JPWO2002060890A1 - 新規生理活性物質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗腫瘍活性を有する新規生理活性物質およびその製造方法、並びにその医薬用途を提供する。すなわち、Streptomyces sp.Mer−11107またはその変異株の培養液から得られた、下記式で表される12員環マクロライド系化合物、その薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、およびその製造方法を提供する。

Description

技術分野
本発明は12員環マクロライド系化合物およびその抗腫瘍活性に関する。さらに詳しくは、遺伝子発現を変化させることにより、例えばVEGF産生を阻害して、血管新生を阻害する癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤に関する。
従来技術
従来、細胞毒性を有する化合物が抗癌剤として使われ、細胞毒性を指標とした多くのスクリーニングが行われてきた。その結果、抗癌剤の殆どは癌細胞と同時に細胞増殖が活発な組織、例えば骨髄・腸管上皮等にも障害を及ぼし、患者のQOL改善には至っていない。
また、抗癌剤による治療は、白血病にはかなり効果が期待できるようになったものの、必ずしも固形腫瘍に対して有効だとは言えず、固形腫瘍に対して有効な抗癌剤は未だ数が限られているのが現状である。
微生物の発酵産物からも、抗癌剤として使用できることを期待して、主にin vitroでの細胞毒性を指標としたスクリーニングが行われてきた。そして、数多くの細胞障害性を有する化合物が見出されたが、その多くはin vitroでの細胞障害性が認められるのみで、in vivoで抗癌作用が見出されている化合物は少なく、固形腫瘍に対して有効性が示されている化合物は更に少ない。
発明の開示
本発明の課題は微生物の発酵産物より、in vivoで有効で、しかも固形腫瘍に対しても効果が期待できる化合物を見出すことにある。
癌化は、正常細胞の遺伝子が変異し、正常とは異なった遺伝子が発現することにより引き起こされると考えられている。そこで発明者らは、癌細胞の遺伝子発現を変化させることにより、癌細胞の増殖を抑制できるのではないかと考えた。例えば、癌遺伝子・癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、あるいはcell cycleに関与する遺伝子の発現を変化させることにより、癌細胞の増殖を変化させることが可能であろうと考えられた。
発明者らは、遺伝子発現の変化を起こす化合物、その中でも特に低酸素状態でのVEGF産生を抑制する化合物が、癌による血管新生を抑制し固形腫瘍にも有効なのではないかと考えた。そして微生物の発酵産物より、低酸素刺激U251細胞のVEGF産生を指標としてスクリーニングを行い、VEGF産生を抑制して血管内皮細胞の増殖を抑制し、更にin vivoで固形腫瘍の増殖を抑制する新規な生理活性物質、12員環マクロライド系化合物(以下、これを11107A〜11107BJと称する)を見出し、更にこれらを化学的に修飾した化合物(以下、これを11107誘導体と称する)も固形腫瘍の増殖を抑制する活性を有することを見出した。
本発明は以下に定義した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。水和物は薬理学上許容される水和物が好ましい。
但し、各主題化合物はそれぞれ式により定義されている。これらはいずれも以下に記載した限定項1および2により減縮されている。また限定項3に記載した化合物を含まない。
各式におけるRなどの置換基はその式毎に定義されている。
さらに本発明は、各化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物の医薬用途も提供する。即ちそれらのいずれかを含む医薬組成物、医薬品、疾病の予防、治療、改善方法、その治療剤の製造への化合物の用途などである。
1.式(1)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(1)中、nは3ないし12の整数をあらわす、R,R3a、R3b、R,R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R、R9a、R9b、R10、RnaおよびRnbは同一または異なって(1)水素、(2)ヒドロキシまたは(3)それぞれ置換基を有していても良い▲1▼メチル、▲2▼C1−22アルコキシ、▲3▼ArCHO−(式中、Arはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリールまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールを表す)、▲4▼C2−22アシロキシ、▲5▼C3−22不飽和アシロキシ、▲6▼RcoCOO−(式中、Rcoはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリール、5員環ないし14員環ヘテロアリール、C1−22アルコキシ、不飽和C2−22アルコキシ、C6−14アリールオキシまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールオキシを表す)、▲7▼C1−22アルキルスルホニルオキシ、▲8▼ベンゼンスルホニルオキシまたは▲9▼Rs1s2s3SiO−(式中、Rs1、Rs2、Rs3は同一または異なってメチル、エチル、i−プロピル、t−ブチルまたはフェニルを表す)、(4)ハロゲンまたは(5)RN1N2N−R−(式中、Rは単結合もしくは−CO−O−を表す;RN1、RN2は1)同一または異なって▲1▼水素あるいは▲2▼それぞれ置換基を有していても良い(i)C1−22アルキル、(ii)不飽和C3−22アルキル、(iii)C2−22アシル、(iv)不飽和C3−22アシル、(v)C6−14アリール、(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(vii)ベンジル、(viii)C1−22アルキルスルホニルまたは(ix)ベンゼンスルホニルを表すか、2)もしくは−NRN1N2が一緒になって置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表す)を意味し;さらに、R
Figure 2002060890
表しても良い;さらに、R3a、R3bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造{=NORox(式中、Roxはそれぞれ置換基を有していても良いC1−22アルキル、不飽和C3−22アルキル、C6−14アリール、5員環ないし14員環ヘテロアリールまたはベンジルを表す)}を表しても良い;さらに、R3aまたはR3bのいずれか一方とR6aまたはR6bのいずれか一方が酸素と結合し部分構造
Figure 2002060890
が一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、R6aとR6bが一緒になってスピロオキシラン環またはエキソメチレンを表しても良い;さらに、R6aとR6bのどちらか一方とR7aとR7bのどちらか一方が一緒になって1,3−ジオキソラン環を形成しても良い;さらに、R7aとR7bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、RはR9aまたはR9bのどちらか一方と単結合
Figure 2002060890
なってケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、隣接する二つのRnaが単結合を形成したエチレン構造を0ないし3個有する;さらに、2つのRnaが一緒になって酸素と結合して形成されるエポキシ構造を0ないし2個有しても良い;さらに、2つのRnaが一緒になって形成される2−オキソ−1,3−ジオキサン環構造を1個を表しても良い;さらに、同一炭素上のRnaとRnbが一緒になってケトン構造(=O)またはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;
但し、
(限定項1)上記化合物が下記式(2)で表されるとき、
Figure 2002060890
およびR21の少なくともいずれかはヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり;
(限定項2)上記化合物が下記式(3)で表されるとき、
Figure 2002060890
はヒドロキシまたはアセトキシであり、R、RおよびR21はOHであり;
(限定項3)式(4)で表される化合物は除く。
Figure 2002060890
2.式(5)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(5)中、
、R10、R12およびR14は同一または異なって水素またはメチルを表す;
3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6bは同一または異なって
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)それぞれ置換基を有していても良い
▲1▼C1−22アルキル、
▲2▼C1−22アルコキシ、
▲3▼ArCHO−(式中、Arはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリールまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールを表す)、
▲4▼C2−22アシロキシ、
▲5▼C3−22不飽和アシロキシ、
▲6▼−OCORco(式中、Rcoはそれぞれ置換基を有していても良い(i)C14アリール、(ii)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(iii)C1−22アルコキシ、(iv)不飽和C2−22アルコキシ、(v)C6−14アリールオキシまたは(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリールオキシを表す)、
▲7▼C1−22アルキルスルホニルオキシ、
▲8▼ベンゼンスルホニルオキシ
または
▲9▼−OSiRs1s2s3(式中、Rs1、Rs2、Rs3は同一または異なってメチル、エチル、i−プロピル、t−ブチルまたはフェニルを表す)、
(4)ハロゲン
または
(5)−R−NRN1N2{式中、Rは単結合もしくは−O−CO−を表す;RN1、RN2は1)同一または異なって▲1▼水素あるいは▲2▼それぞれ置換基を有していても良い(i)C1−22アルキル、(ii)不飽和C3−22アルキル、(iii)C2−22アシル、(iv)不飽和C3−22アシル、(v)C6−14アリール、(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(vii)ベンジル(viii)C1−22アルキルスルホニルまたは(ix)ベンゼンスルホニルを表すか、もしくは2)NRN1N2が一緒になって置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表しても良い}を表す;
7aとR7b
(1)それぞれ異なって
1)水素、
2)−OR(式中、Rは水素、メチル、アセチル)、
3)−OR(式中、Rはそれぞれ置換基を有していても良い
(i)C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)、
(ii)−CHAr、
(iii)C3−22アシル、
(iv)C3−22不飽和アシル、
(v)−CORco
(vi)C1−22アルキルスルホニル、
(vii)ベンゼンスルホニルまたは
(viii)−SiRs1s2s3を表す)
または
4)−R−NRN1N2
であるか、または
(2)R7aとR7bが一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox:式中、Roxはそれぞれ置換基を有していても良い▲1▼C1−22アルキル、▲2▼不飽和C3−22アルキル、▲3▼C6−14アリール、▲4▼5員環ないし14員環ヘテロアリールまたは▲6▼ベンジルを表す)を表す;
さらに、R3a、R3bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造(=NORox)をあらわしても良い;
さらに、R6aとR6bが一緒になってスピロオキシラン環またはエキソメチレンを表しても良い;
さらに、R6aとR6bのどちらか一方とR7aとR7bのどちらか一方が一緒になって1,3−ジオキソラン環を形成しても良い;
Gは
[1]
Figure 2002060890
{式中、R16a、R16bは同一または異なって水素、メチルまたはヒドロキシを表す;
17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21aおよびR21bは同一または異なって
(1)水素、
(2)置換基を有していても良いメチル、
(3)−OR
(4)−OR
(5)ハロゲン
または
(6)−R−NRN1N2を表す;
Figure 2002060890
は同一または異なって▲1▼水素、▲2▼メチル、▲3▼ヒドロキシ、▲4▼−OR、▲5▼−OR、▲6▼−R−NRN1N2または▲7▼ハロゲンを意味する;
さらに、
18aまたはR18bのどちらか一方とR19aまたはR19bのどちらか一方が一緒に
Figure 2002060890
さらに、
19aまたはR19bのどちらか一方とR20aまたはR20bのどちらか一方が一緒に
Figure 2002060890
さらに、
21aとR21bが一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)を表すかまたは▲2▼オキシム構造(=NORox)を表しても良い;
さらに、
21aまたはR21bのどちらか一方とR22aまたはR22bのどちらか一方が一緒に
Figure 2002060890
さらに、
19aまたはR19bのどちらか一方とR21aまたはR21bのどちらか一方が一緒に
Figure 2002060890
[2]
Figure 2002060890
{式中、
16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18bは式(G−I)中の定義と同義で
Figure 2002060890
f3b、Rf4aおよびRf4bは同一または異なって水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセトキシを表し、Rf5はメチルまたはエチルを表す)を表す}で表されるか、または
[3]
Figure 2002060890
{式中、R16a、R16b、R17a、R17bは式(G−I)中の定義と同義である;R
Figure 2002060890
f4aおよびRf4bは同一または異なって水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセトキシを表し、Rf5はメチルまたはエチルを表す)を表す}で表される;但し、限定項1、2および3を含む。
3.式(6)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(6)中、R、R3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12およびR14は式5の定義と同義である;
12aおよびR13は(1)それぞれ水素を表すかまたは(2)一緒になって▲1▼単結
Figure 2002060890
す;
14aおよびR15は(1)それぞれ水素を表すかまたは(2)一緒になって▲1▼単結
Figure 2002060890
ただし、式(6)においては(1)R12aおよびR13が一緒になって単結合を形成する場合はR14aとR15は▲1▼それぞれ水素であるかまたは▲2▼一緒になってエポキシであり、(2)R14aおよびR15が一緒になって単結合を形成する場合はR12aとR13は▲1▼それぞれ水素であるかまたは▲2▼一緒になってエポキシである;
sv
(1)式(5)のGの定義と同義であるか、または
Figure 2002060890
、R18b、R19aおよびR19bは式5の定義と同義である;R19cは水素、C1−4アルキルを表す)を表す。
4.式(7)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(7)中、R、R3a、R3b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは式5の定義と同義である;R12aおよびR13は(1)それぞれ水素を表す
Figure 2002060890
5.式(8)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(8)中、R、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは式5の定義と同義である;R12a、R13、R14aおよびR15は式7の定義と同義である。
6.式(9)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(9)中、R、R6a、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは式5の定義と同義である;R12a、R13、R14aおよびR15は式7の定義と同義である。
7.式(10)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(10)中、R、R3a、R6a、R6b、R10、R12、R14およびGは式5の定義と同義であり;R12a、R13、R14aおよびR15は式7と同義である。
8.式(11)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(11)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは式5の定義と同義である;R18は水素またはメチルを表す;

(1)
Figure 2002060890
、R7a、R7bおよびR10は式5の定義と同義である。)、
(2)
Figure 2002060890
およびR10は式7の定義と同義である)、
(3)
Figure 2002060890
およびR10は式8の定義と同義である)、
(4)
Figure 2002060890
義と同義である)または
(5)
Figure 2002060890
定義と同義である)で表される;但し、限定項1、2および3を含む。
9.式(12)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(12)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは式5の定義と同義である;R18およびGは式11の定義と同義である。
10.式(13)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(13)中、−−−は単結合または二重結合を表す;R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは式5の定義と同義である;、R18およびGは式11の定義と同義である。
11.式(14)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(14)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R20a、R20bおよびR21cは式5の定義と同義である;Gは式11の定義と同義である。
12.式(H−I)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(H−I)中、R2h、R5h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシメチル、または
(4)C2−8アシロキシメチルを表す;
3h’、R5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
(1)水素、
(2)ヒドロキシ
(3)メトキシまたは
(4)C2−8アシロキシを表す;
5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い;但し、限定項1、2および3を含む。
13.式(H−I)において、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’がヒドロキシ、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20がメチル、R20h’がヒドロキシ、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がプロパノイルオキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’とR22hが全て水素である化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がアセトキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がアセトキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがアセトキシメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R がメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hとR20h’がともに水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hがメチル、R16hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR16hがともにメチル、R12hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R12hとR16hがともにメチル、R10hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがアセトキシメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6hが全て水素、R6h’がアセトキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hがメチル、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22hがともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hがメチル、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’が水素、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6hとR6h’が全て水素、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が水素、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が水素、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がアセトキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hが水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R 0hがメチル、R20h’が水素、R21hが水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR16hがともにメチル、R12hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
および
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
14.式(H−II)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(H−II)中、R2h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシメチルまたは
(4)C2−8アシロキシメチルを表す;
3h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
(1)水素、
(2)ヒドロキシ
(3)メトキシまたは
(4)C2−8アシロキシを表す;
さらに、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い。
15.式(H−II)において、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がアセトキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R 6h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
16.式(H−III)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、R2h、R5h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシメチル、または
(4)C2−8アシロキシメチルを表す;
5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
(1)水素、
(2)ヒドロキシ
(3)メトキシまたは
(4)C2−8アシロキシを表す;
さらに、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
さらに、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い。
17.式(H−III)において、
2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がアセトキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
18.式(H−IV)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、R2h、R3h、R4h、R5h、R6h、R7h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシメチル、または
(4)C2−8アシロキシメチルを表す;
3h’、R5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
(1) 水素、
(2) ヒドロキシ
(3) メトキシまたは
(4) C2−8アシロキシを表す;
さらに、R3hとR3h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
さらに、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
さらに、R7hとR7h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
さらに、R21hとR21h’がが一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R4hとR5h
Figure 2002060890
スピロオキシラン構造であっても良い;但し、限定項1、2および3を含む。
19.式(H−IV)において
2hが水素、R3hとR3h’が一緒になってケトン構造、R4hとR5h
Figure 2002060890
hが水素、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
2hが水素、R3hが水素、R3h’がヒドロキシ、R4hとR5hとR5h’が全て水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7hとR7h’が一緒になってケトン構造、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
20.式(H−V)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(H−V)中、R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R20h’およびR21h’は式(H−I)の定義と同義である;R18hは水素またはメチルを表す;
21h”は水素、メチルまたはエチルを表す;Gmh
(1)式
Figure 2002060890
(式中、R2h、R3h’、R5h、R5h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは式(H−I)の定義と同義である。)、
(2)式
Figure 2002060890
(式中、R2h、R3h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは式(H−II)の定義と同義である。)
(3)式
Figure 2002060890
(式中、R2h、R5h、R5h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは式(H−III)の定義と同義である)、
(4)式
Figure 2002060890
(式中、R2h、R6h、R7h’およびR10hは(式H−I)の定義と同義である)、または
(5)式
Figure 2002060890
(式中、R2h、R3h’、R6h、R6h’およびR10hは式(H−I)の定義と同義である)で表される;但し、限定項1、2および3を含む。
21.式(H−V)において、
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’とR18hが全て水素、がR20hとR21h’とR21h’’が全て水素、R20h’がヒドロキシである化合物、
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R18hとR20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’とR18hとR20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R18hがメチル、R20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、および
mhが式(MH−V)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’とR18hとR20h’が全て水素、R20hメチル、R21h’がヒドロキシ、R21h’’がエチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
22.式(H−VI)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R20h’、R21h、R21h’、R22hおよびR22h’は式(H−I)の定義と同義である;Gmhは式(H−V)の定義と同義である。
23.式(H−VI)において
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hがともに水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物、および
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hと12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’がすべて水素、R21h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
24.式(H−VII)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、Gmhは式(H−V)の定義と同義である;−−−は単結合または二重結合を表す;R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R20h’、R21h、R21h’、R22hおよびR22h’は式(H−I)の定義と同義である。
25.式(H−VII)において
mhが式(MH−I)で表され、−−−が二重結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’が全て水素、R21h’がヒドロキシおよびR22hがメチルである化合物、
mhが式(MH−I)で表され、−−−が単結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’が全て水素、R21h’がヒドロキシおよびR22hがメチルである化合物および
mhが式(MH−II)で表され、−−−が二重結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’がすべて水素、R21h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
26.式(H−VIII)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、Gmh、R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R22hおよびR22h’は式(H−I)と同義である;R18h’は水素またはヒドロキシを表す。
27.式(H−VIII)において、
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R22h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物、および
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R22h’が水素、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
28.式(H−IX)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、Gmhは式H−Vの定義と同義である;C14 −−15およびC16 −−17は同一または異なって単結合または二重結合を表す;R12h、R16h、R18hは式(H−V)と同義である;R14hは水素またはメチルをあらわす;R18h’は水素またはヒドロキシを表す;R19hおよびR19h’は(1)同一または異なって水素、メチルまたはヒドロキシを表すか、または(2)R19hとR19h’が一緒になってケトン構造(=O)を表す。
29.式(H−IX)において
mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R14hとR18hとR19hが全て水素、およびR18h’とR19h’がともにヒドロキシである化合物、
mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hがともに水素、R18hがメチル、R18h’がヒドロキシであり、R19hとR19h’が一緒になってケトン構造である化合物、および
mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hがともに水素、R18hがメチル、R18h’がヒドロキシ、R19hが水素、R19h’がヒドロキシである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
30.式(H−X)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、Gmh、R16h、R17h’は式(H−V)の定義と同義であり;R14hは水素またはメチルを表す;C14 −−15およびC16 −−17は同一または異なって単結合または二重結合を表す;R18h’は水素またはヒドロキシであり;R18h’’は(1)メチルまたは(2)式(R−F)を表す。
31.式(H−X)において
mhが式(MH−I)で表され、R18h’’が式(R−F)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R14hとR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシであり、Rf3aとRf5がともにメチルで、Rf3bとRf4bがともに水素で、Rf4aがヒドロキシである化合物、
mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hとR17h’が全て水素、R18h’がヒドロキシであり、R18h’’がメチルであす化合物、および
mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hがともにメチル、R14hとR18h’がともに水素、R17h’がヒドロキシ、R18h’’がメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
32.式(H−XI)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、GmhおよびR12hは式(H−V)の定義と同義である;R16h’’は水素、メチルまたはヒドロキシを表す;
17h’’は(1)水素、または(2)式(R−F)を表す。
33.式(H−XI)において
mhが式(MH−I)で表され、R17h’’が式(R−F)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16h’’が全てメチル、Rf3aとRf4aがともにヒドロキシ、Rf3bが水素、Rf4bがメチルで、Rf5がエチルである化合物、および
mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6h’が全て水素、R6hがメチル、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hがともにメチル、R16h’’がヒドロキシであり、R17h’’が水素である化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
34.式(15)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(15)中、Gmrは、
(1)式
Figure 2002060890
[式中、R2r、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは同一または異なって
1)水素、
2)置換基を有していても良いメチル
3)−OR(式中、Rは▲1▼水素、▲2▼メチルまたは▲3▼アセチルを表す)
4)−OR{式中、Rはそれぞれ置換されていても良い
▲1▼ C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)
▲2▼ −CHAr、
▲3▼ C3−22アシル、
▲4▼ C3−22不飽和アシル、
▲5▼ −CORco
▲6▼ C1−22アルキルスルホニル、
▲7▼ ベンゼンスルホニル
または
▲8▼ −SiRs1s2s3
を表す}
5)ハロゲン
または
6)−R−NRN1N2で表される
(Ar、Rco、Rs1、Rs2、Rs3、R、RN1、RN2は式5の定義と同義である);
さらに、R5rとR5r’が一緒になってケトン構造を表しても良い;
さらに、R6rとR6r’が一緒になってスピロオキシラン構造またはエキソメチレン構造を表しても良い;
さらに、R6rとR6r’のどちらか一方とR7r’が一緒になって1,3−ジオキソラン環を表しても良い]、
(2)式
Figure 2002060890
(式中、R2r、R3r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)、
(3)式
Figure 2002060890
(式中、R2r、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)、
(4)式
Figure 2002060890
(式中、R2r、R6r、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)または
(5)式
Figure 2002060890
(式中、R2r、R3r’、R6r、R6r’およびR10rは上述した定義と同義である)で表される;
12r、R16r、R16r’、R17r’、R18r、R20r、R20r’、R21r、R21r’、R22rおよびR22r’は同一または異なって
1)水素、
2)置換されていても良いメチル
3)−OR(式中、Rは▲1▼水素、▲2▼メチルまたは▲3▼アセチルを表す)または
4)−OR{式中、Rはそれぞれ置換されていても良い
▲1▼C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)
▲2▼−CHAr、
▲3▼C3−22アシル、
▲4▼C3−22不飽和アシル、
▲5▼−CORco
▲6▼C1−22アルキルスルホニル、
▲7▼ベンゼンスルホニル
または
▲8▼−SiRs1s2s3を表す}
5)ハロゲン
または
6)−R−NRN1N2で表される(Ar、Rco、Rs1、Rs2、Rs3、R、RN1、RN2は式5の定義と同義である);
さらにR21rとR21r’が一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)またはオキシム構造(=NORox:式中Roxは式5の定義と同義である)を表しても良い;
AおよびBは、一方が1)ハロゲンまたは2)それぞれ置換基を有していてもよい▲1▼アルキルスルホニルオキシもしくは▲2▼ベンゼンスルホニルオキシもしくは▲3▼C1−22アルコキシであるとき、他方が1)ヒドロキシまたは2)それぞれ置換基を有していてもよい▲1▼C1−22アルコキシもしくは▲2▼C2−22アシロキシである。
35.式(16)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(16)中、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R、R17r’、R20r、R20r’、R21r、R21r’、R22rおよびR22r’は式15の定義と同義である;
2s、R10s、R12s、R16s、およびR18sは同一または異なって水素またはメチルを表す;但し、限定項3を含む。
36.式(17)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(17)中、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’、R17r’、R20r、R20r’、R22rおよびR22r’は式15の定義と同義である;R2s、R10s、R12s、R16sおよびR18sは式16の定義と同義である、但し、限定項3を含む。
37.式(18)で表される化合物、もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(18)中、R17s’は水素またはヒドロキシを表す;R18sは水素またはメチルを表す;R21s’はヒドロキシまたはメトキシを表す;RAMは−NRam1am2を表す[式中Ram1およびRam2は(1)同一または異なって1)水素、または2)それぞれ置換基を有していても良い▲1▼C1−22アルキル、▲2▼C3−8シクロアルキル、▲3▼不飽和C3−22アルキル、▲4▼C2−22アシル、▲5▼不飽和C3−22アシル、▲6▼C6−14アリール、▲7▼C3−8シクロアルケニル、▲8▼5員環ないし14員環ヘテロアリール、▲9▼アラルキ
Figure 2002060890
置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表す。
38.式(18)において、
(1)RAMが、
Figure 2002060890
N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミノ、またはN−(3−ヒドロキシプロピル)−N−エチルアミノの中から選ばれる置換基を1つないし4つ有していても良い化合物、
(2)RAM
Figure 2002060890
さらに、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルの中から選ばれる置換基を1つないし4つ有していても良い化合物群、および
(3)RAMが、
Figure 2002060890
メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、アミノ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イルの中から選ばれる置換基を1つまたは2つ有していても良い化合物、
からなる化合物群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
39.式(19)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式中、GmrおよびR12rは式(15)の定義と同義である;Zは酸素または式
Figure 2002060890
ても良いC1−8アルキル、C1−8アルケニルまたはC1−8アルキニルを表す}を表す。
40.式(20)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(20)中、A’、B’は一緒になって酸素すなわちエポキシ構造を表すか、またはどちらか一方がヒドロキシで他方がクロル、ブロム、ヒドロキシ、メトキシのいずれかを表す;R21a’、R21b’は一緒になって酸素すなわちケトン構造を表すか、またはどちらか一方が水素で他方がヒドロキシ、メトキシ、−ORのいずれかを表す;R3”、R6”、R7”は同一または異なって水素、アセチル、−Rを表す;R16、R17、R20は同一または異なって水素、ヒドロキシ、−ORを表す;R12はメチル、−CHOH、−CHORを表す。
[ここで、RはC−Cアルキル、C−Cアシル、RbnCH、RbnCO、Rn1n2NCOをあらわす;Rbnは以下に挙げた置換基を1つ以上有していても良いC−C10アリール、C−C14ヘテロアリールを表し、Rn1、Rn2は同一または異なって水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、以下に挙げた置換基を1つ以上有していても良いベンジル、またはRn1とRn2が一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−置換ピペラジン、モルホリンを表す;
ここで言う置換基は以下を指す。
a)C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアシル、
b)フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
c)カルボン酸、スルホン酸、カルボン酸エステル、窒素上に置換基を有していても良いカルボキサミド、
d)ニトロ、アミノ、N−モノ置換アミノ、N,N−ジ置換アミノ、
e)水酸基、メルカプタン、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキルスルホキサイド、C−Cアルキルスルホン;但し、限定項1、2および3を含む。
41.式(21)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
Figure 2002060890
式(21)中、R3”、R6”は水素を表し、R7”は水素またはアセチルを表し、R16、R17、R20は同一または異なって水素、ヒドロキシを表し、R21a、R21bは一緒になって酸素すなわちケトン構造を表すか、どちらか一方がヒドロキシまたはメトキシで他方が水素を表し、R12はメチルまたは−CHOHを表す;但し、限定項1、2および3を含む。
42.式(21)においてR3”、R6”、R17が水素であり、R7”が水素またはアセチルであり、R16、R20が同一または異なって水素またはヒドロキシであり、R21a’、R21b’が一緒になって酸素であるか、または一方がヒドロキシで他方が水素であり、R12’がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
43.式(21)においてR3”、R6”、R17が水素であり、R7”がアセチルであり、R16、R17が同一または異なって水素またはヒドロキシであり、R21a、R21bが一緒になって酸素であるか、または一方がヒドロキシで他方が水素であり、R12がメチルまたは−CHOHを表す化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
44.式(21)においてR3”、R6”、R7”、R17、R20、R21aが水素であり、R16、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
45.式(21)においてR3”、R6”、R7”、R16、R17、R21aが水素であり、R20、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
46.式(21)においてRa”、R6”、R7”、R16、R17、R20、R21aが水素であり、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
47.式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R21aが水素であり、R20、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
48.式(21)においてR3”、R6”、R17、R20、R21aが水素であり、R16、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
