CZ20022478A3 - Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogeními účinky a jejich pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents
Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogeními účinky a jejich pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022478A3 CZ20022478A3 CZ20022478A CZ20022478A CZ20022478A3 CZ 20022478 A3 CZ20022478 A3 CZ 20022478A3 CZ 20022478 A CZ20022478 A CZ 20022478A CZ 20022478 A CZ20022478 A CZ 20022478A CZ 20022478 A3 CZ20022478 A3 CZ 20022478A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- tert
- alkyl
- deacetyl
- seco
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KULPPBMTPPOXOY-CTDRKSARSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](CC(C)C)[C@H](C(O)=O)O1 KULPPBMTPPOXOY-CTDRKSARSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N (2ar,4s,4as,6r,9r,10s,11r,12s,12ar,12bs)-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,9,10,11-pentahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5h-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-5-one Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky:
Předkládaný vynález se týká derivátů seco-baccatinu III.
Diterpeny taxanové struktury, zvláště paclitaxel a docetaxel, jsou v současné době používané v medicíně pro léčbu tumorů různého původu.
Avšak v této době dostupné taxanové deriváty mají výrazné vedlejší účinky a také rychle způsobují oddolnost podobně jako ostatní antitumorová léčiva.
Dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů seco-baccatinu III, který je uveden v US 5,756,775, vyznačující se biodostupností orální cestou, sníženou toxicitou a extremně vysokým antiangiogením účinkem.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají následující obecný vzorec (I):
.0
- 2 * *· »·»» ·* ·· • · · · · e · * · · • · # · · · * * • · · · · · · ··· * »· « ····»· kde
R a Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, skupina Ci-C-is-acyl, případně substituovaná skupinou aroyl nebo -CONR6R7, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou skupiny C1-C4alkyl, benzyl nebo fenyl;
R2 je atom vodíku nebo tvoří s R3 karbonátový nebo thiokarbonátový zbytek;
R3 je atom vodíku nebo skupina OR5, kde
R5 je atom vodíku nebo tvoří s R2 karbonátový nebo thiokarbonátový zbytek;
R4 je skupina benzoyl případně substituovaná v poloze meta nebo skupina heteroyl;
R' je atom vodíku nebo skupina C1-C4 -alkyl;
R je skupina C1-C4 -alkyl, C2-C6 -alkenyl, aryi nebo hetaryl;
R' je skupina C1-C4 -alkyl, C1-C1S -acyl, aryl nebo terc.-butoxy, s podmínkou, že obě skupiny R a R1 nemohou být atom vodíku.
Skupina Ci-C19 -acyl je výhodně skupina formyl, acetyl, n-propanoyl, n-hexanoyl.
Případně substituovanou skupinou aroyl je výhodně skupina benzoyl, případně substituovaná jedním nebo třemi substituenty zvolenými z atomu halogenu nebo skupin C1-C4 -alkoxy, C1-C4 -haloalkyl, C1-C4 -haloalkoxy, kyano, nitro.
Skupinou benzoyl substituovanou v poloze meta je výhodně skupina 3-halobenzyl nebo 3-methoxy-benzoyl.
- 3 9·»9
9« »99* 99 99
9 < 9*99 · «99 99 ·
9 9999 99* 9
999 999 •9« 9 999 99 9999
Skupinou hetaroyl je výhodně 5- až 6-členná skupina heteroaroyi, která má v kruhu jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry, a je substituovaná skupinou karbonyl, například 2- nebo 3-thienoyl, nikotinoyl, 2- nebo 3-furoyl.
Skupinou aryl je výhodně skupina fenyl a skupinou hetaryl je výhodně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce (I) je skupina, kde
R a R-ι, které jsou stejné, jsou skupina C-i-C-is -acyl, případně substituovaná skupinou benzoy! způsobem definovaným výše nebo skupina CONR6R7, výhodněji jsou Ra Ri skupiny acetyl nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl;
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je skupina benzoyl;
R' je atom vodíku nebo skupina methyl;
R je skupina C1-C4 -alkyl nebo C2-C6 -alkenyl, výhodněji skupina isobutyl nebo isobutenyl;
R' je skupina Ci-C4 -alkyl nebo C2-C6 zalkenyi, výhodněji skupina isobutyl nebo isobutenyl;
R je skupina terč.-butoxy.
