ES2287310T3 - Derivados de c-2' metilados de paclitaxel para usar como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de c-2' metilados de paclitaxel para usar como agentes antitumorales. Download PDF

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ES2287310T3 ES02764753T ES02764753T ES2287310T3 ES 2287310 T3 ES2287310 T3 ES 2287310T3 ES 02764753 T ES02764753 T ES 02764753T ES 02764753 T ES02764753 T ES 02764753T ES 2287310 T3 ES2287310 T3 ES 2287310T3
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Gabriele Fontana
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): en la cual: R es trifluorometilo, fenilo, 2-furilo, 2-tienilo; R1 es t-butoxicarbonilo o benzoílo; R2 es hidroxi; R3 es hidrógeno o, conjuntamente con R2, forma el resto de un carbonato cíclico de fórmula: con la condición de que cuando R3 sea hidrógeno, R sea diferente de fenilo.

Description

Derivados C-2' metilados de paclitaxel para usar como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a derivados novedosos de taxano que tienen actividad antitumoral y a los procedimientos para la preparación del mismo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
R es trifluorometilo, fenilo, 2-furilo, 2-tienilo;
R^{1} es t-butoxicarbonilo o benzoílo;
R_{2} es hidroxi;
R_{3} es hidrógeno o, conjuntamente con R_{2}, forma el resto de un carbonato cíclico de fórmula:
2
con la condición de que cuando R_{3} es hidrógeno, R es diferente de fenilo.
Compuestos de fórmula (I) son derivados de paclitaxel o de docetaxel, fármacos conocidos que tienen actividad antitumoral.
Se describen compuestos de fórmula (I) en los que R_{3} es hidrógeno y R es fenilo por Greene y col. en J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1,1995, páginas 1811-1815. Los derivados de paclitaxel que llevan una cadena lateral (2R, 3S) C-2'-metilada se describen por Kant y col. en Tetrahedron, vol. 37, n. 36, páginas 6495-6498, 1996. Kant ha demostrado que esta modificación estructural induce una potenciación de respuesta significativa en comparación con el compuesto parental paclitaxel en ciertas pruebas (inhibición de despolimerización microtubular), debido a la afinidad de unión mejor a microtúbulos y a la citotoxicidad mejor hacia KBVI. Además, algunos de estos taxanos sintetizados a partir de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibaccatina han mejorado la solubilidad en agua. Finalmente, uno de estos taxanos contiene un sustituyente trifluorometilo en la posición C-3 con el fin de bloquear las rutas metabólicas asociadas con la clase de enzimas de citocromo P-450. Las características farmacológicas mejoradas de estos nuevos compuestos pueden estar bien relacionadas con la modificación del espectro de actividad contra diversos tipos de cáncer.
Los compuestos preferidos de la invención son los siguientes:
(2'R, 3'R)-13-[N-benzoil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil]-baccatina III;
(2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil-baccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'S)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-fenil-2-metil-isoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-trifluorometil-2-metil-isoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-tienil)-2-metil-isoserinoil]- 14\beta-hidroxibaccatina III.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan haciendo reaccionar de un compuesto de fórmula (II)
3
en la cual R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, y R_{4} es un grupo protector, preferiblemente trietilsililo, con un compuesto de fórmula (III)
4
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar a partir de los correspondientes ésteres de alquilo, en particular a partir del éster metílico, conocido a partir de Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027 y Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1995, 1811-1816, mediante hidrólisis en disolventes alcohólicos. El ácido resultante, sin estar aislado, se puede condensar directamente con el derivado de baccatina III de fórmula (II), en presencia de un agente condensante adecuado, por ejemplo di-2-piridiltiocarbonato y dimetilaminopiridina en un disolvente adecuado. El grupo protector de hidroxi en la posición 7 se elimina para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I).
Alternativamente, se pueden hacer reaccionar compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en el que R es como se define anteriormente.
El compuesto de fórmula (IV) en el cual R es fenilo se describe en los documentos J. Org. Chem. 1991, 56, 1681-1684; Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012, EP 40971, US 5.175.315.
