CN110461844A - 5-甲基-(6s)-四氢叶酸与有机碱的结晶二元钠盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂合物，该结晶盐包含：(i)5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸，(ii)钠，和(iii)pKa值为6‑11的有机碱；其中5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5，和5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5，以及获得其的方法。
Description
本发明涉及5-甲基-(6S)-四氢叶酸，(N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧代-(6S)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的结晶钠盐，本文缩写为MTHF，其包含钠和pKa值为6-11的有机碱，以及获得其的方法。
四氢叶酸主要以5-甲酰基四氢叶酸及其盐(亚叶酸和左亚叶酸)、5-甲基四氢叶酸及其盐或5,10-亚甲基四氢叶酸及其盐进行使用，用于治疗巨幼红细胞叶酸贫血，作为解毒剂用于提高叶酸拮抗剂尤其是氨蝶呤和甲氨蝶呤在癌症治疗(“抗叶酸剂拯救”)中的相容性，用于增加氟化嘧啶的治疗效果和用于治疗自身免疫疾病如银屑病和类风湿性关节炎，用于提高某些抗寄生虫剂如甲氧苄啶-磺胺甲噁唑对于突变的相容性，和用于降低化疗中二氮杂四氢叶酸的毒性。
5-甲基四氢叶酸特别用作药物以及食品添加剂，用作维生素制剂，以用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症，和用于影响同型半胱氨酸水平。
5-甲基四氢叶酸及其盐是极不稳定的，尤其对氧化高度敏感[在这方面，还参见A.L.Fitzhugh，Pteridines 4(4)，187-191(1993)]，因此难以以药物活性成分或食品添加剂可接受的纯度水平生产。
为了克服5-甲基四氢叶酸的不稳定性，已经采用了各种方法，如尽可能彻底排除氧气或加入抗氧化剂如抗坏血酸或还原的L-谷胱甘肽。
US 6,441,168B1公开了5-甲基四氢叶酸的碱土金属盐，特别是钙盐，其结晶及其用途。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐以四种不同的结晶变体存在。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙盐的缺点是它们以四种变体存在，对制备其中每一种的方法必须非常精确地控制。另外，所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐在水中的溶解度较差，可能导致生物利用度降低并限制其应用形式。当需要溶解此类化合物以进一步加工(例如通过重结晶纯化)时，低溶解度也导致低时间-体积收率。另外，US 6,441,168 B1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐也具有每当量5-甲基四氢叶酸至少1当量的结晶水。
药用化合物的新晶型提供了改善药物产品和/或维生素/医疗食品的性能表现的机会。它拓宽了材料的贮库，制剂科学家可用于设计具有改进特性的新剂型。
本发明的技术问题通过5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐和/或其水合物和/或溶剂合物解决，该结晶盐包含：
(i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸，
(ii)钠和
(iii)有机碱，其pKa值为6-11；
其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5，和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5。
优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.75至1:1.25，和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.75至1:1.25，更优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1:1，和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为约1:1。
优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸(MTHF)的结晶钠盐和/或其水合物和/或溶剂合物包含pKa值为6-11的有机碱，该结晶盐具有的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠与pKa值为6-11的有机碱的摩尔比为1:0.5:0.5至1:1.5:1.5。
优选地，结晶盐具有的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠与有机碱的摩尔比为1:0.75:0.75至1:1.25:1.25。
甚至更优选地，结晶盐具有的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠与有机碱的摩尔比约为1:1:1。
本发明的固体形式具有改善的药理学特性，例如，改善的生物利用度，从而提供了调节和设计改善的药物产品的增大的可能性。
另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和有机碱的钠盐仅存在一种结晶变体，从而导致了获得其的改良的和精确的方法。
优选地，有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、2-二甲基氨基乙醇咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺及其混合物。
优选地，本发明的结晶盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8和25.0处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
优选地，本发明的结晶盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其PXRD图谱在14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8和25.0处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、甚至更优选至少七个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
