JP2006504659A

JP2006504659A - ミリアポロンの全合成

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Publication number: JP2006504659A
Application number: JP2004523987A
Authority: JP
Inventors: マルタ・ペレス・アルバレス; カルロス・デル・ポゾ・ロサーダ; アンドレス・フランセシュ・ソリョーゾ; カルメン・クエバス・マルシャンテ
Original assignee: ファーマ・マール・エス・アー・ウー
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2006-02-09
Also published as: IL166484A0; US20060084819A1; CN1684956A; KR20050053599A; NZ537678A; CN100390167C; GB0217638D0; RU2005105329A; DK1532139T3; US20080103320A2; RU2328492C2; US20080269511A2; ATE364603T1; PT1532139E; EP1532139A1; CA2494532A1; EP1532139B1; DE60314426T2; ES2289337T3; DE60314426D1

Abstract

一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、(式中、Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂X、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され;基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択され;基R"は、H、OH、OR'、OCOR'、SH、SR'、SOR'、SO₂R'、NO₂、NH₂、NHR'、N(R')₂、NHCOR'、N(COR')₂、NHSO₂R'、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)R'、CO₂H、CO₂R'、CH₂OR、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキリデン、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよび置換または非置換複素芳香族からなる群から選択される)米国特許第5514708号の化合物1、3または4ではない化合物を提供する。この化合物は抗腫瘍活性を有する。合成経路も提供する。

Description

本発明は、新規なミリアポロン(myriaporone)類似体および癌を治療するためのその使用に関する。本発明はまた、ミリアポロンおよび誘導体の全合成に関する。

ミリアポロンは、コケムシMyriapora truncataから分離した海洋性ポリケチド誘導体(marine polyketide-derived)の新規な種類である。

ミリアポロンは抗腫瘍活性を有することが開示されている。これらの関連化合物の完全な構造は、K. L. Rinehartら、J. Nat. Prod. 1995、58、344および米国特許第5514708号が挙げている。そこで記載されたミリアポロン3および4は、上記の図に示した遊離ヒドロキシケトンとヘミケタールとの平衡混合物である。

ミリアポロンの合成については、不成功な試みがいくつかある。例えば、Taylor, R. E.; Ciavarri, J. C.; Hearn、B. R. "A Divergent Approach the Myriaporones and Tedanolide: Enantioselective Preparation of the Common Intermediate" Tetrahedron Lett. 1998、39、9361; Taylorら、Org. Lett. 2002、4、2853(2002年8月2日、ウェブで入手可能)を参照されたい。
K. L. Rinehartら、J. Nat. Prod. 1995、58、344 米国特許第5514708号 Taylor, R. E.; Ciavarri, J. C.; Hearn、B. R. "A Divergent Approach the Myriaporones and Tedanolide: Enantioselective Preparation of the Common Intermediate" Tetrahedron Lett. 1998、39、9361 Taylorら、Org. Lett. 2002、4、2853 W. R. Roushら、Org. Lett. 1999、1、95 "Protective Groups in Organic Synthesis"、T. W. Greene、P.G. Wuts編、Wiley-Interscience、第3版 S. D. Rychnovskyら、J. Org. Chem. 1993、58、3511〜3515 D. A. Evansら、J. Am. Chem. Soc. 1984、106、4261〜4263 P. A. Skehanら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112 T. Mosmannら、J. of Immunological Methods 1983、65、55〜63 G. T. Fairclothら、J. of Tissue and Culture Methods 1988、11、201から205

それらの興味深い生物学的特性を考慮すると、ミリアポロンおよび関連化合物の効果的な立体制御された全合成の提供が求められている。

第1の態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され;
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択され;
基R"は、H、OH、OR'、OCOR'、SH、SR'、SOR'、SO₂R'、NO₂、NH₂、NHR'、N(R')₂、NHCOR'、N(COR')₂、NHSO₂R'、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)R'、CO₂H、CO₂R'、CH₂OR、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキリデン、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよび置換または非置換複素芳香族からなる群から選択される)
米国特許第5514708号の化合物1、3または4ではない化合物を対象とする。米国特許第5514708号の化合物1は、従来技術の記載で上記した式1に対応する。

本発明者らの知見によれば、米国特許第5514708号の天然化合物3および4は下記の実施例で記載する化合物4aおよび3aに対応する。

R"がCH₂OHである場合、式Iの化合物はケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物(5)

(式中、Rで定義した置換基は上記で定義した通りである)として存在することができる。

特に、本発明者らは、少なくとも1個のR置換基が水素ではないことを好む。本発明者らは、これらの化合物の細胞障害性が向上していることを見い出した。

ミリアポロンは天然源から得る。本発明の別の目的は、ミリアポロンおよび誘導体を生成する合成経路を提供することである。したがって、本発明は、R基すべてがHであるものを含む上記で定義した通りの式Iの化合物の合成、およびこの合成方法で使用した中間体を対象とする。

本発明によれば、本発明の方法は、少なくとも1個の基Rが保護基である式5aの化合物から保護基を除去して、前記の少なくとも1個の基Rが水素である式5bの対応する化合物を得ることを含む。この合成経路は新規なミリアポロンおよび既知のミリアポロンに応用することができる。

本発明の別の実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体またはこれらの合成の中間体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本発明の別の実施形態は、抗腫瘍剤としての式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用である。

本発明は上記で定義した通りの式Iの化合物に関する。

これらの化合物では、置換基は以下の指針に従って選択することができる。

アルキル基は炭素原子1から12個を有することが好ましい。もう1つの好ましい種類のアルキル基は、炭素原子1から約8個、より好ましくは炭素原子1から約6個、最も好ましくは炭素原子1、2、3または4個を有する。メチル、エチルおよびイソプロピルを含むプロピルは、本発明の化合物での特に好ましいアルキル基である。本明細書で使用する用語アルキルは、別段の変更がない限り、環式基および非環式基の両方を指すが、環式基は少なくとも3個の炭素環員を含む。

本発明の化合物の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、1個または複数の不飽和結合、および炭素原子2から約12個、より好ましくは炭素原子2から約8個、さらに好ましくは炭素原子2から約6個、さらに好ましくは炭素原子2、3または4個を有する。本明細書で使用する用語アルケニルおよびアルキニルは、環式基および非環式基の両方を指すが、直鎖状または分枝状非環式基が一般により好ましい。

アルキリデン基は分枝状または非分枝状であることができ、炭素原子1から12個を有することが好ましい。もう1つの好ましい種類のアルキリデン基は、炭素原子1から約8個、より好ましくは炭素原子1から約6個、最も好ましくは炭素原子1、2、3または4個を有する。メチリデン、エチリデンおよびイソプロピリデンを含むプロピリデンは、本発明の化合物での特に好ましいアルキリデン基である。

本発明の化合物の好ましいアルキルスルフィニル基としては、1個または複数のスルホキシド(SO)基、および炭素原子1から約12個、より好ましくは炭素原子1から約8個、さらに好ましくは炭素原子1から約6個を有する基が挙げられる。炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。

本発明の化合物の好ましいアルキルスルホニル基としては、1個または複数のスルホニル(SO₂)基、および炭素原子1から約12個、より好ましくは炭素原子1から約8個、さらに好ましくは炭素原子1から約6個を有する基が挙げられる。炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。

好ましいアミノアルキル基としては、1個または複数の第一級、第二級および/または第三級アミン基、ならびに炭素原子1から約12個、より好ましくは炭素原子1から約8個、さらに好ましくは炭素原子1から約6個、さらに好ましくは炭素原子1、2、3または4個を有する基が挙げられる。第二級および第三級アミン基が、第一級アミン部分よりも一般に好ましい。

適切な複素環基としては、複素芳香族基および複素脂環式基が挙げられる。本発明の化合物の適切な複素芳香族基は、N、OまたはS原子から選択されるヘテロ原子1、2または3個を含み、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチアゾルが挙げられる。本発明の化合物の適切な複素脂環式基は、N、OまたはS原子から選択されるヘテロ原子1、2または3個を含み、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリンジニル基が挙げられる。

本発明の化合物の適切なアリール基としては、分離および/または縮合アリール基を含む多環化合物を含む、単環化合物および多環化合物が挙げられる。通常のアリール基は、分離または縮合環1から3個および炭素環原子6から約18個を含む。特に好ましいアリール基としては、置換または非置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリルおよびアントラシルが挙げられる。

本発明の化合物の置換された基についての本明細書での言及は、特定の部分、通常はアルキルまたはアルケニルを指す。この部分は、1個または複数の可能な部位が1個または複数の適切な基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;カルボキサミド;炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個、より好ましくは炭素原子1から3個を有するものを含むアルキル基;1個または複数の不飽和結合および炭素原子2から約12個または炭素原子2から約6個を有する基を含むアルケニル基およびアルキニル基;1個または複数の酸素結合および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有するものを含むアルコキシ基;フェノキシなどのアリールオキシ;1個または複数のチオエーテル結合および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有する部分を含むアルキルチオ基;1個または複数のスルフィニル結合および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有する部分を含むアルキルスルフィニル基;1個または複数のスルホニル結合および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有する部分を含むアルキルスルホニル基;1個または複数のN原子および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有する基などのアミノアルキル基;6個以上の炭素を有するアリール、特にフェニル;ベンジルなどのアラルキル;特に1から4個がヘテロ原子である5から10個の環原子を有する複素脂環式基および複素芳香族基を含む複素環基、より好ましくは環原子5または6個およびヘテロ原子1または2個を有する複素環基あるいは環原子10個およびヘテロ原子1から3個を有する複素環基で置換されていてもよい。

好ましいR基としては、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが挙げられ、これらは1個または複数の可能な部位が1個または複数の適切な基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン、特にω-クロロまたはペルフルオロ;1個または複数のN原子および炭素原子1から約12個、好ましくは炭素原子1から約6個を有する基などのアミノアルキル基;6個以上の炭素を有するアリール、特にフェニル;ベンジルなどのアラルキル;特に1から4個がヘテロ原子である5から10個の環原子を有する複素脂環式基および複素芳香族基を含む複素環基、より好ましくは環原子5または6個およびヘテロ原子1または2個を有する複素環基あるいは環原子10個およびヘテロ原子1から3個を有する複素環基(これらの複素環基は1個もしくは複数の置換基、特にジメチルアミノなどのアミノまたはケトで置換されていてもよい)で置換されていてもよい。

用語「薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ」は、レシピエントに投与すると本明細書で記載した通りの化合物を(直接的または間接的に)提供することができる任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または任意のその他の化合物を指す。しかし、薬学的に許容されない塩も薬学的に許容される塩の調製に有用なことがあるので、本発明の範囲にあることを理解されたい。塩、プロドラッグおよび誘導体の調製は、当技術分野で既知の方法によって実施することができる。

例えば、本明細書で提供した化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から慣用の化学的手法で合成する。一般にそのような塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒またはこれらの2種の混合物中で反応させることによって調製する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ならびに有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、ならびに有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび塩基性アミノ酸塩が挙げられる。

本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物(例えば、水和物)のいずれかとしての結晶形態であることができ、両方の形態が本発明の範囲に含まれるものとする。溶媒和法は当技術分野で一般に知られている。

式Iの化合物のプロドラッグである任意の化合物は本発明の範囲および精神の範囲内にある。用語「プロドラッグ」は最も広い意味で使用され、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。この種の誘導体は当業者ならば容易に思いつき、例えば遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に変換される化合物が含まれる。

上記の式Iで表した本発明の化合物は、その不斉によりエナンチオマーまたはジアステレオ異性体を含むことができる。単独の異性体および異性体の混合物は本発明の範囲内にある。

一態様では、本発明は、立体化学の1つまたは複数の位置に関して既知のミリアポロンとは異なる式Iの化合物までを対象とする。したがって、この態様では、化合物は異性体および異性体の誘導体である。

式Iの化合物の好ましい立体化学は以下のものである。

R"がCH₂OHである場合、式5の化合物の好ましい立体化学は以下のものである。

特に好ましいものは、以下の立体化学を有する化合物である。

本発明者らは、化合物のこれらの特定の基が向上した生物学的特性を示すことを見い出した。

本発明の別の好ましい実施形態では、R"は置換または非置換アルキリデンである。

式5の化合物の1つの好ましい実施形態では、少なくとも1個のR置換基はC(=O)R'である。特に好ましいのは式47の化合物である。

式Iまたは式5の化合物の別の実施形態では、少なくとも1個のR置換基は水素ではない。適切には、水素ではない各置換基は、同じか異なる保護基である。

次式の化合物が好ましい。

式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である。

特に好ましいのは式19

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)
および式30

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)の化合物である。

R¹、R²、R⁶およびR⁷は同じ保護基であることが適切である。これらは、TBS(tBuMe₂Si-)、TBDPS(tBuPh₂Si-)、TES(Et₃Si-)、MOM(CH₃OCH₂-)、MEM(CH₃OCH₂CH₂OCH₂-)、SEM((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-)およびAc-(CH₃CO-)から選択することができる。特に好ましいのはTBS(tBuMe₂Si-)またはTBDPS(tBuPh₂Si-)である。

同様に好ましいのは次式の化合物である。

式中、R¹はヒドロキシ保護基である。

特に好ましいのは式20および31の化合物である。

上記の化合物において、R¹は適切にはTBS(tBuMe₂Si-)である。

本発明はまた、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで少なくとも1個のRは水素であり、
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択される)
のミリアポロン化合物の合成方法であって、次式

(式中、Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで化合物5で水素になる基Rまたは各基Rは、中間化合物の保護基にあり、基R'は定義した通りである)
の中間化合物から保護基を除去することを含む方法を提供する。

適切には、中間化合物の1個を超える基Rは保護基である。

本発明の方法は、式19

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)の化合物から少なくとも1個の保護基を除去することを含むことができる。

本発明の関連の方法は、式30

適切には、R¹、R²、R⁶およびR⁷は同じ保護基であり、かつ除去される。

本発明の別の方法は、式20

(式中、R¹はヒドロキシ保護基である)の化合物から保護基を除去することを含む。

関連の方法は、式31

本発明はさらに、式I

(式中、置換基RおよびR"は式Iについて上記で定義した通りである)のミリアポロン化合物の合成方法であって、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5

(式中、置換基は請求項25で定義した通りである)の化合物の誘導体化を含む方法を提供する。

本発明はさらに、次式

(式中、R¹、R²およびR⁴はヒドロキシ保護基であり、Lはキラリティーを誘導する立体特異的脱離基である)の化合物を提供する。

好ましいのは、式10および22の化合物である。

本発明はまた、次式

(式中、
R¹、R²、R⁴およびR⁶はヒドロキシ保護基であり、
R⁵は、H、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、
R'は請求項1に記載の通りの意味を有する)の化合物を提供する。

好ましいのは式14および26の化合物である。

本発明はまた、式13の化合物の鎖伸長を含む式14の化合物の調製方法;式25の化合物の鎖伸長を含む式26の化合物の調製方法;式18の化合物の鎖伸長を含む式19の化合物の調製方法;および式29の化合物の鎖伸長を含む式30の化合物の調製方法を提供する。

本発明はまた、次式

(式中、R¹、R²およびR⁴はヒドロキシ保護基である)の化合物を提供する。

好ましいのは式11および23の化合物である。

本発明はまた、次式

式8の化合物が好ましい。

本発明の化合物は、W. R. Roushら、Org. Lett. 1999、1、95に記載の中間化合物6またはその立体異性体から合成して調製することができる。

式Iの化合物の製造方法をスキーム1に示す。

このスキームを論ずるために、各分子の炭素には、既知の化合物3/4に前述で用いた付番方式を使用して、式Iの最終生成物での最終位置に適切な番号を割り当てる。スキーム1は以下を含む。
- 化合物6を保護して保護された化合物7を得ること。この保護は選択した保護基(例えば、TBSCl、TESOTf、MOMBrまたはtBu₂Si(OTf)₂)の関連の試薬を使用して、有機合成(例えば、DMFまたはCH₂Cl₂中のイミダゾール、DIPEAまたは2,6-ルチジン)の既知の手順に従う条件で実施する。代替の保護基も考えられる。
- 炭素6および7の末端ビニル基を変換して化合物8のアルデヒドにすること。この変換はビニル基のオゾン分解(例えば、CH₂Cl₂中-78℃でO₃による)または対応するジヒドロキシ誘導体の形成(例えば、THF:H₂O中NMO、OsO₄による)で実施し、ジオールは開裂して(例えば、THF:H₂O中NaIO₄による)対応するアルデヒドを得る。
- オキサゾリジノン9との反応により化合物10を得ること。オキサゾリジノン9は対応するエノレートに変換し(例えば、CH₂Cl₂中-78℃でBu₂BOTfおよびEt₃Nによる)、低温(-30℃)で8に加えて10を得る。所望のキラリティーを誘導するその他の立体特異的脱離基も本発明の保護の範囲内にあると考えられる。
- 化合物10を還元して化合物11に17-ヒドロキシメチル側鎖を得ること。この還元は対応する試薬(例えば、LiBH₄)を使用して、有機合成の既知の手順に従う条件(例えば、THF:H₂OまたはCH₂Cl₂)で実施するが、その他の還元剤も本発明の保護の範囲内にあると考えられる。
- 17-ヒドロキシ基でさらに保護して化合物12を得ること。この保護は選択した保護基(例えば、TBSCl、TESCl、MEMClまたはSMCl)の関連の試薬を使用して、有機合成(例えば、DMFまたはCH₂Cl₂中のイミダゾール、DIPEA、DMAPまたはEt₃N)の既知の手順に従う条件で実施する。その他の保護基も本発明において考えられる。
- 炭素4および5の末端ビニル基を変換して化合物13のアルデヒドとすること。この変換はビニル基のオゾン分解(例えば、CH₂Cl₂中-78℃でO₃による)または対応するジヒドロキシ誘導体の形成(例えば、THF:H₂O中NMO、OsO₄による)で実施し、ジオールは開裂して(例えば、THF:H₂O中のNaIO₄またはトルエン中のPb(OAc)₄による)対応するアルデヒドを得る。
- 炭素5で鎖伸長して化合物14とすること。例示の実施例では、選択した試薬(CH₃C(O)N(CH₃)OCH₃)を対応するエノレート(-78℃でTHF中[(CH₃)₃Si]₂NLi)に変換し、13に低温(-78℃)で加えて14を得る。当業者に既知の代替の鎖伸長手順を使用してもこの目的を達成することができる。
- 5-ヒドロキシ基でさらに保護して化合物15とすること。この保護は選択した保護基(例えば、TBSOTf)の関連の試薬を使用して既知の手順に従う条件(CH₂Cl₂中の2,6-ルチジン)で実施する。代替の保護基も使用することができる。
- 炭素7でヒドロキシ基を酸化して化合物16とすること。この酸化は対応する試薬(例えば、Dess-Martinペルヨージナン)を使用して有機合成(例えば、CH₂Cl₂中)の既知の手順に従う条件で実施する。
- 13-保護されたヒドロキシ基を脱保護して末端が脱保護された化合物17とすること。この脱保護は選択した保護基(例えば、PMB)の関連の試薬(例えば、DDQ)を使用して既知の手順に従う条件(例えば、CH₂Cl₂:H₂O中)で実施する。
- 炭素14および15で延長することによって末端オレフィン基を形成して化合物18とすること。この変換は、2つのステップ、すなわちa)選択した試薬(例えば、Dess-Martinペルヨージナン)で第一級ヒドロキシ基を酸化して対応するアルデヒドとすること、およびb)標準条件でWittigまたはHorner-Wadsworth-Emmons反応によりcis二重結合を形成することで実施する。当業者に既知の代替の鎖伸長手順を使用してもこの目的を達成することができる。
- 既に存在していない場合、化合物19の7-ケト置換基を形成すること。この酸化は対応する試薬(例えば、Dess-Martinペルヨージナン)を使用して有機合成の既知の手順に従う条件(例えば、CH₂Cl₂中)で実施する。
- 化合物19に既に存在しない場合、炭素1および2で鎖伸長すること。この延長は対応する試薬(例えば、BrMgEt)を使用して有機合成の既知の手順に従う条件(例えば、THF中)で実施する。
- 部分的または完全に脱保護して化合物20または4/3とすること。この脱保護は選択した保護基(例えば、TBS)の関連の試薬(例えば、TBAFおよびAcOH)を使用して既知の手順に従う条件(例えば、CH₂Cl₂中)で実施する。
- および、例えばCHCl₃などの任意の適切な溶媒中、対応する塩基(例えば、Et₃N)の存在下でのAc₂O、アルキルカルボン酸塩化物または無水物との反応により、場合によって誘導体化して化合物(I)(少なくとも1個のRは水素ではない)として示した誘導体とすること。

