CN114181211A - 一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体提供了一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法。本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°处有特征峰。本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，收率和纯度高；该共晶体能明显改善酮咯酸的稳定性和溶解度，与酮咯酸的现有晶型或酮咯酸标准品相比，稳定性好，且在不同溶解介质中均具有较高的溶解度；为酮咯酸在药物治疗方面提供依据，从而更好地发挥酮咯酸的药用价值。

Description

一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法与应用。
背景技术
酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，用于治疗中度至严重疼痛，包括手术后和产后疼痛，以及与癌症有关的内脏疼痛，效果较好。分子量255.27，化学名称：(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，结构式如下：
Figure BDA0002681019830000011
酮咯酸属于多晶态化合物，不同的酮咯酸晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。目前关于酮咯酸的相关报道较多，但关于其晶体结构的报道较少。酮咯酸存在多晶型现象，文章CrystalForms of Ketorolac(Arch Pharm Res,2004,27,357-360)公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法，而现有晶型的溶解性和稳定性还需进一步提高。本发明提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶，该共晶能够明显改善酮咯酸的溶解度，为酮咯酸在药物治疗方面提供依据，从而更好地发挥酮咯酸的药用价值。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的是提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法与应用。本发明提供的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，结晶形式中一分子酮咯酸结合一分子苯甲酰胺，具有稳定性好、溶解度高、制备方法简便的优点，满足药用要求，适用于药物研究。本发明的具体技术方案如下：
本发明第一方面提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°处有特征峰。
优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.7±0.2°、3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、21.0±0.2°、24.1±0.2°、35.1±0.2°处有特征峰。
优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明第二方面，提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：室温下将酮咯酸与苯甲酰胺加入有机溶剂中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，室温静置自然挥发，过滤，烘箱干燥，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶体。
优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺的摩尔比为1：1～2；更为优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺的摩尔比为1：1～1.5。
优选的，所述酮咯酸与有机溶剂的质量体积比为8.5～42.5：1，其中质量以mg计，体积以mL计；更为优选的，所述酮咯酸与有机溶剂的质量体积比为8.5～21.25：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和三氟乙醇中的一种或几种的组合；更为优选的，所述有机溶剂为丙酮或三氟乙醇的一种或两种。
优选的，所述室温静置自然挥发的时间为3～6天；所述烘箱温度为40～65℃；所述烘箱干燥时间为2～4h。
本申请的第三方面提供一种药物组合物，其包括上述制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，并含有可联合使用的其他活性成分和或其制剂学上可接受的辅料组分。
晶体结构的确认
本发明所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体测试中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。
酮咯酸与苯甲酰胺共晶体对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见图1及表1。
表1酮咯酸与苯甲酰胺共晶体主要的PXRD峰
Figure BDA0002681019830000021
Figure BDA0002681019830000031
本发明提供的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶所得晶体学数据(表2)：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0002681019830000032
α＝90°，β＝92.776(2)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0002681019830000033
本发明的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的ORTEP图(图2)表明该结晶形式中一分子酮咯酸结合一分子苯甲酰胺。本发明的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的晶胞堆积图如图3所示。
表2酮咯酸与苯甲酰胺共晶体主要晶体学数据
Figure BDA0002681019830000034
Figure BDA0002681019830000041
本发明所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，TGA/DSC热分析测试条件为：METTLETOLEDOTGA/DSC3+热分析仪，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μL。
本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的TGA/DSC测试结果如图4所示，DSC图谱在122.51～139.93℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为131.93℃；其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该酮咯酸与苯甲酰胺共晶体不存在溶剂，且结构稳定。
本发明的有益效果：
1、本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体能明显改善酮咯酸的稳定性和溶解度，与酮咯酸的现有晶型相比，稳定性好，且在不同溶解介质中均具有较高的溶解度。
2、制备方法简单，结晶过程易于控制，重现性好，收率和纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1是酮咯酸与苯甲酰胺共晶体PXRD图
图2是酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的ORTEP图
图3是酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的晶胞堆积图
图4是酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的TGA/DSC热分析图
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
原料来源：实验所用酮咯酸可购买也可参照现有技术制备，纯度>99％；其余物料的来源和规格均为市售分析纯或化学纯。
实施例1：
将25.5mg酮咯酸和18.2mg苯甲酰胺加入到3mL丙酮中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，15℃静置自然挥发3天，过滤，55℃烘箱干燥2h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率93.2％，HPLC 99.92％。
实施例2：
将127.5mg酮咯酸和78.7mg苯甲酰胺加入到10mL三氟乙醇中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，20℃静置自然挥发5天，过滤，50℃烘箱干燥2h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率93.5％，HPLC 99.95％。
实施例3：
将255.0mg酮咯酸和121.0mg苯甲酰胺加入到9mL丙酮和3mL乙醇中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，25℃静置自然挥发4天，过滤，40℃烘箱干燥4h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率91.8％，HPLC 99.90％。
实施例4：
将2.55g酮咯酸和2.42g苯甲酰胺加入到35mL三氟乙醇和25mL乙醇中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，20℃静置自然挥发6天，过滤，65℃烘箱干燥3h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率91.4％，HPLC 99.85％。
实施例5：
将255.0mg酮咯酸和266.2mg苯甲酰胺加入到18mL甲醇和10mL乙醇中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，25℃静置自然挥发4天，过滤，50℃烘箱干燥3h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率90.2％，HPLC 99.82％。
实施例6：
将255.0mg酮咯酸和108.9mg苯甲酰胺加入到12mL四氢呋喃中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，25℃静置自然挥发2天，过滤，55℃烘箱干燥3h，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶，收率80.5％，HPLC 99.80％。
稳定性试验
1.试验材料：实施例1-6制得的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体以及酮咯酸标准品。
2.试验方法：参照《中国药典》(2015年版)第四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>的方法进行试验，高温试验条件：60℃；强光照射试验条件：4500lx±500lx；高湿试验条件：温度25℃，相对湿度90％±5％。纯度用HPLC法进行检测，分别进行三次平行试验，结果取平均值。
3.试验结果：试验结果见表3。
表3酮咯酸与苯甲酰胺共晶体稳定性试验测定结果
Figure BDA0002681019830000061
经试验，本发明实施例1-6制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体纯度高，且在高温、高湿、强光条件下样品纯度变化较小，具有显著的稳定性。此外，本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体分别在相对湿度75±5％、25℃的条件下储存60天，其纯度相对于酮咯酸标准品降低很少，其PXRD和DSC分析表明，晶型稳定，没有发生转晶现象。
溶解度试验
1.试验材料：实施例1-6制得的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体以及酮咯酸标准品。
2.试验方法：溶解度试验参考《中国药典》(2015年版)有关内容。按照实施例1-6的方法分别放大生产相应的晶体，分别量取10mL的介质(pH7.0水、pH1.0盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.2μm滤膜过滤，取滤液在313nm的波长处分别测定峰面积，通过测试标准对照品的峰面积来计算其溶解度。
液相检测方法：取滤液1mL，加溶剂(0.1％磷酸水：乙腈＝7:3)稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，按面积归一化法计算。
3.试验结果：溶解度试验结果见表4。
表4酮咯酸与苯甲酰胺共晶体在不同介质中的溶解度
Figure BDA0002681019830000071
经试验，本发明实施例1-6制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体均具有相近的溶解度效果，相对于酮咯酸标准品(酮咯酸晶型Ⅰ)，在pH7.0水、pH1.0盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液三种介质中均具有较高的溶解性，对于提高酮咯酸的生物利用度和药效具有重要意义。