甚至更优选地，包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其PXRD图谱在8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9、25.0、25.9、28.1、28.5和29.6处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)，和最优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图谱。
甚至更优选地，包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其PXRD图谱在8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9、25.0、25.9、28.1、28.5和29.6处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、最优选至少七个和甚至更优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
本发明的另一方面是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其拉曼光谱在以下处具有至少一个特征峰(以波数cm-1表示，实验不确定度为±1-2cm-1)：2954、2875、1610、1582、1547、1482、1463、1419、1340、1293、1217、1184、1154、1069、1023、946、892、861、836、778、649、638、624、479、415和374cm-1。
本发明的另一方面是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其表现出基本如图2所示的拉曼光谱。
另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的钠盐存在一种结晶变体，因此导致获得其的改良的和精确的方法。
优选地，结晶盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
优选地，结晶盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8和25.2处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、甚至更优选至少七个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
优选地，结晶盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在4.8、8.3、12.5、13.6、14.3、14.4、15.6、16.0、16.1、16.7、18.3、18.5、19.6、20.0、20.7、21.8、22.3、22.7、23.8、24.0和25.2处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、最优选至少七个、甚至更优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
优选地，结晶盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其PXRD图谱基本如图6所示。
本发明的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和1-(2-羟乙基)-吡咯烷的结晶钠盐，其拉曼光谱在3058、2954、2875、1611、1583、1548、1529、1480、1464、1419、1341、1295、1272、1216、1183、1155、1068、947、890、861、836、779、648、637、624、480、416和375cm-1处具有至少一个特征峰(以波数cm-1表示，实验不确定性为±1-2cm-1)。
本发明的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和1-(2-羟乙基)-吡咯烷的结晶钠盐，其呈现基本上如图7所示的拉曼光谱。
另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和1-(2-羟乙基)-吡咯烷的钠盐存在一种结晶变体，因此导致获得其的改良的和精确的方法。
优选地，本发明的结晶盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
甚至更优选地，本发明的结晶盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1和30.2处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、甚至更优选至少七个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)
优选地，结晶盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.7、15.8、16.0、16.7、17.1、18.5、19.8、19.9、21.9、22.1、22.7、24.0、25.1、25.5、25.9、27.8、28.5和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
甚至更优选地，结晶盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.7、15.8、16.0、16.7、17.1、18.5、19.8、19.9、21.9、22.1、22.7、24.0、25.1、25.5、25.9、27.8、28.5和30.2处具有至少两个、甚至更优选至少三个、最优选至少四个、优选至少五个、更优选至少六个、最优选至少七个、甚至更优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
优选地，结晶盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其具有基本如图8所示PXRD图谱。