El compuesto de fórmula (IV) en el cual R es trifluorometilo se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema
6
El compuesto de fórmula (IV) en la cual R_{1} es 2-furilo se puede preparar partiendo de (3R, 4R)-4-(furan-2-il)-3-hidroxi-3-metil-azetidin-2-ona, conocida a partir de J. Org. Chem. 1999, 64, 4643, 4651, de acuerdo con el siguiente esquema:
7
i): TesCI/DMF/25ºC; ii) BocC_{2}O/Et_{3}N/DMAP/de 0ºC a 25ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se conocen a partir de J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278.
La reacción entre el compuesto (II) y el compuesto (IV) se lleva a cabo en disolventes apróticos bajo atmósfera inerte.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -40ºC-5ºC en presencia de hexadimetildisilazano. El grupo protector hidroxi en 7 se elimina para proporcionar compuestos (I).
Los compuestos de la presente invención han mostrado fuerte actividad antitumoral contra células cancerosas de la mama, el pulmón, el ovario, el colon, la próstata, el riñón, el páncreas, así como contra células resistentes a fármacos anticancerígenos conocidos tales como derivados de adriamicina, vinblastina y platino.
Por lo tanto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, conjuntamente con fármacos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, los compuestos se pueden formular en forma de comprimido, polvo, granulado, cápsula, disolución inyectable, supositorio, emulsión, dispersión, y similares. Para la administración intravenosa, se usan preferiblemente mezclas de preparaciones de Chremophor L y etanol, polisorbato y etanol o preparaciones de liposomas preparadas con fosfatidilcolina natural o sintética, o mezclas de fosfolípidos naturales en presencia de colesterol; para la administración oral, se preparan preferiblemente cápsulas de gelatina blanda en las cuales el producto se solubiliza en polisorbatos, PEG o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de fosfolípidos. Los compuestos (I) se pueden administrar a humanos a concentraciones que varían de 50 a 500 mg/m^{2}.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.
Las abreviaturas usadas son como sigue:
TES = trietilsililo; DMF = dimetilformamida; DMAP = (N,N-dimetilamino)piridina; NaHMDS = hexametildisilazida de sodio; LiHMDS = hexametildisilazida de litio; THF = tetrahidrofurano; HMPA = triamida hexametilfosfórica.
Ejemplo 1
Se agitó éster metílico del ácido (4S, 5R)-3-benzoil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-oxazolidina-5-carboxílico (0,128 g, 0,285 mmol) en metanol con K_{2}CO_{3} (2 equivalentes) durante 24 horas en medio anhidro. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con una solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 4 con NaHSO_{4} al 5% y se extrajo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo (1 equivalente) se añadió a una disolución de tolueno de 7-TES-baccatina III (0,04 g, 0,057 mmol) en presencia de di-2-piridiltionocarbonato (1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,5 equivalentes) a 20ºC bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 80 horas con agitación. Después de adición de acetato de etilo, la mezcla de reacción se extrajo con salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó y se evaporó. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo/n-hexano, 1:1) proporcionó (2'R, 2'R)-13-[N-benzoil-N,O-(2,4-dimetoxibenciliden)-3-(2-furanil)-2-metilisoserinoil]-7-TES-baccatina III (0,023 g, 2,28 mmol, al 40%). Los compuestos tienen las siguientes características:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,61 (m, 6H, 3CH_{2}), 0,95 (t, 9H, 3Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,27 (s, 3H, Me), 1,68 (s, 3H, Me), 1,89 (m, 1H de C6-H), 2,10-2,25 (m, 2H de C14-H), 2,21 (s, 3H, Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,33 (s, 3H, Me), 2,50 (m, 1H de C6-H), 2,65 (s, 3H, Me, OAc de C-4), 3,90-4,0 (m, 8H, 6H de 2 Me, 1H de C3-H, y 1H de OH), 4,12 (d, 1H de C20-H, J = 8,0 Hz), 4,32 (d, 1H, C20-H), 4,58 (m, 1H de C7-H, J_{1} = 5,8 Hz, J_{2} = 10,2 Hz), 4,95 (dd, 1H de C5-H, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 9,6 Hz), 5,55 (a, 1H de C3'-H), 5,70 (d, 1H de C2-H, J = 5,7 Hz), 6,30-6,40 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H, arom.), 7,40-7,50 (m, 3H, arom.), 7,54-7,60 (m, 1H, arom.), 8,04-8,07 (m, 2H), arom.).