さらに、異なる異性体の合成ミリアポロンは、異なる立体特異的脱離基を使用して、例えば(R)-オキサゾリジノンの代わりに(S)-オキサゾリジノンを使用して中間化合物8から調製する。これらの化合物の製造経路をスキーム2に示す。

反応スキーム2は、スキームIと同じ反応を伴い、オキサゾリジノン9に異なる立体化学を有する。

本発明の目的は、ミリアポロン3および4の第1の全合成を提供すること、およびこれらの化合物または前述の中間体から式Iのその他の化合物を得ることである。この合成は、簡単な方法および手段で最大可能量のミリアポロン3および4を得られるようにすることが好ましい。この合成はまた、ミリアポロン3および4の最大可能数の特定の誘導体を調製できるはずである。さらに、この合成は、ミリアポロン3および4の4種のジアステレオ異性体が純粋な形態で得られるように、立体選択的に進行することが好ましいはずである。本発明のさらなる目的は、合成をできるだけ柔軟にし、それにより多数の誘導体の調製を可能にするような種類の全合成中間体を提供することである。

前述の反応スキームでは、ヒドロキシ保護基R¹、R²、R⁴、R⁶およびR⁷は、"Protective Groups in Organic Synthesis"、T. W. Greene、P.G. Wuts編、Wiley-Interscience、第3版で報告されたヒドロキシ保護基の例のいずれでもよい。ヒドロキシ保護基の例を以下のリストに挙げる。
-OH基の保護
エーテル略語
メチル
メトキシメチル MOM
ベンジルオキシメチル BOM
メトキシエトキシメチル MEM
2-(トリメチルシリル)エトキシメチル SEM
メチルチオメチル MTM
フェニルチオメチル PTM
アジドメチル
シアノメチル
2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチル
2-クロロエチル
2-ブロモエチル
テトラヒドロピラニル THP
1-エトキシエチル EE
フェナシル
4-ブロモフェナシル
シクロプロピルメチル
アリル
プロパルギル
イソプロピル
シクロヘキシル
t-ブチル
ベンジル
2,6-ジメチルベンジル
4-メトキシベンジル MPMまたはPMB
o-ニトロベンジル
2,6-ジクロロベンジル
3,4-ジクロロベンジル
4-(ジメチルアミノ)カルボニルベンジル
4-メチルスフリニルベンジル Msib
9-アントリルメチル
4-ピコリル
ヘプタフルオロ-p-トリル
テトラフルオロ-4-ピリジル
トリメチルシリル TMS
t-ブチルジメチルシリル TBDMS
t-ブチルジフェニルシリル TBDPS
トリイソプロピルシリル TIPS
エステル
ギ酸アリール
酢酸アリール
レブリン酸アリール
ピバル酸アリール ArOPv
安息香酸アリール
9-フルオロカルボン酸アリール
炭酸アリールメチル
炭酸1-アダマンチル
炭酸t-ブチル BOC-OAr
炭酸4-メチルスルフィニルベンジル Msz-Oar
炭酸2,4-ジメチルペント-3-イル Doc-Oar
炭酸アリール2,2,2-トリクロロエチル
炭酸アリールビニル
炭酸アリールベンジル
カルバミン酸アリール
ジメチルホスフィニル Dmp-OAr
ジメチルホスフィノチオイル Mpt-OAr
ジフェニルホスフィノチオイル Dpt-Oar
メタンスルホン酸アリール
トルエンスルホン酸アリール
2-ホルミルベンゼンスルホン酸アリール

好ましいR²、R⁴、R⁶およびR⁷は、TBS(tBuMe₂Si-)、TBDPS(tBuPh₂Si-)、TES(Et₃Si-)、MOM(CH₃OCH₂-)、MEM(CH₃OCH₂CH₂OCH₂-)、SEM((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-)およびAc-であり、より好ましいのはTBSおよびTBDPSである。R²、R⁴、R⁶およびR⁷が同じ保護基であることも好ましい。好ましいR¹はPMB(p-MeO-Ph-CH₂-)である。前述の反応スキームで示した保護および脱保護反応は最新技術に従って実施する。

スキームに示した基R³は、H、OH、=O、OR'、OSiR'、OSOR'、OSO₂R'、OCOR'、OCOOR'、CONR'、NHR'およびNR'R'からなる群から選択する。R'は式Iで定義した通りの意味を有する。好ましいR³はヒドロキシまたは=Oである。

スキームでR⁵として示した基は、H、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択する。R'は式Iで定義した通りの意味を有する。好ましいR⁵はC₁〜C₆であり、より好ましいのはエチルである。

化合物9および21は、最新技術に従って化合物8から化合物11および23を別の方法で得るために変化させることができる。

化合物3および4のC-8〜C-12での相対立体化学は、挙げられたカップリング係数の比較から、1996年の特許第5514708号に記載のものと同一と思われた。さらに、上記の出発材料6の立体化学は、W. R. Roushら、Org. Lett. 1999、1、95で既に示されていた。

この情報を支持するために、2つのステップ(スキーム3)で11aから調製した分子内エポキシド開環生成物33のNOESYおよびCOSY測定に基づいて、これらの炭素の立体化学を割り当てた。

C-8〜C-12の絶対立体配置はNOE実験で容易に同定されている。C-11〜C-12のsyn相対立体化学は、カップリング係数から推定した(J=1.5Hz)。H-11とH-14との間のNOEシグナルは、両方ともアキシアル位になければならないことを示している。

C-6〜C-7のanti型相対立体化学は、化合物11aから調製したアセトニド34のカップリング係数の小さい値から推定した(スキーム4)。

最後に、化合物3a、3b、4aおよび4bのC-5の立体化学は、15aおよび15bの1,3ジオールの1,3-syn-およびanti-アセトニドへのそれぞれの変換によって割り当てた(スキーム5)。

syn-およびanti-1,3-ジオールアセトニドの立体化学は、S. D. Rychnovskyら、J. Org. Chem. 1993、58、3511〜3515に従い、アセタールのメチル基の¹³C化学シフトから割り当てた。一般に、syn-1,3-ジオールアセトニドはアセタールのメチルのシフトをそれぞれ19および30ppmに有するが、anti-アセトニドは両方のメチルのシフトを約25ppmに有する。実際、本発明者らはこの方法の信頼性を試験した。なぜならsyn-アセトニド35bの¹³C NMRスペクトルはアキシアル型メチル基を約20.2ppmで示し、エクアトリアル型メチル基を約30.0ppmで示すが、anti-アセトニド35aの¹³Cスペクトルは両方のメチル基を24.4と25.2ppmで示すからである。

残念なことに、26aおよび26bのアセトニドを調製することによって3c、3d、4cおよび4dの立体化学を決定することはできなかった。なぜなら、これらの化合物は慣用の方法で分離できなかったからである。これらの場合、C-5位の立体配置は、容易に分離できる1,3-ジオール38aおよび38bに11aを変換することによって安定化した。いくつかの反応後、これらの化合物はそれぞれ既知の中間体27cおよび27dになる。これらの化合物の立体化学は、対応するアセトニド36a(δ=24.1、25.0ppm)および36b(δ=19.7、29.9ppm)の¹³C化学シフトから決定した(スキーム6)。

ミリアポロン3および4のH-5およびH-6の相対立体化学は、6員環ヘミケタールモノ保護ミリアポロン20および31のプロトン間のカップリング係数を調べることによって判断した(スキーム7)。

H-4がそれぞれδ1.73および1.58ppmにあり、いずれもカップリング係数14.5を有する20aおよび31bに、3.5Hzを割り当ててアキシアルとした。各化合物についてH-4のアップフィールド化学シフトをδ2.02および2.03ppmに有するその他は、それぞれカップリング係数14.0、3.5Hzおよび14.5、3.5Hzを有する。これらの値はプロトンH-5がエクアトリアルであるはずであることを示す。

同様に、H-5およびH-6間のカップリング係数がいずれの場合も約2Hzであり、これもH-5がエクアトリアルであるはずであることを示す。したがって、H-5とH-6の相対立体化学はsynであると判断する。

他方、化合物20bおよび31aの¹H NMRスペクトルは、カップリング係数、主に化学シフトについて化合物20aおよび31bとは異なる。これらの化合物では、H-4(ax)とH-5との間のカップリング係数は約12、13Hzであり、これはH-5がアキシアルであるはずであることを示す。

さらに、H-5とH-6との間のカップリング係数は、H-6が相互作用を最小にするアキシアルにある事実と一致しており、したがってH-5とH-6の相対立体化学はanti型であると判断する。

ヘミケタール化合物のC-3の立体化学はNOE実験では割り当てられなかった。スキーム7では、C3のヘミケタールヒドロキシ基は任意にエクアトリアルとした。

本発明の別の特に好ましい実施形態は、活性成分として本発明の化合物(複数可)を含む抗腫瘍剤として有用な医薬組成物ならびにそれらの調製方法である。

式Iの上記の化合物の重要な特徴は、それらの生物活性、特にそれらの細胞傷害活性である。本発明により、本発明者らは、細胞傷害活性を有する一般式Iの化合物の新規な医薬組成物および抗腫瘍剤としてのそれらの使用を提供する。したがって、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグまたは立体異性体を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物をさらに提供する。

医薬組成物の例としては、経口、局所または非経口投与用の適切な組成物を含む任意の固体(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒など)または液体(溶液、懸濁液または乳濁液)がある。

本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口用製剤、腹腔内および静脈内製剤などの任意の適切な方法によることができる。本発明者らとしては最大24時間までの注入時間が好ましく、より好ましくは2〜12時間、2〜6時間が最も好ましい。病院に宿泊せずに治療することができる短時間の注入が特に望ましい。しかし、必要ならば注入は12から24時間またはそれ以上かかってよい。注入は例えば1から4週間の適切な間隔をおいて実施することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、徐放性製剤中またはその他の標準の送達手段でリポソームまたはナノスフェアカプセル封入により送達することができる。

化合物の正確な投与量は、特定の製剤、施用方法、ならびに治療する特定の位置、宿主および腫瘍によって変化する。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の状態、薬物の併用、反応感受性および疾患の重篤度などのその他の要因も考慮される。最大耐量内で連続的または定期的に投与することができる。

本発明の化合物および組成物は他の薬物と一緒に使用して併用療法を提供してもよい。その他の薬物は同じ組成物の一部を形成してもよいし、同時または別の時間に投与するための別個の組成物として提供してもよい。

これらの化合物の抗腫瘍活性には、とりわけ、白血病、肺癌、結腸癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、子宮頚癌、肉腫および黒色腫がある。

制限するものではない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。理解される通り、この方法により所望の立体特異性を有するミリアポロン化合物の合成が可能になる。

(実施例1)
化合物7a

6(3.51g、7.8mmol)のCH₂Cl₂(40mL)溶液に、イミダゾール(1.59g、23.4mmol)およびTBSCl(1.76g、11.7mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。pH=4〜5までHCl 0.1Nを加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物7a(3.44g、78%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.83 (m, 1H)、4.99 (dd, J=10.5, 1.8Hz, 1H)、4.86 (dd, J=17.4, 2.1Hz, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.44 (m, 2H)、3.33 (d, J=6.6Hz, 1H)、2.47 (d, J=9.6Hz, 1H)、2.24 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.08 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.1、136.2、130.3、129.1、117.1、113.7、72.9、72.6、64.9、64.6、63.9、55.2、51.3、33.1、25.9、25.8、18.2、18.1、14.9、13.3、-4.2、-5.3、-5.4、-5.5。MS (ESI) m/z: 587 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -9.5 (c 0.52, CH₂Cl₂)。
R_f=0.61 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例2)
化合物7b

化合物7bを無色の油として、6の対応する前駆体からの7bと同様に、W. Roush ら、Org. Lett. 1999、1、95)で記載の手順に従って、第二級アルコールの保護ステップにTESOFfをTBSOTfの代わりに等量で使用して調製した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.24 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.92〜5.80 (m, 1H)、5.02 (dd, J=10.2, 1.8Hz, 1H)、4.90 (dd, J=17.4, 1.8Hz, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.56〜3.42 (m, 3H)、3.38〜3.34 (m, 2H)、2.52 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.27〜2.23 (m, 1H)、1.81〜1.76 (m, 1H)、1.27 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.98 (t, J=7.8Hz, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.71〜0.62 (m, 6H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.1、136.4、130.2、129.0、116.8、113.6、76.9、72.8、72.6、64.7、64.6、63.8、55.0、51.1、33.2、25.7、18.0、14.8、13.1、6.9、4.8、-5.3、-5.5。
MS (ESI) m/z: 587 (M+23)⁺、565 (M+1)⁺。
R_f=0.62 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例3)
化合物7c

6(450mg、1mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に、DIPEA(1.74mL、10mmol)およびMOMBr(0.45mL、5mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物7c(250mg、51%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.24 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.90〜5.78 (m, 1H)、5.04 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H)、4.95 (dd, J=17.4, 2.1Hz, 1H)、4.56 (s, 2H)、4.43 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.51〜3.40 (m, 1H)、3.37〜3.34 (m, 4H)、3.33 (s, 3H)、2.52 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.43〜2.40 (m, 1H)、1.79〜1.65 (m, 1H)、1.25 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.4、136.4、130.6、129.4、117.6、114.0、96.8、78.2、73.1、72.7、69.0、64.8、64.7、55.6、55.5、49.2、33.4、26.2、18.5、15.2、13.5、-3.9、-5.3。
R_f=0.52 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例4)
化合物7d

対応するジオール(581mg、1.73mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に、2,6-ルチジン(0.61g、5.2mmol)およびt-Bu₂Si(OTf)₂(9.48mL mL、2.6mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物7d(330mg、40%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.40 (ddd, J=17.1, 9.9, 8.7Hz, 1H)、5.10 (dd, J=10.5, 1.8Hz, 1H)、5.06 (dd, J=17.1, 1.8Hz, 1H)、4.41 (s, 2H)、4.35 (dd J=11.1, 3.0Hz, 1H)、4.06 (d, J=3.0Hz, 1H)、4.00 (dd, J=11.1, 2.4Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.34 (d, J=6.3Hz, 2H)、2.72 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.41〜2.37 (m, 1H)、1.78〜1.73 (m, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)、1.07 (s, 9H)、1.05 (s, 9H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.4、136.9、130.7、129.2、116.9、114.0、79.6、73.1、72.8、70.4、63.7、62.3、55.5、47.0、33.3、28.6、27.7、23.5、21.0、15.1。
MS (ESI) m/z: 499 (M+23)⁺。
R_f=0.41 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例5)
化合物8a

7a(21.94g、38.7mmol)のCH₂Cl₂(150mL)溶液に、O₃の流れを50分間-78℃で起泡させた。次いでPh₃P(30.45g、116.1mmol)を加え、この混合物を室温まで加温させ、12時間撹拌を続けた。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、化合物8a(15.82g、72%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.67 (d, J=3.0Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)、4.38 (m, 2H)、3.84 (dd, J=10.2, 5.1Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.69 (m, 2H)、3.41 (dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H)、3.31 (t, J=9.0Hz, 1H)、2.59 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.50 (m, 1H)、1.81 (m, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.3Hz, 3H)、0.86 (s, 18H)、0.14 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ203.8、159.5、130.3、129.4、114.0、76.5、73.2、73.0、65.1、64.0、60.1、57.9、55.4、33.6、26.0、26.0、18.3、15.0、13.0、-4.0、-5.2、-5.3、-5.5。
MS (ESI) m/z: 589 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -11.6 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.59 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例6)
化合物8b

7b(0.86g、1.52mmol)のTHF:H₂O(10:1、22mL)溶液に、NMO(0.623g、5.32mmol)およびOsO₄(4.56mL、0.456mmol、^tBuOH中0.1M)を23℃で加え、この反応混合物を23℃で終夜撹拌した。フロリシル(6g)、NaHSO₃(6g)およびEtOAc(100mL)を加え、この混合物を30分間激しく撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して対応するジオールを得た。このジオールのTHF(10mL)溶液にNaIO₄(1.95g、9.12mmol)のH₂O(8mL)溶液を0℃で加え、この混合物を23℃で1時間撹拌した。NH₄Clの飽和水溶液(20mL)を加えて反応をクエンチし、次いでCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物8b(0.67g、78%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.68 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.83 (d, J=8.4Hz, 2H)、4.36 (q, J=11.4Hz, 2H)、3.83 (dd, J=10.2, 5.1Hz, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.74 (d, J=6.3Hz, 1H)、3.67 (dd, J=10.2, 5.7Hz, 1H)、3.39 (dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H)、3.30 (t, J=9.0Hz, 1H)、2.60 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.47〜2.40 (m, 1H)、1.82〜1.78 (m, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.04 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.92 (t, J=7.8Hz, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.62 (q, J=7.8Hz, 6H)、0.01, (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ203.4、159.1、129.9、129.0、113.6、75.9、72.8、72.6、64.9、63.5、59.7、57.4、55.0、33.3、25.6、17.9、14.6、12.5、6.7、4.6、-5.5、-5.7。
MS (ESI) m/z: 589 (M+23)⁺。
R_f=0.54 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例7)
化合物9

D. A. Evansら、J. Am. Chem. Soc. 1984、106、4261〜4263に記載の手順に従って化合物9を調製した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.21 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、4.44 (m, 1H)、4.20 (m, 2H)、2.36 (m, 1H)、1.91 (dd, J=6.6, 1.2Hz, 3H)、0.88 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.83 (d, J=6.9Hz, 3H)。

(実施例8)
化合物10a

9(17.75g、0.09mol)のCH₂Cl₂(270mL)溶液に、Bu₂BOTf(99mL、CH₂Cl₂中1M、0.099mol)およびEt₃N(17.56mL、0.126mol)を-78℃で加えた。この反応混合物を1時間-78℃、15分間0℃で撹拌し、-78℃に再冷却した。この溶液を5時間で3回に分けて、8a(17.18g、0.03mol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液に0℃で加え、この混合物を-30℃でさらに12時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(300mL)を加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×200mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を400mLのエーテル、200mLの緩衝溶液および200mLのH₂O₂に溶解させ、この混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を抽出し、有機相をNaHCO₃の飽和水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1から2:1)で精製すると、化合物10a(21g、92%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.19 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.93 (m, 1H)、5.41 (d, J=17.1Hz, 1H)、5.28 (d, J=9.3Hz, 1H)、4.92 (t, J=9.6Hz, 1H)、4.63 (dddd, J=9.3, 6.3, 5.1, 1.5Hz, 1H)、4.43 (s, 3H)、4.34 (m, 1H)、4.12 (m, 2H)、3.85 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.73 (m, 2H)、4.44 (m, 2H)、2.58 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.30 (m, 1H)、1.81 (m, 1H)、1.38 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.93 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.84 (d, J=7.5Hz, 3H)、0.80 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.17 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ172.0、159.0、153.3、135.3、129.9、128.6、113.7、77.4、72.6、71.0、64.0、63.4、62.6、59.8、58.4、58.0、55.2、51.2、45.2、40.1、33.6、26.7、28.3、27.8、26.1、25.8、18.3、17.9、15.1、14.6、14.3、13.1、-4.4、-5.4、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 786 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +3.1 (c 0.53, CH₂Cl₂)。
R_f=0.35 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例9)
化合物10b

