSC6000差示扫描量热仪进行检测。检测条件：氮气氛围(20mL·min-1)，升温速度：20℃/min。数据用Pyris Manager软件处理。
结果如图4所示，5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的共晶熔点为170.81℃±0.2℃。
(4)对5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行热重分析
热重分析数据采用美国珀金埃尔默仪器有限公司的TGA4000热重分析仪进行检测。检测条件：氮气氛围(20mL·min-1)，升温速度：20℃/min。数据用Pyris Manager软件处理。
结果如图5所示，5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶在熔融前没有失重峰，说明共晶不含溶剂。
(5)对5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行红外光谱分析
傅里叶变换红外光谱分析采用美国珀金埃尔默仪器有限公司的Spectrum65傅里叶变换红外光谱仪，在4000cm-1-400cm-1波长范围内进行扫描，分别取大约2-3mg实施例1所述制备方法得到的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶、5-氟尿嘧啶、2-吡啶甲酰胺粉末样品与200mg溴化钾粉末研磨混合后压片，测定其红外光谱，所得图谱如图6所示。5-氟尿嘧啶的红外光谱中，3068cm-1处存在-C＝O伸缩振动峰，1725cm-1处存在-N-H伸缩振动峰；2-吡啶甲酰胺的红外光谱中，3418cm-1处存在-C＝O伸缩振动峰，1661cm-1处存在-N-H伸缩振动峰；5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的红外光谱中5-氟尿嘧啶的-C＝O峰红移至3073cm-1处，-N-H峰蓝移至1705cm-1处，2-吡啶甲酰胺的-C＝O伸缩振动峰蓝移至3399cm-1处，-N-H伸缩振动峰红移至1681cm-1处，说明5-氟尿嘧啶的亚酰胺基和2-吡啶甲酰胺的酰胺基参与了共晶中氢键的形成。
(二)对实施例1得到的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶进行体外抗肿瘤活性测定
应用CCK-8法，测定5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶体外抑制人肺癌细胞增殖能力，调整细胞密度1×105个/mL，96孔板每孔总体积100μL，给药后孵育48h，用酶标仪测定450nm处吸光度值。
采用CCK-8法对5-氟尿嘧啶原料药及5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的体外抑制肿瘤细胞增殖能力进行测试，分别配制系列浓度梯度的受试样品1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL，实验设置溶剂对照孔、空白对照孔和实验孔，依次给药孵育48h，酶标仪测定吸光度值，计算细胞活力，拟合量效曲线，计算半数抑制浓度IC50值。结果为：所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的IC50为5.344μg/mL，而测得5-氟尿嘧啶的IC50为9.494μg/mL，即5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的半数抑制浓度相比于原料药，提高了43.7％。
本发明将5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶用于制备治疗消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌的药物。

Claims (8)

1.一种5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：其结构式为：
Figure QLYQS_1
；
该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341°±0.2°、16.861°±0.2°、19.737°±0.2°、21.855°±0.2°、28.152°±0.2°、33.711°±0.2°处具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数：轴长a=16.6974Å，b=5.0226Å，c=19.0752Å；轴角α=90.000deg，β=105.846deg，γ=90.000deg。
3.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的单晶中，不对称单元包含2个5-氟尿嘧啶分子和1个2-吡啶甲酰胺分子，5-氟尿嘧啶分子和2-吡啶甲酰胺分子的摩尔比为2:1；2个5-氟尿嘧啶分子分别为一级5-氟尿嘧啶分子、二级5-氟尿嘧啶分子，一级5-氟尿嘧啶分子与2-吡啶甲酰胺分子直接相连，二级5-氟尿嘧啶分子与一级5-氟尿嘧啶分子相连，且不与2-吡啶甲酰胺分子相连；其中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，共晶中不含有水分子。
4.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：不对称单元内部形成的氢键如下：一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2-吡啶甲酰胺的酰胺基形成两个氢键，其中，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的氧原子与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N，一级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的N-H键与2-吡啶甲酰胺的酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O，一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的氧原子与二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的N-H键形成氢键O···H-N，氢键相互连接成链，形成L字链结构。
5.根据权利要求4所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：不对称单元与相邻不对称单元之间形成的氢键如下：不对称单元中一级5-氟尿嘧啶分子中剩余的亚酰胺基的N-H键与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟不相邻的亚酰胺基的氧原子形成氢键N-H···O；
不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与相邻不对称单元中二级5-氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基形成氢键O···H-N和N-H···O。
6.一种权利要求1-5任一所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法，其特征在于：将5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺加入有机溶剂中，超声溶解得到混合溶液，在室温下混合溶液静置挥发，得到5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶；
5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的摩尔比为1:2；
有机溶剂为腈类溶剂与水的混合物，其中腈类溶剂与水的体积比为10:1，所述的腈类溶剂为乙腈。
7.根据权利要求6所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法，其特征在于：5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的总质量与有机溶剂的固液比为187:11，5-氟尿嘧啶和2-吡啶甲酰胺的总质量以mg计，有机溶剂以mL计。
8.一种权利要求1-5任一所述的5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶的应用，其特征在于：将5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶用于制备治疗消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌或皮肤癌的药物。
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