Este compuesto (0,023 g, 2,28 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) y se trató con una solución (100 \mul) de cloruro de acetilo en metanol (70 \mul de cloruro de acilo en 10 ml de MeOH) a 25ºC. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se extrajo con H_{2}O. El disolvente orgánico se secó y evaporó. El residuo se cromatografió (SiO_{2}, n-hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionando 0,019 g (0,022 mmol, al 98%) de (2'R, 3'R)-3'-defenil-3'-(2-furil)-2'-metil-paclitaxel.
El compuesto tiene las siguientes características:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,13 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,55 (s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 1,81 (s, 3H, Me), 1,89 (m, 1H, H-6\beta), 2,07 (m, 1H de C14-H), 2,24 (s, 3H, Me), 2,40 (m, 1H de C14-H), 2,49 (d, 1H, OH de C7-H), 2,55 (m, 1H de C6-H), 2,65 (s, 3H, Me), 3,75 (s, 1H, OH), 3,82 (d, 1H de C3-H, J = 7,2 Hz), 4,21 (d, 1H de C20-H J = 8,4 Hz), 4,31 (d, 1H de C20-H), 4,40 (m, 1H de C7-H), 4,95 (dd, 1H de C5-H, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 9,6 Hz), 5,66 (d, 1H de C2-H), 5,79 (d, 1H, de C3'-H, J = 9,5 Hz), 6,26 (s, 1H de C10-H), 6,30 (m, 1H de C13-H), 6,41 (m, 2H, 2-furilo), 7,12 (d, 1H, NH), 7,33 (m, 2H, arom.), 7,44 (m, 1H, 2-furilo), 7,46 (m, 1H, arom.), 7,52 (m, 2H, arom.), 7,60 (m, 1H, arom.), 7,67 (m, 2H, arom.), 8,19 (m, 2H, arom.).
Ejemplo 2
El acoplamiento de éster metílico (4S, 5R)-N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenciliden)-3-fenil-2-metilisoseno (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995, 1811-1816) (0,154 g, 0,336 mmol) con 1,14-carbonato' de 7-TES-baccatina III (0,05 g, 0,067 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 proporcionó 0,021 g (0,023 mmol, al 34%) de 1,14-carbonato de (2'R, 3'S)-13-(N-Boc-2-metil-3-fenilisoserinoil)-14\beta-hidroxibaccatina III.
El compuesto tiene las siguientes características:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,28 (s, 9H, 3Me de t-Boc), 1,30 (s, 3H, Me de C-15), 1,38 (s, 3H, Me de C-15), 1,41 (s, 3H, Me de C2'), 1,73 (s, 3H, Me de C-8), 1,84 (s, 3H, Me de C-12), 1,92 (m, 1H de C6-H), 2,26 (s, 3H, Me, OAc de C-10), 2,36 (a, 1H, OH), 2,56 (m, 1H de C6-H), 2,69 (s, 3H, Me, OAc de C-4), 3,52-3,55 (a, 1H, OH), 3,73 (d, 1H de C3-H, J = 7,3 Hz), 4,25 (d, 1H de C20-H, J = 8,5 Hz), 4,3 (d, 1H, de C20-H), 4,38 (m, 1H de C7-H), 4,85 (d, 1H de C14-H, J = 7,1 Hz), 4,95 (dd, 1H de C5-H, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 9,6 Hz), 5,09 (d, 1H de C3'-H), 5,57 (d, 1H, NH, J = 10,0 Hz), 6,13 (d, 1H, de C2-H), 6,27 (s, 1H de C10-H), 6,36 (m, 1H de C13-H), 7,30-7,40 (m, 5H, arom.), 7,48 (m, 2H, arom.), 7,59 (m, 1H, arom.), 8,04 (m, 2H, arom.).
