MX2010007850A - Formas solidas de ortataxel. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a formas sólidas de 1,14-carbonato de 13-(N-boc-ß-isobutilserinil)-14-ß-hidroxibaccati na III (Ortataxel). Se describe la Forma A amorfa, forma B cristalina, mezclas de las mismas y procesos para prepararlas. La Forma amorfa A es preparada por precipitación rápida de ortataxel de una mezcla de acetona y agua. La Forma A se transforma en la Forma 8 cuando es suspendida y agitada en una mezcla de etanol y agua durante 4-8 horas. Si la suspensión se agita durante menos de 4 horas, se obtienen las mezclas de la Forma B y Forma A. La Forma B o mezclas de las formas A y B puede también obtenerse disolviendo ortataxel en un solvente orgánico prótico, seguido por la adición de agua.
Description
FORMAS SOLIDAS DE ORTATAXEL
Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas sólidas de ortataxel (1) (1 ,14-carbonato de 13-(N-boc- -isobutilserinil)-14-ß- hidroxibaccatina III), mezclas de las mismas y métodos para su preparación.
Antecedentes de la Invención El ortataxel (1) es un compuesto antitumoral particularmente activo contra tumores de mama, pulmón, ovario, colon, próstata, riñón y páncreas, incluso en caso de resistencia a agentes antitumorales conocidos tal como adriamicina, vinblastina y algunos derivados de platino.
El ortataxel puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los documentos U.S. 7,232,916, U.S. 6,737,534 y U.S. 6,906,101. Estas patentes describen en los ejemplos una etapa de purificación final que consiste de cristalización de una mezcla de acetona y hexano, que da ortataxel en forma de un solvato con un contenido de acetona que oscila de 4.5 a 6.5%. El XRPD del solvato de acetona muestra picos distintivos en aproximadamente 7.9, 9.8, 10.6, 10.9, 14.6, 16.9, 19.7, 21.3 grados 2-theta. La curva de DSC muestra un pico endotérmico con el inicio de aproximadamente 164°C debido a la fusión y liberación del solvente de cristalización (confirmado por una pérdida de peso de aproximadamente 5.0% en TG/DTA) y un pico exotérmico débil con un máximo de aproximadamente 212°C seguido por un pico endotérmico intenso con un máximo de aproximadamente 247°C debido a la fusión y descomposición incipiente. IR muestra frecuencias de absorción características en 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm"1. Es bien conocido que las impurezas volátiles en ingredientes farmacéuticos activos deben cumplir con las pautas de ICH (International Conference on Harmonisation) (Q3C); en este caso específico un contenido de acetona de 4.5 a 6.5% no se permitirá. Así, sería deseable encontrar una forma cristalina estable de ortataxel que no contenga solventes residuales en cantidades inaceptables desde un punto de vista regulador. Tal
forma cristalina debe también estar química y termodinámicamente estable, es decir debe conservar la misma calidad durante almacenamiento, y debe obtenerse con un método reproductivo. Breve Descri pción de la Invención Ahora se ha encontrado que el ortataxel existe en dos formas físicas no solvatadas, en la presente después referidas como las Formas A y B , que pueden también obtenerse como mezclas. La Forma A es un sólido amorfo, puesto que muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X sin picos distinguibles. Puede prepararse fácilmente a partir de ortataxel , por ejemplo solvato de acetona de ortataxel obtenido de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en las patentes citadas anteriormente, por disolución en un solvente miscible en agua adecuado, seguido por la adición rápida de agua que contiene residuos (generalmente 0.001 -0.003% p/v) de un ácido orgánico tal como ácido acético o ascórbico, preferiblemente cítrico. El "solvente miscible en agua adecuado" significa una cetona o un solvente dipolar aprótico o una mezcla del mismo; los solventes preferidos son acetona, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. El proceso se realiza generalmente a una temperatura que oscila de 20 a 30°C; y el ácido orgánico preferido es ácido cítrico. El ácido orgánico evita la formación indeseada del 7-epímero y hace a la Forma A física y químicamente estable durante por lo menos