49.式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R20が水素であり、R21a、R21bが一緒になって酸素であり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
50.式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R20、R21aが水素であり、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
51.上記いずれかに記載した化合物、もしくはその薬理学的に許容されるその塩、またはそれらの水和物から選ばれる少なくとも1種を有効成分とする医薬。
医薬は、好ましくは、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤、VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せんまたは遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、固形腫瘍治療剤、特に固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌、またはメラノーマである医薬、白血病治療剤、遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤、VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤または血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤である。
また、上記医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法を本発明は提供する。特に、VEGF産生抑制作用が有効な疾患または血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法がある。
さらに、上記医薬または予防・治療剤を製造するために本発明のいずれかの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物をその製造に使用することも提供する。特に、遺伝子発現制御が有効な疾患、VEGF産生抑制作用が有効な疾患、血管新生阻害作用が有効な疾患または固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造に使用することがある。
また、本発明は、ストレプトミセス・エスピー・エムイーアール・11107(Streptomyces sp.Mer−11107,FERM P−18144)またはその変異株を栄養培地中で培養し、その培養液から、上記いずれかに記載した化合物を採取し、さらにここで得られた化合物を原料として種々の修飾合成を行う事でそれらの誘導体を得ることを特徴とする本発明の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、式(4)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含む遺伝子発現制御が有効な疾患、VEGF産生抑制作用が有効な疾患、血管新生阻害作用が有効な疾患または固形腫瘍に対する予防・治療剤を提供する。また、これを用いる予防・治療方法、この予防・治療剤を製造するための用途も提供する。この予防・治療剤は、好ましくは、血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、乾せん治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、または固形腫瘍治療剤である。固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌またはメラノーマである場合特に有効である。
Figure 2002060890
本発明類似の12員環マクロライド化合物としてFD895(特開平4−352783)が知られている。しかしin vitroの細胞障害活性は示されているものの、P388マウス白血病細胞を用いた動物実験において無効であった(Seki−Asano M.et al,J.Antibiotics,47,1395−1401,1994)。
本発明化合物を生産するために使用する菌として次の寄託菌株が使用できる。菌株は日本国305−8566茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター(IPOD)に国際寄託した。
Streptomyces sp.Mer−11107はFERM P−18144として日本国305−8566茨城県つくば市東1丁目1番3号在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託した。さらに日本国305−8566茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター(IPOD)において、これを国際寄託FERM BP−7812に移管した。
他に、Streptomyces sp.A−1532、Streptomyces sp.A−1533およびStreptomyces sp.A−1534も日本国305−8566茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター(IPOD)にそれぞれFERM BP−7849、FERM BP−7850およびFERM BP−7851として国際寄託した。
以下に本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物(1)またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明に含まれる。本発明にかかる化合物(1)が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物(1)またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本願明細書において用いる「C1−22アルキル」とは、炭素数が1ないし22個のアルキル基を示し、好適な基としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−プロピルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
本願明細書において用いる「不飽和C2−22アルキル」とは、炭素数2乃至22個のアルケニル基または炭素数が2乃至22個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1,3−ヘキサンジエニル基、1,6−ヘキサンジエニル基、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、3−メチル−1−プロピニル基、1−エチニル−2プロピニル基、2−メチル−3−プロピニル基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、1,3−ヘキサンジインイル基、1,6−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「C2−22アシル」とは、炭素数が2ないし22個からなるアシル基を示し、好適な基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、iso−ブチリル基、バレリル基、iso−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、等の直鎖または分枝状アシル基があげられる。また本明細書において用いる「C2−22アシロキシ」は「C2−22アシル」に対応する部分構造を有する。
本願明細書において用いる「不飽和C3−22アシル」とは、炭素数が3ないし22個からなり二重結合または三重結合を有するアシル基を示し、好適な基としてはアクリル基、プロピオル基、クロトニル基、iso−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基、等の直鎖または分枝状アシル基があげられる。また本明細書において用いる「C3−22不飽和アシロキシ」は「C3−22不飽和アシル」に対応する部分構造を有する。
本願明細書において用いる「C1−22アルコキシ」とは、炭素数1乃至22個のアルコキシ基を示し、好適な基としてはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキソキシ基、iso−ヘキソキシ基、1,1−ジメチルプロピルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロピルオキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブチルオキシ基、1,3−ジメチルブチルオキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「不飽和C2−22アルコキシ」とは、炭素数2乃至22のアルケニルオキシ基またはアルキニルオキシを示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、1−プロペニルオキシ基、2−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、2−メチル−1−プロペニルオキシ基、3−メチル−1−プロペニルオキシ基、2−メチル−2−プロペニルオキシ基、3−メチル−2−プロペニルオキシ基、1−ブテニルオキシ基、2−ブテニルオキシ基、3−ブテニルオキシ基、1−ペンテニルオキシ基、1−ヘキセニルオキシ基、1,3−ヘキサンジエニルオキシ基、1,6−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、2−ブチニルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「C3−8シクロアルキル」とは、3乃至8個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「C3−8シクロアルケニル基」とは、3乃至8個の炭素原子で構成されたC3−8シクロアルケニル基を示し、好適な基としてはシクロプロペン−1−イル、シクロプロペン−3−イル、シクロブテン−1−イル、シクロブテン−3−イル、1,3−シクロブタジエン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、シクロペンテン−3−イル、シクロペンテン−4−イル、1,3−シクロペンタジエン−1−イル、1,3−シクロペンタジエン−2−イル、1,3−シクロペンタジエン−5−イル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル、シクロヘキセン−4−イル、1,3−シクロヘキサジエン−1−イル、1,3−シクロヘキサジエン−2−イル、1,3−シクロヘキサジエン−5−イル、1,4−シクロヘキサジエン−3−イル、1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、シクロヘプテン−1−イル、シクロヘプテン−3−イル、シクロヘプテン−4−イル、シクロヘプテン−5−イル、1,3−シクロヘプテン−2−イル、1,3−シクロヘプテン−1−イル、1,3−シクロヘプタジエン−5−イル、1,3−シクロヘプタジエン−6−イル、1,4−シクロヘプタジエン−3−イル、1,4−シクロヘプタジエン−2−イル、1,4−シクロヘプタジエン−1−イル、1,4−シクロヘプタジエン−6−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−3−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−2−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−1−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−7−イル、シクロオクテン−1−イル、シクロオクテン−3−イル、シクロオクテン−4−イル、シクロオクテン−5−イル、1,3−シクロオクタジエン−2−イル、1,3−シクロオクタジエン−1−イル、1,3−シクロオクタジエン−5−イル、1,3−シクロオクタジエン−6−イル、1,4−シクロオクタジエン−3−イル、1,4−シクロオクタジエン−2−イル、1,4−シクロオクタジエン−1−イル、1,4−シクロオクタジエン−6−イル、1,4−シクロオクタジエン−7−イル、1,5−シクロオクタジエン−3−イル、1,5−シクロオクタジエン−2−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−3−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−2−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−1−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−7−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−2−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−1−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−5−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−6−イル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「C6−14アリール」とは、6乃至14個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、ならびに、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。好適な例をあげると、フェニル基、インデニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。
本願明細書における「5乃至14員環ヘテロアリール」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の5乃至14員芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等;含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等;含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等;2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素」とは、窒素原子1つの他に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子をさらに1個以上含んでいても良い単環式、二環式または三環式の3乃至14員非芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、アジリジニル基、アセチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環(例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基)も含まれる。
本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、C −8アルキル基、C2−8アルケニル基(例えばビニル基)、C2−8アルキニル基(例えばエチニル基)、C6−14アリール基(例えば、フェニル基、等)、5乃至14員ヘテロアリール基(例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、等)、水酸基、C1−8アルコキシ基、C1−8アシル基、C2−8アシロキシ基、C2−8アルケニルオキシカルボニル基、C2−8アルキニルオキシカルボニル基、C1−8アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシカルボニル基、チオール基、C1−8アルキルチオ基、C1−8アルキルスルホキサイド基、C1−8アルキルスルホニル基、C1−8アルキルスルホニルオキシ基、ヒドロキシスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、、N−C1−8アルキルアミノ基、N,N−ジC1−8アルキルアミノ基、N−C2−8アルケニルアミノ基、N,N−ジC2−8アルケニルアミノ基、N−C2−8アルキニルアミノ基、N,N−ジC2−8アルキニルアミノ基、N−アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ基)、N−ヘテロアリールアミノ基(例えば2−ピリジルアミノ基、3−ピリジルアミノ基、1−ピロイルアミノ基、等)、N−C1−8アルキル−N−アリールアミノ基、N−C1−8アルキル−N−ヘテロアリールアミノ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C1−8アルキルスルホニルアミノ基、C2−8アルケニルスルホニルアミノ基、C2−8アルキニルスルホニルアミノ基、N−C1−8アルキルカルバモイル基、N−C1−8アルキルカルバモイル基、N−C2−8アルケニルカルバモイル基、N,N−ジC2−8アルキニルカルバモイル基、C2−8アシルアミノ基、等から選ばれる1個以上の基があげられる。
以下に本発明に記載された、1.分離された生産菌の性状、2.生産菌の培養法、3.活性物質の精製法、4.活性物質の修飾法、5.活性物質の利用法について開示する。
1.分離された生産菌の性状
本発明化合物の精製原料として、ストレプトミセス属の菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、本発明の代表的な菌株として、本発明者らがMer−11107菌株と番号を付した菌株が挙げられる。この菌株の菌学的性状は次の通りである。
(1)Streptomyces sp.Mer−11107,FERM BP−7812
(1).形態
基生菌糸より螺旋状(Spirales)の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に10〜20個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは0.7×1.0μm位で、胞子の表面は平滑(smooth)を示し、胞子のう、菌核、鞭毛などの特殊な器官は認められない。
(2).各種培地における生育状態
各種培地上で28℃、2週間培養後の培養性状を以下に示す。色調の記載はコンティナー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニー・マニュアル(Container Corporation of AmericaのColor Harmony Manual)の色標名と括弧内に示す符号で表示する。
1)イースト・麦芽寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子(Light gray;d)が見られる。培養裏面はLight melon yellow(3ea)である。溶解性色素は産生しない。
2)オートミール寒天培地
生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子(Gray;g)が見られる。培養裏面はNude tan(4gc)またはPutty(1 1/2ec)である。溶解性色素は産生しない。
3)スターチ・無機塩寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子(Gray;e)が見られる。培養裏面はFawn(4ig)またはGray(g)である。溶解性色素は産生しない。
4)グリセリン・アスパラギン寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子(White;a)が見られる。培養裏面はPearl pink(3ca)である。溶解性色素は産生しない。
5)ペプトン・イースト・鉄寒天培地
生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面はLight melon yellow(3ea)である。溶解性色素は産生しない。
6)チロシン寒天培地
生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子(White;a)が見られる。培養裏面はPearl pink(3ca)である。溶解性色素は産生しない。
(3).各種炭素源の同化性
プリードハム・ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加え、28℃、培養2週間後の生育状況を以下に示す。
1)L−アラビノース ±
2)D−キシロース ±
3)D−グルコース +
4)D−フルクトース +
5)シュークロース +
6)イノシトール +
7)L−ラムノース −
8)D−マンニトール +
9)D−ラフィノース +
(+は同化する、±は多少同化する、−は殆ど同化しない。)
(4).生理学的諸性質
本菌の生理学的諸性質は以下の通りである。
Figure 2002060890
(5).菌体成分
本菌の細胞壁からLL−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出された。
以上の菌学的性質から本菌はストレプトミセス(Streptomyces)属の菌であると思われる。そこで本発明者らは本菌をストレプトミセス・エスピー・エムイーアール・11107(Streptomyces sp.Mer−11107)と命名した。
2.生産菌の培養法
本発明の生理活性物質11107A〜BJは、上記菌株あるいはその変異株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造される。生理活性物質11107A〜BJの生産菌としては、ストレプトミセス属に属し、11107A〜BJを生産する能力を有するものであれば、上記菌株に限らず全て本発明に利用できる。以下11107A〜BJおよび上記菌株が産生する類似体を併せて、11107類縁体と称す。
上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気攪拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地などいずれも利用可能である。培地組成としては炭素源としてのグルコース、ガラクトース、シュークロース、マルトース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源としてはファーマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、魚粉、グルテンミール、カゼイン、乾燥酵母、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどの無機窒素源を単独または組み合わせて用いうる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸銅、硫酸鉄、塩化マンガン、塩化コバルト等の塩類、重金属類塩、ビタミンBおよびビオチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては0.05%以下が望ましい。
培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択し得る。例えば培地のpHは5〜9程度、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常20〜40℃、好ましくは24〜30℃または好ましくは28〜35℃に保つのがよい。培養日数は2〜8日程度で、通常4〜7日程度または通常3〜5日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された本発明の生理活性物質11107類縁体は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法などにより回収可能である。
3.活性物質の精製法
培養終了後、培養液から11107類縁体を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、トルエン等を用いた有機溶媒抽出、ダイヤイオンHP−20などの疎水性吸着樹脂を用いた吸脱着処理、セファデックスLH−20等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着クロマトグラフィー、もしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、11107類縁体を単離精製することができる。
4.活性物質の精製法
培養終了後、培養液から11107類縁体を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、酢酸エチル、クロロホルム等を用いた有機溶媒抽出、各種のイオン交換クロマトグラフィー、セファデックスLH−20等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着クロマトグラフィー、もしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、11107類縁体を単離・精製することができる。
5.活性物質の修飾法
式(I)以下各式で表される本発明の化合物は、単離・精製した11107類縁体から一般的な有機合成手段を用いて合成することができる。代表的なものとして、例えば以下に示す方法、およびこれらの方法を組み合わせることにより合成することができる。製造において、反応化合物は保護基を有してもよく、目的化合物はその保護基を除去して得られる。
Figure 2002060890
(1)11107類縁体の水酸基を適宜保護した化合物の合成
11107類縁体の水酸基は適当な保護基で保護することができる。保護基を選択することで11107類縁体の水酸基を選択的な保護が可能である。保護基としてはエトキシエチル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、t−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリルなどで全て、あるいは一部の水酸基を保護することができる。
エトキシエチル、テトラヒドロピラニル各保護体はエチルビニルエーテルあるいはジヒドロピランを酸存在下、処理することにより合成できる。酸としては一般的な有機酸、無機酸、例えばパラトルエンスルホン酸ピリジニウム、パラトルエンスルホン酸などがあげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
このような保護基の脱保護は酸処理することにより容易に行うことができる。酸としては一般的な有機酸、無機酸、例えばパラトルエンスルホン酸ピリジニウム、パラトルエンスルホン酸などがあげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばメタノール、エタノールなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
メトキシメチル、t−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル保護体はそれぞれのクロル体、ブロム体あるいはトリフルオロメタンスルフホニル体を塩基存在下に反応させることにより合成できる。塩基としては、一般的な有機塩基、無機塩基、例えばイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウム、8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
このような保護基の脱保護はフッ素アニオンか酸処理することにより行うことができる。フッ素試薬としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、酸としては一般的な有機酸、無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などがあげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水などが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
また隣接した水酸基は酸触媒存在下ジメトキシアセトンで処理することにより保護することができる。酸としては一般的な有機酸、無機酸、例えばパラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
このような保護基の脱保護は酸処理することにより水酸基へと変換できる。酸としては一般的な有機酸、無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などがあげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばメタノール、エタノールなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(2)水酸基のアシル化反応
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基をアシル化することができる。生成物の保護基を除去し一般式(I)のアシル化誘導体を合成できる。アシル化反応としては酸無水物と塩基、酸クロリドと塩基、カルボン酸と縮合剤、カルボン酸とトリメチルシリルクロリド、あるいは光延反応である。酸無水物としては各種カルボン酸無水物が用いられるが、例えば酢酸無水物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物などであり、酸クロリドとしてはとしては各種酸クロリドが用いられるが、例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリドなどである。塩基として一般的な有機塩基、無機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。カルボン酸としては各種カルボン酸が用いられるが、例えば酢酸、プロピオン酸であり、縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸無水物、カルボニルジイミダゾールなどである。また光延反応ではトリフェニルフォスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テロラヒドロフランなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
また、本反応で脱離性の良いアシルオキシ基は脱離して二重結合を形成することもある。
(3)水酸基のアルキル化
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基をアルコキシ基に変換できる。生成物の保護基を除去し一般式(I)のアルキル誘導体を合成できる。アルキル化は、塩基の存在下R−Xで処理したり、メチル化ではメチルトリフルオロメタンスルホナートで処理することにより合成することができる。式中、Rは各種アルキルを用いることができるが、例えばメチル、エチル、ベンジルである。Xは脱離基を表す。脱離基は、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、トリフルオロメタンスルナート基等を挙げることが出来る。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンなどが挙げられる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(4)水酸基のハロゲンへの置換
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基をクロル、ブロム、ヨウ素、フッ素などのハロゲンに変換できる。生成物の保護基を除去し一般式(I)のハロゲン誘導体を合成できる。例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)やトリフェニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素と処理する。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(5)水酸基のスルホニル化
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基をスルホニル化できる。生成物の保護基を除去し一般式(I)のスルホニル誘導体を合成できる。適当な塩基存在下パラトルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化できる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(6)水酸基の炭酸エステル化
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基を塩基存在下、クロロホルメイト誘導体あるいはカルボニルジイミダゾールで処理する。生成物の保護基を除去し一般式(I)の炭酸エステル誘導体を合成できる。クロロホルメイト誘導体としては4−ニトロフェニルクロロホルメイト、フェニルクロロホルメイトなどが挙げられる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(7)水酸基のウレタン誘導体への変換
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基を塩基あるいは銅触媒の存在下イソシアネートと処理する。生成物の保護基を除去し一般式(I)のウレタン誘導体を合成できる。イソシアネートは限定しないが例えばエチルイソシアネート、メチルイソシアネート、フェニルイソシアネートなどである。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
また11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基を炭酸エステル化した誘導体を塩基存在下アミンとあるいはアミンのみで処理する。生成物の保護基を除去し一般式(I)のウレタン誘導体を合成できる。アミンは各種アミンが使用できるが、例えばメチルアミン、エチルアミン、アニリンなどが挙げられる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(8)水酸基のアミノ基への変換
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基を直接、あるいは脱離性の良い基に変換した後、アジド等を導入後アミンへと変換できる。生成物の保護基を除去し一般式(I)のアミン誘導体を合成できる。脱離性の良い基は例えばメタンスルホニル基やハロゲンである。
これら水酸基あるいは脱離性の良い基をアジドへと変換する場合はDPPA、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルフォスフィン、DPPAとDBU、DPPA、TMAD、TBPおよびアジ化ナトリウムなどを使用することができる。またはパラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理する。パラジウム触媒としては、Pd(PPhなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(9)酸化
11107類縁体あるいは適宜水酸基を保護した11107誘導体を酸化剤で処理し二重結合をオキシラン環に変換したり、アリル位を酸化したりできる。生成物の保護基を除去し一般式(I)の酸化体を合成できる。酸化剤としてはメタクロロ過安息香酸、t−ブチルヒドロパーオキシドなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(10)還元
11107類縁体あるいは適宜水酸基を保護した11107誘導体の二重結合を還元できる。生成物の保護基を除去し一般式(I)の還元体を合成できる。還元剤としては触媒存在下の水素、亜鉛、リチウムがあげられる。触媒としてはパラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ロジウム炭素などが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(11)水酸基の酸化
11107類縁体の水酸基あるいは適宜水酸基を保護した残りの水酸基を酸化剤で処理する。生成物の保護基を除去し一般式(I)のケトン体を合成できる。酸化剤としては。二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム、Dess−Martin試薬、Swern酸化条件の試薬などが用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(12)ケトン体からオキシムの合成
一般式(I)の化合物の内オキシム誘導体は相当するケトン体をアミンと処理することにより合成できる。アミンとしては、例えばヒドロキシルアミン、メトキシアミンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(13)ケトン体からアミンの合成
一般式(I)の化合物の内アミン誘導体は相当するケトン体をアミンと処理しさらに還元することにより合成できる。アミンとしては限定しないが、例えばメチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。還元剤としては、シアノヒドリドホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
(14)アミノ基の修飾
上記の反応により得られたアミノ化合物を用いて、水酸基のアシル化、スルホニル化、アルキル化と同様の方法により、修飾することが出来る。
(15)ハロヒドリンの合成
11107類縁体あるいは適宜水酸基を保護した11107誘導体のオキシラン環をHXで処理することによりA、Bのどちらか一方がヒドロキシで、他方がハロゲンの化合物に変換できる。保護基を除去し一般式(I)のハロヒドリン誘導体を合成できる。
HXは例えば塩化水素、または臭化水素である。あるいは、クロロトリメチルシランで処理した後、ヨウ化ナトリウムで処理し合成できる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、水などが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
合成したハロヒドリンの水酸基も水酸基修飾で述べた各種変換ができる。
(16)二重結合の酸化的開裂及びオレフィネーション
Figure 2002060890
一般式(I)の化合物は、単離・精製した11107類縁体あるいは11107誘導体の水酸基を適宜保護した化合物の二重結合を酸化的に開裂し生成することで得たアルデヒドをオレフィネーションし、その後、保護基を除去することにより合成できる。
例えば酸化剤としては、四酸化オスミウム、酸化ルテニウム、過マンガン酸カリウムを用いることが可能であり、生成するジオールの開裂には、過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛、などが用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
また二重結合をオゾン酸化、あるいは四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムを同時に処理することで直接アルデヒド体を得ることもできる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
このように合成したアルデヒドを適当な置換基を持つスルホネートと塩基でJulia olefinationあるいは適当な置換基を持つホスフェイトと塩基によるWittig反応を行うことで二重結合形成させ、式(I)で表される化合物を合成することができる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化リチウム、ブチルリチウム、リチウムジシクロヘキシルアミドなどを用いても良い。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。反応時間は10分から30時間である。反応温度は−78℃から加熱還流の温度である。
6.活性物質の利用法
本化合物は、遺伝子発現制御が有効な疾患、VEGF産生抑制作用が有効な疾患、及び、血管新生阻害作用が有効な疾患に対して、予防・治療剤として有効である。「予防・治療」とは、予防もしくは治療又はそれらの両方を指す。本化合物は、より具体的には、抗癌剤として、特に固形腫瘍に対する抗癌剤・癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌が挙げられる。また、白血病に対する抗がん剤としても有効である。さらに、血管腫治療剤としても有効である。またVEGF産生阻害作用に基づく、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤として有効である。これ以外にも、変形性関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。
該化合物を、注射剤として調製する場合は、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。
該化合物を各種疾患治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、肝疾患の種類などにより著しく異なるが、通常成人1日当たり約1mg〜100mgを1日1〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
本発明で、ストレプトミセス属の菌、その変異菌よりの発酵産物およびその誘導体から固形癌などにも有効な抗癌剤が見出された。
実施例
以下の実施例は次の形態を詳細に説明する。
実施例A1又はA1−1でMer−11107株の培養液を得た。これより実施例A2−A9で11107A−Gを得た。同様にH−Z、AA−AZ、BA−BGを実施例A10−67で得た。
Mer−11107の変異株である、EM07.015N13、EM07.015N54およびEM07.031N58、即ちそれぞれStreptomyces sp.A−1532、Streptomyces sp.A−1533およびStreptomyces sp.A−1534の培養液とそれよりの生産化合物をA68−A77で得た。即ち、11107BH、11107BIおよび11107BJを得た。
また、実施例B1−B82はそれぞれ特定した上記菌生産物のいずれかより出発し、化学合成により他の化合物を製造した。C1−C7は薬理実験データである。
以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例A1]Mer−11107の200Lタンク培養
Mer−11107株の斜面培養(ISP−2培地)から1白金耳を50mlの種母培地(グルコース2%、エスサンミート(味の素社製)1%、酵母エキス0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、殺菌前pH6.8)を入れた500ml容の三角フラスコに接種し、28℃で2日間培養して第一段種母培養液を得た。この培養液0.1mlを同じ種母培地100mlを入れた500ml容の三角フラスコに接種し、28℃で1日間培養して第二段種母培養液を得た。このようにして得た第二段種母培養液800mlを生産培地(ポテトでんぷん5%、ファルマメディア0.8%、グルテンミール0.8%、酵母エキス0.5%、炭酸カルシウム0.1%、殺菌前pH6.8)100Lを入れた200Lタンクに接種し、培養温度28℃で攪拌数90rpm、通気量1.0vvm、内圧20kPaの条件で5日間通気攪拌培養を行って培養液を得た。
[実施例A1−1]Mer−11107の培養及び精製
Mer−11107株の斜面培地(ISP−2)から1白金耳を50mlの種母培地(グリセリン2%、グルコース2%、大豆粉(エスサンミート:味の素社製)2%、酵母エキス0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、硫酸銅0.0005%、塩化マンガン0.0005%、硫酸亜鉛0.0005%、pH7.4)を入れた500ml容の三角フラスコに接種し、28℃で3日間振とう機上で培養して種母培養液を得た。この種母培養液0.6mlを、60mlの本培養培地(可溶性澱粉5%、コーンステープリカー0.5%、乾燥酵母0.5%、グルテンミール0.5%、炭酸カルシウム0.1%)を入れた500ml容の三角フラスコに接種して28℃で4日間振とう機上で培養を行って培養液を得た。
[実施例A2]11107A、B、C、D、E、F、Gの精製
実施例A1又はA1−1で得られた培養液(10リットル)を1−ブタノール(10リットル)にて抽出後、1−ブタノール層を減圧乾固し、100gの粗活性画分を得た。この粗活性画分をセファデックスLH−20(ファルマシア社製、1500ml)上に添加し、テトラヒドロフラン−メタノール(1:1)の溶媒で溶出した。溶出した粗活性画分を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−200)に付した。このカラムをノルマルヘキサンおよび酢酸エチル(1:9;v/v)の混液(2リットル)で溶出させ、11107A、11107B、11107Cを含む粗活性画分、および11107D、11107E、11107F、11107Gを含む粗活性画分を得た。得られた11107A、11107B、11107Cを含む粗活性画分を下記分取条件(A1)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、溶出される画分をそれぞれ集め、アセトニトリルを留去後、下記分取条件(A2)にて各々の画分をHPLCによる脱塩を行うことにより11107A(1.2mg)、11107B(6mg)、11107C(0.3mg)を得た。同様に11107D、11107E、11107F、11107Gを含む粗活性画分についても下記分取条件(A1)でHPLCにて分画し、溶出される画分をそれぞれ集め、アセトニトリルを留去後、下記分取条件(A2)にて各々の画分をHPLCによる脱塩を行うことにより11107D(1.8mg)、11107E(1mg)、11107F(0.1mg)、11107G(0.2mg)を得た。
実施例A2−1 11107A、B、C、D、E、F、Gの精製
培養液(10リットル)を1−ブタノール(10リットル)にて抽出後、ブタノール層を減圧乾固し、100gの粗活性画分を得た。この粗活性画分をセファデックスLH−20(ファルマシア社製、1500ml)上に添加し、テトラヒドロフラン−メタノール(1:1)の溶媒で溶出した。540mlから660mlまでに溶出した画分を減圧下で濃縮乾固し、残渣(660mg)を得た。さらにこの残渣を酢酸エチル及びメタノール(9:1;v/v)の混液に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−200、50g)に付した。このカラムをn−ヘキサン及び酢酸エチル(1:9;v/v)の混液(2リットル)で溶出し、468mlから1260mlまでに溶出した画分(粗活性画分A)及び1440mlから1566mlまでに溶出した画分(粗活性画分B)を集め、各々を減圧下で濃縮し、粗活性画分Aを25mg、粗活性画分Bを15mg得た。
得られた粗活性画分Aを下記分取条件(A)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し保持時間28分、34分、39分に溶出される画分をそれぞれ集め、アセトニトリルを留去後、下記分取条件(B)にて各々の画分をHPLCによる脱塩を行うことにより11107A(保持時間:36分、1.2mg)、11107B(保持時間:37分、6mg)、11107C(保持時間:38分、0.3mg)を得た。同様に粗活性画分Bについても下記分取条件(A)でHPLCにて分画し保持時間17分、21分、22分、26分から27分に溶出される画分をそれぞれ集め、アセトニトリルを留去後、下記分取条件(B)にて各々の画分をHPLCによる脱塩を行うことにより11107D(保持時間:36分、1.8mg)、11107E(保持時間:34分、1mg)、11107F(保持時間:28分、0.1mg)、11107G(保持時間:32分、0.2mg)を得た。
HPLC分取条件(A1)、(A)
カラム:YMC−PACK ODS−AM SH−343−5AM,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/0.15%リン酸二水素カリウム(pH3.5)(2:8−8:2,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
HPLC分取条件(A2)、(B)
カラム:YMC−PACK ODS−AM SH−343−5AM,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(2:8−10:0,v/v,0−40分,リニアグラジェント)
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(a)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−307,φ4.6mm×75mm(ワイエムシー社製)