Další skupinou výhodných sloučenin je skupina, kde
R je atom vodíku a
| * »··♦ | *· | ||
| ·· ♦ | • · · | • · | • 4 |
| 9 · Φ | · | «· | |
| • · | • * ě | Λ · | • |
| A·· ♦ | ·· | ···· |
R-ι je skupina acyl, aroyl nebo CONR6R7 definovaná výše uvedeným způsobem,
R2 a R3 jsou atom vodíku,
R4 je skupina benzoyl,
R' je atom vodíku nebo skupina methyl,
R je skupina C1-C4 -alkyl nebo C2-C6 -alkenyl a
R' je terc.-butoxy.
Esterifikace hydroxylú na C-7 a C-9 způsobuje ve srovnání se známými sloučeninami zvýšení cytotoxického účinku na odolných buněčných liniích a zlepšení absorpce orální cestou. Sloučeniny podle vynálezu jsou společně s tubulinem méně účinné než paclitaxel jako srovnávací léčivo, přičemž mají srovnatelnou cytotoxicitu na sezitivní rakovinové linie. Tyto sloučeniny se odlišují od sloučeniny ze stavu techniky hlavně v antiangiogením účinku. Tabulka ukazuje účinek in vivo některých derivátů C-seco-10-dehydro-10deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu lil a C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9bisacetyl-1,14-karbonátu baccatinu III, které mají stejný izoserinový řetězec.
Antiangiogení účinek byl vyhodnocen podle matrigelového testu, kde se angiogeneze indukuje pomocí FGF-2 (150 mg/tabletu) absorbovaného na matrigelové tabletě (12,5 mg/ml, 0,5 ml) injektované subkutánně do myši C57BL6N.
Testovaná sloučenina byla podávána orální cestou denně nebo intraperitoneální cestou ob den v uvedených koncentracích. Po 7. dnech byla angiogenní reakce vyhodnocena měřením obsahu hemoglobinu v tabletě podle Drabkinova postupu.
• ·
Tabulka-Antiangiogenní účinek sloučeniny příkladu II in vivo.
| Sloučenina | Hemoglobin g/dl | % |
| Kontrola | 0,01 ± 0,001 | - |
| FGF-2 | 0,03 ± 0,001 | + 300 |
| Příklad II | ||
| 90 mg/ kg i.p. | 0,015 ± 0,001 | 50 |
| 150 mg/ kg p.o. | 0,009 ± 0,001 | 70 |
| Příklad VII | ||
| 50 mg/kg i.p. | 0,014 | 40 |
| 100 mg/kg p.o. | 0,009 | 70 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou připravené reakcí C-seco-10-dehydro-10deacetyl-7,9-hydroxy baccatinu III popsaného v US 5,756,776 s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny (chlorid nebo anhydrid) podle známého způsobu acylace.
Diestery C7 a C9 mohou být připraveny použitím alespoň dvou ekvivalentů reaktivního derivátu. Karbamátové skupiny se mohou získat obvyklými způsoby, například reakcí s fosgenem a aminem vzorce R6R7NH.
Výsledné sloučeniny potom reagují podle známých postupů s izoserinovým derivátem, obvykle s oxazolidinovým derivátem, který působením kyseliny za mírných podmínek poskytuje sloučeniny vzorce (I).
- 6 • · ♦ ·
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují nízkou systemickou toxicitou: při účinných dávkách pro inhibici tumorového růstu způsobují buď úbytek hmotnosti nebo evidentní neurotoxicitu; u holé myši s transplantovanými tumorovými buňkami způsobuje dávka paclitaxelu, který se používá jako srovnávací léčivo a který má stejný antitumorový účinek, také třes a úbytek hmotnosti až 20%.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se díky své velmi dobré rozpustnosti ve vodě mohou snadno formulovat v injekčních preparátech.
Sloučeniny vzorce (I) se mohou formulovat ve formě obvyklých orálních prostředků (kapsle nebo tablety).
Díky své nízké toxicitě se sloučeniny vzorce (I) mohou podávat intravenózně v dávkách až 600 mg/m2 a orálně v dávkách až 1000 mg/m2. Dávky se mohou snížit na 50 mg/m2 při léčbě reumatoidní artritidy.