本发明的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸和2-二甲基氨基乙醇的结晶钠盐，其拉曼光谱具有以下处的至少一个特征峰(以波数cm-1表示，实验不确定度为±1-2cm-1)：3054、2955、2871、1609、1580、1552、1463、1420、1345、1307、1272、1183、1059、1023、948、890、864、836、777、649、637、480、414和372cm-1。
优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和2-二甲基氨基乙醇的结晶钠盐呈现基本上如图9所示的拉曼光谱。
另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸和2-二甲基氨基乙醇的钠盐存在一种结晶变体，因此导致获得其的改良的和精确的方法。
本发明的又一方面是，包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钠盐可以容易地以有利的颗粒性质得到。本发明的盐可以以大的棒状颗粒获得，所述颗粒显示出优异的沉降和过滤性能，可用于大规模生产中固体产物的分离(图3)。与此相反，根据US 6,441,168B1(图4，5)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐不能结晶成大的棒状颗粒，因此导致较差的加工性能，因为其颗粒难以处理，并且在过滤结晶后难以从悬浮液中分离。
本发明的另一方面是获得5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，该钠盐包含pKa值为6-11的有机碱，该方法包括以下步骤：
a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)向步骤a)的组合物中添加氢氧化钠；
c)添加pKa值为6-11的有机碱；
d)任选地将溶剂或溶剂混合物添加到步骤b)或步骤c)的组合物中；
e)结晶；
f)任选地添加更多的溶剂或溶剂混合物；和
g)分离所得的固体。
优选地，步骤b)中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氢氧化钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5，更优选为1:0.9至1:1.5。
在另一个优选的实施方案中，步骤c)中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与pKa值为6-11的有机碱的摩尔比为1:0.5至1:3。
优选地，根据步骤a)、c)和/或d)的溶剂和/或溶剂的混合物选自水、水溶性醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、苄醇、及其混合物。
此外，步骤b)和c)可以互换。
优选地，在步骤c)、d)和/或e)中，温度低于60℃，更优选低于50℃，甚至更优选低于40℃，最优选低于30℃。
优选地，在步骤a)、b)、c)、d)和/或e)中，添加晶种。甚至更优选地，晶种是所需的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，其包含pKa值为6-11的有机碱。
优选地，步骤c)的有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺；及其混合物。
本发明的另一方面是药物组合物、食品添加剂、维生素和/或其它制剂，其包含根据本发明的包含有机碱的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和任选的一种或多种可接受的赋形剂，以及根据本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和有机碱的结晶钠盐作为生产药物、维生素和/或食品添加剂的成分的用途。
本发明的又一部分是本发明的包含有机碱的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐在治疗贫血、神经管缺陷、心血管疾病、抑郁症、阿尔茨海默病、认知障碍和骨质疏松症、和/或低血浆和/或低红细胞和/或低脑脊髓液和/或低外周或中枢神经系统叶酸的膳食管理中的用途。
令人惊奇的是，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐与US6,441,168B1中公开的结晶钙盐相比具有改进的动力学溶解度。动力学溶解度的测定如实验部分中所述的进行。
本发明的包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐在水中(室温)的溶解度大于54mg/ml水，而钙盐的溶解度远小于10mg/ml水。[备注：未进行分析校正]
此外，含有1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐也具有大于100mg/ml水的溶解度(室温)。
另外，包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐也具有大于55mg/ml水的溶解度(室温)。
由于本发明的钠盐的较高溶解度，因此生物利用度好得多。这产生了口服剂型，其中活性成分的量可以减少而不降低药物或食品添加剂的有效性。
令人惊奇的是，在上述本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸和pKa值为6-11的有机碱的结晶钠盐中的每一种仅形成一种结晶形式，与US 6,441,168 B1中公开的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐相比，其产生了可以非常精确控制的出色的且精确的制备方法。所述结果不能被本领域技术人员预见。
根据本发明的药物组合物可应用于所有给药方式，优选用于口服、胃肠外、肌内、脊柱内、鞘内、牙周、局部或直肠给药。
实验
粉末X-射线衍射：
配备有Mythen1K检测器的Stoe Stadi P；Cu-Kα1辐射；标准测量条件：传输；40kV和40mA管电源；弯曲的Ge单色仪；0.02°2θ步长，48s步长时间，1.5-50.5°2θ扫描范围；检测器模式：步进扫描；1°2θ检测器步骤；标准样品制备：将10-20mg样品置于两个醋酸纤维箔之间；样品架：储存透射样品架；在测量期间旋转样品。所有样品制备和测量都在环境空气气氛中进行。
显微镜：
在Leitz Orthoplan偏振显微镜上进行光学显微镜检查，通常采用10×10的放大率。
TG-FTIR：
用与Bruker FTIR Spectrometer Vector 22(具有针孔的样品盘，N2气氛，加热速率10K/min)偶联的Netzsch ThermoMicrobalance TG 209进行热重测量。