Ejemplo 3 a) (3R, 4S)-3-trietilsililoxi-4-(furan-2-il)-3-metil-azetidinona
Se añadieron cloruro de trietilsililo (0,316 g, 2,1 mmol) e imidazol (0,100 g, 1,5 mmol) a una solución agitada de (3R, 4R)-4-(furan-2-il)-3-hidroxi-3-metil-azetidin-2-ona (0,167 g, 1,0 mmol) en DMF (6,0 ml) a 25ºC bajo atmósfera de argón. La solución de reacción se desactivó después de 4 horas con una disolución acuosa de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (SiO_{2}, acetato de etilo/n-pentano, 1:2) proporcionó 0,190 g (0,67 mmol, al 67%) de (3R, 4S)-4-(furan-2-il)-3-trietilsililoxi-3-metil-azetidin-2-ona:
[\alpha]_{D}^{20} = + 42,8 (1,04 c, CHCl_{3}); IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 3600-3000, 3413, 2957, 1768, 1458, 1377, 1012; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,65 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,95 (t, 9H, 3 Me), 1,19 (s, 3H, Me), 4,54 (s, 1H), 6,27 (d, 1H, 2-furilo), 6,28 (m, 1H, 2-furilo), 6,72 (a, 1H, NH), 7,40 (m, 1H, 2-furilo); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 5,71 (CH_{2}), 6,73 (Me), 19,3 (Me), 61,0 (CH), 89,1 (C), 108,1 (CH), 110,5 (CH), 142,7 (CH), 150,9 (C), 171,5 (C).
b) (3R, 4S')-1-terc-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(furan-2-il)-3-metil-acetidinona
Se añadió una solución del derivado de la etapa previa (0,060 g, 0,21 mmol), DMAP (0,010 g), y trimetilamina (88 \mul, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) a 0ºC con una solución de di-terc-butil-dicarbonato (121 ml, 0,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora, después se desactivó con NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. Cromatografía (SiO_{2}, n-pentano/acetato de etilo, 8:2) proporcionó 0,077 g (0,020 mmol, al 97%) de (3R, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-(furan-2-il)-3-metil-azetidinona:
[\alpha]_{D}^{20} = + 26,6 (0,98 c, CHCl_{3}); IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 2958, 1813, 1726, 1327, 1152; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,54 (m, 6H, 3CH_{2}), 0,80 (t, 9H, 3Me), 1,41 (s, 9H, 3Me), 1,61 (s, 3H, Me), 4,73 (s, 1H), 6,27 (d, 1H, 2-furilo), 6,34 (m, 1H, 2-furilo), 7,37 (m, 1H, 2-furilo); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 5,6 (CH_{2}), 6,5 (Me), 23,0 (Me), 27,8 (3 Me), 27,8 (3 Me), 62,7 (CH), 83,3 (C), 85,4 (C), 108,9 (CH), 110,3 (CH), 142,4 (CH), 147,9 (C), 148,7 (C), 167,7 (C).