Následující příklady objasňují vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I - výroba C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatinu III
Roztok 300 mg 10-dehydro-10-deacetylbaccatinu III v 5 ml methanolu se smíchá s 1 ekv. CeCI3.3H2O a reakční směs se míchá 10 minut. Po úplném rozpuštění se po malých částech přidá 80 mg NaBH4. Po 10. minutách se roztok upraví stejným objemem vodného roztoku NH4CI a extrahuje pomocí CH2CI2. Odstraní se chlorované rozpouštědlo, zbytek se pohltí v 1 ml pyridinu, během 1 hodiny se ochladí na 0°C, potom se smíchá s 10 ml vody a extrahuje pomocí CH2CI2. Oddestiluje se chlorované rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu při eluci směsí n-hexan/ethyacetát za vzniku 260 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatinu III (m/z 630).
Příklad II - výroba 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl7,9-bis-acetyl-baccatinu III
630 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatinu III se rozpustilo v 5 ml toluenu a roztok se smíchal s 335 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 500 mg kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4isobutyl-5-oxazolidinkarboxylové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při teplotě 60°C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila a zfiltrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se odpařilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se teplota udržovala na 0°C po dobu 1. hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2CI2. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 700 mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatinu III.
Příklad III - výroba 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc.butoxykarbonyl- amino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl7,9-bis- acetyl-baccatinu III
630 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatinu III se rozpustilo v 5 ml toluenu a roztok se smíchal s 335 mg DCC, 525 mg kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidinkarboxylové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při 60°C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se sušila a zfiltrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se odpařilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se udržovala teplota 0°C po dobu 1 hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2CI2. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 700 mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc.butoxykarbonylaminopropanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatinu III, který krystalizoval z ethylacetátu za vzniku 645 mg čisté sloučeniny jako výtěžeku.
Příklad IV - výroba C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimethoxybenzoyl-baccatinu III
Roztok 546 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-baccatinu III ve 3 ml pyridinu se smíchal po malých částech s 575 mg trimethoxybenzoylchloridu. Po 3.hodinách se roztok nalil do 30 ml vody a extrahoval pomocí CH2CI2; organická fáze se promyla kyselinami dokud se pyridin úplně neodstranil. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 905 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetyl7,9-bis-trimethoxybenzoyl-baccatinu III (m/z 936).
- 9 • ···· ♦· ···· ·· ·· * · · ·· · 9 · · · • · · · · · · · • · ···· · · · 9 • · · · · ··· •·· · ·· · 999999
Příklad V - výroba 13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bistrimethoxybenzoyl-baccatinu lil
930 mg 13-[(2R,3S)]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimethoxybenzoyl-baccatinu III se rozpustilo v 15 ml toluenu a smíchalo s 335 mg DCC, 525 mg kyseliny (4S,5R)-N-boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-5-oxazolidinkarboxylové a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se zahříval při 60°C po dobu 24 hodin, potom se upravil ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCCh. Organická fáze se sušila a filtrovala na silikagelu, přičemž se odstranila urea. Rozpouštědlo se odstranilo na sušinu ve vakuu a zbytek se rozplavil ve směsi methanol/kyselina chlorovodíková, přičemž se udržovala teplota 0°C po dobu 1. hodiny. Roztok se neutralizoval na hodnotu pH 5, potom se zředil vodou a požadovaná sloučenina se extrahovala pomocí CH2CI2. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 940 mg 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimethoxybenzoyl-baccatinu III, který krystalizoval z ethylacetátu za vzniku 878 mg čisté sloučeniny jako výtěžku.
Příklad VI - výroba 1,14 karbonátu C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9bis-acetyl-baccatinu III g 10-deacetyl-14p-hydroxybaccatinu III vyrobeného způsobem uvedeným v US 5,698,712 se rozpustil v methanoJu .a roztok se upravil 6 g Cu(OAc)2 a reakční směs se míchala 120 hodin. Sůl se zfiltrovala, rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se chromatografolval na silikagelové koloně při eluci směsí hexan/ethylacetát v poměru 6:4 za vzniku 0,9 g 1,14 karbonátu 10dehydro-10-deacetyl-14p-hydroxy-baccatinu III (M+ 568). 300 mg sloučeniny se rozpustilo v methanolu a upravilo 1 ekv. CeCI3.3H2O a reakční směs se míchala 10 minut. Po úplném rozpuštění se po malých částech přidalo 80 mg NaBH4. Po 10. minutách se roztok upravil stejným objemem vodného roztoku NH4CI a extrahoval pomocí CH2CI2. Chlorované rozpouštědlo se odstranilo, zbytek se rozplavil v 1 ml pyridinu, během 1. hodiny ochladil na 0°C, potom se
- 10 • ···· ·· ···· ·· ·· t · * 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 999999 za míchání smíchal se 150 mg anhydridu kyseliny octové. Roztok se nechal stát 2 hodiny při teplotě 0°C, potom se zředil 10 ml vody a extrahoval pomocí CH2CI2. Chlorované rozpouštědlo se oddestilovalo ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu při eluci směsí n-hexan/ethylacetát za vzniku 250 mg 1,14 karbonátu C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatinu III (m/z 658).