拉曼光谱：
在Bruker MultiRAM FT-Raman或Bruker RFS 100FT-Raman系统上用在1064nm处操作的近红外Nd:YAG激光和液氮冷却的锗探测器记录FT-Raman光谱。在3500至-50cm-1范围内累积具有2cm-1分辨率的64次扫描；然而，由于滤光器截止效应，仅评估100cm-1以上的数据。标称激光功率通常为100或300mW。
实施例1：包含4-(2-羟基-乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钠盐的制备
称重468mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)至装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。添加1.0mL 1.00mol/L的氢氧化钠标准溶液和140μL的4-(2-羟基-乙基)-吗啉，并将混合物进行超声处理以获得基本上澄清的溶液。在环境温度下，添加1.0mL乙醇，随后用约3mg的结晶单钠盐引晶。然后添加2.0mL乙醇，重复引晶步骤。引晶后，得到浓稠的悬浮液，用1.0mL的乙醇-水2:1混合物稀释。在室温下搅拌约1小时后，通过过滤分离固体产物，并在室温下在空气中干燥后，通过粉末X-射线衍射(图1，表2)、1H-NMR、光学显微镜和TG-FTIR表征。产量为约129mg。样品进一步通过HPLC、拉曼光谱和IC-OES检测以确定钠含量。1H-NMR显示，当5-甲基-(6S)-四氢叶酸的两个质子的近7.6的积分标准化为2.0时，4-(2-羟基-乙基)-吗啉的六个质子在近3.7处显示的所得积分为5.96。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与4-(2-羟基-乙基)-吗啉的摩尔比基本上为1:1。通过TG-FTIR的进一步分析显示水含量为约14wt％。钠含量通过ICP-OES(感应耦合等离子体原子发射光谱)测定，发现钠含量为3.2wt％。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比基本上为1:1。产物进一步通过拉曼光谱分析进行研究，图2，表1。
表1：5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的结晶钠盐的拉曼谱峰表。
表2：5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的结晶钠盐的PXRD谱峰表。
实施例2：包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的动力学溶解度
称重27.1mg化学计量比为1:1:1的含4-(2-羟基-乙基)-吗啉的结晶5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐(根据实施例1)至4ml带螺帽的玻璃小瓶中。添加0.5ml纯化的/去离子的水(例如色谱用水)。在室温下剧烈搅拌混合物，并快速地进行超声处理，容易获得澄清的浅黄色溶液(在几秒内)。因此溶解度大于54mg/ml水。在室温下，溶液保持澄清数小时。
参照实施例3：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的动力学溶解度
称重27.9mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐(包含约11％的水，因此相当于约25mg干重)至4ml带螺旋盖的玻璃小瓶中。使用可调容量的移液管将2.535ml纯化的/去离子水(例如色谱用水)添加到固体。在室温下剧烈搅拌混合物，并快速地超声处理。不能得到澄清溶液，并且持续存在相当浓缩的悬浮液。因此，如本文所述测量的动力学溶解度小于10mg/ml水。
实施例4：包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的显微镜像
将小份(几微升)的包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐结晶后获得的悬浮液转移到显微镜载玻片上，并用Leitz Orthplan的光学显微镜在偏振光下检查。使用10×10的放大率。显微术显示了长度高达约100μm且厚度为约10至20μm的棒状颗粒。这种颗粒易于处理，并具有良好的过滤和干燥性能。图4中示出了图像。
参照实施例5：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的显微镜像
将小等份试样(几微克)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐转移到显微镜载玻片上，并在偏振光下用光学显微镜检查其干粉。使用10×10的放大率。显微镜检显示了由大量非常小的颗粒组成的大附聚物。这种颗粒难以处理。图5中显示了图像。
实施例6：制备包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐。
称重467mg的5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸，97.65％w/w)至装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。先添加1.0mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L，然后添加126μL 1-(2-羟乙基)-吡咯烷和4.0mL乙醇。将所得混合物超声处理并在环境温度下搅拌2小时。得到浓稠的悬浮液，用2.0mL 4:1v/v的乙醇-水混合物稀释，并继续搅拌1小时，然后过滤分离固体产物。在空气中于环境温度下干燥半小时后，通过粉末X-射线衍射(图6，表3)、H-NMR和TG-FTIR表征产物。产量为约350mg。样品进一步通过HPLC检测，HPLC纯度为99.16面积％。H-NMR光谱显示，当5-甲基-(6S)-四氢叶酸的两个质子的近7.6的积分标准化为2.0时，在近1.7ppm的1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-环中的四个亚甲基质子的所得积分为4.2。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与1-(2-羟乙基)-吡咯烷的摩尔比基本上为1:1。通过TG-FTIR的进一步分析表明，水含量为约9％。钠含量通过ICP-OES(感应耦合等离子体原子发射光谱)确定，发现钠含量为3.5wt％。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比基本上为1:1。产物进一步通过拉曼光谱进行研究(图7，表4)。