標題化合物を上述の通りに8b(1.2g、2.11mmol)から調製した。クロマトグラフィー(SiO₂)により10b(1.16g、80%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.84 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.85〜6.03 (m, 1H)、5.19〜5.44 (m, 2H)、4.93 (t, J=9.3Hz, 1H)、4.59〜4.64 (m, 1H)、4.42〜4.46 (m, 1H)、4.42 (s, 2H)、4.19〜4.36 (m, 4H)、4.05〜4.15 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.65〜3.83 (m, 3H)、3.40〜3.46 (m, 1H)、2.57 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.27〜2.36 (m, 1H)、1.78〜1.86 (m, 1H)、1.56〜1.64 (m, 1H)、1.37 (s, 3H)、1.28〜1.38 (m, 6H)、0.92 (s, 9H)、0.88〜0.99 (m, 6H)、0.62〜0.68 (m, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
R_f=0.42 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例10)
化合物11a

10a(14.5g、18.9mmol)のTHF:H₂O(5:1、120mL)溶液に、LiBH₄(141.9mL、THF中2.0M、283.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間、23℃で6時間撹拌した。NH₄Clの飽和水溶液(150mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3×150mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を400mLのエーテル、200mLの緩衝溶液および200mLのH₂O₂に溶解させ、この混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を抽出し、有機相をNaHCO₃の飽和水溶液で洗浄した(2×200mL)。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、5:1)で精製すると、化合物11a(10.5g、87%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.84 (m, 1H)、5.21 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.14 (d, J=17.4Hz, 1H)、4.42 (s, 2H)、4.19 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.75 (m, 1H)、3.61 (m, 2H)、3.48 (m, 2H)、3.36 (m, 2H)、2.53 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.27 (m, 1H)、1.80 (m, 1H)、1.32 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.5、137.6、130.3、129.4、118.3、114.0、73.2、73.0、71.2、64.9、64.4、60.4、55.5、51.1、47.0、33.5、29.9、26.4、26.3、26.0、18.4、18.2、15.0、14.0、-4.2、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 662 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +0.7 (c 0.54, CH₂Cl₂)。
R_f=0.2 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例11)
化合物11b

標題化合物を上述の通りに10b(1.53g、2mmol)から調製した。クロマトグラフィー(SiO₂)により11b(1g、80%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.92〜5.80 (m, 1H)、5.92〜5.80 (m, 1H)、5.21 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H)、5.14 (dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.19〜4.16 (m, 1H)、3.84 (dd, J=6.0, 1.5, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.72 (dd, J=6.3, 2.4Hz, 1H)、3.62 (d, J=4.5Hz, 1H)、3.56 (d, J=3.6, 1H)、3.52〜3.48 (m, 1H)、3.38〜3.33 (m, 2H)、2.53 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.27〜2.22 (m, 1H)、1.83〜1.78 (m, 1H)、1.73〜1.67 (m, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.04 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.95 (t, J=7.8Hz, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.67 (q, J=7.8Hz, 6H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.2、137.4、130.1、129.1、118.0、113.7、77.4、72.9、72.7、71.1、64.9、64.3、64.2、60.2、55.2、51.0、46.6、33.3、25.7、17.9、14.8、13.5、6.8、4.7、-5.3、-5.5。
Rf=0.18 (ヘキサン:EtOAc 4:1)。

(実施例12)
化合物12a

11a(7.43g、11.6mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液に、イミダゾール(3.16g、46.4mmol)およびTBSCl(3.48g、23.2mmol)を23℃で加えた。反応混合物を23℃で4時間撹拌した。pH=4〜5まで0.1N HClを加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×150mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1から4:1)で精製すると、化合物12a(8.47g、97%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.86 (m, 1H)、5.07 (m, 2H)、4.41 (m, 2H)、4.29 (br s, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.74 (m, 1H)、3.62 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、3.34 (d, J=6.8Hz, 2H)、3.17 (d, J=4.9Hz, 1H)、2.55 (d, J=9.2Hz, 1H)、2.26 (m, 1H)、1.78 (m, 2H)、1.32 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 9H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.4、138.0、130.5、129.2、117.1、114.0、77.4、73.1、72.8、69.4、65.0、64.8、64.5、60.7、55.4、51.9、46.9、33.7、29.9、26.3、26.2、26.1、18.6、18.5、18.1、15.1、13.5、-4.3、-5.0、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺、753 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D +3.0 (c 0.54, CH₂Cl₂)。
R_f=0.66 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例13)
化合物12b

12a(500mg、0.663mmol)のCH₂Cl₂(30mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(562mg、1.32mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物12b(414mg、83%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.24 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.78 (m, 1H)、5.23 (m, 2H)、4.42 (dd, J=16.2, 11.4, 2H)、4.02 (dd, J=10.2, 4.8Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.74 (m, 1H)、3.61 (m, 2H)、3.33 (m, 3H)、2.48 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.77 (m, 1H)、1.29 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03, (s, 3H)、0.02, (s, 3H)、-0.01, (s, 3H)、-0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.2、159.1、134.3、130.2、129.0、119.3、113.7、77.5、72.7、72.2、64.3、63.0、62.3、62.2、61.1、55.9、55.2、33.6、29.7、26.0、25.9、25.8、18.2、18.1、15.0、12.2、-4.5、-5.2、-5.3、-5.4、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 773 (M+23)⁺。

(実施例14)
化合物12c

12a(1.5g、1.99mmol)のCH₂Cl₂(30mL)溶液に、Et₃N(5.55mL、39.82mmol)、DMAP(24mg、0.119mmol)およびAc₂O(1.88mL、19.91mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で12時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(50mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をHCl 0.1Nで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物12c(1.12g、71%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.5Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.5Hz, 2H)、5.66 (m, 1H)、5.48 (m, 2H)、5.09 (m, 2H)、4.42 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.60 (m, 2H)、3.46 (m, 2H)、3.34 (m, 4H)、2.61 (m, 1H)、2.48 (d, J=9.1Hz, 1H)、1.95 (s, 3H)、1.77 (m, 1H)、1.34 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)、0.01 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ169.8、159.4、136.7、130.6、129.3、118.3、114.0、76.9、73.0、72.6、70.6、64.4、59.9、55.4、52.5、47.1、33.4、26.3、26.1、26.1、21.4、18.6、18.3、15.2、13.3、-4.1、-4.9、-5.0、-5.1、-5.2、-5.2。
MS (ESI m/z: 817 (M+23)⁺、812 (M+18)⁺。
R_f=0.63 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例15)
化合物12d

12a(215mg、0.285mmol)のTHF(5mL)溶液に、Py(0.46mL、5.7mmol)、DMAP(53mg、0.427mmol)および(CF₃CO)₂O(0.40mL、2.85mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で12時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(7mL)を加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をHCl 0.1Nで洗浄し(2×4mL)、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、18:1)で精製すると、化合物12d(221mg、91%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.75 (m, 1H)、5.65 (m, 1H)、5.09 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.47 (m, 8H)、2.78 (m, 1H)、2.51 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.11 (m, 1H)、1.78 (m, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 18H)、0.12 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.01 (s, 6H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.2、156.0 (d, J_C-F=41.0Hz)、134.6、130.2、129.1、119.4、113.8、76.0、75.4、72.9、72.7、64.3、64.0、63.8、59.3、55.2、51.6、46.2、33.1、26.1、25.9、18.3、18.0、14.8、14.1、13.2、-4.5、-5.0; -5.4、-5.5、-5.6、-5.7。
MS (ESI) m/z: 866 (M+18)⁺。
R_f=0.45 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例16)
化合物12e

標題化合物を実施例12で記載の通りに11b(0.7g、1.09mmol)から調製した。クロマトグラフィー(SiO₂、Hex:EtOAc、15:1)により12e(661g、80%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.95〜5.82 (m, 1H)、5.13〜5.03 (m, 2H)、4.41 (dd, J=15.6, 11.7Hz, 2H)、4.30〜4.26 (m 1H)、3.86 (dd, J=13.8, 3.6Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.74 (dd, J=10.5, 6.3Hz, 1H)、3.64 (d, J=5.7Hz, 1H)、3.61 (d, J=6.3Hz, 1H)、3.50 (dd, J=9.9, 5.1Hz, 1H)、3.34 (d, J=7.5Hz, 2H)、3.18 (d, J=4.8Hz, 1H)、2.56 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.32〜2.23 (m, 1H)、1.85〜1.79 (m 1H)、1.74〜1.71 (m, 1H)、1.31 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.97 (t, J=7.5Hz, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.68 (q, 7.2, 6H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 6H)、0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ158.9、137.6、130.0、128.8、116.6、113.5、77.0、72.6、72.4、69.1、64.7、64.6、64.0、60.2、54.9、51.3 46.2、33.3、25.7、25.6、18.0、17.7、14.7、12.9、6.7、4.5、-5.5、-5.7。
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺、773 (M+1)⁺。
R_f=0.6 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例17)
化合物12f

11a(500mg、0.78mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、DIPEA(327μL、1.87mmol)およびMEMCl(107μL、0.94mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で14時間撹拌した。次いで、反応物をHCl 0.1N(10mL)で抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物12f(445mg、78%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7 z, 2H)、5.92〜5.79 (m, 1H)、5.16〜5.09 (m, 2H)、4.67 (s, 2H)、4.42 (dd, J=15.3, 11.7Hz, 2H)、4.23〜4.18 (m, 1H)、4.85 (dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.67〜3.64 (m, 2H)、3.60 (d, J=5.7Hz, 2H)、3.57〜3.51 (m, 2H)、3.49〜3.40 (m, 2H)、3.37 (3, 3H)、2.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.45〜2.40 (m, 1H)、1.85〜1.77 (m, 1H)、1.74〜1.72 (m, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 749 (M+23)⁺。
R_f=0.25 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例18)
化合物12g

12f(438mg、0.6mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、Et₃N(1.67mL、12mmol)、DMAP(74mg、0.6mmol)およびAc₂O(567μL、6mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で12時間撹拌した。次いで、反応物をHCl 0.1N(10mL)で抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、7:1)で精製すると、化合物12g(343mg、74%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.1Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.74 (dt, J=19.8, 9.9Hz, 1H)、5.52〜5.49 (m, 1H)、5.13〜5.07 (m, 2H)、4.65 (s, 2H)、4.42 (dd, J=13.5, 12.0Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.66〜3.62 (m, 2H)、3.60〜3.57 (m, 1H)、3.54〜3.47 (m, 4H)、3.40〜3.34 (m, 1H)、3.38 (s, 3H)、3.28 (d, J=5.7Hz, 1H)、2.81〜2.76 (m, 1H)、2.48 (d, J=8.7Hz, 1H)、1.97 (s, 3H)、1.83〜1.73 (m, 1H)、1.56 (bs, 1H)、1.31 (s, 3H)、1.07 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)。
MS (ESI) m/z: 791 (M+23)⁺。
R_f=0.26 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例19)
化合物12h

11a(75mg、0.117mmol)のCH₂Cl₂(3mL)溶液に、DIPEA(82μL、0.47mmol)およびTESCl(40μL、0.234mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。次いで、pH=4〜5まで0.1N HClを加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、12:1)で精製すると、化合物12h(77mg、87%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.94〜5.82 (m, 1H)、5.11 (dd, J=9.9, 2.1Hz, 1H)、5.08 (dd, J=16.8, 2.1Hz, 1H)、4.41(dd, J=17.1, 11.7Hz, 2H)、4.33〜4.29 (m, 1H)、3.87 (dd,, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.65〜3.60 (m, 2H)、3.49 (dd, J=9.9, 5.1Hz, 1H)、3.33 (d, J=6.9Hz, 2H)、3.24 (d, J=4.5Hz, 1H)、2.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.30〜2.25 (m, 1H)、1.82〜1.75 (m, 2H)、1.31 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.93〜0.90 (m, 9H)、0.92 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.57 (q, J=7.8Hz, 6H)、0.16 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺。
R_f=0.58 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例20)
化合物21i

11a(128mg、0.2mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、DIPEA(104μL、0.6mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)およびSEMCl(53μL、0.3mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で6時間撹拌した。次いで、pH=4〜5まで0.1N HClを加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物12i(142mg、92%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.5Hz, 2H)、6,86 (d, J=8.5Hz, 2H)、5.79〜5.88 (m, 1H)、5.10〜5.17 (m, 2H)、4.61 (s, 2H)、4.42 (dd, J=15.9, 11.5Hz, 2H)、4.17〜4.22 (m, 1H)、3.76〜3.87 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.42〜3.62 (m, 3H)、3.36 (d, J=6.8Hz, 1H)、2.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.40〜2.45 (m, 1H)、1.72〜1.83 (m, 2H)、1.25 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.00 (s, 9H)。
¹³C-NMR (75MHz, CDCl3): d 159.4、137.8、130.4、129.3、117.4、114.0、95.2、73.1、72.8、70.3、69.4、65.3、64.8、64.2、60.6、55.4、49.2、47.0、33.8、29.9、26.3、26.0、18.5、18.3、18.1、15.1、13.7、-1.2、-4.2、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 792 (M+23)⁺。
R_f=0.56 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例21)
化合物21j

11a(600mg、0.93mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、Et₃N(2.61mL、18.76mmol)、DMAP(115mg、0.93mmol)およびAc₂O(887μL、9.39mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。次いで、pH=4〜5まで0.1N HClを加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1から5:1)で精製すると、化合物12j(592mg、87%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.72〜5.60 (m, 1H)、5.53〜5.50 (m, 1H)、5.16〜5.07 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)、4.03 (dd, J=11.1, 6.3Hz, 1H)、3.90 (dd, J=11.1, 6.9Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.58 (dd, J=10.2, 5.7Hz, 1H)、3.47 (dd, J=10.2, 6.3Hz, 1H)、3.38〜3.34 (m, 3H)、2.88〜2.83 (m, 1H)、2.48 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.01 (s, 3H)、1.98 (s, 3H)、1.95〜1.90 (m, 1H)、1.83〜1.74 (m, 1H)、1.32 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 745 (M+23)⁺。
R_f=0.34 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例22)
化合物12k

CH₂Cl₂:H₂O(8:0.4mL)の混合物中の粗製12e(545mg、0.73mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(329mg、1.45mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で45分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(70mg、1.9mmol)を加えた。この混合物を23℃で2時間攪拌し、次いで反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、12k(300mg、65%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.88〜5.80 (m, 1H)、5.15〜5.09 (m, 2H)、4.18.4.17 (m, 1H)、3.92 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H)、3.86〜3.68 (m, 1H)、3.66〜3.56 (m, 3H)、3.50〜3.47 (m, 1H)、3.33 (d, J=3.9, 1H)、2.54 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.38〜2.34 (m, 1H)、1.87〜1.86 (m, 1H)、1.71〜1.62 (m, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.95 (t, J=8.1Hz, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.67 (q, J=8.4Hz, 6H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 655 (M+23)⁺、633 (M+1)⁺。
R_f=0.38 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例23)
化合物12l

12e(100mg、0.13mmol)のCH₂Cl₂(6mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(113mg、0.26mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で2時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、12l(110mg、96%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.27 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.90 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.78 (ddd, J=16.8, 10.2, 9.0Hz, 1H)、5.29〜5.22 (m, 2H)、4.43 (q, J=11.4Hz, 2H)、4.04 (dd, J=10.2, 4.2Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.77〜3.72 (m, 1H)、3.66〜3.60 (m, 2H)、3.45〜3.30 (m, 5H)、2.50 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.85〜1.75 (m, 1H)、1.32 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 1H)、0.95 (t, J=7.8Hz, 9H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.63 (q, J=7.8Hz, 6H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.9、159.1、134.3、130.2、129.0、119.3、113.7、78.0、72.3、72.1、64.8、63.0、62.6、62.3、61.1、56.1、55.2、33.6、29.7、25.9、25.8、18.2、18.1、15.1、11.9、6.8、4.6、-5.3、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 773 (M+23)⁺。
R_f=0.57 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例24)
化合物12m

12k(280mg、0.44mmol)のTHF(5mL)溶液に、E₃N(368μL、2.64mmol)、DMAP(5mg、0.04mmol)およびAc₂O(125μL、1.32mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で1時間撹拌した。次いで、pH=4〜5まで0.1N HClを加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、15:1)で精製すると、化合物12m(258mg、87%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.90 (ddd, J=17.1, 10.8, 9.6Hz, 1H)、5.16〜5.09 (m, 2H)、4.32〜4.28 (m, 1H)、4.09 (dd, J=11.1, 5.7Hz, 1H)、3.89〜3.76 (m, 3H)、3.70〜3.67 (m, 2H)、3.56 (dd, J=9.9, 5.1Hz, 1H)、3.08, (d, J=4.5Hz, 1H)、2.57 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.40〜2.31 (m, 1H)、2.05 (s, 3H)、1.30 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.96 (t, J=8.1Hz, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.69 (q, J=8.1Hz, 6H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)、0.02 (s, 3H)。
R_f=0.66 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例25)
化合物12n

11a(110mg、0.17mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、PhB(OH)₂(33mg、0.26mmol)を加え、この反応混合物を23℃で1時間撹拌した。次いで、この溶液をセライトのパッドで濾過した。濾液をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1から10:1)で精製すると、化合物12n(94mg、75%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.81 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 2H)、7.65〜7.60 (m, 1H)、7.56〜7.42 (m, 2H)、7.24 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.83 (d, J=8.7Hz, 2Hz)、5.88 (ddd, J=18.9, 10.2, 8.7Hz, 1H)、5.23〜5.17 (m, 2H)、4.54 (dd, J=6.6, 2.4Hz, 1H)、4.39 (dd, J=18.0, 11.1Hz, 2H)、4.27 (dd, J=11.1, 3.3Hz, 1H)、4.03 (brd, J=0.5Hz, 1H)、3.97 (dd, J=10.2, 6.3Hz, 1H)、3.82 (d, J=5.1Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.65 (dd, J=10.5, 3.6Hz, 1H)、3.46〜3.35 (m, 2H)、2.87 (brd, J=8.4Hz, 1H)、2.70 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.93〜1.83 (m, 2H)、1.30 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.95 (s, 9H)、0.92 (s, 9H)、0.18 (s, 3H)、0.14 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0,07 (s, 3H)。
R_f=0.46 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例26)
化合物12o

標題化合物は10aの還元反応で11aの前駆体として得、その後H₂O₂で処理した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.87〜5.79 (m, 1H)、5.22〜5.17 (m, 2H)、4.38 (dd, J=10.8Hz, 13.2Hz, 2H)、4.30 (dd J=.6.6, 2.7Hz, 1H)、4.07 (dd, J=10.8, 3.0Hz, 1H)、3.83〜3.72 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.69 (d, J=5.1Hz, 1H)、3.50 (dd, J=9.9, 3.0Hz, 1H)、3.37〜3.32 (m, 2H)、2.67 (brd, J=8.4Hz, 1H)、2.62 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.81〜1.76 (m, 2H)、1.21 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.1、134.0、130.2、129.1、118.4、113.7、76.2、72.9、70.0、67.1、64.8、59.5、55.2、45.7、43.9、33.4、26.4、26.0、25.9、25.5、18.2、14.9、14.0、13.3、-4.3、-4.9、-5.3、-5.4。
MS (ESI) m/z: 661 (M+23)⁺。
R_f=0.50 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例27)
化合物12p