Claims (10)

1.一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶，其特征在于，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、处有特征峰。
2.如权利要求1所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶，其特征在于，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.7±0.2°、3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、21.0±0.2°、24.1±0.2°、35.1±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶，其特征在于，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶，其特征在于，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶的晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure FDA0002681019820000011
Figure FDA0002681019820000012
α＝90°，β＝92.776(2)°，γ＝90°，晶胞体积
Figure FDA0002681019820000013
5.一种权利要求1～4任一项所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：室温下将酮咯酸与苯甲酰胺加入有机溶剂中，再用超声波仪超声至全部溶解过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，室温静置自然挥发，过滤，烘箱干燥，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶体。
6.如权利要求5所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶的制备方法，其特征在于，所述酮咯酸与苯甲酰胺的摩尔比为1：1～2。
7.如权利要求5所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶的制备方法，其特征在于，所述酮咯酸与有机溶剂的质量体积比为8.5～42.5：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
8.如权利要求5所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和三氟乙醇中的一种或几种的组合。
9.如权利要求5所述的酮咯酸与苯甲酰胺共晶的制备方法，其特征在于，所述室温静置自然挥发的时间为3～6天；所述烘箱温度为40～65℃；所述烘箱干燥时间为2～4h。
10.一种药物组合物，其特征在于包含酮咯酸与苯甲酰胺共晶及其他药学上可接受的辅料。
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