温度:30℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/0.15%リン酸二水素カリウム(pH3.5)(2:8−8:2,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
保持時間:
11107A:13.4分
11107B:15.5分
11107C:17.3分
11107D:11.4分
11107E:12.9分
11107F:9.0分
11107G:10.8分
[実施例A3]11107Aの物理化学的性質
11107Aの物理化学的性質を以下に示した。11107Aは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,FAB−MS m/z 493(M−H)
3.分子式:C2846
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール、極大値)nm:239(ε28800)
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3364,2963,1732,1714,1455,1372,1176
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.97(3H,d,J=7.0Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,t,J=8.0Hz),1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.28(1H,m),1.33(3H,s),1.42(2H,m),1.50−1.73(6H,m),1.82(3H,s),2.54(1H,m),2.59(2H,m),2.64(1H,m),2.73(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.80(1H,dt,J=2.4,5.7Hz),3.58(1H,dt,J=8.3,4.4Hz),3.77(1H,d,J=9.8Hz),3.84(1H,m),5.10(1H,d,J=9.8Hz),5.45(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.72(1H,dd,J=8.2,15.2Hz),5.78(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.15(1H,d,J=9.8Hz),6.36(1H,dd,J=9.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A4]11107Bの物理化学的性質
11107Bの物理化学的性質を以下に示した。11107Bは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:536,FAB−MS m/z 535(M−H),559(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール、極大値)nm:240(ε31300)
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3443,2968,1732,1715,1456,1371,1244,1176
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.93(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,t,J=8.0Hz),1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,s),1.25(1H,m),1.42(2H,m),1.53−1.70(6H,m),1.79(3H,d,J=1.0Hz),2.10(3H,s),2.52(1H,m),2.56(2H,m),2.60(1H,m),2.70(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.76(1H,dt,J=2.4,5.7Hz),3.56(1H,dt,J=8.3,4.4Hz),3.82(1H,m),5.08(2H,d,J=9.8Hz),5.60(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.70(1H,dd,J=8.3,15.2Hz),5.74(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.13(1H,d,J=9.8Hz),6.36(1H,dd,J=9.8,15.2Hz)
9.13C−NMRスペクトル(CDOD,125MHz):δ ppm(多重度):
10.82(q),10.86(q),11.91(q),16.88(q),21.09(q),21.63(q),24.21(q),28.62(t),30.47(t),36.68(d),37.53(t),40.10(t),40.70(t),41.77(d),42.77(d),58.44(d),62.96(d),70.42(d),74.10(s),75.31(d),80.31(d),84.27(d),125.83(d),127.06(d),132.19(s),132.44(d),141.66(d),142.36(d),171.78(s),172.15(s)
Figure 2002060890
[実施例A5]11107Cの物理化学的性質
11107Cの物理化学的性質を以下に示した。11107Cは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:534,ESI−MS m/z 533(M−H)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール、極大値)nm:239(ε33100)
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3363,2970,1732,1715,1373,1243,1177
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.94(3H,d,J=7.0Hz),1.08(3H,t,J=8.0Hz),1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,s),1.35−1.76(6H,m),1.81(3H,s),2.12(3H,s),2.38(1H,m),2.50−2.67(6H,m),2.82(2H,m),3.82(1H,m),5.12(2H,d,J=9.8Hz),5.64(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.72(1H,dd,J=8.3,15.2Hz),5.76(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.18(1H,d,J=9.8Hz),6.40(1H,dd,J=9.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A6]11107Dの物理化学的性質
11107Dの物理化学的性質を以下に示した。11107Dは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,ESI−MS m/z 551(M−H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール、極大値)nm:239(ε33100)
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3417,2967,1732,1714,1455,1372,1248,1176
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.93(3H,d,J=7.0Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,t,J=8.0Hz),1.23(3H,s),1.30(1H,m),1.36−1.66(9H,m),1.70(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),1.82(3H,d,J=1.0Hz),1.90(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.10(3H,s),2.52(2H,m),2.62(1H,m),2.72(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.94(1H,dt,J=2.4,5.7Hz),3.55(1H,dt,J=8.3,4.4Hz),3.82(1H,m),5.10(1H,d,J=9.8Hz),5.11(1H,d,J=10.8Hz),5.60(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.74(1H,dd,J=8.3,15.2Hz),5.92(1H,d,J=15.2Hz),6.18(1H,d,J=10.8Hz),6.57(1H,dd,J=10.8,15.2Hz)
9.13C−NMRスペクトル(CDOD,125MHz):δ ppm(多重度):
10.52(q),10.82(q),11.98(q),16.84(q),21.07(q),24.21(q),28.62(t),28.79(q),30.46(t),37.53(t),40.10(t),41.80(d),42.58(d),45.97(t),55.99(d),62.53(d),70.42(d),73.09(s),74.11(s),75.30(d),80.31(d),84.19(d),123.64(d),127.10(d),131.76(d),133.81(s),141.61(d),143.22(d),171.75(s),172.18(s)
Figure 2002060890
[実施例A7]11107Eの物理化学的性質
11107Eの物理化学的性質を以下に示した。11107Eは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 551(M−H)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール、極大値)nm:240(ε26200)
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3500,2969,1732,1715,1455,1372,1244,1176
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.93(3H,d,J=7.0Hz),1.08(3H,t,J=8.0Hz),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.0Hz),1.25(3H,s),1.35−1.78(8H,m),1.81(3H,s),2.12(3H,s),2.55(1H,m),2.59(2H,m),2.63(1H,m),2.98(1H,d,J=2.4Hz),3.02(1H,dt,J=2.4,5.7Hz),3.36(1H,m),3.85(1H,m),5.12(2H,d,J=9.8Hz),5.62(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.74(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.76(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.16(1H,d,J=9.8Hz),6.38(1H,dd,J=9.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A8]11107Fの物理化学的性質
11107Fの物理化学的性質を以下に示した。11107Fは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:510,FAB−MS m/z 509(M−H)
3.分子式:C2846
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.94(3H,d,J=7.0Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,t,J=8.0Hz),1.31−1.40(7H,m),1.50−1.60(6H,m),1.71(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),1.82(3H,s),1.90(1H,dd,J=6.4,14.2Hz),2.54(2H,m),2.62(1H,m),2.70(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.94(1H,dt,J=2.4,5.7Hz),3.56(1H,dt,J=8.3,4.4Hz),3.74(1H,d,J=9.8Hz),3.80(1H,m),5.10(1H,d,J=9.8Hz),5.42(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.78(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.91(1H,d,J=15.2Hz),6.18(1H,d,J=10.8Hz),6.57(1H,dd,J=10.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A9]11107Gの物理化学的性質
11107Gの物理化学的性質を以下に示した。11107Gは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:510,FAB−MS m/z 509(M−H)
3.分子式:C2846
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.94(3H,d,J=6.4Hz),1.06(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,s),1.13(3H,d,J=7.0Hz),1.31(3H,s),1.33−1.40(3H,m),1.55−1.78(5H,m),1.79(3H,s),2.52(1H,m),2.58(2H,m),2.60(1H,m),2.95(1H,d,J=2.0Hz),3.00(1H,dt,J=2.0,5.4Hz),3.35(1H,m),3.74(1H,d,J=9.8Hz),3.80(1H,m),5.07(1H,d,J=10.2Hz),5.41(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.75(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.12(1H,d,J=10.8Hz),6.38(1H,dd,J=10.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A10]11107H、I、J、Kの精製
培養液(20リットル)を培養濾液と菌体に分離し、濾液を酢酸エチル(20リットル)にて抽出後、酢酸エチル層を減圧乾固し、2.33gの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−200)に付し、ノルマルヘキサンおよび酢酸エチル(1:9;v/v)の混液(1リットル)で溶出させ、活性画分を濃縮し、11107H、11107Iを含む粗活性画分、および11107J、11107Kを含む粗活性画分を得た。得られた11107H、11107Iを含む粗活性画分を下記分取条件(B1)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、活性画分を溶出させ、濃縮し、11107Hを主成分とする画分、および11107Iを主成分とする画分を得た。各々の画分について、下記分取条件(B2)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、活性物質を溶出させ、濃縮乾固することにより、11107H(1.2mg)、11107I(6mg)を得た。同様に11107J、11107Kを含む粗活性画分についても下記分取条件(B3)でHPLCにて分画し、溶出される画分をそれぞれ集め、濃縮後、11107Jを主成分とする画分、および11107Kを主成分とする画分を得た。各々の画分を下記分取条件(B4)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、活性物質を溶出させ、濃縮乾固することにより、11107J(1.8mg)、11107K(1mg)を得た。
HPLC分取条件(B1)
カラム:YMC−PACK ODS−AM SH−343−5AM,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(2:8−10:0,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
HPLC分取条件(B2)
カラム:YMC−PACK ODS−AM SH−343−5AM,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6−7:3,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
HPLC分取条件(B3)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7−7:3,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
HPLC分取条件(B4)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(2:8−10:0,v/v,0−40分,リニアグラジェント)
下記のHPLC分析条件にて分析を行なった場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(b1):
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−307,φ4.6mm×75mm(ワイエムシー社製)
温度:30°C
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/0.15%リン酸二水素カリウム(pH3.5)(2:8−8:2,v/v,0−50分,リニアグラジェント)
保持時間:
11107H:16.2分
11107I:16.9分
HPLC分析条件(b2):
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40°C
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107J:11.2分
11107K:11.9分
[実施例A11]11107Hの物理化学的性質
11107Hの物理化学的性質を以下に示した。11107Hは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:534,ESI−MS m/z 533(M−H),557(M+Na)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3478,2968,1732,1718,1455,1370,1243,1173
7.H−NMRスペクトル(CN,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.85(3H,d,J=6.9Hz),1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.15(3H,d,J=7.3Hz),1.45(1H,m),1.55(1H,m),1.57(3H,s),1.65−1.79(3H,m),1.82(3H,s),2.00(3H,s),2.54(1H,m),2.64(1H,m),2.72(1H,dd,J=2.5,12.7Hz),2.90(2H,m),3.02(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),3.98(1H,m),4.86(1H,m),5.34(1H,d,J=10.7Hz),5.53(1H,d,J=9.8Hz),5.59(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.72(1H,dd,J=8.3,15.2Hz),6.18(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.22(1H,d,J=15.2Hz),6.32(1H,d,J=10.8Hz),6.42(1H,dd,J=2.4,15.2Hz),6.46(1H,dd,J=10.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A12]11107Iの物理化学的性質
11107Iの物理化学的性質を以下に示した。11107Iは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,ESI−MS m/z 549(M−H)
3.分子式:C3150
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CN,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz))
0.87(3H,d,J=6.8Hz),1.04−1.10(9H,m),1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.45(1H,m),1.47(3H,s),1.56(1H,m),1.65−1.79(4H,m),1.80(3H,s),1.82(1H,m),1,95(1H,m),2.11(1H,m),2.30(2H,m),2.55(1H,m),2.66(1H,m),2.71(1H,dd,J=3.4,14.1Hz),2.77(1H,dd,J=4.2,14.1Hz),2.89(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),3.01(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),3.97(1H,m),4.10(1H,m),5.33(1H,d,J=10.7Hz),5.56(1H,d,J=9.8Hz),5.73(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),5.82(1H,dd,J=10.3,15.2Hz),6.28(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.34(1H,d,J=11.2Hz),6.46(1H,dd,J=10.8,15.2Hz)
Figure 2002060890
[実施例A13]11107Jの物理化学的性質
11107Jの物理化学的性質を以下に示した。11107Jは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 523(M+H)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3386,2969,1731,1714,1455,1371,1249,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,d,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.15(1H,m),1.18(3H,d,J=6.4Hz),1.19(3H,s),1.35−1.68(6H,m),1.75(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.43−2.60(4H,m),2.62(1H,dd,J=2.5,8.3Hz),2.71(1H,dt,J=2.5,5.9Hz),3.74−3.81(2H,m),5.04(2H,d,J=9.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,dd,J=1.0,10.7Hz),6.32(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A14]11107Kの物理化学的性質
11107Kの物理化学的性質を以下に示した。11107Kは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3461,2965,1735,1712,1455,1372,1242,1169
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.09(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,s),1.21(1H,m),1.42−1.66(6H,m),1.76(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.44−2.58(3H,m),2.61(1H,dd,J=3.7,12.9Hz),2.66(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.73(1H,dt,J=2.2,6.0Hz),3.50−3.57(2H,m),4.15(1H,m),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.09(1H,d,J=10.3Hz),5.53(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),5.64−5.70(2H,m),6.09(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz).
Figure 2002060890
[実施例A15]
培養液(86リットル)を小型フィルタープレスを用いて濾過し(水洗:10リットル)、濾液及び洗浄液(94リットル)と菌体(湿重量14.5kg)に分離した。濾液及び洗浄液はトルエン(50リットル)にて抽出した。菌体はメタノール(50リットル)で抽出後、濾過して(メタノール洗浄:10リットル)、メタノール抽出液を得た。メタノール抽出液を減圧下でメタノールを留去した後、トルエン(10リットル)で抽出した。それぞれのトルエン層を水洗後、合わせて濃縮し、活性画分を含むトルエン抽出物を69.4g得た。このトルエン抽出物をメタノール(400ml)に溶解後、10%食塩水(400ml)を加え、ノルマルヘキサン(400ml×2)で洗浄した後、酢酸エチル(400ml×2)にて抽出し、水洗後、減圧下で濃縮し、12.1gの粗活性画分を得た。この粗活性画分を酢酸エチルおよびノルマルヘキサン(1:1;v/v)の混液に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(Kiesel gel 60,120g)に付した。このカラムを酢酸エチルおよびノルマルヘキサン(1:1;v/v)の混液(1000ml)で洗浄した後、酢酸エチルおよびノルマルヘキサン(2:1;v/v)の混液(600ml)、酢酸エチルおよびノルマルヘキサン(8:2;v/v)の混液(1000ml)、酢酸エチル(500ml)で溶出し、300mlまで溶出した画分(粗活性画分A)、300mlから1080mlまで溶出した画分(粗11107B画分)、1080mlから2010mlまで溶出した画分(粗活性画分B)を集め、それぞれ減圧下で濃縮し、粗活性画分Aを519mg、粗11107B画分を5.96g、粗活性画分Bを681mg得た。
[実施例A16]
培養液(86リットル)にアセトン(18リットル)を加えて撹拌抽出した後、連続遠心濾過機で濾過した。得られたアセトン抽出液(106リットル)をダイヤイオンHP−20カラム(11リットル)に吸着させ、5%アセトン(10リットル)、40%アセトン(30リットル)、60%アセトン(60リットル)、80%アセトン(80リットル)で溶出した。60%アセトン画分(30リットル)を濃縮後、トルエン(10リットル)にて抽出後、トルエン層を減圧下濃縮し、粗活性画分を17.6g得た。この粗活性画分のうち、5.0gをトルエンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(Kiesel gel 60,350g)に付した。このカラムをトルエン(350ml)で洗浄後、トルエンおよびアセトン(3:1,v/v)の混液(4000ml)、トルエンおよびアセトン(1:1,v/v)の混液(1000ml)で溶出し、1100mlから1700mlまで溶出した画分(粗活性画分A)、1700mlから4000mlまで溶出した画分(粗11107B画分)、4000mlから5000mlまで溶出した画分(粗活性画分B)を集め、それぞれ減圧下で濃縮し、粗活性画分Aを640mg、粗11107B画分を3.32g、粗活性画分Bを466mg得た。
[実施例A17]11107L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AP、AQ、ARの精製
得られた粗活性画分Aを下記の分取条件(C1)あるいは(C2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107L(8.6mg)、11107M(6.8mg)、11107N(5.4mg)、11107AP(3.4mg)、11107AR(1.8mg)を得た。また、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の後さらに薄層クロマトグラフィー[トルエン/アセトン(2:1,v/v)]に付して精製し、11107X(11.1mg)、11107Y(6.5mg)、11107AL(1.8mg)、11107AM(2.7mg)、11107AN(0.6mg)、11107AQ(6.0mg)を得た。
粗11107B画分(5.96g)を下記分取条件(C3)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107T、11107U、11107W、11107Z、11107AA、11107AC、11107AH、11107AIを含む粗活性画分C(100mg)を得た。得られた粗活性画分Cの内、35mgをさらに下記分取条件(C4)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107Tを含む画分、11107AAおよび11107Uを含む画分、11107W、11107Z、11107ACを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107Tを含む画分をさらに下記分取条件(C5)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107T溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107T(0.8mg)を得た。11107AAおよび11107Uを含む画分をさらに下記分取条件(C5)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AA溶液、11107U溶液を得た後、それぞれの溶媒を留去することにより11107AA(0.2mg)および11107U(1.0mg)を得た。11107W、11107Z、11107ACを含む画分をさらに下記分取条件(C5)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107W溶液、11107Z溶液、11107AC溶液を得た後、それぞれの溶媒を留去することにより11107W(1.3mg)、11107Z(1.1mg)、11107AC(0.4mg)を得た。また、得られた粗活性画分Cの残り全量を下記分取条件(C6)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AHを含む画分、11107AIを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107AHを含む画分をさらに下記分取条件(C7)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AH溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AH(0.3mg)を得た。11107AIを含む画分をさらに下記分取条件(C8)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AI溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AI(0.5mg)を得た。
得られた粗活性画分B(1.15g)は、テトラヒドロフラン−50%水性アセトニトリル(1:2;v/v)の混液20mlに溶解し、ODSカラムクロマトグラフィー(ODS−AM 120−S50 ワイエムシー社製、750g)に付した。このカラムをアセトニトリルおよび水(45:55;v/v)の混液(5リットル)で溶出し、1300mlから1800mlまでに溶出した11107O、11107P、11107Q、11107R、11107AF、11107AGを含む粗活性画分B1、2160mlから2400mlまでに溶出した11107S、11107Vを含む粗活性画分B2および2565mlから3300mlまでに溶出した11107AD,11107AE,11107AJ,11107AKを含む粗活性画分B3を集め、各々を減圧下で濃縮乾固し、粗活性画分B1を50mg、粗活性画分B2を236mg、粗活性画分B3を67.5mg得た。
得られた粗活性画分B1を38.6mg用い、下記分取条件(C9)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AFを含む画分、11107Oを含む画分、11107Pを含む画分、11107Qを含む画分、11107Rを含む画分、11107AGを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107AFを含む画分をさらに下記分取条件(C10)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AF溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AF(0.3mg)を得た。11107Oを含む画分をさらに下記分取条件(C11)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107O溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107O(0.5mg)を得た。11107Pを含む画分をさらに下記分取条件(C11)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107P溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107P(1.3mg)を得た。11107Qを含む画分をさらに下記分取条件(C6)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107Q溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107Q(0.6mg)を得た。11107Rを含む画分をさらに下記分取条件(C6)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107R溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107R(0.6mg)を得た。11107AGを含む画分をさらに下記分取条件(C12)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AG溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AG(1.0mg)を得た。
得られた粗活性画分B2を200mg用い、下記分取条件(C13)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を繰り返し、11107Sを含む画分、11107ABを含む画分および11107V(0.5mg)を得た。11107Sを含む画分については下記分取条件(C14)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107S溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107S(1.2mg)を得た。同様に11107ABを含む画分(20mg)を用い、下記分取条件(C15)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AB溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AB(14mg)を得た。
得られた粗活性画分B3(67.5mg)を下記分取条件(C16)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107ADを含む画分、11107AEを含む画分、11107AJと11107AKを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107ADを含む画分をさらに下記分取条件(C17)、(C18)、(C17)の順で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を繰り返すことにより、11107AD(4.1mg)を得た。また、11107AEを含む画分を下記分取条件(C17)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を2度繰り返すことにより、11107AE(8.2mg)を2つの互変異性体、11107AEa、11107AEbの1:1の混合物として得た。さらに11107AJと11107AKを含む画分を下記分取条件(C17)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AJ、11107AKを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。それぞれの画分について下記分取条件(C18)、(C17)の順で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を繰り返すことにより、11107AJ(0.5mg)、11107AK(0.9mg)を得た。
HPLC分取条件(C1)
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120,φ30mm×250mm(資生堂社製)
流速:20ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C2)
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120,φ30mm×250mm(資生堂社製)
流速:20ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C3)
カラム:Inertsil ODS−3,φ50mm×250mm(ジーエルサイエンス社製)
温度:室温
流速:40ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(45:55,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C4)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C5)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C6)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C7)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C8)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C9)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C10)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C11)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C12)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C13)
カラム:YMC J’sphere ODS−H80 JH−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:20ml/分
検出:215nm
溶出液:アセトニトリル/水(32:68,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C14)
カラム:YMC J’sphere ODS−H80,JH−323,φ10mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:215nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C15)
カラム:YMC J’sphere ODS−H80 JH−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:20ml/分
検出:215nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(C16)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(35:65−4:6,v/v,0−50分,リニアグラジェント),アセトニトリル/水(4:6,v/v,50−70分,アイソクラティック)
HPLC分取条件(C17)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(65:35−7:3、v/v,0−40分、リニアグラジェント)
HPLC分取条件(C18)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:室温
流速:10ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の11107Bおよび上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(c1)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107B:16.4分
11107L:22.2分
11107M:36.0分
11107N:18.1分
11107R:7.6分
11107X:23.8分
11107Y:23.6分
11107AL:32.0分
11107AM:30.3分
11107AN:38.7分
11107AP:60.4分
11107AQ:64.7分
11107AR:15.2分
HPLC分析条件(c2)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107T:13.0分
11107U:14.4分
11107W:15.4分
11107Z:15.9分
11107AA:12.4分
11107AC:12.7分
11107AI:18.3分
HPLC分析条件(c3)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AH:10.3分
HPLC分析条件(c4)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107O:20.2分
11107Q:25.2分
11107AF:17.7分
HPLC分析条件(c5)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−307,φ4.6mm×75mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:1.5ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107P:5.8分
HPLC分析条件(c6)
カラム:YMC Pack Ph A−407,φ4.6mm×75mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AG:6.5分
HPLC分析条件(c7)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:254nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107V:9.6分
11107AB:10.8分
HPLC分析条件(c8)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1.5ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
11107S:6.6分
HPLC分析条件(c9)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:室温
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AD:15.6分
11107AE:14.7分(11107AEa),15.4分(11107AEb)
11107AJ:12.9分
11107AK:13.4分
[実施例A18]11107Lの物理化学的性質
11107Lの物理化学的性質を以下に示した。11107Lは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:594,FAB−MS m/z 617(M+Na),593(M−H)
3.分子式:C325010
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3470,2970,1735,1718,1456,1373,1236,1175
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.18−1.22(4H,m),1.42−1.52(3H,m),1.65−1.69(1H,m),1.70−1.74(2H,m),1.77(3H,d,J=0.7Hz),2.06(3H,s),2.08(3H,s),2.46−2.50(1H,m),2.52(1H,dd,J=4.4,15.0Hz),2.55−2.62(1H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),2.77(1H,dd,J=3.3,15.0Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.4Hz),3.73−3.75(1H,m),4.98(1H,dd,J=3.1,10.7Hz),5.08(1H,d,J=9.9Hz),5.11(1H,d,J=11.0Hz),5.60(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.74(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.33(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A19]11107Mの物理化学的性質
11107Mの物理化学的性質を以下に示した。11107Mは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:578,FAB−MS m/z 577(M−H)
3.分子式:C3250
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3498,2970,1731,1719,1456,1374,1354,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.17−1.20(4H,m),1.42−1.55(5H,m),1.60−1.66(3H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.04(3H,s),2.06(3H,s),2.44−2.52(1H,m),2.54−2.58(1H,m),2.60(1H,dd,J=3.7,14.8Hz),2.62(1H,dd,J=5.9,14.8Hz),2.64(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.8Hz),4.82−4.84(1H,m),4.98(1H,d,J=10.6Hz),5.02(1H,d,J=9.6Hz),5.57(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=9.4,15.0Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A20]11107Nの物理化学的性質
11107Nの物理化学的性質を以下に示した。11107Nは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:594,FAB−MS m/z 595(M+H),617(M+Na)
3.分子式:C325010
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3480,2964,1740,1719,1456,1371,1244,1174