11a(119mg、0.18mmol)のTHF(10mL)溶液に、CDI(49mg、0.3mmol)およびNaH(8mg、0.2mmol)を加え、この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、5:1)で精製すると、12p(97mg、78%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.19 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.79〜5.70 (m, 1H)、5.32〜5.26 (m, 2H)、4.67 (dd, J=7.5, 2.4Hz, 1H)、4.43 (dd, J=10.5, 3.6Hz, 1H)、4.35 (q, J=10.2Hz, 2H)、4.25 (dd, J=16.2, 15.3Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.77〜3.69 (m, 2H)、3.54 (dd, J=10.5, 3.0Hz, 1H)、3.42 (dd, J=9.3, 4.8Hz, 1H)、3.30 (t, J=9.3Hz, 1H)、2.92 (br d, J=8.4Hz, 1H)、2.66 (d, J=9.6Hz, 1H)、1.95〜1.92 (m, 1H)、1.21 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.89 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.07 (s, 6H)、0.05 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.8、159.4、154.1、130.5、129.4、114.0、99.3、76.5、73.0、72.6、68.0、66.0、64.7、64.6、63.6、61.2、59.5、58.8、55.4、44.5、42.1、41.6、33.7、29.7、28.8、26.3、26.3、26.2、26.1、19.0、18.6、18.3、18.2、l5.2、14.9、13.7、-4.1、-4.2、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 687 (M+23)⁺。
R_f=0.47 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例28)
化合物12q

標題化合物は10bの還元反応で11bの前駆体として得、その後H₂O₂で処理した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.16 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.82 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.86〜5.74 (m, 1H)、5.20〜5.15 (m, 2H)、4.40〜4.34 (m, 2H)、4.18〜4.15 (m, 1H)、4.09〜4.03 (m, 1H)、3.85〜3.79 (m, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.66 (d, J=7.8Hz, 1H)、3.58 (q, J=7.2Hz, 1H)、3.47 (dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H)、3.37〜3.27 (m, 1H)、2.87 (br d, J=8.7Hz, 1H)、2.74 (q, J=7.5Hz, 1H)、2.63 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.72〜1.65 (m, 2H)、1.18 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.3Hz, 3H)、0.91〜0.85 (m, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.60 (q, J=7.8Hz, 6H)、-0.01 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)。
R_f=0.65 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例29)
化合物13a

12a(5.91g、7.85mmol)のCH₂Cl₂(80mL)溶液に、O₃の流れを15分間-78℃で起泡させた。次いでPh₃P(6.29g、24mmol)を加え、この混合物を室温に加温させ、12時間撹拌を続けた。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、化合物13a(4.99g、84%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.80 (d, J=3.0Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.66 (m, 1H)、.439 (s, 2H)、3.84 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.68 (m, 2H)、3.61 (m, 2H)、3.37 (m, 2H)、2.58 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.44 (m, 1H)、1.82 (m, 1H)、1.72 (m, 1H)、1.29 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.06 (s, 6H)、0.00 (s, 6H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ205.3、159.2、130.0、129.0、113.7、76.4、72.8、72.7、67.9、64.6、63.9、60.8、60.1、57.7、55.1、44.4、33.5、26.1、25.7、18.3、18.1、17.8、14.8、12.9、-4.6、-5.3、-5.5、-5.5、-5.7、-5.7。
[α]²⁵ _D +2.3 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.46 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例30)
化合物13b

12c(2.25g、2.84mmol)のTHF:H₂O(70:30、105mL)溶液に、NMO(1.16g、9.94mmol)およびOsO₄(5.68mL、0.568mmol、^tBuOH中0.1M)を23℃で加え、この反応混合物を23℃で終夜撹拌した。フロリシル(16g)、NaHSO₃(16g)およびEtOAc(160mL)を加え、この混合物を30分間激しく撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して対応するジオールを得た。このジオールを無水トルエン(50mL)に溶解させ、Pb(OAc)₄(1.57g、3.55mmol)を0℃で加え、30分間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、化合物13b(0.97g、43%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.61 (d, J=3.9Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.5Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.5Hz, 2H)、5.56 (dd, J=10.3, 6.6Hz, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.95 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、3.38 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.24 (d, J=6.8Hz, 1H)、3.04 (m, 1H)、2.49 (d, J=9.0Hz, 1H)、1.98 (s, 3H)、1.79 (m, 1H)、1.31 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.8Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.06 (s, 6H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ203.3、170.1、159.4、130.4、129.3、114.0、76.6、73.1、72.7、69.1、64.4、63.9、61.3、60.0、58.4、55.4、46.4、33.4、29.9、26.4、26.1、26.0、21.2、18.6、18.4、.18.3、15.1、12.8、-4.1、-5.0、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4。
MS (ESI) m/z: 819 (M+23)⁺。
R_f=0.47 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例31)
化合物13c

13a(90mg、0.12mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、Py(0.19mL、2.4mmol)、DMAP(22mg、0.18mmol)および(CF₃CO)₂O(0.17mL、1.2mmol)を0℃で加え、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮すると13cが得られ、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.63 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.75〜5.79 (m, 1H)、4.34〜4.42 (m, 2H)、3.86〜3.90 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.48 (d, J=5.4Hz, 1H)、3.30〜3.38 (m, 3H)、3.08〜3.13 (m, 1H)、2.51 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.21〜2.27 (m, 1H)、1.77〜1.82 (m, 1H)、1.25 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.8Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.02 (s, 6H)、0.00 (s, 3H)。
R_f=0.70 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例32)
化合物13d

実施例29で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製した後、12h(1g、1.32mol)を13d(715mg、72%、無色の油)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.81 (d, J=3.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)、4.70〜4.64 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、3.89〜3.81 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.75〜3.66 (m, 2H)、3.64 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.38〜3.35 (m, 2H)、2.60 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.50〜2.46 (m, 1H)、1.85〜1.80 (m, 1H)、1.77〜1.68 (m, 1H)、1.29 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.94〜087 (m, 9H)、0.92 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.55 (q, J=7.8Hz, 6H)、0.16 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 777 (M+23)⁺。
R_f=0.5 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例33)
化合物13e

実施例29で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製した後、12j(590mg、0.81mol)を13e(420mg、71%、淡黄色の油)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.58 (d, J=20.0Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.82 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.58 (dd, J=5.1, 4.6Hz, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.30〜4.23 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.50 (dd, J=6.9, 5.1Hz, 2H)、3.30 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.25〜3.22 (m, 2H)、2.44 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.15〜2.12 (m, 1H)、1.93 (s, 3H)、1.92 (s, 3H)、1.23 (s, 3H)、1.12 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.84 (s, 9H)、0.82 (s, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
R_f=0.26 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例34)
化合物13f

実施例29で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から0:1)で精製した後、12g(342mg、0.44mol)を13f(306mg、90%、淡黄色の油)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.64 (d, J=3.3Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.1Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.4Hz, 2H)、5.64 (dd, J=6.6, 3.9Hz, 1H)、4.63 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、3.86 (dd, J=9.9, 7.5Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.74 (dd, J=10.2, 4.5Hz, 1H)、3.65〜3.61 (m, 2H)、3.53〜3.50 (m, 4H)、3.85〜3.34 (m, 1H)、3.37 (s, 3H)、3.21 (d, J=7.2Hz, 1H)、3.15〜3.13 (m, 1H)、2.48 (d, J=9.0Hz, 1H)、1.98 (s, 3H)、1.80〜1.75 (m, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
MS (EST) m/z: 793 (M+23)⁺。
R_f=0.1 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例35)
化合物13g

実施例29で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、15:1)で精製した後、12m(200mg、0.3mmol)を13g(173mg、86%、淡黄色の油)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.84 (d, J=2.7Hz, 1H)、4.67〜4.61 (m, 1H)、4.08 (dd, J=11.1, 5.7Hz, 1H)、3.95〜3.84 (m, 3H)、3.81 (d, J=5.1Hz, 2H)、3.70 (d, J=6.9Hz, 1H)、3.47 (d, J=5.4Hz, 1H)、2.64〜2.61 (m, 1H)、2.26 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.85〜1.80 (m, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.96 (t, J=8.1Hz, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.68 (q, J=8.1Hz, 6H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)。
MS (ESI) m/z: 699 (M+23)⁺、677 (M+1)⁺。
R_f=0.52 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例36)
化合物14aおよび14b
N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(0.8mL g、7.56mmol)のTHF(2mL)溶液に、ビス-(トリメチルシリル)-リチウムアミド(7.56mL、THF中1.0M、7.56mmol)を-78℃で加え、この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、13a(1.61g、2.13mmol)のTHF(10mL)溶液を前述の溶液に加え、この反応混合物をさらに-78℃で1時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(50mL)を加え、反応物をEtOAcで抽出した(3×60mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から2:1)で精製すると、14aおよび14b(25:75)が無色の油として得られた(1.67g、合わせた収率91%)。

14a: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.46〜4.43 (m, 1H)、4.39 (s, 2H)、4.33 (m, 1H)、4.14 (d, J=7.2Hz, 1H)、3.92〜3.88 (m, 2H)、3.83 (d, J=3.6Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.63 (s, 3H)、3.61〜3.57 (m, 3H)、3.41〜3.30 (m, 2H)、3.17 (s, 3H)、3.0〜2.91 (m, 1H)、2.63〜2.62 (m, 1H)、2.58 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.02〜1.96 (m, 1H)、1.85〜1.78 (m, 1H)、1.75〜1.72 (m, 1H)、1.27 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 18H)、0.14 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.8、159.4、130.3、129.3、114.0、76.3、73.0、72.6、70.4、70.1、64.8、64.0、61.9、61.4、60.6、55.4、47.9、44.4、36.9、34.0、32.1、29.9、26.5、26.4、26.1、26.0、18.6、18.3、18.0、15.3、12.8、-4.3、-5.0、-5.1、-5.2、-5.4。
MS (ESI) m/z: 858 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D -10.7 (c 0.5, CH₂Cl₂)。

14b: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.83 (d, J=8.4Hz, 2H)、4.52〜4.51 (m, 1H)、4.45 (s, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.28〜4.23 (m, 1H)、3.91〜3.88 (m, 1H)、3.81 (m, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、3.61〜3.52 (m, 3H)、3.48〜3.43 (dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H)、3.38〜3.35 (m, 2H)、3.15 (s, 3H)、2.84〜2.79 (m, 1H)、2.57 (d, J=9.0Hz, 1H)、1.94〜1.92 (m, 1H)、1.83〜1.81 (m, 1H)、1.72〜1.69 (m, 1H)、1.24 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.3Hz, 3H)、0.89 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ174.8、159.4、130.3、129.2、113.9、76.4、73.0、72.8、69.2、68.5、64.9、64.1、61.4、60.8、60.1、55.4、47.8、43.7、34.1、26.5、26.3、26.2、26.1、26.0、25.9、18.7、18.2、17.9、15.2、12.7、-4.6、-4.9、-5.0、-5.2、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺、858 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D +12.8 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.44 (ヘキサン:EtOAc, 2:1)。

(実施例37)
化合物14cおよび14d
酢酸ベンジル(38μL、0.53mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(264μL、THF中1.0M、0.264mmol)を-78℃で加え、この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、13a(150mg、0.17mmol)のTHF(5mL)溶液を前述の溶液に加え、この反応混合物を-78℃で5時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(30mL)を加え、粗反応物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1から5:1)で精製すると、14c(34mg、20%)および14d(77mg、44%)が無色の油として得られた。

14c: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.28〜7.39 (m, 5H)、7.19 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.82 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.20 (s, 2H)、5.17 (s, 2H)、4.58〜4.64 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.58〜3.82 (m, 4H)、3.50 (s, 2H)、3.28〜3.41 (m, 3H)、2.60 (dd, J=15.0および9.6Hz, 1H)、2.53 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.25 (dd, J=153, 4.7Hz, 1H)、1.76〜1.86 (m, 1H)、1.59〜1.62 (m, 1H)、1.26 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
R_f=0.33 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

14d: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.32〜7.55 (m, 5H)、7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.84 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.19 (s, 2H)、4.43〜4.48 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.32〜4.40 (m, 1H)、4.19〜4.23 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.75〜3.98 (m, 3H)、3.42〜3.64 (m, 3H)、3.39 (d, J=7.8Hz, 2H)、2.60 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.61〜2.79 (m, 1H)、1.78〜1.93 (m, 2H)、1.74〜1.77 (m, 1H)、1.25 (s, H)、1.05 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.82〜0.92 (m, 6H)、0.49〜0.60 (m, 12H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 927 (M+23)⁺。
R_f=0.30 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例38)
化合物15a

14a(1.09g、1.26mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に、2,6-ルチジン(443μL、3.8mmol)およびTBSOTf(437μL、1.9mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で40分間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(30mL)を加え、この反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1から4:1)で精製すると、化合物15a(1.05g、85%)が淡黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、4.87〜4.83 (m, 1H)、4.48〜4.37 (m, 2H)、4.17〜4.14 (m, 2H)、3.86 (dd, J=10.2, 7.0Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、3.64〜3.63 (m, 1H)、3.54 (dd, J=10.2, 3.6Hz, 1H)、3.53 (dd, J=9.0, 5.1Hz, 1H)、3.35〜3.29 (m, 2H)、3.17 (s, 3H)、3.11〜3.05 (m, 1H)、2.56〜2.55 (m, 1H)、2.52 (d, J=8.1Hz, 1H)、2.31〜2.28 (m, 1H)、1.84〜1.82 (m, 1H)、1.81〜1.78 (m, 1H)、1.29 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.15 (s, 6H)、0.1 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.04 (s, 6H)、0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.4、159.4、130.4、129.4、114.0、76.0、72.9、72.4、69.5、68.8、64.6、64.1、61.4、61.0、59.3、55.4、50.1、43.6、34.3、29.9、26.5、26.2、26.1、26.0、18.7、18.3、17.9、15.4、12.7、-4.4、-4.5、-4.6、-4.9、-5.0、-5.2、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺、972 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D -20.0 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.43 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)

(実施例39)
化合物15b

実施例38で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製した後、14b(2.18g、2.52mol)を15b(2.02g、82%、白色の固体)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.85〜4.82 (m, 1H)、4.44〜4.35 (m, 2H)、4.09 (t, J=9.0Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.77〜3.73 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.63〜3.60 (m, 1H)、3.42〜3.30 (m, 3H)、3.15 (s, 3H)、2.75〜2.72 (m, 1H)、2.61 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.48 (dd, J=15.3, 2.1Hz, 1H)、1.93〜1.88 (m, 1H)、1.84〜1.81 (m, 1H)、1.77〜1.74 (m, 1H)、1.27 (s, 3H)、1.08 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.90 (s, 3H)、0.88 (s, 18H)、0.85 (s, 9H)、0.13, (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.08 (s, 6H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.01 (s, 6H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.3、159.4、130.4、129.4、114.0、76.0、72.9、69.5、68.8、64.6、64.1、61.3、61.1、59.3、55.4、50.1、43.5、34.3、29.9、26.5、26.2、26.1、26.0、18.7、18.3、18.2、17.9、15.4、12.7、-4.4、-4.5、-4.6、-4.9、-5.0。
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺、972 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D +23.1 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.37 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例40)
化合物16a

15a(184mg、0.189mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(325mg、0.76mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、16a(150mg、81%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J= 8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J= 8.7Hz, 2H)、4.72〜4.67 (m, 1H)、4.43 (q, J=11.7Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.78〜3.77 (m, 2H)、3.72〜3.66 (m, 3H)、3.63 (s, 3H)、3.43〜3.38 (m, 1H)、3.32〜3.26 (m, 3H)、3.15 (s, 3H)、2.72 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.65 (brd, J=8.7Hz, 1H)、2.59〜2.51 (m, 1H)、1.79〜1.72 (m, 1H)、1.32 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.89 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 18H)、0.14 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 6H)、0.04 (s, 3H)、0.00 (s, 6H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ210.7、172.1、159.1、130.3、129.0、113.7、75.9、72.6、72.1、68.1、63.7、63.3、61.4、61.1、60.1、59.9、57.6、55.1、37.2、33.8、29.7、26.1、26.0、25.9、25.8、18.2、18.1、18.0、15.2、13.2、-4.3、-4.5、-4.7、-4.9、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 993 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -20.3 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.40 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例41)
化合物16b

15b(725mg、0.745mmol)のCH₂Cl₂(15mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(1.26g、2.98mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で2時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣(720mg)をさらに精製することなく次の反応で使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.21 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.83 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.68〜4.64 (m, 1H)、4.41 (q, J=11.7Hz, 2H)、3.98〜3.85 (m, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.67 (dd, J=9.9, 3.0Hz, 1H)、3.63 (s, 3H)、3.58 (d, J=7.8Hz, 1H)、3.43 (dd, J=9.3, 6.9Hz, 1H)、3.30〜3.23 (m, 2H)、3.11 (s, 3H)、3.93〜2.88 (m, 1H)、2.62〜2.57 (m, 2H)、2.55 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.75〜1.70 (m, 1H)、1.26 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.87 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.83 (s, 9H)、0.82 (s, 9H)、0.10 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.05 (s, 6H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)、-0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ208.4、171.3、159.4、130.6、129.3、114.0、76.0、72.9、66.9、64.1、63.0、61.4、60.7、60.6、58.7、58.5、55.4、34.1、26.4、26.3、26.2、26.1、26.0、18.5、18.4、18.3、18.2、15.5、14.4、13.0、-4.3、-4.4、-4.6、-4.7、-4.9、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +39.7 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.45 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例42)
化合物17a

CH₂Cl₂:H₂O(10:0.5mL)の混合物中の16a(289mg、0.3mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(200mg、0.89mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で45分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(35mg、0.95mmol)を加え、その反応物を23℃で30分間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、6:1)で精製すると、17a(153mg、60%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ4.56〜4.51 (m, 1H)、3.98〜3.74 (m, 4H)、3.64 (s, 3H)、3.61 (bs, 1H)、3.53 (d, J=3.9Hz, 1H)、3.51〜3.46 (m, 1H)、3.42〜3.37 (m, 1H)、3.23〜3.18 (m, 1H)、3.14 (s, 3H)、2.69 (brd, J=6.3Hz, 1H)、2.65 (brd, J=5.1Hz, 1H)、2.58 (d, J=9.6Hz, 1H)、1.72〜1.64 (m, 1H)、1.32 (s, 3H)、0.95 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 9H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ212.7、171.9、75.6、67.6、65.5、64.2、63.2、61.4、61.1、60.9、60.6、60.4、38.1、35.7、32.1、31.9、29.7、26.0、25.9、18.4、18.3、18.1、18.0、14.2、14.2、-4.5、-4.6、-4.7、-5.2、-5.3、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -29.5 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.20 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例43)
化合物17b

CH₂Cl₂:H₂O(10:0.5mL)の混合物中の粗製16b(0.745mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(507mg、2.23mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で40分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(35mg、0.95mmol)を少しずつ2時間23℃で加えた。次いで、反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、6:1)で精製すると、17b(474mg、2つのステップで75%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ4.58 (dt, J=9.9, 3.0Hz, 1H)、4.13〜3.99 (m, 3H)、3.88 (td, J= 9.0, 2.4Hz, 2H)、3.64 (s, 3H)、3.60 (dd, J=8.7, 4.0Hz, 1H)、3.54〜3.45 (m, 1H)、3.43 (d, J=3.6Hz, 1H)、3.24 (dt, J=9.9, 3.0Hz, 1H)、3.15〜3.13 (m, 1H)、3.11 (s, 3H)、2.56〜2.48 (m, 1H)、2.42 (d, J=9.6Hz, 1H)、2.30 (dd, J=16.2, 2.4Hz, 1H)、1.27 (s, 3H)、0.93 (s, 9H)、0.91 (m, 3H)、0.88 (s, 9H)、0.86 (s, 18H)、0.15 (s, 3H)、0.14 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.07 (s, 6H)、0.04 (s, 6H)、0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ213.0、171.4、74.6、65.7、65.5、64.1、63.6、63.5、62.3、61.1、60.1、59.1、35.9、34.8、32.0、29.6、26.1、26.0、25.8、25.7、18.5、18.3、17.9、14.2、14.0、-4.5、-4.7、-5.0、-5.2、-5.3、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -14.4 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.30 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例44)
化合物17c