c) (2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-metil-3-(2-furanil)-isoserinoil]-baccatina III
La \beta-lactama de la etapa b) (0,082 g, 0,214 mmol) y 7-TES-baccatina III (0,060 g, 0,086 mmol) se disolvió en THF bajo atmósfera de argón. La disolución se enfrió a -45ºC. Se añadió gota a gota NaHMDS (solución 1,0 M en n-hexano, 2,5 equivalentes) con agitación. La temperatura se elevó a -20ºC en cuatro horas. La reacción se desactivó con NH_{4}Cl saturado; la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó. Después de evaporación del disolvente, lo bruto se purificó mediante cromatografía. El producto de reacción se disolvió a 0ºC en disolvente MeCN/piridina 1:1. Una solución de HF/piridina (70/30) se añadió gota a gota (0,1 ml/10 mg de reactivo). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, después a 25ºC durante 6 horas, después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron tres veces con CuSO_{4} y agua y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro dando 0,035 g (0,041 mmol, al 48%) del producto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,15 (s, 3H, Me a C-15), 1,23 (s, 9H, 3Me de t-Boc), 1,30 (s, 3H, Me a C-15), 1,42 (s, 3H, Me a C2'), 1,69 (s, 3H, Me a C-8), 1,84 (s, 3H, Me a C-12), 1,89 (m, 1H, H-6\beta), 2,15 (m, 1H, H-14), 2,25 (s, 3H, Me, OAc de C-10), 2,37 (m, 1H, H-14), 2,55 (m, 1H de C6-H), 2,61 (s, 3H, Me, OAc de C-4), 3,58-3,65 (a, 1H, OH), 3,82 (d, 1H de C3-H, J = 7,0 Hz), 4,18 (d, 1H de C20-H J = 8,4 Hz), 4,31 (d, 1H de C20-H), 4,42 (dd, 1H de C7-H J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 10,8 Hz), 4,95 (dd, 1H de C5-H, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 9,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J_{1} = 9,6 Hz, NH), 5,39 (d, 1H de C3'-H), 5,66 (d, 1H de C2-H), 6,28 (s, 1H, de C10-H), 6,34 (m, 1H, 2-furilo), 6,36 (m, 1H, H-13), 6,38 (m, 1H, 2-furilo), 7,42 (m, 1H, 2-furilo), 7,49 (m 2H, arom.), 7,59 (m, 1H, arom.), 8,14 (m, 2H, arom.).
Ejemplo 4 1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-metil-3-(2-furanil)isoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina III
Se acopló 1,14-carbonato de 7-TES-14\beta-hidroxibaccatina III (0,080 g, 0,125 mmol) con (3R, 4S)-1-terc-butoxicar-
bonil-3-trietilsililoxi-4-(furan-2-il)-3-metil-azetidinona (0,12 g, 0,312 mmol) en las condiciones descritas en ejemplo 3c, proporcionando 1,14-carbonato de (2'R, 3'S)-13-[N-Boc-2-metil-3-(2-furanil)isoserinoil]-3',7-diTES-14\beta-hidroxibaccatina III (0,087 g, 0,0775 mmol, al 62%) se obtuvo:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,5-0,6 (m, 12H, 6 CH_{2}), 0,85-0,95 (m, 18H, 6 Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,29 (s, 9H, 3Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,56 (s, 3H, Me), 1,75 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H de C6-H, J_{6-6'} = 14,3 Hz), 2,02 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H de C6-H), 2,71 (s, 3H, Me), 3,76 (d, 1H de C3-H, J = 8,1 Hz), 4,26 (c, 2H de C20, J = 8,5 Hz), 4,44 (m, 1H de C7-H, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 7,0 Hz), 4,85 (d, 1H de C14-H, J = 7,0 Hz), 4,89 (m, 1 H de C5-H, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 9,8 Hz), 5,24 (d, 1H, 1H de C3'-H, J = 10,0 Hz), 5,28 (d, 1H de NH), 6,10 (d, 1H de C2-H), 6,26 (d, 1H de 2-furilo), 6,38 (m, 1H de 2-furilo), 6,42 (s, 1H de C10-H), 6,47 (d, 1H de C13-H), 7,38 (m, 1H de 2-furilo), 7,42-7,50 (m, 2H, arom.), 7,54-7,60 (m, 1H, arom.), 8,02-8,08 (m, 2H, arom.).
\newpage
Un derivado como el mencionado se trató con la solución HF/piridina proporcionando el compuesto del título (0,063 g, 0,70 mmol, al 91%):
RMN-^{1}H (CDCl_{2}): \delta1,25 (s, 9H, 3 Me), 1,28 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me), 1,75 (s, 3H, Me), 1,86 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H de C6'-H, J_{6-6'} = 14,3 Hz), 2,24 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H de C6-H), 2,63 (s, 3H, Me), 3,73 (d, 1H de C3-H, J = 8,0 Hz), 4,26 (c, 2H de C20, J = 8,5 Hz), 4,38 (m, 1H de C7-H, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 7,0 Hz), 4,86 (d, 1H de C14-H, J = 7,0 Hz), 4,93 (m, 1H de C5-H, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 9,8 Hz), 5,26 (d, 1H, 1H de C3'-H, J = 9,5 Hz), 5,44 (d, 1H de NH), 6,12 (d, 1H de C2-H), 6,28 (s, 1H de C10-H), 6,36 (d, 1H de 2-furilo), 6,40 (m, 1H de 2-furilo), 6,47 (d, 1H de C13-H), 7,42 (m, 1H de 2-furilo), 7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,58-7,62 (m, 1H, arom.), 8,02-8,08 (m, 2H, arom.).