7.H−NMR スペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.2Hz),0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.17−1.22(1H,m),1.42−1.52(5H,m),1.55−1.65(3H,m),1.75(3H,d,J=0.7Hz),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.45−2.50(1H,m),2.51(1H,d,J=4.4Hz),2.53(1H,d,J=3.3Hz),2.54−2.62(1H,m),2.65(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.6,6.2Hz),3.51(1H,dt,J=8.8,4.8Hz),3.75−3.81(1H,m),4.00(1H,d,J=11.4Hz),4,14(1H,d,J=11.4Hz),5.05(1H,d,J=10.6Hz),5.21(1H,d,J=9.5Hz),5.63(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.65(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.72(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例例A21]11107Oの物理化学的性質
11107Oの物理化学的性質を以下に示した。11107Oは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:554,FAB−MS m/z 555(M+H),577(M+Na)
3.分子式:C3050
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3419,2966,1733,1716,1457,1374,1258,1176
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.3Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.34−1.44(3H,m),1.51(2H,m),1.54−1.71(3H,m),1.75(3H,s),1.90(1H,m),2.06(3H,s),2.53(2H,m),2.56(2H,m),3.43−3.50(2H,m),3.57(1H,m),3.78(1H,m),5.05(2H,d,J=10.3Hz),5.57(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),5.61(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A22]11107Pの物理化学的性質
11107Pの物理化学的性質を以下に示した。11107Pは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3290,2969,1734,1716,1457,1374,1247,1177
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.3Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s)1.22(1H,m),1.28−1.67(6H,m),1.75(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.44(1H,m),2.53−2.57(3H,m),2.74(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),2.83(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),3.09(1H,dd,J=6.8,7.3Hz),3.52(1H,m),3.78(1H,m),5.04(1H,d,J=10.7Hz),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.701(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.703(1H,dd,J=7.3,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.37(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A23]11107Qの物理化学的性質
11107Qの物理化学的性質を以下に示した。11107Qは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,FAB−MS m/z 551(M+H),573(M+Na)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3384,2970,1732,1716,1670,1456,1374,1258,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.4Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.34−1.46(3H,m),1.53−1.71(3H,m),1.75(3H,s),1.77(3H,s),2.06(3H,s),2.50−2.57(4H,m),3.79(1H,m),4.48(1H,m),4.94(1H,q,J=6.8Hz),5.045(1H,d,J=11.2Hz),5.047(1H,d,J=9.3Hz),5.57(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),5.63(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.35(1H,dd,J=10.7,15.1Hz),6.54(1H,d,J=8.3Hz)
Figure 2002060890
[実施例A24]11107Rの物理化学的性質
11107Rの物理化学的性質を以下に示した。11107Rは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,FAB−MS m/z 495(M+H),517(M+Na)
3.分子式:C2742
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3385,2968,1734,1716,1457,1373,1245,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.34−1.52(3H,m),1.52−1.68(3H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.47−2.53(4H,m),2.64(1H,dd,J=2.4,6.4Hz),2.83(1H,dt,J=2.5,6.1Hz),3.45(1H,dq,J=6.4,6.8Hz),3.78(1H,m),5.05(2H,d,J=9.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.66(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A25]11107Sの物理化学的性質
11107Sの物理化学的性質を以下に示した。11107Sは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:492,ESI−MS m/z 515(M+Na),493(M+H)
3.分子式:C2844
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.25(1H,m),1.38(3H,s),1.45−1.60(3H,m),1.67(1H,dt,J=13.7,5.8Hz),1.77(3H,s),2.40−2.55(2H,m),2.57(1H,dd,J=2.7,13.4Hz),2.67(1H,dd,J=6.1,13.4Hz),2.70(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),2.76(1H,dt,J=2.2,5.8Hz),3.55(1H,dt,J=8.8,4.4Hz),3.71(1H,d,J=9.4Hz),4.54(1H,m),5.01(1H,d,J=10.5Hz),5.18(1H,dd,J=9.3,15.2Hz),5.59(1H,dd,J=9.4,15.2Hz),5.61(1H,dd,J=1.8,15.4Hz),5.68(1H,dd,J=8.3,15.0Hz),5.74(1H,dd,J=3.2,15.4Hz),6.07(1H,d,J=10.7Hz),6.35(1H,dd,J=10.7,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A26]11107Tの物理化学的性質
11107Tの物理化学的性質を以下に示した。11107Tは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 545(M+Na)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3421,2965,1734,1718,1457,1370,1244,1175
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.28−1.42(2H,m),1.42−1.68(8H,m),1.75(3H,s),2.06(3H,s),2.48−2.57(4H,m),2.74(1H,ddd,J=2.4,4.9,5.9Hz),2.85(1H,ddd,J=2.4,4.4,7.3Hz),3.64(1H,m),3.78(1H,m),5.047(1H,d,J=9.8Hz),5.052(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.69(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.32(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A27]11107Uの物理化学的性質
11107Uの物理化学的性質を以下に示した。11107Uは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 545(M+Na)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3461,2967,1732,1715,1455,1372,1247,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,t,J=7.8Hz),1.19(3H,s),1.26(1H,m),1.34−1.42(2H,m),1.42−1.56(2H,m),1.56−1.72(4H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.29(2H,m),2.52−2.56(3H,m),2.70(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.76(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.53(1H,m),3.78(1H,m),5.05(2H,d,J=10.3Hz),5.56(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.79(1H,dt,J=15.1,7.1Hz),6.09(1H,d,J=10.7Hz),6.34(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A28]11107Vの物理化学的性質
11107Vの物理化学的性質を以下に示した。11107Vは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,ESI−MS m/z 517(M+Na),495(M+H)
3.分子式:C2846
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.93(3H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),1.09(1H,m),1.23(1H,m),1.26(3H,s),1.30(1H,m),1.44−1.70(6H,m),1.68(1H,dt,J=13.7,5.7Hz),1.79(3H,s),2.27(1H,m),2.45(1H,dd,J=5.3,13.6Hz),2.50−2.56(2H,m),2.59(1H,dd,J=3.2,13.6Hz),2.70(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),2.76(1H,dt,J=2.1,5.7Hz),3.02(1H,m),3.25(1H,dq,J=10.9,7.0Hz),3.55(1H,dt,J=8.7,4.5Hz),3.82−3.88(1H,m),5.31(1H,d,J=10.9Hz),5.74(1H,dd,J=8.4,15.1Hz),6.18(1H,d,J=10.8Hz),6.36(1H,dd,J=10.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A29]11107Wの物理化学的性質
11107Wの物理化学的性質を以下に示した。11107Wは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 523(M+H),545(M+Na)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3463,2967,1734,1715,1456,1373,1245,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.20(1H,m),1.32−1.42(2H,m),1.42−1.54(3H,m),1.54−1.67(3H,m),2.06(3H,s),2.37−2.53(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.52(1H,m),3.79(1H,m),5.04(1H,d,J=9.8Hz),5.09(1H,dd,J=8.3,10.7Hz),5.52(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.56(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),5.67(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.69(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),6.10(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),6.29(1H,dd,J=10.3,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A30]11107Xの物理化学的性質
11107Xの物理化学的性質を以下に示した。11107Xは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,FAB−MS m/z 573(M+Na),549(M−H)
3.分子式:C3150
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3479,2967,1733,1716,1457,1374,1243,1178
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=6.6Hz),1.18−1.22(7H,m),1.33−1.35(2H,m),1.43−1.52(3H,m),1.59−1.63(1H,m),1.59−1.70(2H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),2.06(3H,s),2.45−2.50(1H,m),2.53−2.60(1H,m),2.60−2.64(1H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.48−3.53(2H,m),5.00(1H,d,J=11.0Hz),5.02(1H,d,J=9.9Hz),5.55(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=9.4,15.0Hz),5.70(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A31]11107Yの物理化学的性質
11107Yの物理化学的性質を以下に示した。11107Yは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:536,FAB−MS m/z 559(M+Na),535(M−H)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3442,2965,1733,1716,1457,1373,1241,1167
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.86(3H,d,J=7.0Hz),0.90(3H,d,J=7.3Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=6.6Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.17−1.20(1H,m),1.43−1.52(5H,m),1.60−1.64(1H,m),1.75(3H,d,J=1.1Hz),2.00(3H,s),2.01−2.04(1H,m),2.47−2.52(1H,m),2.53−2.55(1H,m),2.56(1H,d,J=4.0Hz),2.61(1H,d,J=3.3Hz),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.1,4.8Hz),3.76(1H,dt,J=3.6,12.5Hz),4.09−4.12(1H,m),4.88(1H,d,J=9.2Hz),5.05(1H,d,J=10.6Hz),5.42(1H,dd,J=9.2,15.0Hz),5.50(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),6.08(1H,d,J=10.3Hz),6.32(1H,dd,J=10.3,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A32]11107Zの物理化学的性質
11107Zの物理化学的性質を以下に示した。11107Zは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 523(M+H),545(M+Na)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3423,2965,1733,1716,1457,1373,1242,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,s),1.21(1H,m),1.36−1.42(2H,m),1.42−1.54(3H,m),1.54−1.66(3H,m),1.79(3H,s),2.07(3H,s),2.40(2H,m),2.46(1H,m),2.57(2H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.73(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.52(1H,m),3.79(1H,m),5.05(1H,d,J=9.3Hz),5.47(1H,dd,J=3.4,11.2Hz),5.63(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),5.69(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),5.74(1H,ddd,J=3.4,9.8,15.1Hz),6.07(1H,d,J=10.8Hz),6.31(1H,dd,J=10.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A33]11107AAの物理化学的性質
11107AAの物理化学的性質を以下に示した。11107AAは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:534,FAB−MS m/z 535(M+H),557(M+Na)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3414,2971,1733,1716,1457,1374,1257,1175
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.3Hz),1.059(3H,t,J=7.3Hz),1.060(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,s),1.32−1.44(3H,m),1.52−1.68(3H,m),1.72(3H,d,J=1.5Hz),1.75(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.49−2.57(4H,m),2.72(2H,m),3.78(1H,m),4.47(1H,m),5.046(1H,d,J=10.7Hz),5.047(1H,d,J=9.3Hz),5.57(1H,dd,J=9.9,15.1Hz),5.63(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),6.10(1H,d,J=11.2Hz),6.33(1H,dd,J=11.2,15.1Hz),6.56(1H,dd,J=1.0,8.3Hz)
Figure 2002060890
[実施例A34]11107ABの物理化学的性質
11107ABの物理化学的性質を以下に示した。11107ABは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 551(M−H)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3460,2964,1732,1716,1456,1374,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.21(1H,m),1.30−1.70(8H,m),1.75(3H,d,J=1.0Hz),2.08(3H,s),2.45−2.65(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.51(1H,m),3.75(1H,m),3.86(1H,d,J=9.8Hz),4.07(1H,d,J=11.7Hz),4.34(1H,d,J=11.7Hz),5.04(1H,d,J=10.7Hz),5.44(1H,dd,J=9.7,15.1Hz),5.66(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.74(1H,dd,J=9.8,15.4Hz),6.09(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz).
Figure 2002060890
[実施例A35]11107ACの物理化学的性質
11107ACの物理化学的性質を以下に示した。11107ACは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:492,FAB−MS m/z 493(M+H),515(M+Na)
3.分子式:C2844
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,s),1.32−1.38(2H,m),1.44(1H,m),1.52−1.62(2H,m),1.67(1H,m),1.75(3H,d,J=2.0Hz),2.32(1H,dq,J=8.3,6.8Hz),2.48(1H,m),2.51(2H,m),2.54−2.61(3H,m),2.73−2.78(2H,m),3.70(1H,d,J=9.8Hz),3.76(1H,m),5.03(1H,d,J=10.7Hz),5.38(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.66(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),5.72(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.09(1H,d,J=11.2Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A36]11107ADの物理化学的性質
11107ADの物理化学的性質を以下に示した。11107ADは下記に示す構造であることが決定された。なお、本化合物は11107Bの3位水酸基の立体異性体である。
1.性状:無色粉末
2.分子量:536,FAB−MS m/z 559(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3420,2960,1730,1460,1380,1240,1140
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.3Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,s),1.20(1H,m),1.36−1.72(8H,m),1.75(3H,s),2.06(3H,s),2.42−2.63(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,7.8Hz),2.73(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.8,4.4Hz),4.23(1H,m),5.01(1H,d,J=9.8Hz),5.04(1H,d,J=10.7Hz),5.49(1H,dd,J=10.0,15.1Hz),5.67(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.08(1H,d,J=10.7Hz),6.34(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A37]11107AEの物理化学的性質
11107AEの物理化学的性質を以下に示した。11107AEは下記に示す2つの互変異性体、11107AEaおよび11107AEbの1:1の混合物と決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:522,FAB−MS m/z 545(M+Na)
3.分子式:C2946
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3420,2960,1735,1720,1460,1375,1245,1170
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
11107AEa:0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.20(1H,m),1.36−1.68(8H,m),1.75(3H,s),2.05(3H,s),2.47(1H,m),2.48(1H,dd,J=4.6,14.1Hz),2.58(1H,dd,J=3.5,14.1Hz),2.62(1H,m),2.66(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.73(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.1,4.8Hz),3.84(1H,m),3.88(1H,m),5.04(1H,d,J=10.6Hz),5.13(1H,dd,J=2.9,9.9Hz),5.59(1H,dd,J=9.7,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,15.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.7,15.2Hz),6.10(1H,d,J=10.6Hz),6.33(1H,dd,J=10.6,15.1Hz)
11107AEb:0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.92(3H,d,J=7.7Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.20(1H,m),1.42−1.68(8H,m),1.76(3H,s),2.09(3H,s),2.40(1H,dd,J=5.5,13.9Hz),2.47(1H,m),2.59(1H,dd,J=3.7,13.9Hz),2.62(1H,m),2.66(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.73(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.1,4.8Hz),3.87(1H,m),4.12(1H,dd,J=3.1,9.7Hz),5.01(1H,d,J=10.6Hz),5.02(1H,m),5.47(1H,dd,J=9.7,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,15.1Hz),5.72(1H,dd,J=9.7,15.2Hz),6.10(1H,d,J=10.6Hz),6.33(1H,dd,J=10.6,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A38]11107AFの物理化学的性質
11107AFの物理化学的性質を以下に示した。11107AFは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:496,FAB−MS m/z 497(M+H),519(M+Na)
3.分子式:C2744
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,t,J=7.6Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.28−1.44(4H,m),1.52−1.66(4H,m),1.74(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.51−2.60(4H,m),3.25(1H,m),3.37(1H,dt,J=2.0,4.9Hz),3.78(1H,m),5.04(1H,d,J=11.7Hz),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.78(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),6.09(1H,d,J=10.7Hz),6.32(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A39]11107AGの物理化学的性質
11107AGの物理化学的性質を以下に示した。11107AGは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:556,FAB−MS m/z 579(M+Na),557(M+H),555(M−H)
3.分子式:C3052
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール):末端吸収
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3270,2965,1731,1714,1457,1384,1255,1178
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.89(3H,d,J=6.4Hz),0.935(3H,d,J=6.8Hz),0.939(3H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.24(1H,m),1.30−1.70(10H,m),1.64(3H,s),1.76(1H,m),1.93(1H,m),2.06(3H,s),2.13(1H,m),2.52(2H,m),2.54(1H,m),3.45(1H,dd,J=2.9,7.8Hz),3.56(1H,m),3.60(1H,m),3.78(1H,m),5.04(1H,d,J=10.7Hz),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.52−5.58(2H,m),5.69(1H,dd,J=9.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A40]11107AHの物理化学的性質
11107AHの物理化学的性質を以下に示した。11107AHは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,FAB−MS m/z 495(M+H),517(M+Na),493(M−H)
3.分子式:C2742
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール):末端吸収
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3367,2973,1733,1716,1456,1374,1257,1175
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.96(3H,d,J=6.8Hz),0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.18(3H,s),1.28−1.42(5H,m),1.60(2H,m),2.06(3H,s),2.08(2H,m),2.25(1H,m),2.33(1H,m),2.53(2H,m),2.63(2H,m),3.78(1H,m),5.02−5.07(2H,m),5.36(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.55(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.56(1H,d,J=15.1Hz),5.66(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.71(1H,dd,J=7.3,15.1Hz),5.76(1H,ddd,J=7.3,7.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A41]11107AIの物理化学的性質
11107AIの物理化学的性質を以下に示した。11107AIは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:508,FAB−MS m/z 531(M+Na)
3.分子式:C2948
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(6H,s),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.21(1H,m),1.26(3H,s),1.28−1.38(2H,m),1.42−1.58(4H,m),1.60−1.68(2H,m),1.74(3H,s),2.48(1H,m),2.54−2.63(2H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.73(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.46−3.54(2H,m),3.68(1H,d,J=9.8Hz),4.99(1H,d,J=10.7Hz),5.37(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.66(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.08(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A42]11107AJの物理化学的性質
11107AJの物理化学的性質を以下に示した。11107AJは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:536,FAB−MS m/z 559(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3420,2960,1735,1460,1375,1255,1180
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,d,J=6.3Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,s),1.36−1.42(2H,m),1.54−1.68(2H,m),1.73(3H,s),2.00−2.08(5H,m),2.25(2H,m),2.53−2.60(3H,m),3.27(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),3.70(1H,dq,J=4.9,6.3Hz),3.78(1H,m),5.04(1H,d,J=9.8Hz),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.34(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.41(1H,dt,J=15.1,7.3Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.65(1H,dd,J=7.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.07(1H,d,J=11.2Hz),6.33(1H,dd,J=11.2,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A43]11107AKの物理化学的性質
11107AKの物理化学的性質を以下に示した。11107AKは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:464,FAB−MS m/z 487(M+Na)
3.分子式:C2744
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3300,2960,1725,1715,1455,1370,1255,1020
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.10−1.74(11H,m),1.75(3H,s),2.32(1H,dd,J=6.8,13.7Hz),2.48(1H,m),2.56(1H,m),2.63(1H,dd,J=4.1,13.7Hz),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.73(1H,dt,J=2.4,6.3Hz),3.51(1H,m),3.89(1H,m),3.98(1H,dt,J=3.9,9.8Hz),4.95(1H,d,J=10.7Hz),5.32(1H,dd,J=9.5,15.1Hz),5.43(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),5.66(1H,dd,J=8.3,14.9Hz),6.08(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,14.9Hz)
Figure 2002060890
[実施例A44]11107ALの物理化学的性質
11107ALの物理化学的性質を以下に示した。11107ALは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:532,FAB−MS m/z 555(M+Na),531(M−H)
3.分子式:C3044
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3497,2973,1733,1715,1457,1373,1242,1173
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.81(3H,d,J=7.2Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.25(3H,s),1.39−1.43(1H,m),1.63−1.68(1H,m),1.71(3H,d,J=1.1Hz),2.07(3H,s),2.28−2.32(1H,m),2.42−2.52(2H,m),2.53−2.65(4H,m),2.72−2.76(2H,m),4.50−4.53(1H,m),4.95(1H,d,J=10.6Hz),4.99(1H,d,J=9.5Hz),5.29(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.52(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.58(1H,dd,J=1.8,15.4Hz),5.63(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.67(1H,dd,J=2.9,15.4Hz),6.03(1H,d,J=11.0Hz),6.31(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A45]11107AMの物理化学的性質
11107AMの物理化学的性質を以下に示した。11107AMは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:534,FAB−MS m/z 557(M+Na),533(M−H)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3461,2965,1733,1716,1457,1374,1242,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=6.6Hz),1.17−1.21(1H,m),1.42−1.55(6H,m),1.61−1.67(2H,m),1.76(3H,d,J=1.1Hz),2.00(3H,s),2.19(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),2.45−2.50(1H,m),2.54(1H,d,J=4.8Hz),2.56−2.61(1H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),2.70(1H,dd,J=4.0,12.8Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),2.82(1H,d,J=4.8Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.4Hz),4.06−4.12(1H,m),4.99(1H,d,J=10.6Hz),5.36(1H,d,J=9.5Hz),5.62−5.69(3H,m),6.10(1H,d,J=11.0Hz),6.33(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A46]11107ANの物理化学的性質
11107ANの物理化学的性質を以下に示した。11107ANは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:532,FAB−MS m/z 531(M−H)
3.分子式:C3044
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.84(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.18(1H,m),1.42−1.51(3H,m),1.60−1.65(1H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),2.02(3H,s),2.45−2.53(3H,m),2.62(1H,d,J=5.5Hz),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.71(1H,dt,J=2.2,5.8Hz),2.72(1H,dd,J=5.5,13.2Hz),2.96(1H,d,J=5.5Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.4Hz),4.47(1H,m),4.97(1H,d,J=10.6Hz),5.39(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.43(1H,d,J=9.9Hz),5.47(1H,dd,J=9.1,15.0Hz),5.64(1H,dd,J=8.8,14.7Hz),5.78(1H,dd,J=1.8,15.4Hz),5.86(1H,dd,J=3.2,15.4Hz),6.06(1H,d,J=10.6Hz),6.31(1H,dd,J=10.6,14.7Hz)
Figure 2002060890
[実施例A47]11107APの物理化学的性質
11107APの物理化学的性質を以下に示した。11107APは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:576,FAB−MS m/z 575(M−H)
3.分子式:C3248
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.83(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.21(1H,m),1.42−1.51(3H,m),1.60−1.63(1H,m),1.61(3H,s),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.06(3H,s),2.10(3H,s),2.45−2.52(2H,m),2.58(2H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.4Hz),4.47−4.52(1H,m),4.97(1H,d,J=10.6Hz),4.98(1H,d,J=9.5Hz),5.37(1H,dd,J=10.0,15.4Hz),5.45(1H,dd,J=2.6,15.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.5,15.4Hz),5.58(1H,dd,J=2.2,15.8Hz),5.64(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),6.04(1H,d,J=10.2Hz),6.31(1H,dd,J=10.2,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A48]11107AQの物理化学的性質
11107AQの物理化学的性質を以下に示した。11107AQは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:578,FAB−MS m/z 577(M−H)
3.分子式:C3250
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3461,2968,1733,1716,1457,1373,1230,1175
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.17−1.22(1H,m),1.42−1.52(5H,m),1.55(3H,s),1.56−1.66(3H,m),1.75(3H,d,J=1.1Hz),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.45−2.50(1H,m),2.49(2H,d,J=3.7Hz),2.57−2.64(1H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.51(1H,dt,J=8.4,4.6Hz),3.78−3.81(1H,m),5.05(1H,d,J=10.6Hz),5.13(1H,d,J=9.5Hz),5.62(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.68(1H,dd,J=6.9,15.0Hz)5.74(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.10(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A49]11107ARの物理化学的性質
11107ARの物理化学的性質を以下に示した。11107ARは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:394,ESI−MS m/z 811(2M+Na)
3.分子式:C2234