CH₂Cl₂:H₂O(10:0.5mL)の混合物中の15b(289mg、0.3mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(200mg、0.89mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で30分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(35mg、0.95mmol)を加え、この反応物を23℃で30分間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、7:1)で精製すると、17c(61mg、24%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ4.70〜4.66 (m, 1H)、4.05〜4.03 (m, 2H)、3.85〜3.81 (m, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.67〜3.65 (m, 1H)、3.50 (br t, J=9.3Hz, 2H)、3.38 (d, J=7.5Hz, 1H)、3.18 (bs, 3H)、2.64 (d, J=8.7Hz, 1H)、2.50 (dd, J=15.0, 1.8Hz, 1H)、2.09〜2.07 (m, 1H)、2.00〜1.95 (m, 1H)、1.78〜1.77 (m, 1H)、1.27 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 874 (M+23)⁺。
R_f=0.26 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例45)
化合物18a

17a(113mg、0.13mmol)のCH₂Cl₂(2mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(141mg、1.33mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で40分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た(Rf=0.33 Hex:EtOAc 4:1)。一方、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(395mg)のトルエン(7mL)懸濁液に1M/THFカリウムt-ブトキシド(0.85mL)を0℃で加えた。得られたオレンジ色の溶液を0℃で25分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次に、新鮮な粗アルデヒドのトルエン溶液(5mL)を前述の懸濁液に-78℃で滴下し、この混合物を14時間23℃にした。この反応混合物をCH₂Cl₂(10mL)で希釈し、飽和NaHCO₃溶液(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、15:1)で精製すると、18a(80mg、2つのステップで70%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.52〜5.41 (m, 1H)、5.26 (td, J=10.2, 1.5Hz, 1H)、4.73〜4.68 (m, 1H)、3.81 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H)、3.75〜3.69 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.60 (s, 2H)、3.29〜3.24 (m, 1H)、3.22〜3.16 (m, 1H)、3.14 (s, 3H)、2.71 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.65 (brd, J=7.2Hz, 1H)、2.52 (dd, J=15.9, 3.3Hz, 1H)、2.44〜2.35 (m, 1H)、1.61 (dd, J=6.9, 1.5Hz, 3H)、1.29 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.3Hz, 3H)、0.89 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 6H)、0.04 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ211.2、172.2、130.9、124.2、76.7、67.7、64.9、62.8、62.2、61.1、60.7、59.5、57.3、37.7、31.8、29.7、26.2、26.0、25.9、25.8、18.9、18.3、18.2、18.1、18.1、13.1、12.3、-4.3、-4.4、-4.7、-4.9、-5.3、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺。
R_f=0.52 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例46)
化合物18b

17b(474mg、0.557mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(590mg、1.39mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で40分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た(R_f=0.38 Hex:EtOAc 4:1)。一方、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(1.64g)のトルエン(15mL)懸濁液に1M/THFカリウムt-ブトキシド(3.56mL)を0℃で加えた。得られたオレンジ色の溶液を0℃で25分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次に、新鮮な粗アルデヒドのトルエン溶液(10mL)を-78℃で前述の懸濁液に滴下し、この混合物を14時間23℃にした。この反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃溶液(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、15:1から10:1)で精製すると、18b(347mg、2つのステップで72%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.51〜5.45 (m, 1H)、5.29 (td, J=11.1, 1.5Hz, 1H)、4.76〜4.71 (m, 1H)、3.98 (dd, J=9.6, 3.3Hz, 1H)、3.90 (dd, J=9.6, 7.2Hz, 1H)、3.69〜3.68 (m, 2H)、3.65 (s, 3H)、3.59 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.36〜3.30 (m, 1H)、3.15 (s, 3H)、2.92〜2.88 (m, 1H)、2.62 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.58 (d, J=2.1Hz, 1H)、2.55〜2.52 (m, 1H)、2.43〜2.35 (m, 1H)、1.61 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H)、1.26 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.09 (s, 9H)、0.03 (s3H)、0.00 (s, 9H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ208.63、172.3、130.9、124.2、76.2、66.7、65.0、62.5、61.3、61.1、60.0、56.8、36.7、31.8、29.7、26.2、25.9、25.9、18.9、18.3、18.2、18.1、18.0、13.1、12.0、-4.5、-4.7、-4.8、-4.9、-5.2、-5.3、-5.5。
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +73.9 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.50 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例47)
化合物18c

実施例45で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製した後、17c(60mg、0.07mmol)を18c(30mg、50%、淡黄色の油)に変換した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.48〜5.40 (m, 1H)、5.32〜5.25 (m, 1H)、4.85〜4.80 (m, 1H)、4.10 (dd, J=11.1, 2.4Hz, 1H)、4.01 (brt, J=9.0Hz, 1H)、3.83 (dd, J=10.2, 5.4Hz, 1H)、3.76 (br d, J=10.8Hz, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.62 (d, J=10.2Hz, 1H)、3.52 (dd, J=10.2. 6.0Hz, 1H)、3.37 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.16 (s, 3H)、2.71 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.61〜2.58 (m, 1H)、2.50〜2.39 (m, 2H)、2.03〜2.00 (m, 1H)、1.77 (br d, J=8.4Hz, 1H)、1.59 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H)、1.24 (s, 3H)、1.13 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.13 (s, 3H)、0.10 (s, 6H)、0.08 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 862 (M+1)⁺。
R_f=0.48 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例48)
化合物19a

18a(80mg、0.093mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、BrMgEt(0.28mL、THF中1.0M、0.28mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、30:1)で精製すると、19a(57mg、75%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) d 5.53〜5.43 (m, 1H)、5.26 (td, J=10.2, 1.5Hz, 1H)、4.71〜4.66 (m, 1H)、3.77 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H)、3.67 (d, J=5.7Hz, 2H)、3.60 (t, J=9.3Hz, 1H)、3.50 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.34〜3.27 (m, 1H)、3.20〜3.14 (m, 1H)、2.64 (d, J=9Hz, 1H)、2.58〜2.56 (m, 2H)、2.41〜2.34 (m, 3H)、1.61 (dd, J=6.6, 1.8Hz, 3H)、1.29 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.3Hz, 3H)、1.00 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.89 (s, 18H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 6H)、0.03 (s, 6H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ211.9、209.2、130.9、124.4、77.3、67.4、65.0、62.7、62.1、60.8、59.8、57.6、47.2、37.1、31.7、29.7、26.3、26.0、25.9、25.8、18.9、18.4、18.3、18.1、18.0、13.1、12.2、7.5、-4.2、-4.3、-4.7、-5.0、-5.3、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -11.3 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.74 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例49)
化合物19b

18b(347mg、0.4mmol)のTHF(4mL)溶液に、1M/THF BrMgEt(1.5mL、1.5mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、40:1)で精製すると、19b(280mg、84%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.54〜5.44 (m, 1H)、5.30 (td, J=10.2, 1.5Hz, 1H)、4.71〜4.67 (m, 1H)、3.95 (dd, J=9.6, 3.3Hz, 1H)、3.91〜3.85 (m, 1H)、3.69 (d, J=1.5Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.57 (d, J=9.0Hz, 1H)、3.34〜3.27 (m, 1H)、2.89〜2.84 (m, 1H)、2.62〜2.58 (m, 1H)、2.60 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.44〜2.30 (m, 4H)、1.61 (dd, J=6.9, 1.5Hz, 3H)、1.25 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.6Hz, 3H)、1.02 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.82 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.09 (s, 6H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 9H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.0、208.7、130.9、124.1、76.0、65.8、64.9、62.3、61.3、58.0、57.2、46.7、36.7、31.8、26.2、25.9、25.8、18.8、18.3、18.2、18.1、18.0、13.1、12.1、7.5、-4.5、-4.6、-4.8、-4.9、-5.3、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +69.5 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.76 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例50)
化合物20aおよび20c

19a(160mg、0.19mmol)のTHF(6mL)溶液に、TBAF(1.52mL、THF中1.0M、1.52mmol)およびAcOH(77μL、1.35mmol)を23℃で同時に加えた。この反応混合物を23℃で16時間撹拌した。H₂O(10mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から1:1)で精製すると、20aと20cとの互変異性体の平衡混合物(77mg、82%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.54〜5.49 (m, 1H)、5.24 (m, 1H)、4.79 (d, J=2.5Hz, 1H)、4.30 (dd, J=12.0Hz, 1H)、3.84 (dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H)、3.67〜3.66 (m, 2H)、3.33 (d, J=10.0Hz, 1H)、3.30〜3.26 (m, 1H)、2.77 (ddd, J=11.5, 5.0, 2.5Hz, 1H)、2.51 (d, J=8.5Hz, 1H)、2.45〜2.39 (m, 1H)、2.02 (dd, J=14.0, 3.5Hz, 1H)、1.73 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.63 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H)、1.61〜1.58 (m, 2H)、1.31 (s, 3H)、1.12 (d, J=6.5Hz, 3H)、0.93 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.86 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、-0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ213.1、130.5、124.8、97.3、78.6、65.3、65.2、62.2、61.3、55.5、55.2、54.7、37.3、34.5、31.6、29.7、26.0、18.7、13.3、11.4、7.4、-4.4、-5.2。
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺、451 (M+H-2xH₂O)⁺。
R_f=0.56 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例51)
化合物20bおよび20d

実施例50で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から1:1)で精製した後、19b(35mg、0.04mmol)を20bと20dとの互変異性体の平衡混合物(12mg、60%、淡黄色の油)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.56〜5.50 (m, 1H)、5.32〜5.26 (m, 1H)、4.38 (ddd, J=15.5, 11.5, 5.0Hz, 1H)、3.86〜3.76 (m, 4H)、3.53 (d, J=9.5Hz, 1H)、3.24〜3.20 (m, 1H)、2.89 (ddd, J=14.5, 11.0, 4.5Hz, 1H)、2.59 (d, J=9.5Hz, 1H)、2.46〜2.41 (m, 1H)、2.08 (dd, J=12.5, 5.0Hz, 1H)、1.69〜1.66 (m, 2H)、1.64 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 3H)、1.46 (dd, J=13.0, 12.0Hz, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.13 (d, J=7.0Hz, 3H)、0.97 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.86 (s, 3H)、0.14 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ213.1、130.6、124.7、98.8、77.0、66.8、65.1、62.2、60.8、60.0、59.0、40.1、35.5、31.5、29.7、26.1、18.8、18.2、13.3、11.5、7.4、-4.3、-5.0。
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺、451 (M+H-2xH₂O)⁺。
[α]²⁵ _D +55.0 (c 0.5, CH₂Cl₂)。
R_f=0.51 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例52)
化合物3aおよび4a

19a(238mg、0.29mmol)のDMF(5mL)溶液に、TBAF(2.9mL、THF中1.0M、2.9mmol)およびAcOH(116μL、2mmol)を23℃で同時に加えた。この反応混合物を23℃で7時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から0:1)で精製すると、3aと4aとの互変異性体の平衡混合物(25mg、23%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (500MHz, CD₃OD) (主生成物のデータ)δ5.56〜5.51 (m, 1H)、5.31〜5.26 (m, 1H)、4.75 (m, 1H)、4.29 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 1H)、3.72 (dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H)、3.67〜3.62 (m, 2H)、3.29〜3.27 (m, 1H)、3.16 (d, J=10.0Hz, 1H)、2.89 (ddd, J=11.5, 4.5, 2.0Hz, 1H)、2.59 (d, J=9.5Hz, 1H)、1.93 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.75 (dd, J=14.5, 3.0Hz, 1H)、1.65 (dd, J=6.5, 2.0Hz, 3H)、1.56 (q, J=7.5Hz, 2H)、1.34 (s, 3H)、1.09 (d, J=7.0Hz, 3H)、0.92 (t, J=7.5Hz, 3H)。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.55〜5.48 (m, 1H)、5.27〜5.20 (m, 1H)、4.74 (brd, J=2.0Hz, 1H)、4.32 (dd, J=13.0, 13.0Hz, 1H)、3.89 (dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H)、3.76 (dd, J=10.0, 9.0Hz, 1H)、3.63 (dd, J=10.5, 3.5Hz, 1H)、3.33 (d, J=9.5Hz, 1H)、3.29 (dd, J=9.5, 4.0Hz, 1H)、2.94 (ddd, J=11.5, 5.0, 2.5Hz, 1H)、2.68 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.44〜2.39 (m, 1H)、2.02 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.73 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.62 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H)、1.59〜1.56 (m, 2H)、1.33 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.0Hz, 3H)、0.94 (t, J=7.5Hz, 3H)。
.¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ214.2、130.0、125.0、97.3、77.2、66.8、66.7、65.2、63.0、55.6、54.6、52.9、37.1、34.5、31.3、18.6、13.3、11.6、7.4。
MS (ESI) m/z: 767 (2xM+23)⁺、395 (M+23)⁺、377 (M+23-H₂O)⁺。
R_f=0.24 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例53)
化合物3bおよび4d

実施例52で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から0:1)で精製した後、19b(200mg、0.24mmol)を3bと4dとの互変異性体の平衡混合物(20mg、21%)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ) d 5.56〜5.48 (m, 1H)、5.28〜5.22 (m, 1H)、4.41〜4.37 (m, 1H)、3-97〜3.73 (m, 5H)、3.34〜3.22 (m, 1H)、2.98 (ddd, J= 4.5Hz, 11.5Hz, 14.5Hz, 1H)、2.73 (d, J=9Hz, 1H)、2.46〜2.42 (m, 1H)、2.09 (dd, J=5Hz, 13Hz, 1H)、1.67 (q, J=7Hz, 2H)、1.63 (dd, J=1.5Hz, 7Hz, 3H)、1.48〜1.42 (m, 1H)、1.35 (s, 3H)、1.11 (d J=7Hz, 3H)、0.96 (t, J=7Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z: 395 (M+23)⁺、767 (2M+23)⁺、377 (M+23-H₂O)⁺、337 (M+1-2H₂O)⁺、319 (M+1-3H₂O)⁺。HRMS (TOF) C₁₉H₃₂O₇Naの計算値: 395.2046。実測値 395.2019。
R_f=0.15 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例54)
化合物21

D. A. Evansら、J. Am. Chem. Soc. 1984、106、4261〜4263に記載の手順に従って化合物21を調製した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.21 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、4.44 (m, 1H)、4.20 (m, 2H)、2.36 (m, 1H)、1.91 (dd, J=6.6, 1.2Hz, 3H)、0.88 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.83 (d, J=6.9Hz, 3H)。

(実施例55)
化合物22

21(9.39g、0.047mol)のCH₂Cl₂(75mL)溶液に、Bu₂BOTf(52.4mL、CH₂Cl₂中1.0M、52.4mmol)およびEt₃N(9.3mL、0.067mol)を-78℃で加えた。この反応混合物を-78℃で1時間、0℃で15分間撹拌し、-78℃に再冷却した。この溶液を8a(9g、0.016mol)のCH₂Cl₂(25mL)溶液に-50℃で加え、この混合物を-50℃でさらに10日間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(150mL)を加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×100mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、15:1から2:1)で精製すると、別のジアステレオ異性体を約15%含む単独の化合物22(12g、80%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.20 (dt, J=17.4, 10.2Hz, 1H)、5.25 (dd, J=11.1, 0.6Hz, 1H)、5.20 (dd, J=19.2, 0.6Hz, 1H)、4.47〜4.33 (m, 3H)、4.28〜4.09 (m, 3H)、3.95 (br d, J=3.6Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.65〜3.56 (m, 2H)、3.33 (br d, J=7.2Hz, 2H)、2.90 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.45〜2.35 (m, 1H)、2.33〜2.23 (q, J=6.9Hz, 1H)、1.83〜1.73 (m, 1H)、1.56〜1.46 (m, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.87 (s, J=6.9Hz, 3H)、0.83 (s, J=6.9Hz, 3H)、0.82 (s, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ172.9、158.7、153.0、132.1、128.7、128.3、118.8、113.3、77.0、74.6、72.3、69.0、64.7、64.5、63.0、62.9、62.7、60.0、58.5、58.1、58.0、54.7、50.4、47.1、32.9、32.2、30.9、28.1、27.9、27.3、25.6、25.5、17.8、17.6、14.3、14.3、14.2、14.1、-5.1、-5.3、-5.8、-5.9。
MS (ESI) m/z: 786 (M+23)⁺、764 (M+H)⁺。
R_f=0.32 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例56)
化合物23

22(3.9g、5.1mmol)のジアステレオ異性体の混合物(5:1)のTHF:H₂O(5:1、75mL)溶液に、LiBH₄(13mL、THF中2.0M、26mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で30分間、23℃で2.5時間撹拌した。NH₄Clの飽和水溶液(100mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3×150mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣23(3.4g)をさらに精製することなく次のステップで使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.85 (d, J=9.0Hz, 2H)、6.17〜6.05 (m, 1H)、5.20 (dd, J=10.5, 1.8Hz, 1H)、5.13 (dd, J=17.7, 1.8Hz, 1H)、4.40〜4.35 (m, 2H)、4.02 (d, J=9.6Hz, 1H)、3.85〜3.73 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.48〜3.47 (m, 2H)、3.39〜3.34 (m, 1H)、3.30〜3.24 (m, 1H)、2.66 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.31〜2.28 (m, 1H)、1.81〜1.74 (m, 2H)、1.28 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0,01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.4、135.8、130.3、129.2、118.3、114.0、79.1、73.2、73.0、72.3、67.2、65.6、64.4、60.4、55.4、47.7、46.7、33.6、26.2、18.5、18.2、15.0、12.9、-4.1、-5.0、-5.1、-5.4。
MS (ESD m/z: 661 (M+23)⁺、639 (M+H)⁺。
R_f=0.18 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例57)
化合物24

粗製23(5mmol)のCH₂Cl₂(60mL)溶液に、イミダゾール(1.02g、15mmol)およびTBSCl(1.13g、7.5mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で15分間撹拌した。NH₄Clの飽和水溶液(70mL)を加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×100mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、純粋な化合物24(1.7g、2つのステップで43%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl3)δ7.19 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、5.96〜5.84 (m, 1H)、5.12〜5.05 (m, 2H)、4.37 (q, J=11.4Hz, 2H)、4.0 (d, J=9.3Hz, 1H)、3.92 (s, 1H)、3.86〜3.77 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.57〜3.46 (m, 3H)、3.37〜3.29 (m, 2H)、2.67 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.42〜2.36 (m, 1H)、1.83〜1.76 (m, 2H)、1.30 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.93 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.03 (s, 9H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.4、136.0、130.4、129.2、118.0、114.0、79.2、73.1、72.9、68.2、65.3、64.7、64.6、60.7、55.4、49.1、47.1、33.6、26.3、26.2、26.1、18.5、15.1、12.9、-4.1、-4.9、-5.1、-5.2、-5.3。
MS (ESI) m/z: 775 (M+23)⁺、753 (M+H)⁺。
[α]²⁵ _D -8.0 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.65 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例58)
化合物25a

24(1.58g、2.09mmol)のCH₂Cl₂(40mL)溶液に、O₃の流れを2分間-78℃で起泡させた。次いでPh₃P(1.65g、6.27mmol)を加え、この混合物を室温に加温させ、1.5時間撹拌を続けた。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、化合物25a(1.34g、85%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ9.77 (d, J=3.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.89 (d, J= 8.7Hz, 2H)、4.39 (s, 2H)、4.18 (dd, J=9.9, 7.8Hz, 1H)、4.08 (m, 1H)、4.04〜4.03 (m, 1H)、3.90 (dd, J=9.9, 6.0Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.73〜3.68 (m, 2H)、3.55〜3.50 (dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H)、3.40〜3.27 (m, 2H)、2.67 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.62 (m, 1H)、1.98〜1.92 (m, 1H)、1.83〜1.74 (m, 1H)、1.27 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.05 (s, 6H)、0.02 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ205.6、159.4、130.3、129.4 114.1、79.2、73.2、72.9、70.4、65.5、64.0、61.7、60.9、55.8、55.4、47.4、33.6、26.2、26.0、18.4、18.2、15.0、12.9、-4.1、-5.0、-5.2、-5.3、-5.3、-5.4。
MS (ESI) m/z: 777 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -7.9 (c 0.52, CH₂Cl₂)。
R_f=0.67 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例59)
化合物25b