Ejemplo 5 a) (3R, 4R)-3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-3-metil-4-trifluorofenil-azetidin-2-ona
Una disolución de (2S, 5S)-2-terc-butil-2,5-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ona (descrito en J. Org. Chem., 1999, 64, 4643-4651) (0,344 g, 2,03 mmol) en THF se añadió con una solución 1 M de LIHMDS (2,4 ml, 2,4 mol) en THF a -78ºC. Después de 30 minutos, se añadieron las soluciones de HMPA y N-(4-metoxifenil)trifluoroacetaldimina (0,81 g, 4,00 mmol) en sucesión (THF:HMPA = 85:15). Después de 4 horas la mezcla de reacción se trató con 5 ml de una disolución acuosa 1M de CH_{3}CO_{2}H a -78ºC, se extrajo con HCl 1 N, después con NH_{4}Cl, finalmente con salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (SiO_{2}, EtOAc/n-pentano, 1:2) proporcionó 0,25 g (0,91 mmol, al 45%) de la \beta-lactama del título (3R, 4R):
[\alpha]_{D}^{20} = + 28,4 (c 1,01, CHCl_{3}); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,70 (d, 3H, Me, J = 1,2 Hz), 3,02-3,10 (a, 1H, OH), 3,78 (s, 3H, OMe), 4,33 (c, 1H, J_{H-F} = 5,7 Hz), 6,85-7,40 (m, 4H, arom.); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 22,2 (Me), 55,5 (OMe), 63,9 (c, CH, J = 31 Hz), 82,8 (C), 114,4 (2 CH), 119,7 (2 CH), 123,7 (CF_{3}, J = 279 Hz), 129,3 (C), 157,3 (C), 167,9 (C).
b) (3R, 4R)-3-tienilsililoxi-1-(4-metoxi-fenil)-3-metil-4-trifluorometil-azetidin-2-ona
Se añadió una solución de compuesto a partir de a) (0,25 g, 0,91 mmol) en DMF (3,0 ml) con Et_{3}SiCl (0,31 g, 2,0 mmol) y N-metilimidazol (0,28 g, 4 mmol) a 25ºC. Después de 2 horas agitando la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo y se secó. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió proporcionando 0,32 g (0,82 mmol, al 90%) de compuesto del título:
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 2957, 2878, 1778, 1514, 1298, 1251; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,75 (m, 6H, 3CH_{2}), 0,98 (t, 9H, 3Me), 1,65 (s, 3H, Me), 3,79 (s, 3H, OMc), 4,22 (c, 1H, J_{H-F} = 5,9 Hz), 6,85-7,40 (m, 4H, arom.); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 5,7 (CH_{2}), 6,6 (Me), 23,4 (Me), 55,5 (OMe), 64,3 (c, CH, J = 32 Hz), 84,0 (C), 114,4 (2 CH), 119,5 (2 CH), 123,6 (CF_{3}, J = 283 Hz), 129,8 (C), 157,1 (C), 167,1 (C).
c) (3R, 4R)-3-trietilsililoxi-3-metil-4-trifluorometil-azetidin-2-ona
Se añadió una solución de compuesto de b) (0,30 g, 0,77 mmol) en acetonitrilo (13,0 ml) gota a gota con amonio y nitrato de cerio (IV) (1,5 g, 2,74 mmol) en agua (20,0 ml) y adicionalmente agua (30 ml) en 2 horas a -50ºC. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, NaHSO_{3} saturado, y de nuevo con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó y concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo, 3:1) proporcionando el producto del título (0,168 g, 0,59 mmol, al 77%):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,69 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,94 (t, 9H, 3Me), 1,60 (s, 3H, Me), 3,77 (c, 1H, J_{H-F} = 6,2 Hz), 6,20-6,45 (a, 1H, NH); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 5,8 (CH_{2}), 6,8 (Me), 23,7 (Me), 61,0 (c, CH, J = 32 Hz), 86,3 (C), 123,8 (CF_{3}, J = 280 Hz), 170,8 (C).