表3：包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的PXRD峰列表，2-θ角、单位为埃的d-间距值和定性的强度值如下：vs＝非常强，s＝强，m＝中等，w＝弱和vw＝非常弱。
表4：包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的拉曼数据，包括以cm-1表示的波数和强度值。应注意，强度随激光功率、样品量和其它因素而变化。
实施例7：包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐的动力学溶解度
称重78.5mg包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钠盐至4ml带螺旋盖的玻璃小瓶中。然后添加0.785ml的纯化/去离子水。在室温下搅拌混合物，容易得到澄清溶液(在几秒内)。因此溶解度大于100mg/ml水。在室温下，溶液保持澄清数小时
实施例8：制备包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐。
称重467mg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)至装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。先添加1.0mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L，然后添加110μL的2-二甲基氨基乙醇(～1.1当量)。向基本上澄清的溶液添加2.0mL的乙醇。将所得混合物进行超声处理，用结晶盐引晶，并在环境温度下搅拌1小时。得到用2.0mL的4:1v/v的乙醇-水混合物稀释的浓悬浮液，并继续搅拌1小时，然后过滤分离固体产物，并在室温下在空气中干燥。通过H-NMR、拉曼光谱、PXRD和TG-FTIR表征结晶产物。粉末X-射线衍射显示，样品在性质上是明显结晶的(图8，表5)。H-NMR谱显示，当5-甲基-(6S)-四氢叶酸的两个质子的近7.6的积分标准化为2.0时，近2.1ppm的两个甲基基团2-二甲基氨基乙醇的六个质子的所得积分为6.6。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与2-二甲基氨基乙醇的摩尔比基本上为1:1。通过拉曼光谱进一步检查样品，其显示如表6中所述和图9中所示的拉曼光谱。钠含量通过ICP-OES(感应耦合等离子体原子发射光谱)测定，发现钠含量为3.2wt％。通过TG-FTIR的进一步分析表明，水含量为约10％。基于这两个结果，产物中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:1。
表5：包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的PXRD峰列表，包括2θ角，单位为埃的d-间距值，和定性强度值如下：vs＝非常强，s＝强，m＝中等，w＝弱和vw＝非常弱。
表6：包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的拉曼数据，包括单位为cm-1的波数和强度值。应注意，强度随激光功率、样品量和其它因素变化。
实施例9：包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钠盐的动力学溶解度。
称重55mg包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钠盐至4ml带螺旋盖的玻璃小瓶中。然后添加1.0ml纯化/去离子水。在室温下搅拌混合物，容易得到澄清溶液(在几秒内)。因此溶解度大于55mg/ml水。在室温下，溶液保持澄清数小时。
实施例10：从5-甲基-(6S)-四氢叶酸开始制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸、钠和4-(2-羟乙基)-吗啉的1:1:1结晶盐。
在室温和氮气氛下，在搅拌下，向40g的5-甲基-(6S)-四氢叶酸(测定5-甲基四氢叶酸95.42％w/w)和86g的水的混合物中添加3.46g固体氢氧化钠和21.79g的4-(2-羟乙基)吗啉。在23℃下，在5.5小时内在搅拌下将该混合物添加到472g的乙醇与5％v/v 2-丙醇和0.4g的5-甲基-(6S)-四氢叶酸晶体钠盐的混合物中。添加3g水，并将混合物在23℃下再搅拌1小时。过滤分离固体，用各133mL乙醇、5％2-丙醇/水1:7v/v洗涤三次，并在40℃下真空干燥16.5小时，得到46.07g的灰白色粉末，对应于85％的收率(测定5-甲基四氢叶酸70.6％w/w)。PXRD证实了样品的结晶性质。1H-NMR表明，当5-甲基-(6S)-四氢叶酸的两个质子的近7.6的积分标准化为2.0时，4-(2-羟基-乙基)-吗啉的六个质子的近3.7的所得积分为5.96。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与4-(2-羟基-乙基)-吗啉的摩尔比基本上为1:1。通过TGA(热重分析)的进一步研究显示质量损失为约5.58％。通过IC(离子色谱法)测得的钠含量为3.5％。这表明5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比基本上为1:1。HPLC显示纯度为98.2％。
Claims (28)
1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐，和/或其水合物和/或溶剂合物，所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐包含：
(i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸，
(ii)钠，和
(iii)pKa值为6-11的有机碱；
其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5。
2.如权利要求1所述的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.75至1:1.25，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.75至1:1.25。