36 meses. De acuerdo con una modalidad preferida, la preparación de la Forma A se realiza disolviendo ortataxel en acetona (8 ml/gortataxei) y precipitación con agua (40 ml/gortataxei) que contiene 0.001-0.003% p/v de ácido cítrico, a temperatura ambiente. La forma B es un polimorfo cristalino que se fusiona a Í59°C; con respecto al solvato de acetona pseudo-polimórfico, la Forma B es caracterizada por un contenido de solvente bajo, facilidad de aislamiento por filtración o centrifugación y estabilidad química y física durante por lo menos 36 meses. La forma B puede prepararse disolviendo ortataxel, por ejemplo el solvato de acetona o forma A anterior, en un solvente orgánico prótico, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente etanol, que contiene residuos de un ácido orgánico (0.01-0.03% p/v), tal como ácido acético, ascórbico pero preferiblemente cítrico, seguido por la adición de agua hasta precipitación y agitar la mezcla resultante a una temperatura que oscila de 0 a 60°C, preferiblemente a 40°C, por un tiempo que oscila de 4 a 8 horas. De acuerdo con una modalidad preferida, la preparación de la Forma B es realizada disolviendo ortataxel en etanol (8-12 ml/g0rtataxei) que contiene 0.01-0.03% p/v de ácido cítrico, seguido por la adición de agua (13-20 ml/gortataxei), de modo que la relación de etanol/agua oscile entre 0.5-0.7, y agitando durante 6 horas. Si la agitación se realiza durante menos de 4 horas, el ortataxel es obtenido como una mezcla de Forma A y Forma B.
El ortataxel de Forma A y B y mezclas del mismo puede utilizarse ventajosamente para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer. En particular, las mezclas de la Forma A y B, que tienen diferentes biodisponibilidades, son útiles para la preparación de formas sólidas de liberación controlada. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es las composiciones farmacéuticas que contienen la forma A o B cristalina de ortataxel o mezclas de las mismas en mezcla con portadores y/o ingredientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellos en Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., N. Y., USA. La invención ahora se ilustra minuciosamente en la siguiente sección experimental. SECCION EXPERIMENTAL Breve Descripción de las Figuras La difracción en polvo de rayos X (XRPD), calorimetría de exploración diferencial (DSC), análisis térmico termogravimétrico/diferencial (TG/DTA), infrarrojo (IR), y microscopía óptica es para caracterizar las nuevas formas sólidas que se comparan con los datos analíticos del solvato de acetona.
Figuras 1-4: XRPD, DSC, TG/DTA y espectro de IR de la Forma A; Figuras 5-8: XRPD, DSC, TG/DTA y espectro de IR de la Forma B;
Figuras 9-12: XRPD, DSC, TG/DTA y espectros de IR de una mezcla de la Forma A y Forma B, que contiene aproximadamente 75% de la Forma B; Figura 13: Perfil de DSC de diferentes relaciones de la Forma A y Forma B. Forma A El patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma A (Fig. 1) es normal para un producto amorfo con ausencia completa de picos de difracción. La curva de DSC de la Forma A (Fig. 2) muestra una señal endotérmica débil y amplia con el máximo de aproximadamente 80°C, una desviación de línea base debido a Tg entre 133°C y 143°C, un pico exotérmico con un máximo a aproximadamente 214°C debido a la cristalización repetida del producto fusionado y al pico de fusión consiguiente con un máximo de aproximadamente 246°C seguido por la descomposición. El espectro de IR de la Forma A (figura 3) muestra las frecuencias de absorción características en 3442, 2960, 1821, 1732, 1714, 1368, 1236, 1162, 1085, 1068, 984, 907, 776, 763, 711 crn"1. El análisis de TG/DT de la Forma A (figura 4) confirma el análisis de DSC que muestra un perfil de ID caracterizado por una desviación de la línea base debido a Tg entre 130°C y 143°C, un pico exotérmico con un máximo de aproximadamente 211°C debido a la cristalización repetida del producto fundido y el pico