d) (3R, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-3-metil-4-trifluorometil-azetidin-2-ona
Una solución de compuesto de c) (0,168 g, 0,59 mmol), DMAP (10 mg) y se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,77 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a 0ºC con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,32 g, 1,47 mmol) en diclorometano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas, después se desactivó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, n-pentano/acetato de etilo, 4:1) proporcionó 0,210 g (0,56 mmol, al 95%) del compuesto del título:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,69 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,95 (t, 9H, 3Me), 1,52 (s, 9H, 3Me), 1,63 (s, 3H, Me), 4,10 (c, 1H, J_{H-F} = 6,2 Hz); RMN-^{13}H (CDCl_{3}): \delta = 5,6 (CH_{2}), 6,5 (Me), 23,5 (Me), 27,8 (Me), 63,2 (c, CH, J = 32 Hz), 84,7 (C), 122,8 (CF_{3}, J = 281 Hz), 147,2 (C), 167,4 (C).
\global\parskip0.900000\baselineskip
e) 1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-metil-3-trifluorometilisoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina II
La reacción de 7-TES-14\beta-hidroxibaccatina III (0,080 g, 0,11 mmol) con el compuesto de d) (0,103 g, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento de ejemplo 4 proporcionó el derivado 7,3'-di-TES del compuesto del título (0,071 g, 0,063 mmol, al 57%):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 0,62-0,72 (m, 12H, 6CH_{2}), 0,88-0,95 (m, 18H, 6 Me), 1,25 (s, 9H, 3 Me), 1,31 (s, 3H, Me),1,52 (s, 6H, 2Me), 1,63 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H de C6'-H), 2,00 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,48 (m, 1H de C6-H), 2,58 (s, 3H, Me), 3,74 (d, 1H de C3-H, J = 7,5 Hz), 4,24 (c, 2H de C20, J = 8,8 Hz), 4,41 (m, 1H de C7-H,
J_{1} = 10,6 Hz, J_{2} = 6,4 Hz), 4,74 (m, 1H, C3'-H), 4,83 (d, 1H de C14-H, J = 6,9 Hz), 4,86 (m, 1 H de C5-H, J_{1} = 1,90 Hz, J_{2} = 9,8 Hz), 5,10 (d, 1H de NH), 6,10 (d, 1H de C2-H), 6,40 (s, 1H de C10-H), 6,42 (m, 1H de C13-H), 7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,58-7,60 (m, 1H, arom.), 8,06-8,10 (m, 2H, arom.). Este derivado se trató con la solución de HF/piridina proporcionando el compuesto del título (0,048 g, 0,54 mmol, al 85%):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,28 (s, 9H, 3 Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,33 (s, 3H, Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,90 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H de C6'-H), 2,25 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H de C6-H), 2,57 (s, 3H, Me), 3,736 (d, 1H de C3'-H, J = 7,6 Hz), 4,26 (c, 2H de C20, J = 8,8 Hz), 4,38 (m, 1H de C7-H, J1 = 10,8 Hz, J2 = 6,4 Hz), 4,82 (m, 1H, C3'-H), 4,86 (d, 1H de C14-H, J = 6,8 Hz), 4,90 (m, 1H de C5-H, J_{1} = 2,3 Hz, J_{2} = 9,9 Hz), 5,24 (d, 1H de NH), 6,10 (d, 1H de C2-H), 6,26 (s, 1H de C10-H), 6,47 (d, 1H de C13-H), 7,48-7,54 (m, 2H, arom.), 7,58-7,64 (m, 1H, arom.), 8,08-8,12 (m, 2H, arom.).