Příklad VII - výroba 1,14 karbonátu 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatinu III
600 mg 1,14-karbonátu C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatinu III se upravilo způsobem uvedeným v příkladu II za vzniku 680 mg titulní sloučeniny.
Claims (6)
- Patentové nároky1. Sloučeniny vzorce (I) kdeR a Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, skupina C-i-C-ie -acyl, benzoyl případně substituovaná jednou nebo třemi substituenty zvolenými z atomů halogenu nebo skupin C1-C4 -alkyl, C1-C4 -alkoxy, C1-C4 -haloalkyl, C1-C4 -haloalkoxy, kyano, nitro nebo nebo skupina -CONR6R7, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou skupiny C1-C4 -alkyl, benzyl nebo fenyl;R2 je atom vodíku nebo tvoří s R3 karbonátový nebo thiokarbonátový zbytek;R3 je atom vodíku nebo skupina OR5, kde R5 je atom vodíku nebo tvoří s R2 karbonátový nebo thiokarbonátový zbytek;R4 je skupina benzoyl případně substituovaná v poloze meta nebo 5- nebo 6-členná skupina hetaroyl obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu a substituovaná skupinou karbonyl;R' je atom vodíku nebo skupina C1-C4 -alkyl;R je skupina C1-C4 -alkyl, C2-C6-alkenyl, fenyl, 2- nebo 3-furyl,
- 2- nebo 3-thienyl, 3- nebo 4-pyridyl;- 12 • ΦΦΦ · ·· ΦΦΦ· ·9 ·· ·· « Φ · · φ Φ φ Φ • * φφφ ·Φ Φ φ Φ ΦΦΦΦ φφφ φ ΦΦ φφφ Φ·Φ «ΦΦΦ ΦΦ Φ Φ* ΦΦΦΦR' je skupina CÚ-C4 -alkyl, C1-C18 -acyl, aryl nebo terc.-butoxy, s podmínkou, že skupiny Ra R nemohou být obě atom vodíku.2. Sloučeniny nárokované způsobem uvedeným v nároku 1, kdeR a R1, které jsou stejné, jsou skupina C1-C18 -acyl, případně substituovaná skupina benzoyl definované způsobem uvedeným v nároku 1 nebo skupina CONR6R7, výhodněji jsou R a R1 skupiny acetyl nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl;R2 je atom vodíku;R3 je atom vodíku;R4 je skupina benzoyl;R' je atom vodíku nebo skupina methyl;R je skupina C1-C4 -alkyl nebo C2-C6-alkenyl, výhodněji skupina isobutyl nebo isobutenyl;R' je skupina terc.-butoxy.
- 3. Sloučeniny nárokované způsobem uvedeným v nároku 1, kdeR je atom vodíku aR1 je skupina acyl, aroyl nebo CONR6R7 definovaná způsobem uvedeným v nároku 1,R2 a R3 jsou atomy vodíku,R4 je skupina benzoyl,R' je atom vodíku nebo skupina methyl,R je skupina C1-C4 -alkyl nebo C2-C6 -alkenyl a- 13 * 4*44 ·· «444 44 4444 4 44 4 4444
- 4 4 444 4* 4 • 4 444 4444444 44 · 444444R' je skupina terc.-butoxy.4. Sloučenina nárokovaná způsobem uvedeným v nároku 1 je zvolena z:13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylaminopropanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatin III,13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyljC-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatin lil,13-[(2R,3S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-trimethoxybenzoyl-baccatin lil,1,14-karbonát 13-[(2R,3S)-3-isobutyl-2-hydroxy-3-terc.-butoxykarbonylamino-propanoyl]-C-seco-10-dehydro-10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatinu III.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 4 ve směsi s vhodným nosičem.