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.97(3H,d,J=7.0Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.29−1.36(2H,m),1.59−1.61(2H,m),1.75(3H,d,J=1.1Hz),1.89−1.93(1H,m),2.00(3H,s),2.43(1H,dd,J=5.5,14.2Hz),2.51−2.58(2H,m),3.75−3.81(1H,m),4.27−4.33(1H,m),4.91(1H,dd,J=8.8,10.3Hz),5.01(1H,d,J=10.6Hz),5.42(1H,dd,J=8.8,15.0Hz),5.50(1H,dd,J=9.2,15.0Hz),5.77(1H,dd,J=6.2,15.0Hz),6.11(1H,d,J=11.0Hz),6.45(1H,ddd,J=1.1,11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A50]11107AO、AS、AT、AU、BCの精製
粗活性画分B(970mg)をテトラヒドロフラン−50%水性アセトニトリル(1:2;v/v)の混液20mlに溶解し、ODSカラムクロマトグラフィー(ODS−AM 120−S50 ワイエムシー社製、750g)に付した。このカラムをアセトニトリルおよび水(45:55;v/v)の混液(5リットル)で溶出し、825mlから1650mlまでに溶出した11107AS、11107AT、11107AU、11107BCを含む粗活性画分B4および2400mlから2565mlまでに溶出した11107AO含む粗活性画分B5を集め、各々を減圧下で濃縮乾固し、粗活性画分B4を54mg、粗活性画分B5を25mg得た。
得られた活性画分B4(34.7mg)を下記分取条件(D1)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107ATを含む画分、11107ASを含む画分、11107AUおよび11107BCを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107ATを含む画分をさらに下記分取条件(D2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AT溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AT(2.8mg)を得た。11107ASを含む画分も同様に下記分取条件(D2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107AS(1.8mg)を得た。11107AUおよび11107BCを含む画分については、下記分取条件(D3)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107AU溶液および11107BC溶液を得た後、それぞれの溶媒を留去することにより11107AU(1.1mg)および11107BC(0.5mg)を得た。また、得られた粗活性画分B5(24mg)は、下記分取条件(D4)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AO溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AO(0.9mg)を得た。
HPLC分取条件(D1)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(D2)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(D3)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(D4)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(d1)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−307,φ4.6mm×75mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AT:6.9分
HPLC分析条件(d2)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AS:19.4分
11107AU:34.3分
HPLC分析条件(d3)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BC:31.0分
HPLC分析条件(d4)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AO:11.6分
[実施例A51]11107AOの物理化学的性質
11107AOの物理化学的性質を以下に示した。11107AOは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:492,FAB−MS m/z 515(M+Na)
3.分子式:C2844
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3407,2965,1731,1716,1456,1384,1249,1178
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.907(3H,d,J=6.8Hz),0.912(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.21(1H,m),1.44−1.55(5H,m),1.61−1.72(2H,m),1.76(3H,d,J=1.0Hz),1.86(1H,m),2.31(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),2.48(1H,m),2.53(1H,d,J=5.9Hz),2.60(1H,ddq,J=9.3,10.7,6.8Hz),2.64(1H,dd,J=3.4,13.7Hz),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.73(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.02(1H,d,J=5.9Hz),3.52(1H,dt,J=8.8,4.9Hz),3.97(1H,m),4.20(1H,d,J=9.3Hz),5.00(1H,d,J=10.7Hz),5.49(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),5.62(1H,dd,J=9.3,15.1Hz),5.67(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A52]11107ASの物理化学的性質
11107ASの物理化学的性質を以下に示した。11107ASは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3403,2968,1732,1715,1457,1373,1256,1177
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.25(3H,d,J=6.4Hz),1.34−1.44(3H,m),1.54−1.68(2H,m),1.72(1H,m),1.75(3H,d,J=1.0Hz),2.06(3H,s),2.14(1H,ddq,J=2.9,5.4,7.3Hz),2.53(2H,m),2.56(2H,m),3.42(1H,dd,J=2.9,4.4Hz),3.53(1H,m),3.65(1H,dq,J=4.4,6.4Hz),3.72(1H,dd,J=5.4,8.3Hz),3.78(1H,m),5.05(1H,d,J=9.8Hz),5.06(1H,d,J=10.7Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.61(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A53]11107ATの物理化学的性質
11107ATの物理化学的性質を以下に示した。11107ATは下記に示す構造であることが決定された。なお、本化合物は11107ASのフラン環5位メチル基の立体異性体である。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3353,2967,1732,1715,1456,1373,1256,1177
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.4Hz),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.4Hz),1.19(3H,s),1.34−1.44(3H,m),1.54−1.67(2H,m),1.73(1H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.29(1H,m),2.52(2H,m),2.56(2H,m),3.49(1H,m),3.75−3.81(2H,m),3.86(1H,dd,J=4.9,9.3Hz),4.15(1H,dq,J=3.9,6.3Hz),5.047(1H,d,J=9.8Hz),5.052(1H,d,J=10.7Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.61(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),6.10(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A54]11107AUの物理化学的性質
11107AUの物理化学的性質を以下に示した。11107AUは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3402,2968,1733,1717,1457,1373,1256,1178
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.12(3H,s),1.19(3H,s),1.28−1.42(2H,m),1.42−1.56(2H,m),1.56−1.65(3H,m),1.70(1H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.47(1H,m),2.53(2H,m),2.57(1H,tq,9.8,6.8Hz),3.57(1H,dd,J=3.9,9.8Hz),3.62(1H,ddd,J=4.4,6.8,8.6Hz),3.70(1H,d,J=6.8Hz),3.78(1H,m),5.05(2H,d,J=9.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.73(1H,dd,J=7.8,15.1Hz),6.08(1H,d,J=10.7Hz),6.28(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A55]11107BCの物理化学的性質
11107BCの物理化学的性質を以下に示した。11107BCは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:496,FAB−MS m/z 519(M+Na),495(M−H)
3.分子式:C2744
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3361,2965,1723,1458,1383,1249,1174
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.97(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.20(3H,s),1.24−1.44(3H,m),1.52−1.66(3H,m),2.06(3H,s),2.08(2H,m),2.26(1H,m),2.34(1H,m),2.53(2H,m),3.18(1H,dd,J=2.2,10.8Hz),3.78(1H,m),5.04(1H,d,J=9.8Hz),5.05(1H,m),5.37(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.54−5.68(3H,m),5.66(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.74(1H,dd,J=7.3,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A56]11107AV、AW、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BE、BF、BGの精製
粗活性画分B(1.47g)をテトラヒドロフラン−50%水性アセトニトリル(1:2;v/v)の混液20mlに溶解し、ODSカラムクロマトグラフィー(ODS−AM 120−S50 ワイエムシー社製、750g)に付した。このカラムをアセトニトリルおよび水(45:55;v/v)の混液(5リットル)で溶出し、1140mlから1650mlまでに溶出した11107AV、11107AW、11107AX、11107AY、11107AZ、11107BA、11107BB、11107BD、11107BE、11107BF、11107BGを含む粗活性画分B6を集め、減圧下で濃縮乾固し、粗活性画分B6を87mg得た。
得られた粗活性画分B6(81.7mg)を下記分取条件(E1)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107BBを含む画分、11107BAを含む画分、11107AW、11107AX、11107AY、11107BG、11107BEを含む画分、11107AVを含む画分、11107BD、11107BFを含む画分、11107AZを含む画分をそれぞれ集め、溶媒を留去した。11107BBを含む画分をさらに下記分取条件(E2)、(E3)の順で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を繰り返し、11107BB(0.1mg)を得た。11107BAを含む画分については、さらに下記分取条件(E3)にて分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107BA(0.3mg)を得た。11107AW、11107AX、11107AY、11107BG、11107BEを含む画分を下記分取条件(E4)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AW溶液、11107AXを含む画分、11107AYを含む画分、11107BGを含む画分、11107BEを含む画分をそれぞれ集めた。11107AW溶液については、溶媒を留去することにより11107AW(0.6mg)を得た。11107AYを含む画分の溶媒を留去した後、さらに下記分取条件(E2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107AY(0.2mg)を得た。11107AXを含む画分については、溶媒を留去後、さらに下記分取条件(E2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行うことにより、11107AX(0.5mg)を得た。11107BGを含む画分についても溶媒を留去後、下記分取条件(E2)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107BG(0.2mg)を得た。11107BEを含む画分の溶媒を留去した後、さらに下記分取条件(E5)、(E4)、(E6)の順で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を繰り返し、11107BE(0.2mg)を得た。11107AVを含む画分は、下記分取条件(E7)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行うことにより、11107AV(0.5mg)を得た。また、11107BD、11107BFを含む画分は、さらに下記分取条件(E8)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107BDを含む画分および11107BFを含む画分を得た。11107BDを含む画分をさらに下記分取条件(E7)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行い、11107BD(0.1mg)を得、11107BFを含む画分についてもさらに下記分取条件(E7)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行うことにより11107BF(0.1mg)を得た。11107AZを含む画分は、下記分取条件(E8)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107AZ溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107AZ(0.1mg)を得た。
HPLC分取条件(E1)
カラム:YMC J’sphere ODS−M80 JM−343,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:アセトニトリル/水(3:7,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E2)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E3)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E4)
カラム:YMC−Pack Ph SH−443−5,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E5)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E6)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E7)
カラム:YMC−Pack Ph SH−443−5,φ20mm×250mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
HPLC分取条件(E8)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ20mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:5ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(e1)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AV:7.9分
11107AW:6.8分
11107AX:7.2分
11107AZ:9.8分
11107BB:6.1分
11107BG:7.1分
HPLC分析条件(e2)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BA:22.0分
HPLC分析条件(e3)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:200nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BE:23.0分
HPLC分析条件(e4)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(6:4,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BD:10.4分
11107BF:9.1分
HPLC分析条件(e5)
カラム:YMC Pack Ph A−402,φ4.6mm×150mm(ワイエムシー社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:メタノール/水(5:5,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107AY:9.4分
[実施例A57]11107AVの物理化学的性質
11107AVの物理化学的性質を以下に示した。11107AVは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,FAB−MS m/z 573(M+Na)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3421,2972,1733,1716,1457,1373,1254,1175
7.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.92(3H,d,J=6.7Hz),1.05(3H,t,J=7.2Hz),1.17(3H,d,J=7.2Hz),1.23(3H,s),1.35−1.45(5H,m),1.55−1.72(2H,m),1.68(1H,dd,J=6.5,14.2Hz),1.82(3H,d,J=1.1Hz),1.93(1H,dd,J=5.2,14.2Hz),2.10(3H,s),2.37(1H,dq,J=8.3,7.2Hz),2.56(2H,m),2.58−2.64(3H,m),2.80(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),2.96(1H,dt,J=2.2,5.2Hz),3.83(1H,m),5.09(1H,d,J=9.7Hz),5.10(1H,d,J=10.8Hz),5.61(1H,dd,J=9.9,15.3Hz),5.75(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),5.91(1H,d,J=15.3Hz),6.18(1H,d,J=11.0Hz),6.57(1H,dd,J=11.0,15.3Hz)
Figure 2002060890
[実施例A58]11107AWの物理化学的性質
11107AWの物理化学的性質を以下に示した。11107AWは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,s),1.24(3H,d,J=6.1Hz),1.38−1.46(2H,m),1.46−1.72(5H,m),1.79(3H,d,J=0.7Hz),2.10(3H,s),2.52(1H,m),2.57(2H,m),2.61(1H,m),2.71(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),2.78(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.46(1H,dd,J=4.2,7.1Hz),3.72(1H,dq,J=7.1,6.1Hz),3.82(1H,m),5.09(2H,d,J=10.0Hz),5.60(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),5.70(1H,dd,J=8.3,14.9Hz),5.74(1H,dd,J=9.8,15.2Hz),6.13(1H,d,J=10.6Hz),6.36(1H,dd,J=10.7,14.9Hz)
Figure 2002060890
[実施例A59]11107AXの物理化学的性質
11107AXの物理化学的性質を以下に示した。11107AXは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,FAB−MS m/z 551(M+H),573(M+Na)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.85(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=7.0Hz),0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.17(3H,d,J=6.7Hz),1.25(1H,m),1.30(3H,s),1.47−1.60(2H,m),1.77(3H,s),2.12(3H,s),2.45−2.52(2H,m),2.57(1H,dd,J=2.5,13.1Hz),2.67(1H,dd,J=5.8,13.1Hz),2.77(1H,dd,J=2.2,6.7Hz),2.86(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),3.12(1H,t,J=7.3Hz),3.56(1H,dt,J=8.4,4.3Hz),4.56(1H,m),5.00(1H,d,J=10.7Hz),5.03(1H,d,J=9.4Hz),5.34(1H,dd,J=9.7,15.1Hz),5.56(1H,dd,J=9.4,15.1Hz),5.63(1H,dd,J=2.0,15.7Hz),5.73(1H,dd,J=8.6,14.9Hz),5.82(1H,dd,J=3.1,15.7Hz),6.08(1H,d,J=10.6Hz),6.39(1H,dd,J=10.6,14.9Hz)
Figure 2002060890
[実施例A60]11107AYの物理化学的性質
11107AYの物理化学的性質を以下に示した。11107AYは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,FAB−MS m/z 495(M+H),517(M+Na)
3.分子式:C2742
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3405,2973,1733,1716,1457,1374,1257,1176
7.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.97(3H,t,J=7.6Hz),1.16(3H,d,J=6.7Hz),1.23(3H,s),1.37−1.43(2H,m),1.50−1.59(2H,m),1.59−1.70(2H,m),1.79(3H,s),2.10(3H,s),2.46(1H,ddq,J=8.1,8.6,6.7Hz),2.56(2H,m),2.61(1H,ddq,J=9.7,11.5,6.8Hz),2.73(1H,dd,J=2.3,7.0Hz),2.81(1H,dt,J=2.3,5.4Hz),3.07(1H,dd,J=7.0,8.1Hz),3.83(1H,m),5.085(1H,d,J=11.5Hz),5.086(1H,d,J=9.7Hz),5.61(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),5.70(1H,dd,J=8.6,15.1Hz),5.74(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),6.14(1H,d,J=10.8Hz),6.40(1H,dd,J=10.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A61]11107AZの物理化学的性質
11107AZの物理化学的性質を以下に示した。11107AZは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:568,FAB−MS m/z 569(M+H),591(M+Na)
3.分子式:C304810
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:2970,1732,1715,1455,1383,1259,1181
7.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.11(3H,s),1.20(3H,d,J=5.9Hz),1.42−1.68(5H,m),1.76(3H,s),2.06(3H,s),2.45−2.65(4H,m),2.67(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.75(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.42(1H,dd,J=4.4,7.3Hz),3.53(1H,dd,J=2.0,11.7Hz),3.68(1H,dq,J=7.3,5.9Hz),4.15(1H,m),5.06(1H,d,J=9.8Hz),5.09(1H,d,J=10.8Hz),5.53(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),5.67(2H,m),6.09(1H,d,J=10.7Hz),6.33(1H,dd,J=10.7,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A62]11107BAの物理化学的性質
11107BAの物理化学的性質を以下に示した。11107BAは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.85(3H,d,J=6.7Hz),0.93(3H,d,J=7.0Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.30(3H,s),1.37(1H,m),1.50−1.60(2H,m),1.75(1H,m),1.77(3H,s),1.94(1H,m),2.12(3H,s),2.48(1H,m),2.55−2.64(2H,m),2.68(1H,dd,J=5.9,13.5Hz),3.50(2H,m),3.61(1H,m),4.58(1H,m),5.01(1H,d,J=10.4Hz),5.03(1H,d,J=9.7Hz),5.34(1H,dd,J=9.9,15.1Hz),5.56(1H,dd,J=9.4,15.3Hz)5.63(2H,m),5.82(1H,dd,J=2.9,15.5Hz),6.08(1H,d,J=10.6Hz),6.36(1H,dd,J=10.6,14.7Hz)
Figure 2002060890
[実施例A63]11107BBの物理化学的性質
11107BBの物理化学的性質を以下に示した。11107BBは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:494,FAB−MS m/z 517(M+Na)
3.分子式:C2742
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.23(3H,s),1.32−1.50(5H,m),1.52−1.58(2H,m),1.58−1.72(3H,m),1.82(3H,d,J=0.9Hz),1.87(1H,dd,J=5.8,14.0Hz),2.10(3H,s),2.57(2H,m),2.62(1H,m),2.69(1H,dt,J=2.3,5.6Hz),2.90(1H,dt,J=2.3,5.8Hz),3.83(1H,m),5.09(1H,d,J=9.7Hz),5.10(1H,d,J=9.9Hz),5.61(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),5.75(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),5.91(1H,d,J=15.3Hz),6.18(1H,d,J=11.0Hz),6.57(1H,dd,J=11.0,15.3Hz)
Figure 2002060890
[実施例A64]11107BDの物理化学的性質
11107BDの物理化学的性質を以下に示した。11107BDは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:480,FAB−MS m/z 503(M+Na)
3.分子式:C2744
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.22(1H,m),1.26(3H,s),1.30−1.40(2H,m),1.43−1.65(6H,m),2.37(1H,m),2.44(1H,m),2.52(2H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.9Hz),3.52(1H,m),3.70(1H,d,J=9.8Hz),3.77(1H,m),5.08(1H,dd,J=8.8,10.3Hz),5.38(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.53(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),5.69(2H,m),6.10(1H,dd,J=10.3,15.1Hz),6.28(1H,dd,J=10.3,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A65]11107BEの物理化学的性質
11107BEの物理化学的性質を以下に示した。11107BEは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:438,FAB−MS m/z 461(M+Na),439(M+H),437(M−H)
3.分子式:C2438
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.紫外部吸収スペクトル(メタノール):末端吸収
7.赤外部吸収スペクトル(KBr)cm−1:3447,2970,1734,1717,1457,1374,1259,1174
8.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.28−1.44(2H,m),1.53−1.66(2H,m),2.03−2.07(5H,m),2.24(1H,m),2.33(1H,m),2.52(2H,d,J=3.9Hz),3.78(1H,m),4.17(1H,m),5.037(1H,d,J=9.8Hz),5.042(1H,dd,J=8.3,10.3Hz),5.35(1H,dd,J=7.8,15.1Hz),5.48(1H,dd,J=6.4,15.6Hz),5.56(2H,m),5.66(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=7.3,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A66]11107BFの物理化学的性質
11107BFの物理化学的性質を以下に示した。11107BFは下記に示す構造であることが決定された。なお、本化合物は11107Pの17位水酸基の立体異性体である。
1.性状:無色粉末
2.分子量:552,FAB−MS m/z 553(M+H),575(M+Na)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,500MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.24(1H,m),1.34−1.44(2H,m),1.44−1.66(4H,m),1.75(3H,s),2.06(3H,s),2.47−2.60(4H,m),2.73(1H,dd,J=2.4,4.9Hz),2.92(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),3.39(1H,dd,J=4.4,4.9Hz),3.53(1H,dt,J=8.8,4.4Hz),3.78(1H,m),5.05(2H,d,J=10.3Hz),5.57(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.70(1H,dd,J=9.8,15.1Hz),5.81(1H,dd,J=8.1,15.1Hz),6.11(1H,d,J=11.2Hz),6.36(1H,dd,J=11.2,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A67]11107BGの物理化学的性質
11107BGの物理化学的性質を以下に示した。11107BGは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:508,FAB−MS m/z 509(M+H),531(M+Na)
3.分子式:C2844
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,600MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.91(3H,d,J=6.7Hz),0.96(3H,t,J=7.6Hz),1.15(3H,d,J=6.7Hz),1.23(3H,s),1.27(3H,s),1.37−1.47(3H,m),1.53−1.70(3H,m),1.79(3H,s),2.06(3H,s),2.39(1H,ddq,J=9.5,9.9,6.7Hz),2.56(2H,m),2.61(1H,ddq,J=9.7,10.3,6.7Hz),2.73(1H,t,J=6.3Hz),2.84(1H,d,J=9.9Hz),3.83(1H,m),5.07(1H,d,J=10.3Hz),5.09(1H,d,J=9.7Hz),5.60(2H,m),5.74(1H,dd,J=9.7,15.3Hz),6.11(1H,d,J=10.8Hz),6.36(1H,dd,J=10.8,15.1Hz)
Figure 2002060890
[実施例A68]Mer−11107の変異株の取得
本発見者らは、ストレプトマイセス・エスピー・エムイーアール・11107(Streptomyces sp.Mer−11107、受託番号 FERM BP−7812)をトリス・マレイン酸緩衝液(pH6.0)中でN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジンによる変異処理(100μg/ml、28℃、1時間)を行い、次いでイースト・麦芽寒天培地上に塗布し、胞子を形成させた。得られた胞子を分取し、その一部を希釈してイースト・麦芽寒天培地上に塗沫し、コロニーを形成させた。各コロニーから菌体を分取し、2mlの種母培地(グルコース2%、大豆粉(エスサンミート、味の素社製)1%、酵母エキス(オリエンタル酵母工業社製)0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、pH6.8)を入れた15ml試験管に接種し、25℃で3日間振とう培養した。さらに培養物の一部を2mlの生産培地(可溶性澱粉7%、グルテンミール0.8%、ファルマメディア0.8%、炭酸カルシウム0.1%、pH6.8)に植え継ぎ、25℃で4日間培養した(尚、残りの種母は凍結して保存した)。培養物を酢酸エチルで抽出し、TLC(Merck5717、アセトン:トルエン=1:1、リンモリブデン酸発色)で分析し、11107B物質(Rf:約0.5)以外のスポットが現れる3菌株、A−1532、A−1533およびA−1534株を選択した。これら菌株はそれぞれ、上記国際寄託機関に受託番号 FERM BP−7849、FERM BP−7850およびFERM BP−7851として寄託している。
[実施例A69]A−1532株の培養
A−1532の凍結種母を融解し、この種母0.2mlを20mlの種母培地(グルコース2%、大豆粉(エスサンミート 味の素社製)1%、酵母エキス(オリエンタル酵母工業社製)0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、pH6.8)を入れた250ml容の三角フラスコに接種し、25℃で3日間振とう機上で培養して種母培養液を得た。この種母培養液0.6mlを60mlの生産培地(可溶性澱粉5%、グルコース1%、グルテンミール1%、ファルマメディア2%、炭酸カルシウム0.1%、pH6.8)を入れた500ml容の三角フラスコに接種し、25℃で4日間振とう機上で培養して培養液を得た。
[実施例A70]11107BHの精製
培養液(100ml)を酢酸エチル(100ml)にて抽出後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、80mgの粗活性画分を得た。得られた粗活性画分を先に記した分取条件(G)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107BH溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107BH(10.7mg)を得た。
HPLC分取条件(G)
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120,φ30mm×250mm(資生堂社製)
流速:20ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(g)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BH:19.6分
[実施例A71]11107BHの物理化学的性質
11107BHの物理化学的性質を以下に示した。11107BHは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:550,FAB−MS m/z 573(M+Na),549(M−H)
3.分子式:C3046
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3470,2966,1733,1716,1457,1373,1242,1187
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.83(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.16−1.21(1H,m),1.32(3H,s),1.42−1.66(4H,m),1.71(3H,d,J=1.1Hz),2.08(3H,s),2.39−2.46(2H,m),2.60(1H,dd,J=5.4,15.0Hz),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.71(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),2.75(1H,dd,J=9.2,18.0Hz),2.76(1H,dd,J=3.3,15.0Hz),3.08(1H,dd,J=3.3,18.0Hz),3.51(1H,dt,J=8.8,4.8Hz),4.26−4.33(1H,m),5.02(1H,d,J=10.6Hz),5.47(1H,d,J=9.5Hz),5.49(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.60−5.68(2H,m),6.06(1H,d,J=11.0Hz),6.31(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A72]A−1533株の培養
A−1533の凍結種母0.2mlを20mlの種母培地(グルコース2%、大豆粉(エスサンミート 味の素社製)1%、酵母エキス(オリエンタル酵母工業社製)0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、pH6.8)を入れた250ml容の三角フラスコに接種し、25℃で3日間振とう機上で培養して種母培養液を得た。この種母培養液0.6mlを60mlの生産培地(可溶性澱粉5%、グルコース1%、グルテンミール1%、ファルマメディア2%、炭酸カルシウム0.1%、pH6.8)を入れた500ml容の三角フラスコに接種し、25℃で4日間振とう機上で培養して培養液を得た。
[実施例A73]11107BIの精製
培養液(100ml)を酢酸エチル(100ml)にて抽出後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、60mgの粗活性画分を得た。得られた粗活性画分を先に記した分取条件(H)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107BI溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107BI(7.1mg)を得た。
HPLC分取条件(H)
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120,φ30mm×250mm(資生堂社製)
温度:室温
流速:20ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(5:5,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(h)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BI:56.7分
[実施例A74]11107BIの物理化学的性質
11107BIの物理化学的性質を以下に示した。11107BIは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:520,FAB−MS m/z 543(M+Na),519(M−H)
3.分子式:C3048
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.赤外線吸収スペクトル:3470,2962,1733,1716,1457,1373,1244,1176
7.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,d,J=6.6Hz),1.18(3H,s),1.26−1.39(3H,m),1.50−1.62(3H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),2.00−2.06(2H,m),2.06(3H,s),2.08−2.13(1H,m),2.24−2.30(1H,m),2.52(2H,d,J=3.7Hz),2.54−2.57(1H,m),3.19(1H,dt,J=3.3,8.4Hz),3.75−3.80(1H,m),5.04(2H,d,J=9.9Hz),5.32(1H,dd,J=7.7,15.4Hz),5.39(1H,dd,J=6.2,15.4Hz),5.56(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.64(1H,dd,J=8.0,15.0Hz),5.69(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),6.06(1H,d,J=11.0Hz),6.21(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例A75]A−1534株の培養
A−1534の凍結種母を融解し、この凍結種母0.2mlを20mlの種母培地(グルコース2%、大豆粉(エスサンミート 味の素社製)1%、酵母エキス(オリエンタル酵母工業社製)0.5%、塩化ナトリウム0.25%、炭酸カルシウム0.32%、pH6.8)を入れた250ml容の三角フラスコに接種し、25℃で3日間振とう機上で培養して種母培養液を得た。この種母培養液0.6mlを60mlの本培養培地(可溶性澱粉5%、グルコース1%、グルテンミール1%、ファルマメディア2%、炭酸カルシウム0.1%、pH6.8)を入れた500ml容の三角フラスコに接種し、25℃で4日間振とう機上で培養して培養液を得た。
[実施例A76]11107BJの精製
培養液(100ml)を酢酸エチル(100ml)にて抽出後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、86mgの粗活性画分を得た。得られた粗活性画分を下記分取条件(I)で分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、11107BJ溶液を得た後、溶媒を留去することにより11107BJ(3.0mg)を得た。
HPLC分取条件(I)
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120,φ30mm×250mm(資生堂社製)
流速:20ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(5:5,v/v)アイソクラティック
下記のHPLC分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
HPLC分析条件(i)
カラム:CAPCELL PAK C18 SG120,φ4.6mm×250mm(資生堂社製)
温度:40℃
流速:1ml/分
検出:240nm
溶出液:アセトニトリル/水(4:6,v/v)アイソクラティック
保持時間:
11107BJ:54.9分
[実施例A77]11107BJの物理化学的性質
11107BJの物理化学的性質を以下に示した。11107BJは下記に示す構造であることが決定された。
1.性状:無色粉末
2.分子量:436,FAB−MS m/z 459(M+Na),435(M−H)
3.分子式:C2540
4.溶解性:ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
5.呈色反応:ヨード、硫酸に陽性
6.H−NMRスペクトル(CDOD,400MHz):δ ppm(積分,多重度,結合定数 J(Hz)):
0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=7.0Hz),1.04(3H,d,J=7.0Hz),1.26−1.38(3H,m),1.49−1.66(3H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),1.89−1.92(1H,m),2.00(3H,s),2.23−2.28(1H,m),2.43(1H,dd,J=5.1,13.8Hz),2.51−2.56(1H,m),2.56(1H,dd,J=3.3,13.8Hz),3.25−3.29(1H,m),3.75−3.80(1H,m),4.91(1H,t,J=9.2Hz),5.02(1H,d,J=10.6Hz),5.42(1H,dd,J=9.2,15.0Hz),5.49(1H,dd,J=9.2,15.0Hz),5.69(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),6.08(1H,d,J=11.0Hz),6.28(1H,dd,J=11.0,15.0Hz)