25a(1.34mg、1.78mmol)のCH₂Cl₂(50mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(1.5mg、3.56mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で50分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(60mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×70mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、アルデヒド25bが得られ、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃):δ9.59 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.23 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.88 (d, J=8.6Hz, 2H)、4.36〜4.48 (m, 2H)、4.22〜4.29 (m, 1H)、3.98〜4.07 (m, 1H)、3.81〜3.88 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.64〜3.78 (m, 2H)、3.32〜3.45 (m, 4H)、2.47 (d, J=9.3Hz, 1H)、1.68〜1.81 (m, 1H)、1.24 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.91 (s, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)。
R_f=0.69 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例60)
化合物26aおよび26b

N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(70μL g、0.65mmol)のTHF(2mL)溶液に、ビス-(トリメチルシリル)-リチウムアミド(0.65mL、THF中1.0M、0.65mmol)を-78℃で加え、この反応混合物をその温度で1時間撹拌した。次いで、25a(165mg、0.22mmol)のTHF(4mL)溶液を前述の溶液に加え、この反応混合物をさらに-78℃で1時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(30mL)を加え、反応物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から1:1)で精製すると、26aおよび26b(1:2)が無色の油として得られた(139mg、合わせた収率74%)。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) ジアステレオ異性体の混合物 δ7.19〜7.25 (m, 2H)、6.82〜6.89 (m, 2H)、4.58〜4.63 (m, 1H)、4.36〜4.55 (m, 2H)、4.01〜4.08 (m, 1H)、5.75〜5.98 (m, 3H)、3.80 (s, 1.98H)、3.79 (s, 1.02H)、3.65 (s, 1.98H)、3.64 (s, 1-02H)、3.44〜3.65 (m, 2H)、3.25〜3.32 (m, 2H)、3.17 (s, 1.02H)、3.16 (s, 1.98H)、2.80〜2.88 (m, 1H)、2.69 (d, J=9.3Hz, 0.66H)、2.68 (d, J=9.0Hz, 0.34H)、2.65〜2.74 (m, 1H)、2.00〜2.09 (m, 1H)、1.74〜1.88 (m, 2H)、1.69 (br s, 1H)、1-34 (s, 1.02H)、1.25 (s, 1.98H)、1.07 (m, 3H)、0.92 (s, 5.94H)、0.90 (s, 3.06H)、0.89 (s, 3.06H)、0.88 (s, 5.94H)、0.85 (s, 3.06H)、0.83 (s, 5.94H)、-0.02〜0.18 (m, 18H)。
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺、858 (M+1)⁺。
R_f=0.09 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例61)
化合物26cおよび26d

N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(568μL g、5.34mmol)のTHF(15mL)溶液に、ビス-(トリメチルシリル)-リチウムアミド(THF中1.0M)(5.34mL、5.34mmol)を-78℃で加え、この反応混合物をその温度で1時間撹拌した。次いで、粗製25b(1.78mmol)のTHF(25mL)溶液を前述の溶液に加え、この反応混合物をさらに-78℃で3時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(50mL)を加え、反応物をEtOAcで抽出した(3×60mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から2:1)で精製すると、26cおよび26d(1:1.9)が無色の油として得られた(910mg、2つのステップを合わせた収率60%)。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) ジアステレオ異性体の混合物 δ7.25 (d, J=8.7Hz, 4H)、6.88 (d, J=8.4Hz, 4H)、4.64〜4.60 (m, 1H)、4.48〜4.36 (m, 6H)、4.10〜3.82 (m, 6H)、3.80 (s, 6H)、3.76〜3.71 (m, 2H)、3.66 (s, 6H)、3.61 (d, J=3.3Hz, 1H)、3.53〜3.48 (m, 2H)、3.44〜3.29 (m, 6H)、3.18 (s, 6H)、3.01〜2.80 (m, 3H)、2.61 (m, 1H)、2.57 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.53 (d, J=9.0Hz, 1H)、1.81〜1.67 (m, 2H)、1.32 (s, 3H)、1.31 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.9Hz, 6H)、0.89 (s, 18H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.1 (s, 6H)、0.07 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 6H)、0.00 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ211.0、172.4、159.0、130.1、128.9、113.6、77.0、72.6、72.0、71.9、67.4、66.1、64.1、64.0、63.1、63.0、61.0、60.8、60.5、60.1、59.8、58.9、56.7、55.1、36.3、33.5、26.0、25.7、18.2、18.0、15.0、12.5、-4.6、-4.7、-5.0、-5.1、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 878 (M+23)⁺。
R_f=0.44 (ヘキサン:EtOAc, 2:1)。また、R_f=0.16 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例62)
化合物27aおよび27b

CH₂Cl₂(8mL)中の26aおよび26bの混合物(139mg、0.16mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(57μL、0.49mmol)およびTBSOTf(56μL、0.24mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(30mL)を加え、この反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×25mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、27a(白色の固体)および27b(無色の油)(1:2)が得られた(113mg、合わせた収率72%)。
27a: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.28 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.66 (brd, J=9.9Hz, 1H)、4.50 (dd, J=11.7Hz, 2H)、4.10 (brd, J=9.6Hz, 1H)、3.92 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、3.64〜3.59 (m, 2H)、3.42〜3.85 (m, 1H)、3.35〜3.32 (m, 1H)、3.15 (s, 3H)、3.01〜2.96 (m, 1H)、2.74 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.70〜2.67 (m, 1H)、2.08〜2.03 (m, 1H)、1.92 (bs, 1H)、1.79〜1.70 (m, 1H)、1.37 (s, 3H)、1.07 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)、0.02 (s, 6H)、0.00 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺。
R_f=0.34 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。
27b: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.24 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.82〜4.80 (m, 1H)、4.43 (q, J=11.4Hz, 2H)、3.96〜3.92 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.76〜3.75 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.69〜3.58 (m, 3H)、3.46 (dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H)、3.31 (dd, J=9.0, 7.2Hz, 1H)、3.15 (s, 3H)、3.00〜2.93 (m, 1H)、2.69 (d, J=8.7Hz, 1H)、2.69〜2.62 (m, 1H)、2.02〜1.94 (m, 2H)、1.80〜1.73 (m, 1H)、1.65 (s, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 994 (M+23)⁺。
R_f=0.46 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例63)
化合物27c

27a(36mg、0.04mmol)のCH₂Cl₂(4mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(63mg、0.51mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で1.5時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、27c(26mg、72%)が淡黄色の油として得られた。この化合物はまた、26cをTBSOTfおよびルチジンで保護することによって、標準条件下において定量的収率で得られる。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.22 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.80〜4.78 (m, 1H)、4.41 (q, J=11.4Hz, 2H)、4.15 (d, J=4.5Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.75〜3.67 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、3.61〜3.50 (m, 3H)、3.39 (dd, J=9.3, 7.2Hz, 1H)、3.29 (dd, J=9.3, 6.6Hz, 1H)、3.15 (bs, 3H)、2.99〜2.96 (m, 1H)、2.67 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.54 (br d, J=5.1Hz, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.3Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.85 (s, 18H)、0.84 (s, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 6H)、-0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ210.2、172.5、159.1、130.2、128.9、113.7、76.1、72.6、72.1、67.0、64.0、63.8、61.5、61.0、60.8、58.1、55.1、54.2、36.7、33.6、29.6、26.0、25.9、25.8、25.7、18.2、18.1、18.0、17.9、15.1、13.4、-4.8、-4.9、-4.9、-5.4、-5.5、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺、970 (M+1)⁺。
[α]²⁵ _D -45.1 (c 0.50, CH₃Cl)。
R_f=0.38 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例64)
化合物27d

27b(77mg、0.08mmol)のCH₂Cl₂(3mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(63mg、0.15mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で1.5時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、27d(51mg、66%)が淡黄色の油として得られた。この化合物はまた、26dをTBSOTfおよびルチジンで保護することによって、標準条件下において定量的収率で得られる。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.47 (d, J=12.0Hz, 1H)、4.36 (d, J=12.0Hz, 1H)、3.99〜3.83 (m, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.69〜3.58 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、3.42〜3.36 (m, 2H)、3.26 (dd, J=9.3, 6.3Hz, 1H)、3.17 (bs, 3H)、3.07 (dt, J=9.3, 3.3Hz, 1H)、2.90〜2.87 (m, 1H)、2.59 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.17 (br d, J=14.1Hz, 1H)、1.31 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.18 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、-0.01 (s, 6H)、-0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.2、172.1、159.2、130.2、129.0、113.8、76.3、72.5、71.8、68.2、64.2、63.0、61.3、60.9、60.0、59.3、57.7、55.1、36.4、34.0、29.6、26.4、25.9、25.8、25.7、18.7、18.1、17.9、15.3、12.4、-4.3、-4.4、-5.1、-5.2、-5.5、-5.6、-5.7。
MS (ESI) m/z: 992 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +47.6 (c 0.5, CH₃Cl)。
R_f=0.45 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例65)
化合物28a

CH₂Cl₂:H₂O(4:0.2mL)の混合物中の27c(390mg、0.4mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(274mg、1.2mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で18分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(15mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(74mg、2mmol)を加え、この反応物を23℃で30分間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1)で精製すると、28a(220mg、65%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ4.77〜4.72 (m, 1H)、4.10〜3.99 (m, 2H)、3.86〜3.84 (m, 2H)、3.65 (s, 3H)、3.62〜3.59 (m, 1H)、3.56〜3.48 (m, 3H)、3.15 (s, 3H)、2.99〜2.95 (m, 1H)、2.76〜2.75 (m, 1H)、2.58〜2.55 (m, 1H)、2.52 (br d, J=3.3Hz, 1H)、2.46 (d, J= 9.3Hz, 1H)、1.67 (bs, 1H)、1.37 (s, 3H)、1.01 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ211.8、172.1、76.9、67.1、65.1、64.8、63.4、61.5、61.2、61.1、58.5、57.3、36.6、35.8、32.0、29.6、26.0、25.9、25.8、25.7、18.2、18.1、17.9、14.3、13.7、-4.6、-4.8、-5.2、-5.4、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -32.9 (c 0.50, CH₃Cl)。
R_f=0.31 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例66)
化合物28b

CH₂Cl₂:H₂O(10:0.5mL)の混合物中の27d(718mg、0.74mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(504mg、2.22mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で17分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(15mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、NaBH₄(110mg、3mmol)を加え、この反応物を23℃で20分間撹拌した。次いで、反応物を減圧濃縮した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1)で精製すると、28b(374mg、60%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ4.75〜4.72 (m, 1H)、4.02〜3.92 (m, 2H)、3.88 (dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H)、3.71〜3.65 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.61〜3.54 (m, 2H)、3.49 (d, J=6.3Hz, 1H)、3.45〜3.39 (m, 1H)、3.16 (bs, 3H)、3.13〜3.08 (m, 1H)、2.84 (br dd, J=15.9, 8.7Hz, 1H)、2.48 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.46〜2.44 (m, 1H)、1.72〜1.67 (m, 1H)、1.31 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ212.6、172.0、76.4、67.6、65.2、65.0、62.9、61.2、61.1、60.8、59.9、59.5、37.1、36.2、32.0、29.6、26.0、25.9、25.8、25.6、18.3、18.1、18.0、18.0、14.4、13.5、-3.6、-4.4、-4.8、-4.9、-5.0、-5.5、-5.6、-5.7。
MS (ESI) m/z: 872 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +21.6 (c 0.52, CH₃Cl)。
R_f=0.31 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例67)
化合物29a

28a(162mg、0.19mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(202mg、0.47mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で40分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(15mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た(R_f=0.32、Hex:EtOAc 4:1)。一方、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(565mg、1.94mmol)のトルエン(7mL)懸濁液にカリウムt-ブトキシド(1.24mL、THF中1.0M、1.24mmol)を0℃で加えた。得られたオレンジ色の溶液を0℃で25分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次に、新鮮な粗アルデヒドのトルエン溶液(5mL)を-78℃で前述の懸濁液に滴下し、この混合物を14時間23℃にした。この反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃溶液(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1から)で精製すると、29a(105mg、2つのステップで64%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.52〜5.46 (m, 1H)、5.26〜5.19 (m, 1H)、4.88〜4.87 (m, 1H)、4.20〜4.09 (m, 2H)、3.70〜3.65 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.60〜3.57 (m, 3H)、3.42 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.15 (bs, 3H)、2.79〜2.75 (m, 1H)、2.58 (d, J=9.6Hz, 1H)、2.43〜2.39 (m, 2H)、1.62 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H)、1.29 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.10 (s, 3H)、0.09 (s, 6H)、0.08 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ211.0、171.9、130.5、124.0、66.6、64.8、62.6、61.9、61.6、60.6、57.0、53.7、36.2、31.1、29.2、25.7、25.5、25.4、25.3、18.4、17.8、17.7、17.6、12.7、11.8、-5.1、-5.2、-5.3、-5.4、-5.8、-5.9、-6.0。
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -26.1 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.44 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例68)
化合物29b

28b(318mg、0.37mmol)のCH₂Cl₂(8mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(397mg、0.93mmol)および触媒量のNaHCO₃を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で40分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×40mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、対応するアルデヒドを得た(R_f=0.42、Hex:EtOAc、4:1)。一方、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(1.1g、3.77mmol)のトルエン(12mL)懸濁液にカリウムt-ブトキシド(2.43mL、THF中1M、2.34mmol)を0℃で加えた。得られたオレンジ色の溶液を0℃で25分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次に、新鮮な粗アルデヒドのトルエン溶液(6mL)を-78℃で前述の懸濁液に滴下し、この混合物を15時間23℃にした。この反応混合物をCH₂Cl₂(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃溶液(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、29b(195mg、2つのステップで60%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.50〜5.42 (m, 1H)、5.29〜5.25 (m, 1H)、4.81〜4.78 (m, 1H)、3.93 (dd, J=11.4, 3.6Hz, 1H)、3.81 (m, 2H)、3.67 (s, 3H)、3.64〜3.56 (m, 2H)、3.43〜3.39 (m, 1H)、3.17 (bs, 3H)、3.03〜3.00 (m, 1H)、2.96〜2.88 (m, 1H)、2.65 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.46〜2.35 (m, 1H)、2.10 (br d, J=14.7Hz, 1H)、1.61 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.18 (s, 3H)、0.14 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)、-0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.0、172.0、131.0、124.2、76.3、68.1、65.0、62.6、61.4、61.3、59.6、59.4、57.2、36.3、31.8、29.7、26.4、25.9、25.8、25.7、18.9、18.7、18.1、18.0、17.9、13.2、11.9、-4.3、-4.4、-5.1、-5.2、-5.4、-5.5、-5.6。
MS (ESI) m/z: 882 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +70.2 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.77 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例69)
化合物30a

29a(80mg、0.093mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、BrMgEt(0.28mL、THF中1M、0.28mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、30a(54mg、71%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.54〜5.44 (m, 1H)、5.26〜5.18 (m, 1H)、4.83 (ddd, J=9.6, 4.2, 21.Hz, 1H)、4.13 (dd, J=9.6, 7.2Hz, 1H)、4.05 (dd, J=9.6, 3.9Hz, 1H)、3.67 (dd, J=8.7, 6.6Hz, 1H)、3.59〜3.57 (m, 2H)、3.38 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.75〜70 (m, 1H)、2.55 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.46〜2.43 (m, 5H)、1.62 (dd, J=6.6, 1.8Hz, 3H)、1.28 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.3Hz, 3H)、1.01 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.82 (s, 9H)、0.10 (s, 3H)、0.09 (s, 6H)、0.08 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)、-0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ212.5、209.2、131.1、124.7、78.2、66.6、65.5、63.2、62.6、62.4、57.5、54.3、53.6、47.3、36.7、31.8、29.9、26.3、26.1、26.0、19.0、18.5、18.3、18.2、13.4、12.4、7.8、-4.3、-4.4、-4.7、-4.8、-5.1、-5.2、-5.3。
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D -25.4 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.86 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例70)
化合物30b

29b(110mg、0.13mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、BrMgEt(0.38mL、THF中1M、0.38mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で4時間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、20:1)で精製すると、30b(70mg、65%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.52〜5.41 (m, 1H)、5.28〜5.20 (m, 1H)、4.76〜4.72 (m, 1H)、3, 85〜3.73 (m, 3H)、3.70 (d, J=10.2Hz, 1H)、3.48〜3.41 (m, 2H)、3.05〜3.00 (dt, J=10.2, 3.3Hz, 1H)、2.80 (dd, J=15.6, 10.5Hz, 1H)、2.64 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.45〜2.40 (m, 3H)、2.38〜2.12 (m, 1H)、1.61 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 3H)、1.29 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.3Hz, 3H)、1.01 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.89 (s, 18H)、0.84 (s, 18H)、0.19 (s, 3H)、0.14 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 6H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0.04 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ209.5、209.3、131.0、124.3、76.0、67.6、64.9、62.4、61.3、59.8、58.9、57.3、45.5、38.1、31.9、29.7、26.3、25.9、25.8、25.7、19.0、18.7、18.1、18.0、17.8、13.3、11.9、7.4、-4.1、-4.2、-5.1、-5.2、-5.4、-5.5、-5.6、-5.7。
MS (ESI) m/z: 851 (M+23)⁺。
[α]²⁵ _D +80.9 (c 0.50, CH₂Cl₂)。
R_f=0.71 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例71)
化合物31aおよび31c

実施例50で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から1:1)で精製した後、30a(48mg、0.058mmol)を31aと31cとの互変異性体の平衡混合物(20mg、70%、無色の油)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.55〜5.49 (m, 1H)、5.29〜5.24 (m, 1H)、4.28 (ddd, J=15.5, 11.0, 4.5Hz, 1H)、3.97 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 2H)、3.76 (dd, J=11.5, 3.5Hz, 1H)、3.67〜3.65 (m, 1H)、3.62 (d, J=10.0Hz, 1H)、3.35〜3.31 (m, 1H)、2.86〜2.80 (m, 1H)、2.60 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.44〜2.37 (m, 1H)、2.09 (dd, J=12.5, 4.5Hz, 1H)、1.70〜1.65 (m, 2H)、1.62 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 3H)、1.45 (br t, J=11.5Hz, 1H)、1.30 (s, 3H)、1.11 (d, J=7.0Hz, 3H)、0.96 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.89 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ214.7、130.5、124.8、98.7、78.2、66.9、65.0、61.8、60.5、59.6、59.2、57.7、39.9、35.6、31.4、26.1、18.7、18.4、13.3、11.6、7.4、-4.4、-4.7。
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺、451 (M+1-2xH₂O)⁺。
R_f=0.4 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例72)
化合物31bおよび31d

実施例50で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から1:1)で精製した後、30b(45mg、0.054mmol)を31bと31dとの互変異性体の平衡混合物(13mg、50%、無色の油)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.59〜5.46 (m, 1H)、5.28 (m, 1H)、4.62 (bs, 1H)、4.22 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 1H)、4.10 (dd, J=12.0, 5.0Hz)、3.70〜3.60 (m, 2H)、3.48 (d, J=10.0Hz, 1H)、3.24〜3.17 (m, 1H)、2.94 (ddd, J=11.5, 5.0, 2.0Hz, 1H)、2.61 (d, J=9.5Hz, 1H)、2.47〜2.41 (m, 1H)、2.03 (dd, J=14.5, 3.5Hz,)、1.66 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H)、1.63〜1.61 (m, 2H)、1.58 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.32 (s, 3H)、1.14 (d, J=6.0Hz, 3H)、0.97 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.87 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ216.3、130.5、124.9、97.2、78.4、65.9、65.2、62.0、60.7、55.7、55.4、54.7、37.1、34.2、31.4、26.0、18.7、18.2、13.3、11.4、7.4、-4.3、-5.2。
MS (ESI) m/z: 509 (M+23)⁺、451 (M+1-2xH₂O)⁺。
R_f=0.42 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例73)
化合物3cおよび4c