de fusión consiguiente con el máximo de aproximadamente 249°C seguido por descomposición. El perfil de TG muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.0% de 30 a 150°C debido a la liberación de la humedad residual y una pérdida de peso de aproximadamente 1.6% que ocurre durante la cristalización repetida seguido por una pérdida de peso masiva debido a una reacción degradante. La microscopía óptica muestra que el sólido de la Forma A es constituido por una partícula irregular de vidrio con una variedad grande de dimensiones y ausencia de formas cristalinas definidas. Forma B El patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma B (fig. 5) muestra una estructura cristalina con picos distintivos útiles en aproximadamente 3.5, 6.8, 9.9, 10.1, 10.7, 12.1, 13.1, 14.8, 18.2, 19.7, 21.3, 29.3 grados 2-theta. La curva de DSC de la Forma B (figura 6) muestra una señal endotérmica débil y amplia con un máximo debajo de 100°C, un primer pico de fusión con un máximo de aproximadamente 166°C y AHfUS de aproximadamente -20 J/g, un pico exotérmico con un máximo de aproximadamente 196°C debido a la cristalización repetida del producto fundido y un segundo pico de fusión con un máximo de aproximadamente 252°C seguido por la descomposición. El espectro de IR de la Forma B (fig.) 7 mostró las
frecuencias de absorción características en 3444, 2961 , 1816, 1 735, 1720, 1689, 1368, 1237, 1 163, 1085, 1068, 1047, 989, 949 , 907, 776, 764, 710 crrT1. El análisis de TG/DT de la Forma B (figura 8) confirma el análisis de DSC que muestra una señal endotérmica débil y amplia con un máximo debajo de 100°C debido a la liberación de humedad residual , a un primer pico de fusión con un máximo de aproximadamente 164°C, a un pico exotérmico con un máximo de aproximadamente 200°C debido a la cristalización repetida del producto fundido y un segundo pico de fusión con un máximo de aproximadamente 253°C seguido por la descomposición . En el perfil de TG , una pérdida de peso de aproximadamente 1 .4% de 30 a 1 50°C debido a la liberación de humedad residual es seguida por una pérdida de peso masiva que ocurre a 240°C debido a una reacción degradante. La microscopía óptica muestra que la Forma B sólida está constituida por cristales (similares a agujas) aciculares. Mezcla de la Forma A v Forma B El patrón de difracción de polvo de rayos X de la mezcla de la Forma A y Forma B (fig . 9) muestra una estructura cristalina con picos distintivos en aproximadamente 3.4, 6.8, 9.9, 10.6, 12.1 , 13.1 , 14.8, 18.1 , 19.7, 21 .2 grados 2-theta debido a la fracción de la Forma B en la mezcla. La curva de DSC (figura 10) muestra una señal endotérmica débil y amplia con un máximo debajo de 100°C, un primer pico de
fusión con un máximo de aproximadamente 163°C y AHfus de aproximadamente -15 J/g, un pico exotérmico con un máximo de aproximadamente 202°C debido a la cristalización repetida del producto fundido y un segundo pico de fusión con un máximo de aproximadamente 251°C seguido por la descomposición. El espectro de IR (figura 11) muestra frecuencias de absorción características en 3448, 2960, 1816, 1735, 1719, 1688, 1368, 1237, 1164, 1085, 1068, 1048, 989, 949, 906, 776, 764, 710 cm"1. El análisis de TG/DT (figura 12) confirma el análisis de DSC que muestra una señal endotérmica débil y amplia con un máximo debajo de 100°C debido al liberación de humedad residual, un primer pico de fusión con un máximo de aproximadamente 162°C, un pico exotérmico con un máximo de aproximadamente 202°C debido a la cristalización repetida del producto fundido y un segundo pico de fusión con un máximo de aproximadamente 250°C, seguida por descomposición. En el perfil de TG, una pérdida de peso de aproximadamente 2.7% de 30 a 150°C debido a la liberación de humedad residual es seguida por una pérdida de peso masiva que ocurre a 240°C debido a una reacción degradante. La microscopía óptica muestra que la mezcla de la Forma A y Forma B está constituida por cristales prismáticos. Estos datos indican claramente que las formas A y B polimórfícas de ortataxel son distinguibles fácilmente del solvato