Ejemplo 6 1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-metil-3-(2-tienil)isoserinoil]-14\beta-hidroxibaccatina III
Se acopló 1,14-carbonato de 7-TES-14\beta-hidroxibaccatina III (0,24 g, 0,375 mmol) con (3R, 4S)-1-terc-butoxi-carbonil-3-trietilsililoxi-4-(tien-2-il)-3-metil-azetidinona (0,36 g, 0,936 mmol) en las condiciones descritas en el ejemplo 3c.
Después de la protección con solución HF/piridina el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,189 g, 2,1 mmol, al 55%):
RMN-^{1}H (CDCl_{2}): \delta 1,25 (s, 9H, 3 Me), 1,28 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me), 1,75 (s, 3H, Me), 1,86 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H de C6'-H, J_{6-6'} = 14,3 Hz), 2,24 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H de C6-H), 2,63 (s, 3H, Me), 3,73 (d, 1H de C3-H, J = 8,0 Hz), 4,26 (c, 2H de C20, J = 8,5 Hz), 4,38 (m, 1H de C7-H, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 7,0 Hz), 4,86 (d, 1H de C14-H, J = 7,0 Hz), 4,93 (m, 1 H de C5-H, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 9,8 Hz), 5,26 (d, 1H, 1H de C3'-H, J = 9,5 Hz), 5,44 (d, 1H de NH), 6,12 (d, 1H de C2-H), 6,28 (s, 1H de C10-H), 7,07 (dd, 5,0, 3,6 Hz, H-3 tienilo), 7,16 (dd, 3,6, 1,0, H-4 tienilo), 6,47 (d, 1H de C13-H), 7,35 (dd, 5,0, 1,0, H 5 tienilo), 7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,58-7,62 (m, 1H, arom.), 8,02-8,08 (m, 2H, arom.).
Experimentación farmacológica
La experimentación farmacológica se llevó a cabo sobre los compuestos de la invención a una concentración del 0,1% en dimetilsulfóxido. Se usaron líneas celulares A2780wt, A2780cis, A2780adr y A2780tax. Las células se plaquearon en placas de fondo plano de 96 pocillos (Viewplates, Packard). Después de 24 horas, el medio de cultivo se reemplazó y, después de lavar, se añadieron los medios que contenían los compuestos probados. Se establece una curva logarítmica de respuesta a dosis por cuadruplicado para cada placa, comenzando desde 0,01 hasta 100.000.000 nM. Cada ensayo se efectuó tres veces por duplicado. Después de cultivo de 72 horas en presencia de los compuestos probados, se recogieron las células y se evaluó el número de células viables mediante dosificación de ATP, usando el kit ATP_{ligero} (Packard, Meridien, MO, U.S.A.) y el luminómetro automatizado Topcount (Packard). Para cada fármaco/línea celular, se trazó la curva de dosis-respuesta y se calcularon los valores de CI_{50} a partir de la curva de concentración-efecto obtenida en tres pruebas con el modelo sigmoidal-Emáx. usando regresión no lineal, evaluada mediante la inversa del cuadrado del efecto predicho. Los valores de CI_{50} resultantes después de exposición continua a los compuestos probados durante 72 horas se comunican en la siguiente tabla:
TABLA
8

Claims (4)

1. Compuestos de fórmula (I):
9
en la cual:
R es trifluorometilo, fenilo, 2-furilo, 2-tienilo;
R^{1} es t-butoxicarbonilo o benzoílo;
R_{2} es hidroxi;
R_{3} es hidrógeno o, conjuntamente con R_{2}, forma el resto de un carbonato cíclico de fórmula:
10
con la condición de que cuando R_{3} sea hidrógeno, R sea diferente de fenilo.
2. Como compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1:
(2'R, 3'R)-13-[N-benzoil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil]-baccatina III;
(2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil-baccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'S)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-fenil-2-metil-isoserinoil]-14-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-trifluorometil-2-metil-isoserinoil]-14-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-furil)-2-metil-isoserinoil]-14-hidroxibaccatina III;
1,14-carbonato de (2'R, 3'R)-13-[N-t-butoxicarbonil-3-(2-tienil)-2-metil-isoserinoil]- 14-hidroxibaccatina III.
3. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno de los compuestos de la reivindicación 1, conjuntamente con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. El uso de los compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral.
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