Figure 2002060890
[実施例B1](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−19−クロロ−3,6,18,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B1−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−18−クロロ−3,6,19,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B1−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(18.0mg,33.5μmol)をDME(0.2mL)に溶解し、−20℃に冷却後4M HCl in dioxane(17.0μL,68.0μmol)を加え4時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(10.5mg,76.0μmol)およびトルエン(1mL)を加え、室温まで昇温し濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak C18,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=40:60,4.0mL/min)にて精製し表記化合物B1−1(3.0mg,5.2μmol,15.6%)および化合物B1−2(10.8mg,18.8μmol,56.2%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B1−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz),1.02(3H,d,J=7Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.30−1.46(4H,m),1.52−1.66(3H,m),1.74(3H,s),1.80(1H,brt,J=11Hz),2.05(3H,s),2.05−2.11(1H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.48−2.61(2H,m),3.35−3.42(1H,m),3.65(1H,brt,J=8Hz),3.74−3,80(1H,m),3.84(1H,dd,J=4,8Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.58(1H,dd,J=9,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=10Hz),6.33(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 573(M+H)
化合物B1−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7Hz),0.91(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,t,J=7Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.32−1.47(3H,m),1.49−1.65(3H,m),1.74(3H,s),1.76−1.81(2H,m),1.82−1.90(1H,m),2.05(3H,s),2.52(2H,d,J=4Hz),2.52−2.63(2H,m),3.68(1H,dd,J=6,6Hz),3.74−3,80(1H,m),3.89(1H,dq,J=2,6Hz),4.12(1H,dt,J=5,9Hz),5.037(1H,d,J=10Hz),5.039(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5,69(1H,dd,J=10,15Hz),5.74(1H,dd,J=7,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 573(M+H)
[実施例B2](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−18−ブロモ−3,6,19,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B2−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−19−ブロモ−3,6,18,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B2−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(18.6mg,34.7μmol)をDME(0.2mL)に溶解し、−20℃に冷却後47%HBr(13μL,75.5μmol)を加え20時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(10.5mg,76.0μmol)およびトルエン(1mL)を加え、室温まで昇温した後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表記化合物B2−1(8.8mg,14.3μmol,41.1%)および化合物B2−2(4.8mg,7.8μmol,22.4%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B2−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.33−1.45(3H,m),1.48−1.64(3H,m),1.74(3H,s),1.75−1.83(1H,m),1.87−1.96(2H,m),2.05(3H,s),2.50−2.63(2H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),3.74−3.82(1H,m),3.79(1H,dd,J=5,7Hz),3.88(1H,ddd,J=2,6,8Hz),4.27(1H,ddd,J=3,5,11Hz),5.04(2H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),5.75(1H,dd,J=8,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 616(M)
化合物B2−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz),1.05(6H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.30−1.47(4H,m),1.55−1.66(3H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),1.82−1.96(1H,m),1.95−2.03(1H,m),2.05(3H,s),2.52(2H,d,J=4Hz),2.45−2.62(2H,m),3.38(1H,dt,J=3,8Hz),3.68(1H,brt,J=8Hz),3.74−3,80(1H,m),3.96(1H,dd,J=4,8Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.59(1H,dd,J=9,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.33(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 617(M+H)
[実施例B3](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,18,21−テトラヒドロキシ−19−ヨード−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B3−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,19,21−テトラヒドロキシ−18−ヨード−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B3−2)
Figure 2002060890
NaI(15.3mg,102.1μmol)のアセトニトリル(0.2mL)懸濁液にTMS−Cl(7.0μL,55.2μmol)を滴下し、10分間室温で撹拌した。この反応液に(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(17.5mg,32.6μmol)のアセトニトリル(0.1mL)溶液をゆっくり滴下し40分間撹拌した。この反応懸濁液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、クロロホルム(2mL)で2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表記化合物B3−1(1.8mg,2.7μmol,8.3%)および化合物B3−2(4.6mg,6.9μmol,21.2%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B3−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz),1.03(3H,d,J=6Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.26−1.45(5H,m),1.54−1.65(3H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),1.98−2.07(1H,m),2.05(3H,s),2.52(2H,d,J=4Hz),2.50−2.60(2H,m),3.56(1H,brt,J=9Hz),3.73−3.80(1H,m),4.06(1H,dd,J=4,8Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5,56(1H,dd,J=10,15Hz),5.59(1H,dd,J=9,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.33(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 665(M+H)
化合物B3−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),1.00(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.35−1.45(3H,m),1.48−1.64(4H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.90−2.02(2H,m),2.05(3H,s),2.52(2H,d,J=4Hz),2.45−2.58(2H,m),3.74−3.80(1H,m),3.82−3.88(2H,m),4.40(1H,ddd,J=3,5,11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5,69(1H,dd,J=10,15Hz),5.77(1H,dd,J=7,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 665(M+H)
[実施例B4](8E,12E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−14,15,18,19−ジエポキシトリコサ−8,12−ジエン−11−オリドおよび(8E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−12,13,18,19−ジエポキシトリコサ−8,14−ジエン−11−オリド(化合物B4)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(21.7mg,40.4μmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を−30℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸(26.4mg,76.5μmol)を加え、17.5時間撹拌した。室温まで昇温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えクロロホルム(12mL)にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;トルエン:アセトン=1:1)にて精製し、表記化合物B4(9.3mg,16.8μmol,41.6%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.83−0.97(23.6H,m),0.98−1.12(13.2H),1.15−1.19(8.7H,m),1.21−1.40(13.4H,m),1.43−1.65(17.8H,m),1.70−1.84(6.9H,m),2.03−2.06(8.9H,m),2.43−2.77(15.5H,m),2.84−2.88(1.6H,m),3.40−3.47(2.5H,m),3.47−3.56(2.7H,m),3.70−3.80(3.0H,m),4.48−4.52(1.0H,m),5.00−5.08(4.3H,m),5.19−5.23(1.4H,m),5.39−5.46(1.2H,m)5.50−5.72(5.91H,m),5.92−6.00(1.0H,m);FAB−MS m/z 553(M+H)
[実施例B5](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,16,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B5 −1)およびエピ−(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,16,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B5−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(18.7mg,34.8μmol)のジクロロメタン(0.4mL)溶液に4Aモレキュラーシーブス(26mg)およびV(acac)(6.0mg,17.2μmol)を加え−30℃に冷却し、TBHP(20μL,100μmol)を加えた。約19間撹拌し、−10℃まで昇温した。さらにTBHP(50μL,250μmol)を加え、約20時間撹拌した。この反応液にジメチルスルフィド(51μL,255μmol)を加え濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;トルエン:アセトン=1:1)およびpreparative HPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=30:70,4.0mL/min)にて精製し、表記化合物B5−1(1.06mg,1.92μmol,5.5%)および化合物B5−2(1.25mg,2.26μmol,6.5%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B5−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(1H,d,J=7Hz),0.88(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,t,J=7Hz),1.18(3H,s),1.18−1.69(8H,m),1.33(3H,s),1.77(3H,d,J=1.1Hz),1.82−1.90(1H,m),2.05(3H,s),2.49−2.60(3H,m),2.66(1H,dd,J=2,8Hz),2.89(1H,dt,J=2,6Hz),3.52(1H,dt,J=4,8Hz),3.73−3.82(1H,m),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.70(1H,dd,J=10,15Hz),5.86(1H,d,J=15Hz),6.13(1H,d,J=11Hz),6.52(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 551(M−H)
化合物B5−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),1.18(3H,s),1.27−1.43(3H,m),1.34(3H,s),1.43−1.65(4H,m),1.77(3H,d,J=1.1Hz),1.88(1H,dd,J=6,14Hz),2.05(3H,s),2.50−2.62(3H,m),2.70(1H,dd,J=2,7Hz),2.82(1H,dt,J=2,6Hz),3.54(1H,dt,J=5,9Hz),3.74−3.80(1H,m),5.04(1H,d,J=10Hz),5.07(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.70(1H,dd,J=10,15Hz),5.89(1H,d,J=15Hz),6.14(1H,d,J=12Hz),6.53(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 551(M−H)
[実施例B6]7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−11−オリドおよびE−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−14−エン−11−オリド(化合物B6−1)およびE−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−12−エン−11−オリド(化合物B6−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(12.0mg,22.4μmol)をメタノール(2.0mL)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(WET,水分52.2%)(1.2mg)を加えた。水素置換後20分間撹拌し、濾過(ADVANTEC DISMIC−13HP,PTFE,0.2μm)し濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;ヘキサン:テトラヒドロフラン=1:2)にて精製し、表記化合物B6−2(2.7mg,5.1μmol,22.7%)および化合物B6−1(3.6mg)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B6−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.85−1.05(18.0H,m),1.14−1.18(3.8H,m),1.18−2.03(16.0H,m),2.03−2.06(3.4H,m),2.06−2.18(0.6H,m),2.26−2.70(4.9H,m),2,73−2.82(0.9H,m),3.49−3.58(1.0H,m),3.71−3.79(1.1H,m),4.77−4.95(1.1H,m),5.00−5.06(1.1H,m),5.30−5.6 53.4H,m);FAB−MS m/z 539(M+H),540M,537(M−H)
化合物B6−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(1H,d,J=7Hz),0.942(3H,d,J=7Hz),0.944(3H,t,J=7Hz),0.98(1H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.20−1.70(12H,m),1.63(3H,s),2.05−2.13(2H,m),2.05(3H,s),2.49−2.57(1H,m),2.51(2H,d,J=4Hz)2.63(1H,dd,J=3,8Hz),2.76(1H,dt,J=2,6Hz),3.52(1H,dt,J=4,8Hz),3.73−3.80(1H,m),5.02(1H,d,J=11Hz),5.03(1H,d,J=10Hz),5.50−5.55(1H,m),5.54(1H,dd,J=10,15Hz),5.68(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 539(M+H)
[実施例B7](8E,12E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−14−オキソ−6,10,12−トリメチル−テトラデカ−11−オリド(化合物B7)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(15mg、28μmol)のアセトン2mL溶液に、四酸化オスミウム4%水溶液(213μL)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく激しく攪拌した後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、これに過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(7.6mgの0.5mL溶液)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=10:1)により精製し、目的物(1.2mg、11.6%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,s),1.30−1.46(2H,m),1.54−1.72(2H、m),2.07(3H,s),2.20(3H,s),2.50−2.66(4H,m),3.76−3.86(1H,m),5.05(1H,d,J=6.0Hz),5.07(1H,d,J=6.0Hz),5.60(1H,dd,10.0,15.0Hz),5.76(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.02(1H,d,8.0Hz),10.03(1H,d,J=8.0Hz);ESI−MS m/z 391(M+Na)
[実施例B8](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−21−メトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B8−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−ヒドロキシ−6,21−ジメトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B8−2)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリメトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12、14−トリエン−11−オリド(化合物B8−3)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−3−メトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B8−4)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3、21−ジヒドロキシ−6−メトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B8−5)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−ヒドロキシ−3,21−ジメトキシ −6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B8−6)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(30mg、56μmol)、および(1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(43mg、202μmol)のトルエン1mL溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル(28mg、168μmol)を加え、窒素雰囲気下60℃にて20時間加熱した。生じた沈殿を濾去した後、濾液を酢酸エチルにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液を加え、5分間激しく攪拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:4)、およびpreparativeHPLC(YMC J’sphere ODS M−80,20mm I.D.x250mm、溶出溶媒;アセトニトリル:水=20:80−100:00)により精製し、表記の化合物をそれぞれ得た。
化合物B8−1
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.92(3H,d,J=7.0Hz),0.92(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.13(3H,d,J=6.5Hz),1.23(3H,s),1.32−1.72(9H,m)1.79(3H,s),2.10(3H,s),2.46−2.66(4H,m),2,68(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),2.77(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.17−3.24(1H,m),3.42(3H,s),3.76−3.88(1H,m),5.09(2H,d,J=10.0Hz),5.61(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.70(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.74(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.13(1H,d,J=10.5Hz),6.36(1H,dd,J=10.5,15.0Hz);ESI−MS m/z 551(M+H)、573(M+Na)
化合物B8−2
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.92(6H,dJ=7.0Hz),0.93(3H,t,J=7.0Hz),1.13(3H,d,J=6.5Hz),1.24(3H,s),1.32−1.72(9H,m)1.78(3H,s),2.10(3H,s),2.44−2.79(6H,m),3.17−3.24(1H,m),3.41(3H,s),3.42(3H,s),3.42−3.50(1H,m),4.99(1H,d,J=11.0Hz),5.07(1H,d,10.0Hz)、5.58(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.70(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.75(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.13(1H,d,J=11.0Hz),6.36(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 565(M+H)、587(M+Na)
化合物B8−3
ESI−MS m/z 601(M+Na)
化合物B8−4
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.95(3H,d,J=7.0Hz),0.97(3H,d,J=7.0Hz),1.01(3H,t,J=7.5HZ),1.15(3H,d,J=7.0Hz),1.24−1.34(1H,m),1.26(3H,s),1.34−1.46(2H,m),1.47−1.64(3H,m),1.66−1.74(2H,m),1.74−1.84(1H,m),1.81(3H,s),2.13(3H,s),2.49(1H,dd,J=3.0,14.5Hz),2.48−2.68(2H,m),2.73(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),2.75−2.82(2H,m),3.43(3H,s),3.45−3.52(1H,m),3.55−3.62(1H,m),5.02(1H,d,J=10.5Hz),5.09(1H,d,J=9.5Hz),5.61(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.73(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.77(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.16(1H,d,J=11.0Hz),6.39(1H,dd,J=11.0,15.0Hz;ESI−MS m/z 573(M+Na),549(M−H),585(M+Cl)
化合物B8−5
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.94(3H,d,J=6.5Hz),0.97(3H,d,J=7.0Hz),1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.15(3H,d,J=6.5Hz),1.22−1.33(1H,m),1.27(3H,s),1.46−1.74(8H,m),1.82(3H,s),2.11(3H,s),2.48−2.68(4H,m),2.73(1H,d,J=8.0Hz),2.79(1H,t,J=6.0Hz),3.39(3H,s),3.55−3.62(1H,m),3.85−3.92(1H,m),5.11(1H,d,J=11.0Hz),5.19(1H,d,J=9.5Hz),5.63(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.73(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.78(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.16(1H,d,J=11.0Hz),6.40(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 573(M+Na),549(M−H),585(M+Cl)
化合物B8−6
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.85−0.92(9H,m),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,s),1.21−1.40(3H,m),1.42−1.54(2H,m),1.56−1.68(3H,m),1.68−1.76(1H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.43(1H,dd,J=8.0,14.5Hz),2.40−2.62(2H,m),2.64(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),2.68−2.75(2H,m),3.12−3.20(1H,m),3.37(3H,s),3.38(3H,s),3.38−3.46(1H,m),4.95(1H,d,J=11.0Hz),5.03(1H,d,J=9.5Hz),5.54(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=8.0,15.0Hz),5.71(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 565(M+H)、587(M+Na)
[実施例B9](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,17−トリヒドロキシ−21−メトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B9)
Figure 2002060890
実施例A22にて得られた(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,17,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(2.3mg、4.2μmol)を用いて、実施例B8と同様の方法にて水酸基のメチル化を行い、表記化合物を得た(30μg)。
H−NMRスペクトル(CDCl,500MHz):δ(ppm):0.86−0.94(9H,m),1.16(3H,d,J=6.5Hz),1.22(3H,s),1.22−1.74(7H,m),1.75(3H,s),2.10(3H,s),2.46−2.58(3H,m),2.63(1H,dd,J=3.5,14.5Hz),2.82(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),2.91(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),3.18(1H,dt,J=4.0,10.5Hz),3.29−3.35(1H,m),3.41(3H,s),3.72−3.80(1H,m),5.09(1H,d,J=9.5Hz),5.16(1H,d,J=11.0Hz),5.58−5.74(3H,m),6.09(1H,d,J=10.5Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 589(M+Na),601(M+Cl)
[実施例B10](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B10−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B10−2)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−(t−ブチルジメチルシロキシ)−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B10−3)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
(式中 TBSは t−ブチルジメチルシリルの略 以下同様)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10mg、56μmol)およびイミダゾール(4.2mg、61μmol)のN、N−ジメチルホルムアミド0.4mL溶液に、t−ブチルクロロジメチルシランのN、N−ジメチルホルムアミド0.1mL溶液を加え、窒素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し表記の化合物B10−1(5.3mg、38%)、化合物B10−2(2.4mg、40%)、化合物B10−3(1.5mg、12%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B10−1
H−NMR Spectrum(CDOD,600MHz)δ(ppm):0.12(6H,s),0.13(3H,s),0.14(3H,s),0.38(3H,t,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.95(9H,s),0.96(9H,s),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.26−1.33(1H,m),1.36−1.63(6H,m),1.67−1.75(2H,m),1.77(3H,s),2.11(3H,s),2.42(1H,dd,J=4.8,15.0Hz),2.48−2.64(3H,m),2.66(1H,dd,J=3.0,8.4Hz),2.77(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.75−3.80(1H,m),3.93−3.99(1H,m),4.94(1H,d,J=10.8Hz),5.07(1H,d,J=9.6Hz),5.61(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),5.68(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.75(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),6.14(1H,d,J=10.8Hz),6.36(1H,dd,J=10.8,15.0Hz);ESI−MS m/z 765(M+H)
化合物B10−2
H−NMR Spectrum(CDOD,600MHz)δ(ppm):0.13(3H,s),0.14(3H,s),0.93(3H,d,J=6.8Hz)、0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.96(9H,s),0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.13(3H,d,J=7.2Hz),1.13(3H,d、J=6.6Hz),1.20−1.28(1H,m),1.34−1.76(8H,m)1.77(3H,s)、2.10(3H,s)、2.42(1H,dd,J=4.8,13.8Hz)、2.47−2.65(3H,m),2.70(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.77(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.53−3.58(1H,m)、3.93−4.00(1H,m),4.94(1H,d,J=10.8Hz),5.07(1H,d,J=9.6Hz)、5.61(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),5.71(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.74(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),6.15(1H,d,J=10.8Hz),6.36(1H,dd,J=10.8,15.0Hz);ESI−MS m/z 651(M+H)、673(M+Na)
化合物B10−3
H−NMR Spectrum(CDOD,600MHz)δ(ppm):0.12(6H,s),0.86(3H,d,J=7.2Hz)、0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.92(9H,s),0.95(3H,t,J=6.6Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,s),1.26−1.74(9H,m)、1.78(3H,s),2.10(3H,s),2.44−2.68(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.77(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.75−3.85(2H,m),5.08(1H,d,J=10.8Hz),5.09(1H,d,J=9.6Hz),5.61(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),5.68(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.74(1H,dd,J=9.6,15.0Hz),6.13(1H,d,J=10.8Hz),6.36(1H,dd,J=10.8,15.0Hz);ESI−MS m/z 651(M+H)、673(M+Na)
[実施例B11](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B11)
Figure 2002060890
(式中 EEは 1−エトキシエチルの略 以下同様)
実施例B10で得られた(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(44mg、67μmol)、エチルビニルエーテル(98mg、1.35mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(1.8mg、7μmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:4→1:2)により精製し、表記化合物(35mg、66%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 817(M+Na)
[実施例B12](8E,12E,14E)−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B12)
Figure 2002060890
実施例B11で得られた(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(220mg、0.29mmol)のメタノール15mL溶液に炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。酢酸(40μL、0.69mmol)を加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、濃縮乾固し表記化合物(0.2g、95%)を無色アモルファスとして得た。
ESI−MS m/z 762(M+K)
[実施例B13](8E,12E,14E)−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−カルボニルジオキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B13)
Figure 2002060890
実施例B12で得られた(8E,12E,14E)−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(15mg、20μmol)およびN,N’−カルボニルジイミダゾール(20mg、120μmol)をテトラヒドロフラン0.5mLに溶解し、60℃にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製し、表記化合物(15.4mg、86%)を無色油状物として得た。
[実施例B14](8E,12E,14E)−21−(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−カルボニルジオキシ−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B14−1)および(8E,12E,14E)−6,7−カルボニルジオキシ−3,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B14−2)
Figure 2002060890
実施例B13で得られた(8E,12E,14E)−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−カルボニルジオキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(9mg、12μmol)のテトラヒドロフラン2.5mL溶液に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(240μL、240μmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に酢酸(14μL、240μmol)を加え、酢酸エチルで希釈した後、蒸留水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.2mm,展開液;ヘキサン:酢酸エチル=2:3)にて精製し、表記の化合物を無色油状物B14−1(4.3mg、56%)および白色粉末B14−2(0.92mg、15%)としてそれぞれ得た。
化合物B14−1
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.08(6H,m),0.08(6H,s),0.83(3H,t,J=7.3Hz),0.86(3H,d,J=7.3Hz),0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.92(9H,s),1.08(3H,d,J=7.0Hz),1.22−1.58(10H,m),1.66(1H,dt,J=5.5,14.0Hz),1.75(3H,s),1.84(1H,t,J=12.0Hz),2.07(1H,dt,J=7.5,8.0Hz),2.30(1H,dd,J=9.5,10.5Hz),2.42−2.54(1H,m),2.60−2.76(4H,m),3.71−3.76(1H,m),3.88−3.96(1H,m),4.80(1H,covered with CDOH),4.95(1H,d,J=11.0Hz),5.65(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.77(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.09(1H,d,J=10.5Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 657(M+Na)
化合物B14−2
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.91(3H,d,J=6.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,d,J=6.5Hz),1.06−1.21(1H,m),1.21−1.51(8H,m),1.64(1H,dt,J=13.5,5.5Hz),1.75(3H,s),1.85(1H,t,J=11.0Hz),2.07(1H,dt,J=7.5,13.0Hz),2.30(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),2.42−2.54(1H,m),2.64−2.76(4H,m),3.49−3.55(1H,m),3.88−3.95(1H,m),4.80(1H,d,J=8.5Hz),4.95(1H,d,J=11.0Hz),5.67(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),5.68(1H,dd,J=9.0,15.0Hz),5.76(1H,dd,J=9.0,15.0Hz),6.10(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 543(M+Na)
[実施例B15](8E,12E,14E)−21−(t−ブチルジメチル)シロキシ−3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B15−1)および(8E,12E,14E)−3,21−ジヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B15−2)
Figure 2002060890
実施例B12で得た(8E,12E,14E)−3,21−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−6,7−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(20mg、28μmol)をもちいて、実施例B8と同様の方法にて水酸基のメチル化を行ったのち、実施例B14と同様の方法にて脱保護を行い、表記の化合物B15−1(8.4mg、40%)、化合物B15−2(8.6mg、42%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B15−1
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.08(6H,s),0.83(3H,t,J=7.5Hz),0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.92(9H,s),0.94(3H,d,J=7.0Hz),1.24−1.62(12H,m),1.29(3H,s),1.76(3H,s),2.44−2.68(5H,m),2.73(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.23(3H,s),3.27(3H,s),3.71−3.76(1H,m),4.78−4.82(1H covered with CDOH),5.07(1H,d,J=10.5Hz),5.45(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.58(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.64(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.33(1H,dd,J=11.0,15.0Hz).