3.如权利要求1或2所述的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1:1，和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为约1:1。
4.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其中pKa值为6-11的有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺；及其混合物。
5.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8和25.0处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
6.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9、25.0、25.9、28.1、28.5和29.6处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射))。
7.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图谱。
8.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
9.如权利要求8所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在4.8、8.3、12.5、13.6、14.3、14.4、15.6、16.0、16.1、16.7、18.3、18.5、19.6、20.0、20.7、21.8、22.3、22.7、23.8、24.0和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
10.如权利要求8或9所述的结晶盐，其特征在于所述包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图6所示的PXRD图谱。
11.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
12.如权利要求11所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.7、15.8、16.0、16.7、17.1、18.5、19.8、19.9、21.9、22.1、22.7、24.0、25.1、25.5、25.9、27.8、28.5和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
13.如权利要求11或12所述的结晶盐，其特征在于包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图8所示的PXRD图谱。
14.根据前述权利要求中至少一项所述的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，具有至少99％或更高的化学和立体异构体纯度。
15.用于获得根据权利要求1-6中至少一项的包含pKa值为6-11的有机碱的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)向步骤a)的组合物添加氢氧化钠；
c)添加pKa值为6-11的有机碱；
d)任选地将溶剂或溶剂的混合物添加到步骤b)或步骤c)的组合物；
e)结晶；
f)任选地添加更多的溶剂或溶剂混合物；和
g)分离所得的固体。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于步骤b)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸和氢氧化钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于步骤c)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸和pKa值为6-11的有机碱的摩尔比为1:0.5至1:3。
18.如权利要求15-16中至少一项所述的方法，其特征在于根据步骤a)、d)和/或f)的溶剂和/或溶剂混合物选自水、水溶性醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、苄醇、及其混合物。
19.如权利要求15-18中至少一项所述的方法，其特征在于步骤b)和c)互换。
20.如权利要求15-18中至少一项所述的方法，其特征在于在步骤c)、d)和/或e)中温度低于60℃。
21.如权利要求15-20中至少一项所述的方法，其特征在于在步骤a)、b)、c)、d)和/或e)中添加晶种。
22.如权利要求15-21中至少一项所述的方法，其特征在于步骤c)的有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺；及其混合物。
23.药物组合物、食品添加剂、维生素和/或其它制剂，包含根据权利要求1-13中的至少一项所述的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐和任选地包含一种或多种可接受的赋形剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其形式为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、冻干剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、可注射或可输注溶液或悬浮液或栓剂。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，还包含至少一种另外的治疗剂。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，其是口服、胃肠外、肌内、脊柱内、鞘内、牙周、局部或直肠施用的药物组合物。
27.根据权利要求1-13中至少一项所述的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐作为生产药物的成分和/或作为食品添加剂的用途。
28.根据权利要求1-13中的至少一项所述的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐在高半胱氨酸降低、贫血、神经管缺陷、心血管疾病、抑郁症、认知障碍、阿尔茨海默病和骨质疏松症的治疗，和/或低血浆和/或低红细胞和/或低脑脊髓液和/或低外周或中枢神经系统叶酸的膳食管理中的用途。
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