CN108079313B - 一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法。是将七元瓜环和卡培他滨加入蒸馏水中混合配制成混合溶液，然后加热至45‑55℃，直至反应完全后降温，即得七元瓜环‑卡培他滨超分子药物包合物。本发明能够制备出七元瓜环与卡培他滨超分子包合物，提高了卡培他滨药物分子在人体内的控制缓释作用，并且制备方法简单，成本较低。

Description

一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种超分子包合物的制备方法，特别是一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法。
背景技术
瓜环（Cucurbit[n]uril），又称葫芦脲，（简称CB[n]或Q[n]，因结构形似南瓜而得名，是继冠醚、环糊精、杯芳烃等大环化合物之后的又一类新型笼状主体化合物。从结构性来看，瓜环具有一个疏水性的空腔以及两端布满极性的羰基氧原子，这种这个结构有利于瓜环在溶液状态下利用静电力，氢键，疏水效应，π-π堆叠或电荷转移等相互作用选择性的包结尺寸合适的有机小分子、生物大分子或与带有偶极或离子型化合物在端口处发生亲水性配位作用；从功能上看，由于瓜环结构的特殊性以及与客体分子优异的结合性，瓜环在药物运输，缓释控制以及增加药物稳定性等方面具有重要意义。
卡培他滨被广泛使用一线抗癌药物，通过在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质的合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
目前，虽然有报道瓜环在药物方面的运用，可以提高药物的缓释控制和稳定性等其他应用，但是关于卡培他滨与瓜环相互作用的研究还没有报道过。因为不同的药物分子与瓜环形成包合物所需的条件不同，按照一般的方法不能够让七元瓜环与卡培他滨有效的形成包合物，为此，我们专门设计了一种适合卡培他滨药物分子与瓜环形成包合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法。本发明能够制备出七元瓜环与卡培他滨超分子包合物，并且制备方法简单，成本较低。
本发明的技术方案：一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，其特征在于：是将七元瓜环和卡培他滨加入蒸馏水中混合配制成混合溶液，然后加热至45-55℃，直至反应完全后降温，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物。
前述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，具体步骤如下：
1）将七元瓜环与卡培他滨按照摩尔比大于1:1的比例混合，然后加入蒸馏水配制成混合溶液，得A品；
2）将A品边搅拌边加温至45-55℃，反应2-4小时，得B品；
3）将B品冷却至室温直至得到无色透明溶液，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物。
前述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，所述七元瓜环和卡培他滨的摩尔比为1:1。
前述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，所述混合溶液的浓度为4.0×10-5mol/L。
前述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，所述加热温度为50℃，反应时间为3小时。
前述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，所述超分子包合物的分子式为：C57H64N31O20F，结构式如附图1所示。
本发明的有益效果：本发明通过采用客体药物分子卡培他滨末端具有一个长度适宜的烷基链的特点，能够与七元瓜环的羰基氧之间经过多种弱相互作用力从而进行有效的包合，从而制得了七元瓜环与卡培他滨超分子包合物；其操作简便，反应条件温和，成本低。
为了进一步验证本发明，发明人做了下述实验。
我们以瓜环作为主体分子，卡佩他滨作为客体分子，利用荧光光谱、等温滴定量热分析以及核磁共振技术等手段，探究了卡培他滨他滨与七元瓜环的相互作用，研究表明七元瓜环在水中能够有效的包合卡培他滨并且能够相互作用形成一种稳定的超分子药物包合物。
实验一：七元瓜环与卡培他滨的核磁共振实验。
a.将2 mg 七元瓜环放入核磁管中，加入0.6 mL的D2O震荡，使其溶解，得A品；
b.将2 mg卡培他滨放于冻存管中，加入1.0 mL的D2O 使其溶解，得B品；
c.将B品逐次加入核磁管中，每滴加一次得到一张相应的核磁谱图，随着卡培他滨量的增加，与卡培他滨核磁谱图比较，图谱中出现卡培他滨烷基链上的质子Ha, Hij, Hk 均向高场有不同程度的化学位移，而环上的质子Hf则向低场移动，实验结果如图4 所示：其结果显示客体分子(即药物分子)的烷基链部分进入到瓜环的空腔内部，而二氮杂己环上的质子裸露在瓜环的空腔外部。
实验2：七元瓜环与卡培他滨的荧光光谱分析。