化合物B15−2
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz),0.95(3H,d,6.5Hz),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.11−1.26(1H,m),1.26−1.68(8H,m),1.29(3H,s),1.76(3H,s),2.44−2.56(3H,m),2.58−2.68(2H,m),2.73(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.23(3H,s),3.27(3H,s),3.48−3.55(1H,m),3.76−3.84(1H covered with CDOH),5.07(1H,d,J=11.0Hz),5.45(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.59(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.67(1H,dd,J=8.5,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0),6.33(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 545(M+Na)
[実施例B16](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−21−メタンスルホニロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B16−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6 −ヒドロキシ−3,21−ジメタンスルホニロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B16−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(56.3mg,104.9μmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(39.6mg,324.1μmol)を加えた。約30分間撹拌した後、塩化メシル(12.5μL,161.5μmol)を加え室温まで昇温した。3時間撹拌した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、精製水(2mL)で2回および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル)にて精製し、表記化合物B16−2(22.1mg,31.9μmol,30.4%)および化合物B16−1(22.5mg,36.6μmol,34.9%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B16−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),0.96(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.33−1.40(2H,m),1.51−1.71(5H,m),1.52−1.89(2H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.05(3H,s),2.43−2.60(2H,m),2.51(1H,d,J=4Hz),2.67(1H,dd,J=2,8Hz),2.78(1H,dt,J=2,6Hz),3.08(3H,s),3.74−3.81(1H,m),4.68(1H,dt,J=4,7Hz),5.02(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=9,16Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 637(M+Na)
化合物B16−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=8Hz),0.96(3H,d,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.19(3H,s),1.40−1.70(2H,m),1.70−1.89(5H,m),1.75(3H,d,J=1.1Hz),2.06(3H,s),2.42−2.52(1H,m),2.53−2.62(1H,m),2.64−2.73(2H,m),2.78(1H,dd,J=2,6Hz),2.83(1H,dd,J=4,15Hz),3.08(3H,s),3.12(3H,s),4.67(1H,dt,J=4,7Hz),4.68−4.75(1H,m),5.02(1H,d,J=11Hz),5.03(1H,d,J=10Hz),5.58(1H,dd,J=10,15Hz),5.67(1H,dd,J=8,16Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.10(1H,d,J=10Hz),6.33(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 715(M+Na)
[実施例B17](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−21−(トルエン−4−スルホニロキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B17)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(52.3mg,97.4μmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(37.4mg,306.1μmol)を加えた。約30分間撹拌した後、塩化トシル(28.6mg,150.0μmol)を加え室温まで昇温した。4時間撹拌した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、精製水(2mL)で2回および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。粗生成物を中圧カラム(トルエン:アセトン=10:1,MERCK Lobar,LiChroprepSi60,4mL/min)および薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル)にて精製し表記化合物(8.8mg,12.7μmol,13.0%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.80(3H,t,J=7Hz),0.83(3H,d,J=7Hz),0.85(3H,d,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.20−1.40(4H,m),1.50−1.72(5H,m),1.72(3H,d,J=1.1Hz),2.06(3H,s),2.25(1H,dd,J=2,8Hz),2.35−2.45(1H,m),2.44(3H,s),2.52(2H,d,J=3Hz),2.52−2.60(1H,m),2.66(1H,dt,J=2,6Hz),3.75−3.81(1H,m),4.64(1H,dt,J=4,6Hz),5.02(1H,d,J=8Hz),5.04(1H,d,J=7Hz),5.555(1H,dd,J=8,15Hz),5.558(1H,dd,J=10,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.05(1H,d,J=11Hz),6.28(1H,dd,J=11,15Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.79(1H,d,J=8Hz);FAB−MS m/z 713(M+Na)
[実施例B18](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−フルオロ −3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリゴサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B18−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−フルオロ−3−ヒドロキシ−6−メチレン−10,12,16,20−テトラメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B18−2)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−フルオロ−3,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドおよび(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−20−フルオロ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B18−3)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B18−4)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,20−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B18−5)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(48.3mg,74.2μmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を−35℃に冷却し、DAST(15.0μL,113.5μmol)を加えた。30分後さらにDAST(10.0μL,75.7μmol)を加え15分間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(4mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え室温まで昇温した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)および飽和食塩水(1mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、混合物として9.4mgおよび7.2mgを得た。これらはそれぞれ次の条件に付した。得られた9.4mgをテトラヒドロフラン(0.1mL)に溶解し、精製水(0.2mL)および酢酸(0.3mL)を加えた。一終夜撹拌後、酢酸エチル(20mL)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)、精製水(2mL)および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物をpreparative HPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=60:40,4.0mL/min)にて精製し、化合物B18−2(0.91mg,1.8μmol,2.4%(2steps))、化合物B18−4(2.34mg,4.3μmol,5.8%(2steps))および化合物B18−5(1.33mg,2.5μmol,3.4%(2steps))をそれぞれ無色油状物として得た。また、得られた7.2mgをテトラヒドロフラン(0.1mL)に溶解し、精製水(0.1mL)および酢酸(0.3mL)を加えた。一終夜撹拌後、酢酸エチル(20mL)で希釈し精製水(2mL)で2回、および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=50:50,4.0mL/min)にて精製し、化合物B18−1(1.20mg,2.2μmol,3.0%(2steps))および混合物化合物B18−3(1.37mg,2.5μmol,3.4%(2steps))をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B18−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.31−1.79(9H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),2.05(3H,s),2.41−2.61(2H,m),2.51(1H,d,J=4Hz),2.66−2.72(2H,m),3.74−3.81(1H,m),4.31(1H,ddd,J=4,8,48Hz),5.03(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.64(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 561(M+Na)
化合物B18−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.73−0.96(8.0H,m),1.05−1.10(3.3H,m),1.15−1.70(13H,m),1.72−1.75(3.3H,m),2.03−2.07(3.1H,m),2.43−2.91(5.1H,m),3.48−3.53(0.2H,m),3.73−3.80(1.0H,m),5.00−5.08(1.7H,m),5.36−5.76(3.3H,m),6.08−6.12(1.0H,m),6.28−6.38(1.0H,m);FAB−MS m/z 539(M+H)
化合物B18−3
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,t,J=8Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.30−1.77(7H,m),1.72(3H,d,J=1.1Hz),2.01(3H,s),2.14(1H,dd,J=11,13Hz),2.31−2.38(1H,m),2.42−2.59(3H,m),2.66−2.72(3H,m),3.80−3.87(1H,m),4.31(1H,ddd,J=4,9,48Hz),4.93(1H,d,J=11Hz),5.03(1H,s),5.17(1H,s),5.28(1H,d,J=9Hz),5.41−5.52(2H,m),5.64(1H,dd,J=8,15Hz),6.07(1H,d,J=11Hz),6.31(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 543(M+Na)
化合物B18−4
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,t,J=8Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.44(3H,d,J=22Hz),1.21−1.85(9H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),2.03(3H,s),2.41−2.63(2H,m),2.49(2H,d,J=4Hz),2.67−2.72(2H,m),3.73−3.80(1H,m),4.31(1H,ddd,J=4,9,48Hz),5.03(1H,d,J=11Hz),5.36−5.50(2H,m),5.65(1H,dd,J=8,15Hz),5.72(1H,dd,J=10,14Hz),6.09(1H,d,J=12Hz),6.31(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 563(M+Na)
化合物B18−5
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(1H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.20(3H,d,J=22Hz),1.37−1.70(9H,m),1.44(3H,d,J=22Hz),1.73(3H,d,J=0.7Hz),1.74−1.85(1H,m),2.03(3H,s),2.41−2.51(1H,m),2.49(2H,d,J=4Hz),2.52−2.62(1H,m),2.83(1H,dd,J=2,16Hz),2.89(1H,dt,J=2.6Hz),3.72−3.80(1H,m),5.03(1H,d,J=11Hz),5.36−5.50(2H,m),5.66(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,14Hz),6.10(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 563(M+Na)
[実施例B19](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−フルオロ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,6,18,19−ジエポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド)(化合物B19−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−20−フルオロ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,6,18,19−ジエポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B19−2)および(8E,12E,14E,21E)−7−アセトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,6,18,19−ジエポキシトリコサ−8,12,14,21−テトラエン−11−オリド(化合物B19−3)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10.2mg,19.0μmol)をジクロロメタン(0.3mL)に溶解し、−30℃に冷却後DAST(15μL,113.5μmol)を滴下した。30分間撹拌した後、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=60:40,4.0mL/min)で精製し、表記化合物B19−1(2.0mg,3.6μmol,19.1%)、化合物B19−2(1.1mg,1.9μmol,10.3%)および化合物B19−3(0.9mg,1.7μmol,9.1%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B19−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.91(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.13(3H,s),1.38−1.79(7H,m),1.75(3H,s),2.06(3H,s),2.11−2.23(1H,m),2.23(1H,dd,J=3,13Hz),2.31−2.52(3H,m),2.56(1H,dd,J=3,13Hz),2.66−2.73(2H,m),4.31(1H,ddt,J=4,8,48Hz),4.43−4.48(1H,m),4.91(1H,d,J=11Hz),5.16(1H,d,J=8Hz),5.50(1H,dd,J=8,16Hz),5.22(1H,dd,J=9,16Hz),5.64(1H,dd,J=8,15Hz),6.05(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 520(M)
化合物B19−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.90(3H,d,J=7Hz),0.94(3H,t,J=8Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.13(3H,s),1.15(3H,d,J=20Hz),1.36−1.77(8H,m),1.75(3H,d,J=1Hz),2.06(3H,s),2.11−2.23(1H,m),2.23(1H,dd,J=4,13Hz),2.31−2.51(3H,m),2.56(1H,dd,J=3,13Hz),2.83(1H,dd,J=2,16Hz),2.89(1H,dt,J=2,6Hz),4.42−4.49(1H,m),4.91(1H,d,J=10Hz),5.16(1H,d,J=8Hz),5.22(1H,dd,J=8,16Hz),5.50(1H,dd,J=8,16Hz),5.65(1H,dd,J=8,15Hz),6.06(1H,d,J=11Hz),6.33(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 520(M)
化合物B19−3
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.91(3H,d,J=7Hz),0.97(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.13(3H,s),1.42(1H,ddd,J=6,9,14Hz),1.54−1.67(2H,m),1.65(3H,d,J=6Hz),1.68−1.78(1H,m),1.75(3H,d,J=0.7Hz),1.93−2.00(1H,m),2.06(3H,s),2.11−2.23(1H,m),2.23(1H,dd,J=4,13Hz),2.32−2.49(3H,m),2.55(1H,dd,J=2,7Hz),2.56(1H,dd,J=3,13Hz),2.73(1H,dd,J=2,6Hz),4.46(1H,ddt,J=3,3,9Hz),4.91(1H,d,J=11Hz),5.16(1H,d,J=8Hz),5.22(1H,dd,J=9,16Hz),5.35(1H,ddq,J=2,7,15Hz),5.49(1H,ddq,J=0.7,6,15Hz),5.50(1H,dd,J=8,15Hz),5.63(1H,dd,J=8,15Hz),6.06(1H,d,J=11Hz),6.31(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 500(M)
[実施例B20](8E,12E,14E)−3,7,21−トリアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B20−1)および(8E,12E,14E)−7,21−ジアセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B20−2)および(8E,12E,14E)−3,6,7,21−テトラアセトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B20−3)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(11.0mg,20.5μmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、−20℃に冷却後トリエチルアミン(15.0μL,107.6μmol)およびジメチルアミノピリジン(1.1mg,9.0μmol)を加え30分撹拌した後、無水酢酸(1.0μL,10.6μmol)を加えた。30分間撹拌した後無水酢酸(1.0μL,10.6μmol)を追加し、さらに1時間後に無水酢酸(0.5μL,5.3μmol)を追加した。続いて30分後に無水酢酸(0.5μL,5.3μmol)を追加し、1.5時間撹拌後、メタノール(1mL)を加え濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60F254,0.5mm、展開液;ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、表記化合物B20−1(4.5mg,7.3μmol,35.4%)、化合物B20−2(7.2mg,12.4μmol,60.7%)および化合物B20−3(0.4mg,0.6μmol,2.9%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B20−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,d,J=6Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.35−1.73(9H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.039(3H,s),2.044(3H,s),2.06(3H,s),2.40−2.50(1H,m),2.50−2.68(2H,m),2.54(1H,dd,J=2,8Hz),2.65(1H,dd.J=4,15Hz),2.71(1H,dt,J=2,6Hz),4.80−4.93(2H,m),4.97(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.57(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=10Hz),6.31(1H,dd,J=11,14Hz);FAB−MS m/z 621(M+H)
化合物B20−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.87(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.30−1.48(4H,m),1.50−1.66(5H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.41−2.62(2H,m),2.51(2H,d,J=4Hz),2.54(1H,dd.J=2,8Hz),2.71(1H,dt,J=2,6Hz),3.72−3.81(1H,m),4.80−4.92(1H,m),5.03(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.64(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=10Hz),6.31(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 579(M+H)
化合物B20−3
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.39−1.48(2H,m),1.53(3H,s),1.54−1.71(3H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.74−1.88(1H,m),2.03(6H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.34(1H,dt,J=4,13Hz),2.39−2.52(1H,m),2.54(1H,dd,J=2,8Hz),2.56−2.67(1H,m),2.59(2H,d,J=4Hz),2.71(1H,dt,J=2,6Hz),4.83−4.93(2H,m),4.98(1H,d,J=11Hz),5.11(1H,d,J=10Hz),5.63(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=8,15Hz),5.76(1H,dd,J=10,15Hz),6.10(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 663(M+H)
[実施例B21](8E,12E,14E)−7,19−ジアセトキシ−18−クロロ−9,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−1 および(8E,12E,14E)−7,21−ジアセトキシ−18−クロロ−3,6,19−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−2)および(8E,12E,14E)−3,7,19−トリアセトキシ−18−クロロ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−3)および(8E,12E,14E)−7,19,21−トリアセトキシ−18−クロロ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−4)および(8E,12E,14E)−3,7,19,21−テトラアセトキシ−18−クロロ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−5)および(8E,12E,14E)−3,7,21−トリアセトキシ−18−クロロ−6,19−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B21−6)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−18−クロロ−3,6,19,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−(改行の必要なし)トリエン−11−オリド(24.3mg,42.5μmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を−20℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン(2.4mg,19.6μmol)およびトリエチルアミン(48μL,344μmol)を加えた。約5分間撹拌した後、無水酢酸(6μL,63.6μmol)を滴下し同温で約1時間撹拌した。この反応液にメタノール(1mL)を加え、室温まで昇温した後濃縮した。得られた粗生成物をpreparative HPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=50:50,4.0mL/min)にて精製し、表記化合物B21−1(5.8mg,9.4μmol,22.1%)、化合物B21−2(2.6mg,4.2μmol,9.8%)、化合物B21−3(2.3mg,3.5μmol,8.3%)、化合物B21−4(3.7mg,5.7μmol,13.3%)、化合物B21−6(1.0mg,1.5μmol,3.5%)および化合物B21−5(1.6mg,2.2μmol,5.2%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B21−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=8Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.32−1.41(3H,m),1.48−1.70(5H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),1.79−1.87(2H,m),2.05(3H,s),2.10(3H,s),2.52(2H,d,J=3Hz),2.52−2.60(2H,m),3.45(1H,ddd,J=2,5,8Hz),3.74−3.81(1H,m),4.30(1H,dt,J=3,11Hz),5.037(1H,d,J=10Hz),5.039(1H,d,J=11Hz),5.24(1H,dd,J=3,9Hz),5,56(1H,dd,J=10,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),5.72(1H,dd,J=8,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 637(M+Na)
化合物B21−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz),0.93(3H,d,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.29−1.40(2H,m),1.47−1.74(5H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.79−1.89(2H,m),2.02(3H,s),2.05(3H,s),2.51(2H,d,J=4Hz),2.51−2.61(2H,m),3.53(1H,dd,J=4,8Hz),3.74−3.80(1H,m),4.20(1H,ddd,J=3,4,11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.23(1H,ddd,J=2,6,8Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5,69(1H,dd,J=10,15Hz),5.74(1H,dd,J=8,15Hz),6.07(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 637(M+Na)
化合物B21−3
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.886(3H,d,J=7Hz),0.889(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.32−1.73(7H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.79−1.87(2H,m),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.10(3H,s),2.52−2.68(4H,m),3.45(1H,ddd,J=2,5,10Hz),4.30(1H,dt,J=3,11Hz),4.98(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.24(1H,dd,J=3,9Hz),5,57(1H,dd,J=10,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),5.72(1H,dd,J=8,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=10,14Hz);FAB−MS m/z 657(M+H)
化合物B21−4
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,t,J=8Hz),0.88(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,d,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.27−1.40(2H,m),1.46−1.70(5H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),1.74−1.82(1H,m),2.00(3H,s),2.045(3H,s),2.052(3H,s),2.09−2.18(1H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.52−2.60(2H,m),3.73−3.80(1H,m),4.32(1H,dt,J=4,11Hz),4.85−4.92(1H,m),5.04(2H,d,J=10Hz),5.09(1H,dd,J=4,9Hz),5,56(1H,dd,J=10,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),5.71(1H,dd,J=8,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 679(M+Na)
化合物B21−6
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.876(3H,t,J=8Hz),0.881(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,d,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.32−1.73(7H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),1.79−1.88(2H,m),2.02(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.52−2.68(4H,m),3.53(1H,dd,J=4Hz),4.19(1H,dt,J=3,11Hz),4.98(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.23(1H,ddd,J=2,6,14Hz),5,56(1H,dd,J=10,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),5.74(1H,dd,J=7,15Hz),6.08(1H,d,J=10Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 679(M+Na)
化合物B21−5
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,d,J=7Hz),1.04(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.32−1.70(7H,m),1.74(3H,s),1.75−1.82(1H,m),2.00(3H,s),2.037(3H,s),2.045(3H,s),2.054(3H,s),2.102−2.16(1H,m),2.50−2.68(4H,m),4.32(1H,dt,J=3,11Hz),4.98(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.09(1H,dd,J=4,9Hz),5,56(1H,dd,J=10,15Hz),5.711(1H,dd,J=10,15Hz),5.713(1H,dd,J=8,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.29(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 699(M+H)
[実施例B22](8E,12E,14E)−7,18,21−トリアセトキシ−19−クロロ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B22−1)および(8E,12E,14E)−3,7,18,21−テトラアセトキシ−19−クロロ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B22−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−19−クロロ−3,6,18,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(20.2mg,35.3μmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を−20℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン(1.5mg,12.3μmol)およびトリエチルアミン(40μL,289μmol)を加えた。約5分間撹拌した後、無水酢酸(5μL,52.9μmol)を滴下し同温で約1時間撹拌し、さらに無水酢酸(5μL,52.9μmol)を滴下し同温で約1時間撹拌した。この反応液にメタノール(1mL)を加え、室温まで昇温した後濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=50:50,4.0mL/min)にて精製し表記化合物B22−1(5.62mg,8.55μmol,24.2%)および化合物B22−2(3.17mg,4.82μmol,13.7%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B22−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),1.03(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.28−1.42(2H,m),1.51−1.70(5H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),1.76−1.86(1H,m),2.62(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.25−2.36(1H,m),2.48−2.61(3H,m),3.73−3.82(1H,m),4.06(1H,t,J=6Hz),4.79−4.86(1H,m),4.96−5.02(1H,m),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.57(1H,dd,J=9,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.23(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 679(M+Na)
化合物B22−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.03(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.34−1.71(7H,m),1.72(3H,d,J=1.1Hz),1.79−1.87(1H,m),1.99−2.08(1H,m),2.02(3H,s),2.037(3H,s),2.040(3H,s),2.05(3H,s),2.26−2.35(1H,m),2.53−2.68(3H,m),4.06(1H,t,J=6Hz),4.95−5.02(2H,m),4.96−5.03(1H,m),4.98(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.566(1H,dd,J=10,15Hz),5.572(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.22(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 699(M+H)
[実施例B23](8E,12E,14E)−7,18,21−トリアセトキシ−19−ブロモ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B23−1)および(8E,12E,14E)−3,7,18,21−テトラアセトキシ−19−ブロモ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B23−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−19−ブロモ−3,6,18,21−テトラヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(17.0mg,27.5μmol)のジクロロメタン(0.4mL)溶液を−20℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン(1.8mg,14.7μmol)およびトリエチルアミン(30μL,216μmol)を加えた。約5分間撹拌した後、無水酢酸(5μL,52.9μmol)を滴下し同温で約1時間撹拌し、さらに無水酢酸(3μL,31.7μmol)を滴下し同温で約1時間撹拌した。この反応液にメタノール(1mL)を加え、室温まで昇温した後濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=50:50→60:40,4.0mL/min)にて精製し、表記化合物B23−1(5.90mg,8.41μmol,30.6%)および化合物B23−2(3.91mg,5.26μmol,19.1%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B23−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=8Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.30−1.41(2H,m),1.53−1.78(4H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),1.89−1.90(1H,m),1.93−2.02(1H,m),2.03(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.25−2.37(1H,m),2.50−2.62(3H,m),3.74−3.82(1H,m),4.16(1H,t,J=6Hz),4.80−4.85(1H,m),4.94(1H,ddd,J=2,6,10Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.58(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.23(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 723(M+Na)
化合物B23−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,t,J=7Hz),0.91(3H,d,J=7Hz),1.05(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.35−1.77(7H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),1.82−1.91(1H,m),1.95−2.04(1H,m),2.03(3H,s),2.038(3H,s),2.043(3H,s),2.05(3H,s),2.25−2.36(1H,m),2.54−2.68(3H,m),4.16(1H,t,J=6Hz),4.79−4.85(2H,m),4.94(1H,ddd,J=2,6,10Hz),4.99(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.58(1H,dd,J=8,15Hz),5.57(1H,dd,J=10,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.10(1H,d,J=11Hz),6.23(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 743(M+H)
[実施例B24](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−エトキシアセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B24)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(146mg,0.22mmol)のジクロロメタン溶液5mLにエチルビニルエーテル(485mg,6.7mmol)及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(28mg,0.11mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し表記化合物(112mg,63%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 817(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(19mg,0.024mmol)のテトラヒドロフラン溶液0.5mLに1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.026mmol)のテトラヒドロフラン溶液0.026mLを室温で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。さらに1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.026mmol)のテトラヒドロフラン溶液0.026mLを室温で加えた。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し表記化合物(112mg,63%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 703(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−エトキシアセトキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチ ル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジ(1−エトキシエトキシ)−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(13mg,0.016mmol)にエトキシ酢酸(8.2mg,0.079mmol)のジクロロメタン溶液1.6mLを室温で加えさらにジシクロヘキシルカルボジイミド(20mg,0.094mmol)及びジメチルアミノピリジン(1.9mg,0.016mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、セライトを通して濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し表記化合物(11mg,91%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 789(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−エトキシアセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B24)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−エトキシアセトキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(6.0mg,0.0078mmol)のメタノール1.0mL溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(9.8mg,0.039mmol)を室温にて加え、同温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル15mLにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル)にて精製し表記化合物(1.7mg,35%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.28−1.72(9H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.39−2.74(6H,m),3.46−3.52(1H,m),3.54−3.63(2H,m),4.11(2H,s),4.88−4.98(1H,d,J=10.8Hz),4.98(1H,d,J=10.8Hz),5.02(1H,d,J=9.6Hz),5.56(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,14.4Hz),5.72(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.4Hz),6.32(1H,dd,J=10.4,14.8Hz);ESI−MS m/z 645(M+Na)
[実施例B25](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−エトキシアセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11オリド(化合物B25)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−エトキシアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20− ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(29mg,0.044mmol)のジクロロメタン溶液3mLにエトキシ酢酸(23mg,0.22mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(55mg,0.27mmol)及びジメチルアミノピリジン(5.4mg,0.27mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、セライトを通して濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し表記化合物(28mg,85%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 759(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−エトキシアセトキシ−6−(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−エトキシアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(27mg,0.036mmol)のジクロロメタン溶液1.5mLにエチルビニルエーテル(82mg,1.1mmol)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(9.2mg,0.036mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で17時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し表記化合物(16mg,54%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 831(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−エトキシアセトキシ−6−(1−エトキシエトキシ)−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−エトキシアセトキシ−6−(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(15mg,0.018mmol)のテトラヒドロフラン溶液1mLに1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.037mmol)のテトラヒドロフラン溶液0.037mLを室温で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し表記化合物(8.8mg,68%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 717(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−エトキシアセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B25)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−エトキシアセトキシ−6−(1−エトキシエトキシ)−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(8.0mg,0.012mmol)のメタノール1.0mL溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(29mg,0.12mmol)を室温にて加え、同温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.25mm,展開液;ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し表記化合物(4.0mg,56%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.24−1.70(9H,m),1.74(3H,s),2.05(3H,s),2.41−2.50(1H,m),2.51(2H,d,J=3.6Hz),2.55(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),2.54−2.60(1H,m),2.72(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),3.58(2H,q,J=7.2Hz),3.74−3.81(1H,m),4.11(2H,s),4.94−5.00(2H,m),5.03(1H,d,J=10.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.64(1H,dd,J=8.0,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,14.8Hz),6.08(1H,d,1=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 645(M+Na)
[実施例B26](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−エトキシアセチルアセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B26)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B24の合成と同様な合成経路で(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ビス(1−エトキシエトキシ)−3−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドにエトキシアセチル酢酸を縮合させた後に表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.26−1.72(9H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.42−2.52(1H,m),2.54−2.62(1H,m),2.63(2H,d,J=4.4Hz),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),3.46−3.52(1H,m),3.62(2H,q,J=7.2Hz),4.24(2H,s),4.72(2H,s),4.93−4.97(1H,m),4.99(1H,d,J=6.0Hz),5.02(1H,d,J=4.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 703(M+Na)
[実施例B27](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−21−ヒドロキシアセトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B27)
Figure 2002060890