de acetona pseudo-polimórfico por medio de XRPD, DSC, IR y análisis para el contenido de solvente (tal como termogravimetría o cromatografía de gas). MATERIALES Y METODOS Patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD) Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recolectaron en un difractómetro de Philips PW1800. El generador de rayos X se operó a 45 kV y 40 mA, usando la línea de Cu Ka como la fuente de radiación. La muestra se empaquetó en un orificio adecuado y la longitud irradiada fue 10 mm. Los datos se recolectaron entre 2 y 65 grado 2-theta con un tamaño de etapa de 0.02 grados 2-theta. Calorimetría de exploración diferencial (DSC) Las medidas de calorimetría de exploración diferencial se realizaron utilizando un sistema de Mettler TC15 equipado con una celda de medición DSC20, que utiliza los crisoles de aluminio cerrados (volumen de 40 µ?) con un orificio pequeño. El flujo de calor se registró de 30 a 300°C con una velocidad de calentamiento lineal de 10°C/min bajo un flujo de nitrógeno de 50 ml/min. Aproximadamente 5 mg del polvo se utilizó para cada medida. Termogravimetría y análisis térmico diferencial (TG/DTA) Los análisis se realizaron utilizando un sistema simultáneo de Seiko TG/DTA6200 que utiliza recipientes de aluminio abiertos (volumen de 40 µ?). Las señales de TG/DT se registraron de 30 a
300°C con velocidad de calentamiento lineal (10°C/min) bajo un flujo de nitrógeno 200 ml/min. Aproximadamente 10 mg de polvo se utilizó para cada medida. Espectroscopia infrarroja de transformación de Fourier (FTIR)
El espectro infrarrojo se registrado con técnica de ATR utilizando un espectrómetro de transformación de Fourier Perkin Elmer Spectrum One. El espectro fue el resultado de la adquisición y transformación de 16 exploraciones co-agregadas en la región espectral de 4000-550 cm"1 en una resolución de 4 cm'1. Microscopía óptica El análisis se realizó utilizando un microscopio de luz transmitida Zeiss Axioskop. Para cada análisis una pequeña cantidad de muestra se dispersó en aceite de silicón, montado en una diapositiva de espécimen y cubierto con un vidrio de micro-cubierta. Las observaciones se realizaron bajo condiciones apropiadas de iluminación, contraste y ampliación. EJEMPLO 1 - Preparación de la Forma A Ortataxel (13 g) se disolvió en acetona (112.5 mi). Se agregó rápidamente agua purificada (555 mi) que contiene ácido cítrico (12 mg) bajo agitación, causando la precipitación de un sólido amorfo que se filtró y lavó con agua (65 mi) que contiene ácido cítrico (18 mg). La muestra se secó a 40°C durante 48 horas proporcionado 12 g de un sólido de color blanco que tiene el XRPD, DSC, IR y TG/DTA característicos reportados en las
figuras 1-4 respectivamente. EJEMPLO 2 - Preparación de la Forma B Se disolvió ortataxel (14 g) en 95% de etanol (168 mi) que contiene ácido cítrico (28 mg) a 50°C. se agregó agua desmineralizada fría (280 mi) a la solución resultante durante 15 minutos. La suspensión se agitó a 40°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y el sólido de color blanco se filtró. El sólido se lavó con una solución de etanol (168 mi) y agua (280 mi). El sólido se secó bajo vacío a 50°C durante 40 horas proporcionando 13.4 g de un sólido de color blanco que tiene el XRPD, DSC, IR y TG/DTA característicos reportados en las figuras 5-8 respectivamente.