七元瓜环配成1.00×10-3 mol/L的溶液，卡培他滨配成1.00×10-3mol/L的溶液。分别吸取200 uL的1.00´10-3mol/L 卡培他滨溶液加入到编号为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的5 mL的容量瓶中，再向容量瓶中分别加入0 uL，40 uL ，80 uL，120 uL，160 uL，200 uL，240 uL，280 uL，320 uL，360 uL，400 uL的七元瓜环溶液，最后再用去离子水稀释定容于5mL，配制成卡培他滨浓度为4.00´10-5mol/L而七元瓜环溶液按0.2倍比例增加的混合溶液。实验在Cary Eclipse荧光分光光度计上进行测定。实验结果如图5 所示：随着七元瓜环的量逐渐增加，当主客体物质的量之比小于1:1，即n(七元瓜环)/n卡培他滨)<1.0的区域，作用体系的荧光强度逐步降低，且变化明显；当n(七元瓜环)/n(卡培他滨)>1.0以后，作用体系的吸光度变化逐步趋于平缓。
实验3：七元瓜环与卡培他滨的等温量热滴定。
七元瓜环配成1.00×10-3 mol/L的溶液，卡培他滨配成1.00×10-4 mol/L的溶液。在水溶液中用七元瓜环滴定卡培他滨， 采用Nano ITC等温滴定量热仪测定七元瓜环与卡培他滨在25℃时的平衡常数及热力学参数。样品池中加入1.3 mL (0.1 mmol/L)的卡培他滨水溶液，七元瓜环(1.0 mmol/L) 6 μL/滴，间隔时间为250s，搅拌速度为250 r/min，以水为参比滴定30次。实验数据由Nano ITC仪器所配置软件Launch Nano Analyze进行拟合分析。实验结果如图6所示：结合常数为(（2.76±0.49)×105，吉布斯自由能-30.03±0.81，其中主客体摩尔比为0.959±0.018，由此可知，瓜环与药物分子形成1:1 的主客体络合物。
附图说明
图1为七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物的结构示意图；
图2为客体分子卡培他滨的结构图；
图3为七元瓜环的结构图；
图4为七元瓜环与卡培他滨的1H NMR滴定图(500 MHz， D2O)；
图5为七元瓜环与卡培他滨的荧光发射光谱图；
图6为七元瓜环与卡培他滨的等温滴定量热图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
本发明的实施例
实施例1：一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，超分子包合物的分子式为：C57H64N31O20F，结构式如附图1所示。
其制备方法具体步骤如下：
1）将七元瓜环与卡培他滨按照摩尔比1:1的比例混合，然后加入蒸馏水配制成浓度为4.0×10-5mol/L的混合溶液，得A品；
2）将A品边搅拌边加温至50℃，反应3小时，得B品；
3）将B品冷却至室温直至得到无色透明溶液，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物溶液。
实施例2：一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，超分子包合物的分子式为：C57H64N31O20F，结构式如附图1所示。
其制备方法具体步骤如下：
1）将七元瓜环与卡培他滨按照摩尔比2:1的比例混合，然后加入蒸馏水配制成浓度为4.0×10-5mol/L的混合溶液，得A品；
2）将A品边搅拌边加温至45℃，反应4小时，得B品；
3）将B品冷却至室温直至得到无色透明溶液，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物溶液。
实施例3：一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，超分子包合物的分子式为：C57H64N31O20F，结构式如附图1所示。
其制备方法具体步骤如下：
1）将七元瓜环与卡培他滨按照摩尔比5:1的比例混合，然后加入蒸馏水配制成浓度为4.0×10-5mol/L的混合溶液，得A品；
2）将A品边搅拌边加温至55℃，反应2小时，得B品；
3）将B品冷却至室温直至得到无色透明溶液，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物溶液。

Claims (4)

1.一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将七元瓜环与卡培他滨按照摩尔比大于1:1的比例混合，然后加入蒸馏水配制成混合溶液，得A品；
2)将A品边搅拌边加温至45-55℃，反应2-4小时，得B品；
3)将B品冷却至室温直至得到无色透明溶液，即得七元瓜环-卡培他滨超分子药物包合物。
2.根据权利要求1所述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，其特征在于：所述混合溶液的浓度为4.0×10-5mol/L。
3.根据权利要求1所述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，其特征在于：所述加热温度为50℃，反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法，其特征在于：所述超分子包合物的分子式为：C57H64N31O20F，结构式为：
Figure FDA0002951169120000011
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