実施例52で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から0:1)で精製した後、31a(48mg、0.058mmol)を3cと4cとの互変異性体の平衡混合物(5mg、22%)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.56〜5.49 (m, 1H)、5.28〜5.23 (m, 1H)、4.36 (ddd, J=15.0, 11.0, 5.0Hz, 1H)、3.97〜3.66 (m, 4H)、3.62 (d, J=10.0Hz, 1H)、3.25〜3.18 (m, 1H)、2.98 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.0Hz, 1H)、2.78 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.45〜2.40 (m, 1H)、2.09 (dd, J=13.0, 5.0Hz, 1H)、1.67 (q, J=7.5Hz, 2H)、1.63 (dd, J=1.5Hz, 7Hz, 3H)、1.48〜1.42 (m, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.12 (d J=7.0Hz, 3H)、0.96 (t, J=7.5Hz, 3H)。
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ215.4、130.0、125.0、98.7、77.3、67.0、62.8、60.8、60.0、59.0、40.1、35.5、31.3、23.9、19.7、18.6、13.3、11.3、7.4。
MS (ESI) m/z: 767 (2xM+23)⁺、395 (M+23)⁺、337 (M+1-2xH₂O)⁺。
R_f=0.16 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例74)
化合物3dおよび4d

実施例52で記載の手順に従い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から0:1)で精製した後、31b(150mg、0.18mmol)を3dと4dとの互変異性体の平衡混合物(10mg、15%)に変換した。
¹H NMR (500MHz, CH₃OD) (主生成物のデータ)δ5.57〜5.51 (m, 1H)、5.32〜5.26 (m, 1H)、4.80 (m, 1H)、4.26 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 1H)、3.98〜3.60 (m, 3H)、3.31〜3.29 (m, 1H)、3.24 (d, J=10Hz, 1H)、2.80 (ddd, J=11.5, 4.5, 2.5Hz, 1H)、2.59 (d, J=9.5Hz, 1H)、1.95 (dd, J=14.0, 3.5Hz, 1H)、1.75 (dd, J=14.5, 3.0Hz, 1H)、1.65 (dd, J=6.5, 15.Hz, 3H)、1.56 (q, J=7.5Hz, 2H)、1.34 (s, 3H)、1.10 (d, J=7.0Hz, 3H)、0.92 (t, J=7.5Hz, 3H)。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.56〜5.50 (m, 1H)、5.36 (s, 1H)、5.27〜5.21 (m, 1H)、4.76 (bs, 1H)、4.29 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 1H)、3.87 (dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H)、3.73〜3.62 (m, 3H)、3.46 (d, J=10.0Hz, 1H)、2.90 (ddd, J=11.5, 4.5, 2.0Hz, 1H)、2.74 (d, J=9.5Hz, 1H)、2.01 (dd, J=13.5, 3.5Hz, 1H)、1.70 (dd, J=14.0, 2.5Hz, 1H)、1.62 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 3H)、1.61〜1.59 (m, 2H)、1.34 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.5Hz, 3H)、0.95 (t, J=7.0Hz, 3H)。
¹³C NMR (125 MzH, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ214.9、130.0、125.1、96.9、77.1、67.1、65.4、62.8、60.9、55.3、54.9、52.7、37.4、34.2、31.3、18.6、13.3、11.4、7.5。
MS (ESI) m/z: 767.2 (2xM+23)⁺、395.3 (M+23)⁺、377.3 (M+23-H₂O)⁺、337 (M+1-2xH₂O)⁺、319.3 (M+1-3xH₂O)⁺。
R_f=0.22 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例75)
化合物32

この化合物は11aからの34の調製の副成物として得た。11a(1.72g、2.69mmol)のアセトン(10mL)溶液に、ジメトキシプロパン(10mL)およびカンファースルホン酸(94mg、0.4mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(0.56mL、4mmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1から3:1)にかけると、フラノ32(0.6g、35%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.8Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)、5.72〜5.65 (m, 1H)、5.09〜5.06 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)、4.44〜4.39 (m, 1H)、3.90 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H)、3.84〜3.78 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.60 (dd, J=6.0, 5.5Hz, 1H)、3.51〜3.42 (m, 3H)、3.36〜3.32 (m, 2H)、2.76〜2.73 (m, 1H)、2.63〜2.58 (m, 1H)、2.13〜2.09 (m, 1H)、1.98 (d, J=4.5Hz, 1H)、1.02 (d, J=6.8Hz, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.90(s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.1、137.4、130.5、129.1、116.3、113.7、83.6、78.7、77.7、77.1、75.4、72.7、64.9、58.6、55.2、49.6、34.4、25.8、25.7、18.1、18.0、17.5、12.5、-4.7、-5.1、-5.5-.5.6。
MS (ESI) m/z: 661.4 (M+23)⁺。
R_f=0.35 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例76)
化合物33および42

CH₂Cl₂(10mL)および水(0.5mL)中のフラン32(246mg、0.346mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ1,4-ベンゾキノン(236mg、1.04mmol)を加え、この反応混合物を1時間23℃で激しく撹拌した。水性NaHCO₃(20mL)の添加で反応物を加水分解し、溶液をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、NaBH₄(30mg)で30分間23℃で処理した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、水性NH₄Clで加水分解し、CH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から2:1)で精製すると、化合物33(88mg、40%)および42(77mg、42%)が無色の油として得られた。
33: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.82〜5.75 (m, 1H)、5.46 (s, 1H)、5.13〜5.09 (s, 2H)、4.48 (d, J=6.5Hz, 1H)、4.07〜4.04 (m, 1H)、3.99 (dd, J=4.5, 4.0Hz, 1H)、3.97〜3.94 (m, 1H)、3.91 (d, J=2.5Hz, 1H)、3.88〜3.79 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.62 (dd, J=6.0, 5.0Hz, 1H)、3.50〜3.43 (m, 1H)、3.28〜3.22 (m, 1H)、2.76〜2.67 (m, 2H)、1.76〜1.71 (m, 1H)、1.26 (d, J=7.0Hz, 3H)、1.08 (s, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.10 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、-0.07 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.8、137.4、131.3、127.4、116.3、113.5、102.1、86.4、83.4、79.4、77.0、75.4、65.1、58.7、55.2、49.9、46.2、30.6、29.7、25.8、18.6、18.1、13.3、-4.3、-5.2、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 659.2 (M+23)⁺。
R_f=0.31 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。
42:¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.68〜5.55 (m, 1H)、5.18〜5.12 (m, 2H)、4.41 (d, J=6.7Hz, 1H)、3.94〜3.77 (m, 3H)、3.70〜3.36 (m, 3H)、3.14 (d, J=8.6Hz, 1H)、2.82〜2.77 (m, 1H)、2.64〜2.59 (m, 1H)、2.04〜2.03 (m, 1H)、1.89〜1.82 (m, 1H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.11 (s, 6H)、0.09 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ136.3、118.4、82.9、80.3、79.7、79.1、66.4、64.7、58.4、49.5、47.0、39.1、26.1、26.0、18.4、18.3、16.5、15.2、-4.4、-5.0、-5.2、-5.3。
MS (ESI) m/z: 541.2 (M+23)⁺、519.3 (M+1)⁺。
R_f=0.06 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例77)
化合物34

11a(1.72g、2.69mmol)のアセトン(10mL)溶液に、ジメトキシプロパン(10mL)およびカンファースルホン酸(94mg、0.4mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(0.56mL、4mmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1から3:1)にかけると、アセトニド34(1.16g mg、64%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.30〜6.17 (m, 1H)、5.13 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H)、5.09 (dd, J=16.8, 2.1Hz, 1H)、4.37 (ss, J=15.6, 1.7Hz, 2H)、4.19 (dd, J=7.2, 2.1Hz, 1H)、4.10 (dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.68 (d, J=6.0Hz, 1H)、3.64〜3.57 (m, 2H)、3.49 (dd, J=10.2, 6.0Hz, 1H)、3.39〜3.28 (m, 2H)、2.55 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.27 (d, J=9.6Hz, 1H)、2.04〜1.72 (m, 2H)、1.43 (s, 3H)、1.36 (s, 3H)、1.27 (3, 3H)、1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.07 s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0,01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ159.1、137.2、130.1、129.1、117.1、113.7、98.8、76.5、72.9、72.7、67.8、66.2、64.8、64.5、58.4、55.2、44.9、44.0、33.5、29.8、26.1、25.9、18.8、18.3、18.0、14.9、13.2、-4.5、-4.6、-5.3、-5.5。
MS (ESI) m/z: 701 (M+23)⁺。
R_f=0.67 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例78)
化合物35a

14a(32mg、0.037mmol)のアセトン(1.5mL)溶液に、ジメトキシプロパン(1.5mL)およびカンファースルホン酸(0.85mg、0.0037mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(14μL、0.01mmol)を加え、この反応物を30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1)にかけると、アセトニド35a(27mg、81%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.25 (d, J=8.8Hz, 2H)、6,87 (d, J=8.8Hz, 2H)、4.49〜4.38 (m, 3H)、3.82〜3.74 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.70〜3.30 (m 3H)、3.18 (s, 3H)、2.96 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.74〜2.60 (m, 1H)、2.52 (d, J=8.6Hz, 1H)、2.56〜2.46 (m, 1H)、2.42〜2.36 (m, 1H)、2.04〜1.90 (m, 1H)、1.82〜1.58 (m 2H)、1.32 (s, 3H)、1.30 (s, 3H)、1.25 (s, 3H)、1.12 (d, J=6.5Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.17 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.1、159.4、130.7、129.4、114.0、100.9、78.2、73.0、72.2、67.2、65.6、64.0、63.4、61.4、60.8、59.8、55.5、50.5、46.5、39.0、33.4、30.0、26.5、26.3、25.2、25.5、18.7、18.4、18.3、15.4、12.0、-3.4、-4.8、-5.2、-5.4、-5.7。
MS (ESI) m/z: 921 (M+23)⁺。
R_f=0.24 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例79)
化合物35b

14b(40mg、0.047mmol)のアセトン(1.5mL)溶液に、ジメトキシプロパン(1.5mL)およびカンファースルホン酸(1mg、0.0047mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(14μL、0.01mmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1)にかけると、アセトニド35b(40mg、95%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.25 (d, J=8.8Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.8Hz, 2H)、4.42 (dd, J=22.7, 11.3Hz, 2H)、4.36〜4.20 (m, 1H)、4.05 (d, J=11.5Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.82〜3.74 (m, 1H)、3.70 (s, 3H)、3.52〜3.42 (m, 4H)、3.38〜3.33 (m, 1H) 3.19 (s, 3H)、3.07 (d, J=8.0Hz, 1H) 2.70 (br s, 1H)、2.48 (d, J=8.6Hz, 1H)、2.04〜1.92 (m, 2H)、1.86〜1.76 (m, 1H)、1.28 (s, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.25 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.90 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
¹³CNMR (75MHz, CDCl₃)δ172.8、159.4、130.7、129.4、114.0、97.7、77.5、73.1、72.6、69.4、67.7、64.2、63.9、61.7、61.4、60.0、55.5、47.4、42.7、33.3、30.0、29.9、26.4、26.3、26.2、20.2、18.6、18.4、18.3、15.3、12.0、-3.4、-3.6、-4.8、-5.2、-5.4、-5.7。
MS (ESI) m/z: 921 (M+23)⁺。
R_f=0.27 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例80)
化合物36a

38a(26mg、0.035mmol)のアセトン(1mL)溶液に、ジメトキシプロパン(1mL)およびカンファースルホン酸(1mg、0.0047mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(14μL、0.01mmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、3:1)にかけると、アセトニド36a(18mg、70%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.784〜5.71 (m , 1H)、5.11〜4.97 (m, 2H)、4.41〜4.30 (m, 2H)、4.12 (dd, J=7.0, 5.2Hz, 1H)、3.96〜3.90 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.70〜3-61 (m, 2H)、3.46〜3.41 (m, 1H)、3.33 (d, J=6.7Hz, 2H)、3.17 (s, 3H)、2.82〜2.74 (m, 1H)、2.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.54〜2.49 (m, 1H)、2.41〜2.34 (m, 1H)、1.85〜1.60 (m, 2H)、1.34 (s, 3H)、1.29 (s, 3H)、1.25 (s, 3H)、1.07 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.94 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.12 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ172.8、159.4、137.1、130.5、129.3、118.7、114.0、101.6、73.1、72.8、68.9、66.2、65.2、64.7、61.4、59.0、55.5、53.5、43.8、33.8、29.9、26.5、26.2、25.0、24.1、18.7、18.3、15.3、13.8、-4.1、-4.3、-5.0、-5.1。
MS (ESI) m/z: 802 (M+23)⁺、780 (M+1)⁺。
R_f=0.18 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例81)
化合物36b

38b(34mg、0.046mmol)のアセトン(1mL)溶液に、ジメトキシプロパン(1mL)およびカンファースルホン酸(1mg、0.0047mmol)を加え、この混合物を1時間23℃で(TLCが出発材料の完全な消費を示すまで)撹拌した。次いで、Et₃N(14μL、0.01mmol)を加え、この反応物を23℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、3:1)にかけると、アセトニド36b(33mg、92%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.20 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.95〜6.08 (m, 1H)、5.02〜5.25 (m, 2H)、,4.42〜4.53 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.26〜4.28 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.58〜3.69 (m, 2H)、3.65 (s, 3H)、3.41〜3.46 (m, 1H)、3.32 (d, J=6.7Hz, 2H)、3.14 (s, 3H)、2.59〜2.67 (m, 1H)、2.55 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.31 (d, J=10.4Hz, 1H)、2.17〜2.29 (m, 1H)、1.64〜1.80 (m, 2H)、1.47 (s, 3H)、1.33 (s, 3H)、1, 25 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.11 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)、-0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ171.2、159.4、134.5、130.6、129.3、113.9、99.5、76.5、73.0、72.9、69.2、64.4、61.4、58.7、55.4、48.3、45.5、36.6、33.7、30.1、29.9、26.3、26.1、19.7、18.6、15.2、13.6、-4.3、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 780.7 (M+1)⁺、802.7 (M+23)⁺。
R_f=0.20 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例82)
化合物37

ジオール11a(300mg、0.47mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(DMP)(0.24g、0.56mmol)を加え、0℃で1時間、23℃でさらに30分間撹拌した。NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣37はさらに精製することなく次のステップで使用した。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃):δ9.45 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.75〜5.84 (m, 1H)、5.19〜5.37 (m, 2H)、4.55〜4.58 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.45〜3.88 (m, 4H)、3.38 (d, J=8.7Hz, 2H)、3.15〜3.20 (m, 1H)、2.55 (d, J=9.1Hz, 1H)、1.67〜1.84 (m, 2H)、1.25 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.5Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 659.7 (M+23)。
R_f=0.56 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例83)
化合物38aおよび38b

N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(0.158mL、1.41mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、ビス-(トリメチルシリル)アミドリチウム(1.41mL、THF中1.0M、1.41mmol)を-78℃で加え、この反応混合物を1時間その温度で撹拌した。次いで、粗アルデヒド37(0.47mmol)のTHF(10mL)溶液を前述の溶液に加え、この反応混合物をさらに-78℃で1時間撹拌した。次いで、NH₄Clの飽和水溶液(30mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、5:1から1:1)で精製すると、38aおよび38b(38:62)が無色の油として得られた(146mg、11aから2つのステップで総収率42%)。
38a: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.25(d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.81〜5.86 (m, 1H)、5.07〜5.22 (m, 2H)、4.46〜4.50 (m, 1H)、4.44 (dd, J=24.4および11.5Hz, 2H)、4.05〜4.16 (m, 1H)、3.65〜3.94 (m, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.53 (d, J=4.7Hz, 1H)、3.32〜3.44 (m, 2H)、3.15〜3.23 (m, 1H)、3.17 (s, 3H)、2.68〜2.75 (m, 1H)、2.62 (d, J=9, 3Hz, 1H)、2.18〜2.24 (m, 1H)、2.09〜2.15 (m, 1H)、1.82〜1.93 (m, 2H)、1.24 (s, 3H)、1.04 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ174.5、159.3、139.5、136.4、130.7、129.3、118.9、114.0、77.0、73.0、72.7、69.9、68.4、64.9、64.2、61.4、61.3、55.4、55.0、48.7、36.5、33.8、32.1、29.9、26.3、26.0、18.4、18.1、15.1、14.1、-4.2、-5.0、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 740.5 (M+1)⁺、762.6 (M+23)⁺。
R_f=0.08 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。
38b: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃):δ7.23 (d, J=. 8.6Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.95〜6.08 (m, 1H)、5.04〜5.30 (m, 2H)、4.43 (dd, J=11.8, 11.8Hz, 2H)、4.29〜4.33 (m, 1H)、4.12 (br s, 1H)、3.78〜3.89 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.57〜3.72 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.33〜3.44 (m, 2H)、3.15 (s, 3H)、2.59 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.46〜2.62 (m, 1H)、1.73〜1.89 (m, 2H)、1.24 (s, 3H)、1.06 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ171.4、159.3、135.4、130.6、129.4、119.2、113.9、77.6、73.0、72.8、72.7、70.3、64.8、64.3、61.4、60.8、55.4、52.8、47.4、36.7、33.6、29.9、26.3、18.4、18.2、15.0、14.0、-4.2、-5.0、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 740.6 (M+1)⁺、762.6 (M+23)⁺。
R_f=0.10 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例84)
化合物39a

38a(106mg、0.143mmol)のCH₂Cl₂(8mL)溶液に、2,6-ルチジン(0.051mL、0.44mmol)およびTBSOTf(0.05mL、0.22mmol)を0℃で順次加えた。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の水溶液(20mL)を加え、CH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物39a(79mg、65%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.88 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.82〜5.94 (m, 1H)、5.07〜5.20 (m, 2H)、4.44 (dd, J=18.8, 11.9Hz, 1H)、4.37〜4.41 (m, 2H)、3.91〜3.95 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.67〜3.79 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、3.30〜3.40 (m, 2H)、3.13 (s, 3H)、3.07 (d, J=4.4Hz, 1H)、2.66〜2.76 (m, 1H)、2.59 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.47 (dd, J=15.6, 3.4Hz, 1H)、2.27〜2.34 (m, 1H)、1.68〜1.82 (m, 2H)、1.25 (s, 3H)、1.05 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.91 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)、0.02 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ172.5、159.1、135.8、130.4、129.0、118,4、113.8、76.7、72.9、72.6、70.3、69.0、64.6、61.4、60.4、56.0、55.4、47.3、33.8、29.9、26.4、26.1、26.0、18.5、18.3、18.1、15.2、14.0、-4.1、-4.2、-4.5、-5.0、-5.1。
MS (ESI) m/z: 854.4 (M+1)⁺、876.2 (M+23)⁺。
R_f=0.53 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例85)
化合物39b

38b(89mg、0.12mmol)のCH₂Cl₂(8mL)溶液に、2,6-ルチジン(0.042mL、0.36mmol)およびTBSOTf(0.041mL、0.18mmol)を0℃で順次加えた。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物39b(86mg、84%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.24 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、5.89〜6.01 (m, 1H)、5.03〜5.25 (m, 2H)、4.40 (dd, J=18.4, 11.4Hz, 2H)、4.16〜4.22 (m, 3H)、3.79〜3.86 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.63〜3.70 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.27〜3.44 (m, 3H)、3.16 (s, 3H)、2.70〜2.80 (m, 1H)、2.6 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.51〜2.58 (m, 1H)、2.27〜2.32 (m 1H)、1.65〜1.89 (m, 2H)、1.26 (s, 3H)、1.09 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ172.7、159.4、137.5、130.5、129.5、118.5、114.0、76.4、73.1、72.7、69.1、64.8、64.1、61.5、61.0、55.4、54.4、44.4、37.3、34.4、32.1、29.9、26.6、26.2、26.0、18.9、18.2、17.9、15.4、12.7、-4.0、-4.2、-4.7、-5.0、-5.1。
MS (ESI) m/z: 854.4 (M+1)⁺、876.3 (M+23)⁺。
R_f=0.43 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例86)
化合物40a