- 6. Použití sloučenin podle nároku 1 až 4 pro výrobu antitumorových, antiangiogenních a antiartrózních léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000056A IT1317731B1 (it) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022478A3 true CZ20022478A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ301251B6 CZ301251B6 (cs) | 2009-12-23 |
Family
ID=11443708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022478A CZ301251B6 (cs) | 2000-01-18 | 2001-01-15 | Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogenními úcinky a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6589979B2 (cs) |
| EP (1) | EP1248776B1 (cs) |
| JP (1) | JP4986354B2 (cs) |
| KR (1) | KR100813704B1 (cs) |
| CN (1) | CN1176916C (cs) |
| AT (1) | ATE271044T1 (cs) |
| AU (1) | AU781650B2 (cs) |
| CA (1) | CA2397591C (cs) |
| CZ (1) | CZ301251B6 (cs) |
| DE (1) | DE60104281T2 (cs) |
| DK (1) | DK1248776T3 (cs) |
| ES (1) | ES2223778T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049998B (cs) |
| HU (1) | HU229347B1 (cs) |
| IL (1) | IL150787A0 (cs) |
| IT (1) | IT1317731B1 (cs) |
| NO (1) | NO329403B1 (cs) |
| PL (1) | PL202591B1 (cs) |
| PT (1) | PT1248776E (cs) |
| RU (1) | RU2259363C2 (cs) |
| SI (1) | SI1248776T1 (cs) |
| SK (1) | SK285683B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401811T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001053282A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1688415A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-08-09 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
| WO2015127685A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| NZ739830A (en) | 2015-07-12 | 2021-12-24 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| AU2016429272A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-05-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
| CA3236930A1 (en) | 2021-11-03 | 2022-04-21 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| CA2109861C (en) * | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| RO116549B1 (ro) * | 1994-07-26 | 2001-03-30 | Indena Spa | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
-
2000
- 2000-01-18 IT IT2000MI000056A patent/IT1317731B1/it active
-
2001
- 2001-01-15 WO PCT/EP2001/000386 patent/WO2001053282A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-15 HK HK03102021.6A patent/HK1049998B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 AT AT01905668T patent/ATE271044T1/de active
- 2001-01-15 RU RU2002119060/04A patent/RU2259363C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 SI SI200130147T patent/SI1248776T1/xx unknown
- 2001-01-15 PL PL356272A patent/PL202591B1/pl unknown
- 2001-01-15 DE DE60104281T patent/DE60104281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 JP JP2001553757A patent/JP4986354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 EP EP01905668A patent/EP1248776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 HU HU0204344A patent/HU229347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 CZ CZ20022478A patent/CZ301251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 IL IL15078701A patent/IL150787A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-15 PT PT01905668T patent/PT1248776E/pt unknown
- 2001-01-15 KR KR1020027009182A patent/KR100813704B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 SK SK1056-2002A patent/SK285683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 DK DK01905668T patent/DK1248776T3/da active
- 2001-01-15 CN CNB018038344A patent/CN1176916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 CA CA002397591A patent/CA2397591C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 AU AU33694/01A patent/AU781650B2/en not_active Ceased
- 2001-01-15 TR TR2004/01811T patent/TR200401811T4/xx unknown
- 2001-01-15 ES ES01905668T patent/ES2223778T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-03 US US10/187,995 patent/US6589979B2/en not_active Ceased
- 2002-07-17 NO NO20023428A patent/NO329403B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-20 US US11/158,323 patent/USRE39723E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU730174B2 (en) | Novel taxane derivatives | |
| US4942184A (en) | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol | |
| US5157049A (en) | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol | |
| JP2003522167A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ７エステル置換タキサン | |
| PL189311B1 (pl) | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| JP2001509150A (ja) | 癌化学療法における薬剤耐性に対するタキソイド復帰作用剤およびそれらの医薬組成物 | |
| JP2011046744A (ja) | １０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
| CZ20022478A3 (cs) | Polosyntetické taxany s antitumorovými a antiangiogeními účinky a jejich pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| JPH11504004A (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| CA2341234A1 (en) | Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel | |
| JP2003522173A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ１０カルバモイルオキシ置換タキサン | |
| JP2003522172A (ja) | 抗腫瘍剤としてのｃ１０エステル置換タキサン | |
| WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
| AU2007361151A1 (en) | Cephalomannine derivatives and their preparation, medicinal composition and use | |
| WO1998000419A1 (en) | Ortho-ester analogs of paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200115 |