EJEMPLO 3 - Preparación de una mezcla de aproximadamente 25% de la Forma A y 75% de Forma B Se disolvió ortataxel (14 g) en 95% de etanol (168 mi) que contiene ácido cítrico (28 mg) a 50°C. Se agregó agua desmineralizada fría (280 mi) a la solución resultante durante 15 minutos. La mezcla se enfrió puntualmente a 20°C y el sólido de color blanco se filtró. El sólido se lavó con una solución de etanol (168 mi) y agua (280 mi) que contiene ácido cítrico (25 mg). El sólido se secó bajo vacío a 50°C durante 40 horas produciendo 13.4 g del material de color blanco que tenía el XRPD, DSC, IR y TG/DTA característicos reportados en las figuras 9-12 respectivamente.
EJEMPLO 4 - Preparación de mezclas de la Forma A y Forma B en varias relaciones Se suspendió la Forma A (1 g) en una mezcla de 95% de etanol (12 mi) y agua (20 mi) que contiene ácido cítrico (2 mg) a 40°C. Las muestras se tomaron a diferentes horas (t=0, t =5 min, t = 30 min, t = 6 h) para demostrar que diferentes proporciones de la Forma A y Forma B pueden obtenerse. La Figura 13 muestra el análisis de DSC de las muestras comparada a la curva de la Forma B pura.
Claims (21)
1. Ortataxel (1) [1 ,14-carbonato isobutilserinil)-M-3-hidrox¡baccatina III] forma amorfa A.
2. Proceso para preparar la Forma A amorfa de conformidad con la reivindicación 1, que comprende disolver ortataxel en una cetona o en un solvente orgánico dipolar aprótico, seguido por la adición de agua que contiene 0.001-0.003% p/v con de un ácido orgánico.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el solvente es acetona o dimetilsulfóxido.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2 6 3, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico o ascórbico.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico.
6. Ortataxel (1) [1 ,14-carbonato de 13-(N-boc-p-isobutilserinil)-M- -hidroxibaccatina III] forma B cristalina que tiene el XRPD caracterizado por los siguientes picos 3.5, 6.8, 9.9, 10.1, 10.7, 12.1, 13.1, 14.8, 18.2, 19.7, 21.3, 29.3 grados 2-theta.
7. Un proceso para la preparación de la Forma B de ortataxel de conformidad con la reivindicación 6, que comprende disolver ortataxel en etanol que contiene residuos de un ácido orgánico, seguido por la adición de agua y agitación a una temperatura que oscila de 0 a 60°C durante un periodo que oscila de 4 a 8 horas.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el ortataxel disuelto en etanol es solvato de acetona de ortataxel o Forma A de ortataxel como se define en la reivindicación 1.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7 ó 8, en donde la temperatura es 40°C.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la agitación se realizó durante 6 horas.
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico.
12. Las mezclas de ortataxel, forma A, de conformidad con la reivindicación 1 y forma B como se define en la reivindicación 6.
13. Una mezcla de conformidad con la reivindicación 12, en donde la cantidad de la Forma B es de aproximadamente 75% en peso.
14. Un proceso para la preparación de las mezclas de Forma A y Forma B de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, que comprende suspender ortataxel en una mezcla de etanol y con agua que contiene un ácido orgánico y agitación durante por lo menos 4 horas y a una temperatura que oscila de 0 a 60°C.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el ortataxel suspendido en la mezcla de etanol y agua es el solvato de acetona de ortataxel o Forma A de ortataxel.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el etanol y agua están en una relación de 0.5-0.7.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la temperatura es de 40°C.
18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico o ácido ascórbico.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen la Forma A amorfa de ortataxel de conformidad con la reivindicación 1, o la forma B cristalina de ortataxel de conformidad con la reivindicación 5, o mezclas de las mismas como se define en la reivindicación 12 ó 13 en combinación con excipientes y/o portadores adecuados.
21. Uso de la Forma amorfa A de ortataxel de conformidad con la reivindicación 1, o de la forma B cristalina de ortataxel como se define en la reivindicación 6 o de mezclas de las mismas como se define en la reivindicación 12 ó 13, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer.
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