39a(79mg、0.09mmol)のCH₂Cl₂(15mL)溶液に、透明な溶液が明青色になるまで(2分間)、-78℃でオゾンを起泡させた。次いでMeOH(15mL)およびNaBH₄(15mg、0.4mmol)を加え、この溶液を2時間23℃にした。この後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、水性NH₄Clで加水分解し、CH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から2:1)で精製すると、化合物40a(10mg、13%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.89 (d, J=8.6Hz, 2H)、4.43 (dd, J=19.6, 11.7Hz, 2H)、4.20〜4.33 (m, 2H)、3.61〜4-07 (m, 5H)、3.81 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.31〜3.45 (m, 2H)、3.16 (s, 3H)、2.77〜2.89 (m, 1H)、2.65 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.03〜2.16 (m, 2H)、1-76〜1.81 (m, 2H)、1.62〜1.68 (m, 2H)、1.25 (s, 3H)、1.07 (d, J=6.5Hz, 3H)、0.90 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺。
R_f=0.15 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例87)
化合物40b

39b(86mg、0.1mmol)のCH₂Cl₂(15mL)溶液に、透明な溶液が明青色になるまで(2分間)、-78℃でオゾンを起泡させた。次いでMeOH(15mL)およびNaBH₄(15mg、0.4mmol)を加え、この溶液を2時間室温にした。この後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、水性NH₄Clで加水分解し、CH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、4:1から2:1)で精製すると、化合物40b(50mg、58%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃):δ7.25 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、4.41 (dd, J=19.3, 11.4Hz, 2H)、4.18〜4.40 (m, 3H)、3.64〜3.95 (m, 6H)、3.79 (s, 3H)、3.71 (s, 3H)、3.30〜3.42 (m, 2H)、3.16 (s, 3H)、2.90〜2.98 (m, 1H)、2.60 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.55〜2.62 (m, 1H)、1.78〜1.87 (m, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.08 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.85 (s, 9H)、0.14 (s, 3H)、0.12 (s, 3H)、0.09 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ171.8、159.2、130.2、129.4、113.8、75.8、72.8、72.5、72.2、68.7、64.5、63.6、63.2、61.4、60.7、55.2、48.5、43.0、37.4、34.2、31.9、29.7、26.3、25.9、25.7、18.6、17.9、17.6、1 5.2、12.5、-4.4、-4.5、-5.1、.5.2、-5.4、-5.5。
MS (ESI) m/z: 880 (M+23)⁺。
R_f=0.13 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例88)
化合物41b

40b(50mg、0.06mmol)のCH₂Cl₂(8mL)溶液に、2,6-ルチジン(0.021mL、0.18mmol)およびTBSOTf(0.021mL、0.09mmol)を0℃で順次加えた。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、NaHCO₃の飽和水溶液(20mL)を加え、この混合物をCH₂Cl₂で抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、10:1)で精製すると、化合物41b(57mg、98%)が無色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.23 (d, J=8.6Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.6Hz, 2H)、4.65 (m, 1H)、4.41 (dd, J=15.9, 11.7Hz, 2H)、4.17〜4.21 (m, 1H)、4.04〜4.11 (m, 2H)、3.79〜3.86 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、3.25〜3.31 (m, 1H)、3.16 (s, 3H)、2.72〜2.84 (m, 1H)、2.62 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.46〜2.54 (m, 1H)、1.82〜2.05 (m, 1H)、1.62〜1.82 (m, 2H)、1.25 (s, 3H)、1.10 (d, J=6.7Hz, 3H)、0.92 (s, 9H)、0.91 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.83 (s, 9H)、0.16 (s, 3H)、0.11 (s, 3H)、0.10 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃)δ173.1、159.4、130.0、129.4、114.0、76.2、72.8、72.0、69.2、68.7、64.5、63.7、61.9、61.5、55.4、51.2、44.5、34.4、29.9、26.5、26.2、26.1、18.8、18.4、18.1、17.9、15.6、12.3、-3.8、-4.6、-4.7、-5.0、-5.1、-5.2。
MS (ESI) m/z: 972.6 (M+1)⁺、994.6 (M+23)⁺。
R_f=0.56 (ヘキサン:EtOAc, 4:1)。

(実施例89)
化合物43および44
20b(14mg、0.024mmol)のCHCl₃(3mL)溶液に、Et₃N(28μL、0.2mmol)およびAc₂O(10μL、0.1mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、2:1から1:1)で精製すると、純粋な化合物43(6mg、47%)が黄色の油として、44(6mg、44%)が白色の固体として得られた。

43: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.53〜5.45 (m, 1H)、5.31〜5.19 (m, 1H)、4.45〜4.40 (m, 2H)、3.92〜3.80 (m, 3H)、3.53 (d, J=9.9Hz, 1H)、3.27〜3.21 (m, 1H)、2.76〜2.66 (m, 1H)、2.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.49〜2.41 (m, 1H)、2.06〜2.00 (m, 1H)、2.03 (s, 3H)、1.68〜1.66 (m, 3H)、1.62 (dd, J=12.0, 6.6Hz, 3H)、1.32 (s, 3H)、1.13 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.97 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.86 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 551 (M+23)⁺。
Rf=0.39 (ヘキサン:EtOAc, 50:50)。

44: ¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.52〜5.46 (m, 1H)、5.22〜5.15 (m, 1H)、4.50 (dd, J=11.0, 4.5Hz, 1H)、4.47〜4.43 (m, 1H)、4.34〜4.33 (m, 1H) 4.13〜4.07 (m, 1H)、3.90〜3.81 (m, 1H)、3.70〜3.65 (m, 1H)、3.56 (d, J=9.3Hz, 1H)、3.33〜3.26 (m, 1H)、3.13〜3.11 (m, 1H)、2.69〜2.64 (m, 2H)、2.55 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.48〜2.39 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.00 (s, 3H)、1.67〜1.61 (m, 3H)、1.32 (s, 3H)、1.13 (d, J=6.3Hz, 3H)、1.05 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.85 (s, 9H)、0.15 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 593 (M+23)⁺。
Rf=0.53 (ヘキサン:EtOAc, 50:50)。

(実施例90)
化合物45

20b(34mg、0.07mmol)のCH₂Cl₂(0.7mL)溶液に、Et₃N(11.5μL、0.82mmol)、DMAP(5mg、0.041mmol)およびAc₂O(39μL、0.41mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を23℃で3時間撹拌した。次いで、pH=4〜5まで0.1N HClを加え、この反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、3:1)で精製すると、化合物45(17mg、40%)が黄色の油として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ5.60〜5.56 (m, 1H)、5.54〜5.44 (m, 1H)、5.26〜5.19 (m, 1H)、4.46 (dd, J=11.1, 5.7Hz, 1H)、4.35 (dd, J=11.4, 3.3Hz, 1H)、4.14 (dd, J=12.0, 6.9Hz, 1H)、3.87 (dd, J=11.4, 8.1Hz, 1H)、3.55〜3.49 (m, 2H)、3.46〜3.38 (m, 2H)、2.79〜2.76 (m, 2H)、2.52 (d, J=9.3Hz, 1H)、2.45〜2.38 (m, 3H)、2.06 (s, 3H)、1.99 (s, 6H)、1.62 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1H)、1.33 (s, 3H)、1.11 (d, J=6.3Hz, 3H)、1.03 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、0.00 (s, 3H)。
MS (ESI) m/z: 635 (M+23)⁺。
Rf=0.54 (ヘキサン:EtOAc, 50:50)。

(実施例91)
化合物46

20a(18mg、0.037mmol)のCH₂Cl₂(3mL)溶液に、Et₃N(21μL、0.15mmol)およびAc₂O(7μL、0.074mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で16時間撹拌した。次いで、NaHCO₃(5mL)を加え、反応物をCH₂Cl₂で抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、3:1から2:1)で精製すると、化合物46(16mg、82%)が白色の固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ5.55〜5.45 (m, 1H)、5.26〜5.19 (m, 1H)、5.06 (s, 1H)、4.56 (bs, 1H)、4.45 (dd, J=11.4, 3.6Hz, 1H)、4.22 (t, J=11.7Hz, 1H)、4.06 (bs, 1H)、3.97〜3.82 (m, 2H)、3.47 (d, J=9.6Hz, 1H)、3.21〜3.14 (m, 1H)、2.94〜2.89 (m, 1H)、2.56 (d, J=9.0Hz, 1H)、2.06〜2.98 (m, 1H)、2.02 (s, 3H)、1.63〜1.58 (m, 6H)、1.30 (s, 3H)、1.13 (d, J=6.6Hz, 3H)、0.94 (t, J=7.5Hz, 3H)、0.85 (s, 9H)、0.13 (s, 3H)、-0.01 (s, 3H)。
¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) (主生成物のデータ)δ212.2、170.4、130.5、125.3、97.5、77.5、66.0、65.6、62.2、62.1、55.9、54.2、54.1、37.4、34.6、31.6、29.9、26.2、20.9、18.9、13.5、11.8、7.7、-4.2、-4.6。
MS (ESI) m/z: 551 (M+23)⁺。
Rf=0.38 (ヘキサン:EtOAc, 2:1)。

(実施例92)
化合物47および1
粗製4a(20mg、0.054mmol)のCHCl₃(3mL)溶液に、Et₃N(22μL、0.16mmol)およびAc₂O(8μL、0.081mmol)を23℃で加えた。この反応混合物を23℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc、2:1から1:1)で精製すると、純粋な化合物47(10mg、48%)および1(4mg、44%)が黄色の油として得られた。

47: ¹H NMR (500MHz CD₃OD) (ヘミケタール生成物のデータ)δ5.50 (m, 1H)、5.26 (m, 1H)、4.57 (m, 1H)、4.28 (dd, J=12.5, 12.0Hz, 1H)、4.15 (dd, J=11.0, 4.0Hz, 1H)、4.00 (dd, J=11.0, 9.5Hz, 1H)、3.69 (dd, J=12.5, 5.0Hz, 1H)、3.40 (m, 1H)、3,13 (d, J=10.5Hz, 1H)、2.97 (ddd, J=12.0, 5.0, 2.5Hz, 1H)、2.62 (d, J=9.5Hz, 1H)、2.47 (m, 1H)、1.97 (s, 3H)、1.93 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.72 (dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H)、1.64 (brd, J=7.0Hz, 3H)、1.57 (d, J=7.5Hz, 2H)、1.37 (s, 3H)、1.09 (d, J=7.0Hz, 3H)、0.92 (t, J=7.5Hz, 3H)。
¹³C NMR (125MHz CD₃OD) (ヘミケタール生成物のデータ)δ212.6、172.6、131.5、126.1、98.8、78.6、67.6、66.1、64.3、62.9、56.8、56.0、52.2、38.6、35.6、32.3、20.8、18.8、13.6、11.6、7.9。
MS (ESI) m/z: 437 (M+23)⁺。

1: ¹H NMR (500MHz MeOD)δ6.27 (s, 1H)、6.22 (d, J=1.2Hz, 1H)、5.55〜5.46 (m, 1H)、5.30〜5.23 (m, 1H)、5.04〜5.01 (m, 1H)、4.32 (dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H)、3.88 (dd, J=9.9, 9.9Hz, 1H)、3.76 (ddd, J=19.8, 9.9, 3.6Hz 1H)、3.34 (d, J=9.9Hz)、1.94 (s, 3H)、1.65 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1H)、1.38 (d, J=6.6Hz, 3H)、1.01 (t, J=7.5Hz, 3H)。
MS (ESI) m/z: 419 (M+23)⁺。
Rf=0.37 (ヘキサン:EtOAc, 1:2)。

(実施例93)
抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの最後段階は、試験するサンプルにこれらの細胞を継続的に提示することによって「in vitro」腫瘍細胞培養物の増殖を妨げることである。

細胞系

比色アッセイによる細胞増殖の阻害
スルホローダミンB(SRB)反応を使用する比色タイプのアッセイを細胞増殖および生存率の定量測定に適合させた(P. A. Skehanら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112に記載の技術に従った)。

この形態のアッセイでは、直径9mmの96ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する(T. Mosmannら、J. of Immunological Methods 1983、65、55〜63; G. T. Fairclothら、J. of Tissue and Culture Methods 1988、11、201から205)。細胞系の殆どは、種々のヒト癌タイプ由来のAmerican Type Culture Collection(ATCC)から入手する。

細胞は、ペニシリン0.1g/Lおよび硫酸ストレプトマイシン0.1g/Lを補充し、次いで37℃でインキュベートし、5%のCO₂および湿度98%のRPMI 1640 10% FBS中で維持した。この実験では、細胞はトリプシンを使用してサブコンフルエントな培養物から収集し、平板培養の前に新鮮な培地に再懸濁した。

ウェルあたり5×10³個、培地195μLの等分量で、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播種し、薬物を含まない培地中で18時間増殖させることによりプレート表面に付着させる。その後、10から10^-8μg/mLの等分量のサンプルを5μLずつ加え、DMSO/EtOH/PBS(0.5:0.5:99)に溶解させる。48時間曝露した後、抗腫瘍作用をSRB法で測定する。50%(重量/体積)の冷トリクロロ酢酸(TCA)50μLを加えることによって細胞を固定し、4℃で60分間インキュベートする。プレートを脱イオン水で洗浄し、乾燥する。100μlのSRB溶液(1%の酢酸中0.4%重量/体積)をマイクロタイターの各ウェルに加え、室温で10分間インキュベートする。1%の酢酸で洗浄することにより未結合SRBを除去する。プレートを風乾し、結合色素をトリスバッファで可溶化する。光学密度を490nmの単一波長で自動分光光度プレートリーダーから読み取る。

3個のウェルからのデータの平均+/-SDの値を計算する。細胞応答に関するいくつかのパラメータを計算することができる。GI=増殖阻害、TGI=総増殖阻害(細胞静止作用)およびLC=細胞死滅(細胞傷害性)。

表1は、本発明の化合物の生物学的活性に関するデータを示す。

Claims

一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体であって、

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され;
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択され;
基R"は、H、OH、OR'、OCOR'、SH、SR'、SOR'、SO₂R'、NO₂、NH₂、NHR'、N(R')₂、NHCOR'、N(COR')₂、NHSO₂R'、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)R'、CO₂H、CO₂R'、CH₂OR、置換または非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキリデン、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよび置換または非置換複素芳香族からなる群から選択される)
米国特許第5514708号の化合物1、3または4ではない化合物。
以下の立体化学を有する請求項1に記載の化合物。
R"がCH₂OHであり、以下の立体化学：

を有し、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる請求項1に記載の化合物。
以下の立体化学を有する請求項3に記載の化合物。
以下の立体化学を有する請求項4に記載の化合物。
以下の立体化学を有する請求項4に記載の化合物。
R"が置換または非置換アルキリデンである請求項1または2に記載の化合物。
少なくとも1個のR置換基がC(=O)R'である請求項3から6のいずれかに記載の化合物。
式47のものである請求項8に記載の化合物。
少なくとも1個のR置換基が水素ではない請求項1に記載の化合物。
水素ではない各基Rが、同じでも異なってもよい保護基である請求項10に記載の化合物。
次式

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)のものである請求項11に記載の化合物。
式19

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)のものである請求項12に記載の化合物。
式30

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)のものである請求項12に記載の化合物。
R¹、R²、R⁶およびR⁷が同じ保護基である請求項12から14のいずれかに記載の化合物。
R¹、R²、R⁶およびR⁷が、TBS(tBuMe₂Si-)、TBDPS(tBuPh₂Si-)、TES(Et₃Si-)、MOM(CH₃OCH₂-)、MEM(CH₃OCH₂CH₂OCH₂-)、SEM((CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-)およびAc-(CH₃CO-)から選択される請求項12から15のいずれかに記載の化合物。
R¹、R²、R⁶およびR⁷が、TBS(tBuMe₂Si-)およびTBDPS(tBuPh₂Si-)から選択される請求項16に記載の化合物。
次式

(式中、R¹はヒドロキシ保護基である)のものである請求項11に記載の化合物。
式20のものである請求項18に記載の化合物。
式31のものである請求項11に記載の化合物。
R¹がTBS(tBuMe₂Si-)である請求項11から20のいずれかに記載の化合物。
請求項1から21のいずれかに記載の通りの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、立体異性体もしくはそれらの合成の中間体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
腫瘍治療用医薬の調製における、請求項1から21のいずれかに記載の通りの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
請求項1から21のいずれかに記載の通りの有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を投与することを含む腫瘍の治療方法。
ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5

(式中、
Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで少なくとも1個のRは水素であり、
基R'は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アミノアルキル、アリール、アラルキルおよび複素環基から選択される)
のミリアポロン化合物の合成方法であって、次式

(式中、Rで定義した置換基はそれぞれ独立に、H、SiR'₃、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、ここで化合物5で水素になる基Rまたは各基Rは、中間化合物の保護基にあり、基R'は定義した通りである)
の中間化合物から保護基を除去することを含む方法。
中間化合物の1個を超える基Rが保護基である請求項25に記載の方法。
式19

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)
の化合物から少なくとも1個の保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
式30

(式中、R¹、R²、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)の化合物から少なくとも1個の保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
R¹、R²、R⁶およびR⁷が同じ保護基であり、かつ除去される請求項25から28のいずれかに記載の方法。
式20

(式中、R¹はヒドロキシ保護基である)の化合物から保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
式31

(式中、R¹はヒドロキシ保護基である)の化合物から保護基を除去することを含む請求項25に記載の方法。
式I

(式中、置換基RおよびR"は請求項1で定義した通りである)のミリアポロン化合物の合成方法であって、ケトン異性体とヘミケタール異性体との混合物またはその2種の異性体の1つとして存在することができる式5

(式中、置換基は請求項25で定義した通りである)の化合物の誘導体化を含む方法。
化合物6から出発するスキーム1

(式中、R¹、R²、R⁴、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)のステップによって実施する請求項25から32のいずれかに記載の方法。
化合物6から出発するスキーム2

(式中、R¹、R²、R⁴、R⁶およびR⁷はヒドロキシ保護基である)のステップによって実施する請求項25から32のいずれかに記載の方法。
次式の化合物

(式中、R¹、R²およびR⁴はヒドロキシ保護基であり、Lはキラリティーを誘導する立体特異的脱離基である)。
式10のものである請求項35に記載の化合物。
式22のものである請求項35に記載の化合物。
次式の化合物

(式中、
R¹、R²、R⁴およびR⁶はヒドロキシ保護基であり、
R⁵は、H、SOR'、SO₂R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、C(=O)NR'、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群から選択され、
R'は請求項1に記載の通りの意味を有する)。
式14のものである請求項38に記載の化合物。
式26のものである請求項38に記載の化合物。
式13の化合物の鎖伸長を含む式14の化合物の調製方法。
式25の化合物の鎖伸長を含む式26の化合物の調製方法。
式18の化合物の鎖伸長を含む式19の化合物の調製方法。
式29の化合物の鎖伸長を含む式30の化合物の調製方法。
次式の化合物

(式中、R¹、R²およびR⁴はヒドロキシ保護基である)。
式11のものである請求項45に記載の化合物。
式23のものである請求項45に記載の化合物。
次式の化合物

(式中、R¹、R²およびR⁴はヒドロキシ保護基である)。
式8のものである請求項48に記載の化合物。