実施例B25の合成と同様な合成経路で(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドにエトキシアセチル酢酸を縮合させた後に表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):δ(ppm)0.87(3H,d,J=6.4Hz),0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.28−1.70(9H,m),1.74(3H,d,J=1.2Hz),2.06(3H,s),2.41−2.50(1H,m),2.50−2.60(1H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.56(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.74−3.82(1H,m),4.13(2H,s),4.96−5.20(2H,m),5.04(1H,d,J=9.6Hz),5.60(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.08(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.4Hz);ESI−MS m/z 617(M+Na)
[実施例B28](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−ジメチルアミノアセトキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B28)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B25の合成と同様な合成方法で(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−ジメチルアミノアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドを合成した、本化合物(4.0mg,0.0054mmol)にトリフルオロ酢酸:テトラヒドロフラン:HO=1:10:5の混合溶液1.5mLを加え2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、これを酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSOで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.25mm,展開液;ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し表記化合物(1.0mg,29%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86−0.91(6H,m),0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.26−1.71(9H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.06(3H,s),2.34(6H,s),2.41−2.50(1H,m),2.52(2H,d,J=4.0Hz),2.55(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.50−2.58(1H,m),2.71(1H,dt,J=2.0,5.6Hz),3.24(2H,s),3.74−3.82(1H,m),4.94−5.00(1H,m),5.04(2H,d,J=9.6Hz),5.56(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.64(1H,dd,J=8.0,15.2Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.08(1H,d,J=11.2Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 622(M+H)
[実施例B29](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−ニコチノキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B29)
Figure 2002060890
実施例B25と同様な合成方法で21位置換基としてニコチン酸を用いて表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.24−1.84(9H,m),1.72(3H,d,J=1.2Hz),2.06(3H,s),2.40−2.48(1H,m),2.51(2H,d,J=4.0Hz),2.50−2.59(1H,m),2.62(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.75(1H,dt,J=2.0,5.6Hz),3.72−3.83(1H,m),5.03(1H,d,J=10.8Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),5.17−5.24(1H,m),5.55(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.60(1H,dd,J=8.8,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.06(1H,d,J=9.6Hz),6.29(1H,dd,J=11.2,14.4Hz),7.59(1H,ddd,J=1.2,4.8,8.0Hz),8.41(1H,ddd,J=1.6,1.6,8.0Hz),8.76(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),9.13(1H,dd,J=0.8,2.0Hz);ESI−MS m/z 664(M+Na)
[実施例B30](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,21−ジベンゾイロキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B30−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−ベンゾイロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B30−2)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−ベンゾイロキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B30−3)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(55.6mg,103.6μmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(40.0mg,327.4μmol)を加えた。約30分間撹拌した後、塩化ベンゾイル(19.0μL,163.5μmol)を加え室温まで昇温した。2.5時間撹拌した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、精製水(2mL)で2回および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル,MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm)にて精製し、表記化合物B30−1(15.0mg,20.1μmol,19.4%)、化合物B30−2(24.8mg,38.7μmol,37.4%)および化合物B30−3(3.8mg,5.9μmol,5.7%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B30−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz),0.98(3H,d,J=7Hz),1.01(3H,d,J=7Hz),1.20(3H,s),1.32−1.41(1H,m),1.42−1.51(1H,m),1.53−1.68(3H,m),1.70−1.82(4H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),2.06(3H,s),2.35−2.47(1H,m),2.55−2.78(5H,m),5.02(1H,d,J=11Hz),5.06(1H,d,J=10Hz),5.08−5.15(1H,m),5.17(1H,dt,J=5,7Hz),5.57(1H,dd,J=9,15Hz),5.62(1H,dd,J=10,15Hz),5.74(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.28(H,dd,J=10,15Hz),7.43−7.50(4H,m),7.58−7.62(2H,m),7.99−8.02(2H,m),8.03−8.08(2H,m);FAB−MS m/z 745(M+H)
化合物B30−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,t,J=8Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.14−1.21(1H,m),1.20(3H,s),1.41−1.54(4H,m),1.59−1.68(2H,m),1.68−1.80(2H,m),1.75(3H,s),2.06(3H,s),2.40−2.50(1H,m),2.56−2.72(2H,m),2.64(1H,dd,J=2,8Hz),2.69(1H,dd,J=3,15Hz),2.76(1H,dd,J=4,15Hz),3.50(1H,dt,J=4,8Hz),5.03(1H,d,J=11Hz),5.06(1H,d,J=10Hz),5.03−5.14(1H,m),5.62(1H,dd,J=10,15Hz),5.66(1H,dd,J=8,15Hz),5.74(1H,dd,J=10,15Hz),6.11(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=10,15Hz),7.43−7.50(2H,m),7.58−7.62(1H,m),8.03−8.08(2H,m);FAB−MS m/z 639(M−H)
化合物B30−3
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.86(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=8Hz),0.99(3H,d,J=7Hz),1.02(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.33−1.44(3H,m),1.54−1.70(4H,m),1.72(3H,d,J=1.1Hz),1.72−1.84(2H,m),2.06(3H,s),2.48−2.50(1H,m),2.51(2H,d,J=3Hz),2.50−2.62(1H,m),2.60(1H,dd,J=2,7Hz),2.74(1H,dt,J=2,6Hz),3.72−3.80(1H,m),5.03(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.18(1H,dt,J=5,7Hz),5.55(1H,dd,J=10,15Hz),5.57(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.05(1H,d,J=11Hz),6.28(1H,dd,J=11,15Hz),7.46−7.53(2H,m),7.59−7.65(1H,m),7.99−8.05(2H,m);FAB−MS m/z 641(M+H)
[実施例B31](8E,12E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−14,15,18,19−ジエポキシトリコサ−8,12−ジエン−11−オリドおよび(8E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16, 20−ペンタメチル−12,13,18,19−ジエポキシトリコサ−8,14−ジエン−11−オリド(化合物B31)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(21.7mg,40.4μmol)の塩化メチレン(0.5ml)溶液を−30℃に冷却し、MCPBA(26.4mg,76.5μmol)を加え、17.5間撹拌した。室温まで昇温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えクロロホルム(12mL)にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm,展開液;トルエン:アセトン=1:1)にて精製し、表記混合物(9.3mg,16.8μmol,41.6%)を得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.83−0.97(23.6H,m),0.98−1.12(13.2H),1.15−1.19(8.7H,m),1.21−1.40(13.4H,m),1.43−1.65(17.8H,m),1.70−1.84(6.9H,m),2.03−2.06(8.9H,m),2.43−2.77(15.5H,m),2.84−2.88(1.6H,m),3.40−3.47(2.5H,m),3.47−3.56(2.7H,m),3.70−3.80(3.0H,m),4.48−4.52(1.0H,m),5.00−5.08(4.3H,m),5.19−5.23(1.4H,m),5.39−5.46(1.2H,m)5.50−5.72(5.91H,m),5.92−6.00(1.0H,m);FAB−MS m/z 553(M+H)
[実施例B32](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,21−ジ(4−ニトロ−フ ェノキシカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B32)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(32.1mg,60.0μmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(4.2mg,34.4μmol)およびトリエチルアミン(85.0μL,0.6mmol)を加えた。約20分間撹拌した後、クロロぎ酸4−ニトロフェニル(61.8mg,306.4μmol)を加え室温まで昇温し2.5時間撹拌した。さらに氷冷下ジメチルアミノピリジン(4.2mg,34.4μmol)およびクロロぎ酸4−ニトロフェニル(23.4mg,116.4μmol)を加え室温まで昇温した。1.5時間撹拌した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し濾過後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60、63−200μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し表記化合物(23.3mg,26.9μmol,44.8%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(1H,d,J=7Hz),0.96(3H,t,J=8Hz),0.98(3H,d,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.20(3H,s),1.39−1.48(2H,m),1.55−1.82(7H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),2.06(3H,s),2.43−2.52(1H,m),2.55−2.63(1H,m),2.64(1H,dd,J=2,8Hz),2.68(1H,dd,J=3,15Hz),2.78(1H,dt,J=2,6Hz),2.87(1H,dd,J=4,15Hz),5.01(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,dd,J=8,15Hz),5.73(1H,dd,J=10,15Hz),6.11(1H,d,J=10Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz),7.43−7.50(4H,m),8.27−8.32(4H,m);FAB−MS m/z 867(M+H)
[実施例B33](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,21−ジカルバモイロキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B33−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−カルバモイロキシ−3−エチルカーボキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B33−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,21−ジ(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(42.2mg,48.7μmol)をエタノール(1.0mL)に溶解し、氷冷下28%アンモニア水(40μL)を加え、室温まで昇温し終夜撹拌した。この反応液を濃縮し得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル:ヘキサン=5:1)にて精製し、表記化合物B33−2(6.0mg,9.2μmol,18.9%)および化合物B33−1(9.2mg,14.8μmol,30.4%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B33−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=8Hz),0.89(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.35−1.52(4H,m),1.55−1.73(5H,m),1.74(3H,d,J=0.7Hz),2.05(3H,s),2.41−2.50(1H,m),2.54−2.67(3H,m),2.58(1H,dd,J=2,8Hz),2.72(1H,dt,J=2,6Hz),4.67−4.74(2H,m),4.99(1H,d,J=11Hz),5.01(1H,d,J=10Hz),5.55(1H,dd,J=10,15Hz),5.66(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 623(M+H)
化合物B33−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=8Hz),0.89(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.27(3H,t,J=7Hz),1.37−1.70(9H,m),1.74(3H,s),2.05(3H,s),2.41−2.50(1H,m),2.54−2.64(3H,m),2.69−2.76(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),4.68−4.73(2H,m),4.98(1H,d,J=11Hz),5.02(1H,d,J=10Hz),5.57(1H,dd,J=10,15Hz),5.66(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.31(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 652(M+H)
[実施例B34](12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,18−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−19,21−カルボニルジオキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B34−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−カルバモイロキシ−3,18−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−1 9,21−カルボニルジオキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B34−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシリロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(28.5mg,43.8μmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(7.4mg,60.6μmol)およびトリエチルアミン(38.0μL,274.2μmol)を加えた。約20分間撹拌した後、クロロぎ酸4−ニトロフェニル(27.2mg,135.0μmol)を加え室温まで昇温し16時間撹拌した。さらに、氷冷下ジメチルアミノピリジン(9.2mg,75.3μmol)、トリエチルアミン(38.0μL,274.2μmol)およびクロロぎ酸4−ニトロフェニル(35.9mg,177.9μmol)を加え室温まで昇温した。19時間撹拌し酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)、精製水(2mL)および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。これをテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、28%アンモニア水(60μL)を加え1.5時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、精製水(2mL)で2回および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシリロキシ−21−カルバモイロキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(18.5mg,26.7μmol,56.9%(2steps))および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシリロキシ−6,21−ジカルバモイロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10.5mg,14.2μmol,30.3%(2steps))を得た。得られた(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシリロキシ−21−カルバモイロキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドをテトラヒドロフラン(0.1mL)に溶解し、精製水(0.2mL)および酢酸(0.3mL)を加えた。一終夜撹拌後、酢酸エチル(20mL)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)、精製水(2mL)および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=40:60,4.0mL/min)にて精製し表記化合物B34−1(5.98mg,10.3μmol,38.6%)を無色油状物として得た。また、(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−t−ブチルジメチルシリロキシ−6,21−ジカルバモイロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドをテトラヒドロフラン(0.1mL)に溶解し、精製水(0.2mL)および酢酸(0.3mL)を加えた。一終夜撹拌後、酢酸エチル(20mL)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)、精製水(2mL)および飽和食塩水(2mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeHPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8,10mmI.D.x250mm,アセトニトリル:水=40:60,4.0mL/min)にて精製し、表記化合物B34−2(3.66mg,5.9μmol,41.5%)を無色油状物として得た。
化合物B34−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.01(3H,t,J=8Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.33−1.42(3H,m),1.55−1.67(3H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.69−1.83(2H,m),2.05(3H,s),2.32−2.40(1H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.53−2.62(2H,m),3.55(1H,ddd,J=2,10,10Hz),3.74−3.81(1H,m),4.22(1H,dd,J=3,9Hz),4.50(1H,ddd,J=2,6,8Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.05(1H,d,J=11Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.61(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.10(1H,d,J=11Hz),6.34(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 579(M−H)
化合物B34−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.01(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.35−1.52(2H,m),1.54−1.67(3H,m),1.57(3H,s),1.71−1.85(2H,m),1.75(3H,d,J=1.1Hz),2.01(3H,s),2.31−2.40(2H,m),2.49(2H,d,J=4Hz),2.53−2.63(2H,m),3.55(1H,ddd,J=2,10,10Hz),3.75−3.81(1H,m),4.22(1H,dd,J=3,9Hz),4.50(1H,ddd,J=2,6,8Hz),4.96(1H,d,J=10Hz),5.06(1H,d,J=11Hz),5.60(1H,dd,J=10,15Hz),5.61(1H,dd,J=8,15Hz),5.74(1H,dd,J=10,15Hz),6.11(1H,d,J=12Hz),6.34(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 646(M+Na),622(M−H)
[実施例B35](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−カルバモイ ロキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B35−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−カルバモイロキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B35−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(105mg,195.6μmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液を氷冷し、ジメチルアミノピリジン(34.1mg,279.1μmol)およびトリエチルアミン(165μL,1.18mmol)を加えた。約20分間撹拌した後、クロロぎ酸4−ニトロフェニル(123.0mg,610.2μmol)を加え室温まで昇温し16時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で3回および精製水(4mL)、飽和食塩水(4mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム(MERCK Silicagel 60、63−200μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:2−1:1)および薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル:ヘキサン=4:1)にて精製し(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3−(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(8.2mg,11.7μmol,6.0%)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10.9mg,15.5μmol,7.9%)を得た。得られた(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3−(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドをテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、28%アンモニア水(20μL)を加え21.5時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、精製水(4mL)で2回および飽和食塩水(4mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル)にて精製し、表記化合物B35−1(6.8mg,11.7μmol,100.0%)を無色油状物として得た。また、(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドをテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、28%アンモニア水(20μL)を加え21.5時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、精製水(4mL)で2回および飽和食塩水(4mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル)にて精製し表記化合物B35−2(8.0mg,13.8μmol,89.0%)を無色油状物として得た。
化合物B35−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.17(3H,s),1.17−1.24(1H,m),1.37−1.55(5H,m),1.56−1.72(3H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.05(3H,s),2.42−2.51(1H,m),2.51−2.63(3H,m),2.65(1H,dd,J=2,8Hz),2.72(1H,dt,J=2,6Hz),3.50(1H,dt,J=4,8Hz),4.66−4.73(1H,m),5.00(1H,d,J=11Hz),5.01(1H,d,J=10Hz),5.55(1H,dd,J=10,15Hz),5.66(1H,dd,J=8,15Hz),5.71(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.32(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 580(M+H)
化合物B35−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7Hz),0.89(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.18(3H,s),1.33−1.52(4H,m),1.55−1.67(5H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.05(3H,s),2.42−2.52(1H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.52−2.60(1H,m),2.58(1H,dd,J=2,5Hz),2.72(1H,dt,J=2,6Hz),3.74−3.80(1H,m),4.70(1H,dt,J=6,7Hz),5.03(1H,d,J=12Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=8,15Hz),5.69(1H,dd,J=10,15Hz),6.08(1H,d,J=11Hz),6.31(1H,dd,J=10,15Hz);FAB−MS m/z 580(M+H)
[実施例B36](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B36−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−((4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B36−2)
Figure 2002060890
実施例B35と同様な方法で表記化合物B36−1(無色油状物)および化合物B36−2(無色油状物)を合成した。
化合物B36−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.1Hz),0.89(3H,d,J=5.5Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.18(3H,s),1.15−1.22(1H,m),1.34−1.55(5H,m),1.57−1.72(3H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),2.05(3H,s),2.30(3H,s),2.35−2.51(5H,m),2.52−2.63(3H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),2.72(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.45−3.55(4H,m),3.55−3.69(1H,m),4.71−4.80(1H,m),4.97(1H,d,J=10.6Hz),5.02(1H,d,J=9.5Hz),5.56(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.71(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),6.09(1H,d,J=10.6Hz),6.32(1H,dd,J=10.6,15.0Hz);ESI−MS m/z 663(M+H),685(M+Na)
化合物B36−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,t,J=7.3Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.18(3H,s),1.33−1.69(9H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),2.05(3H,s),2.30(3H,s),2.38−2.60(6H,m),2.51(2H,d,J=3.7Hz),2.55(1H,dd,J=2.2,7.7Hz),2.71(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),3.44−3.53(4H,m),3.74−3.80(1H,m),4.75−4.83(1H,m),5.03(1H,d,J=10.6Hz),5.04(1H,d,J=9.5Hz),5.55(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.65(1H,dd,J=8.1,15.0Hz),5.69(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.08(1H,d,J=11.0Hz),6.31(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 663(M+H),685(M+Na)
[実施例B37](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3−((4−(ピペリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)カルボニル)オキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B37−1)および(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−((4−(ピペリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)カルボニル)−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B37−2)
Figure 2002060890
実施例B35と同様な方法で表記化合物B37−1(無色油状物)および化合物B37−2(無色油状物)を合成した。
化合物B37−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.1Hz),0.89(3H,d,J=5.5Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.14−1.20(1H,m),1.18(3H,s),1.34−1.56(9H,m),1.56−1.76(7H,m),1.73(3H,d,J=1.1Hz),1.83−1.92(2H,m),2.05(3H,s),2.42−2.65(9H,m),2.65(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),2.71(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),2.71−2.86(2H,m),3.50(1H,dt,J=4.8,8.8Hz),4.12−4.33(2H,m),4.69−4.76(1H,m),4.97(1H,d,J=10.6Hz),5.02(1H,d,J=9.5Hz),5.56(1H,dd,J=9.9,15.0Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.71(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 731(M+H),753(M+Na)
化合物B37−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.88(3H,t,J=7.0Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.18(3H,s),1.30−1.53(9H,m),1.53−1.69(8H,m),1.74(3H,d,J=1.1Hz),1.86−1.93(2H,m),2.05(3H,s),2.41−2.65(7H,m),2.51(2H,d,J=3.3Hz),2.54(1H,dd,J=2.2,7.7Hz),2.71(1H,dt,J=2.2,5.9Hz),2.72−2.90(2H,m),3.75−3.80(1H,m),4.14−4.22(2H,m),4.73−4.80(1H,m),5.03(1H,d,J=11.4Hz),5.04(1H,d,J=9.5Hz),5.55(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.64(1H,dd,J=8.4,15.0Hz),5.69(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),6.08(1H,d,J=11.0Hz),6.31(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 731(M+H),753(M+Na)
[実施例B38](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,21−ビス(ジエチルカルバモイロキシ)−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20 −ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B38)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−3,21−ジ(4−ニトロ−フェニルカーボキシ)−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(12.6mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、ジエチルアミン(20μL)を加え21.0時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、精製水(4mL)で2回および飽和食塩水(4mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(10.7mg,14.5μmol,100.0%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7Hz),0.89(3H,t,J=7Hz),0.91(3H,d,J=7Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.06−1.18(12H,m),1.18(3H,s),1.35−1.55(4H,m),1.56−1.73(5H,m),1.73(3H,d,J=0.7Hz),2.06(3H,s),2.40−2.51(1H,m),2.55(1H,dd,J=2,8Hz),2.53−2.60(2H,m),2.63(1H,dd,J=4,15Hz),2.71(1H,dt,J=2,6Hz),3.25−3.32(8H,m),4.70−4.83(2H,m),4.97(1H,d,J=11Hz),5.03(1H,d,J=10Hz),5.56(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=9,15Hz),5.72(1H,dd,J=10,15Hz),6.09(1H,d,J=11Hz),6.31(1H,dd,J=11,15Hz);FAB−MS m/z 735(M+H)
[実施例B39](8E,12E,14E)−7−クロロアセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B39)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(200mg,0.354mmol)とエチルビニルエーテル(521mg,7.08mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(9mg,35.4μmol)を室温で加え、同温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:4→1:3→1:1)により精製し、表記化合物(250mg,94%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 775(M+Na)
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(250mg,0.332mmol)のメタノール(5mL)溶液に、炭酸カリウム(138mg,0.996mmol)を室温で加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸(60mg,1mmol)、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:2→1:1)により精製し、表記化合物(242mg,100%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 734(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−クロロアセトキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(17.4mg,24.4μmol)とトリエチルアミン(25mg,0.244mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、chloroacetic anhydride(21.5mg,0.122mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液とジメチルアミノピリジン(1.2mg,10μmol)を室温で加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:4)により精製し、表記化合物(18.1mg,94%)を無色油状物として得た。
(8E,12E,14E)−7−クロロアセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−クロロアセトキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(3.2mg,4.06μmol)のメタノール(1mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(1mg,4.1μmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル−ヘキサン,2:1)により精製し、表記化合物(1.6mg,70%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.79(3H,d,J=6.8Hz),0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,t,J=7.6Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.05−1.13(4H,m),1.25−1.31(2H,m),1.32−1.58(6H,m),1.65(3H,d,J=0.8Hz),2.32−2.52(4H,m),2.56(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.62(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.41(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.66−3.72(1H,m),4.09(1H,d,J=14.8Hz),4.15(1H,d,J=14.8Hz),4.95(1H,d,J=10.8Hz),5.00(1H,d,J=9.6Hz),5.53(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.56(1H,dd,J=8.0,14.4Hz),5.62(1H,dd,J=9.2,15.2Hz),6.00(1H,d,J=10.8Hz),6.23(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 593(M+Na)
[実施例B40](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−(モルホリン−4−イル)アセトキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B40)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−(モルホリン−4−イル)アセトキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−クロロアセトキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(8.1mg,10.3μmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にmorpholine(9mg,0.103mmol)を室温で加え、60°Cにて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:2→1:1)により精製し、表記化合物(7.3mg,85%)を無色油状物として得た。
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−(モルホリン−4−イル)アセトキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−(モルホリン−4−イル)アセトキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(7.3mg,8.71μmol)のメタノール(1mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(2.2mg,8.71μmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;メタノール−ジクロロメタン,1:19)により精製し、表記化合物(4.4mg,82%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.22(4H,m),1.34−1.67(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.42−2.61(8H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.28(2H,s),3.51(1H,dt,J=4.4,8.8Hz),3.71(4H,t,J=4.8Hz),3.75−3.81(1H,m),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.11(1H,d,J=9.6Hz),5.60(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.70(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 622(M+H)
[実施例B41](8E,12E,14E)−7−ベンゾイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B41)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−ベンゾイロキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10mg,14μmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、窒素雰囲気下、−40°CにてLiHMDS(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,81μL,81μmol)を滴下した。同温にて15分間撹拌した後、塩化ベンゾイル(17.8mg,125μmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液を滴下し、0°Cにて7時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:4)により精製し、表記化合物(6.1mg,54%)を無色油状物として得た。
(8E,12E,14E)−7−ベンゾイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−ベンゾイロキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(6.1mg,7.48μmol)のメタノール(1mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(2mg,7.5μmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル−ヘキサン,2:1)により精製し、表記化合物(3.3mg,74%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.13−1.23(1H,m),1.25(3H,s),1.40−1.55(5H,m),1.58−1.74(3H,m),1.75(3H,s),2.43−2.64(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),2.71(1H,dd,J=2.4,6.0Hz),3.50(1H,dt,J=4.4,8.8Hz),3.78−3.84(1H,m),5.08(1H,d,J=10.4Hz),5.29(1H,d,J=9.6Hz),5.66(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.82(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.10(1H,d,J=10.4Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz),7.47(2H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),8.12(2H,d,J=7.6Hz);ESI−MS m/z 621(M+Na)
[実施例B42](8E,12E,14E)−7−ブチロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B42)
Figure 2002060890
実施例B39と同様な方法で(8E,12E,14E)−3,6,21−トリス(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリドを出発物質とし表記化合物を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(6H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,s),1.19−1.70(11H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.32(2H,dt,J=2.4,9.6Hz),2.42−2.60(2H,m),2.52(2H,d,J=3.2Hz),2.65(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),2.72(1H,dt,J=2.0,5.6Hz),3.50(1H,dt,J=4.4,4.4Hz),3.74−3.84(1H,m),5.05(1H,d,J=10.4Hz),5.06(1H,d,J=9.6Hz),5.57(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),6.09(1H,d,J=11.2Hz),6.32(1H,dd,J=11.6,14.8Hz);ESI−MS m/z 587(M+Na)
[実施例B43](2Z,8E,12E,14E)−7,21−ジアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(化合物B43−1)および(2Z,8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(化合物B43−2)
Figure 2002060890
(2Z,8E,12E,14E)−6,21−ジ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10.8mg,15.2μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、窒素雰囲気下、−40°Cにてリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,50μL,50μmol)を滴下した。同温にて20分間撹拌した後、nicotinoyl chloride hydrochloride(5.7mg,30.4μmol)のテトラヒドロフラン−トリエチルアミン(テトラヒドロフラン:0.5mL,トリエチルアミン:1滴)溶液を滴下し、0°Cにて30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N,40−50μm;酢酸エチル−ヘキサン,1:4)により精製し、表記化合物(6.3mg,67%)を無色油状物として得た。
(2Z,8E,12E,14E)−6,7,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド
Figure 2002060890
(2Z,8E,12E,14E)−6,21−ジ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(6.3mg,10.1μmol)のメタノール(1.5mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(2mg,7.7μmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル−ヘキサン,4:3)により精製し、表記化合物(3.3mg,68%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 499(M+Na)
(2Z,8E,12E,14E)−7,21−ジアセトキシ−6−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(化合物B43−1)および(2Z,8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(化合物B43−2)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−6,7,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−2,8,12,14−テトラエン−11−オリド(3.3mg,6.9μmol)、トリエチルアミン(3.6mg,35μmol)、ジメチルアミノピリジン(0.4mg,3.5μmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に無水酢酸(0.74mg,7μmol)のジクロロメタン(0.1mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。無水酢酸(0.2mg,1.9μmol)のジクロロメタン(20μL)溶液を滴下し、同温にて30分間撹拌した。さらに無水酢酸(0.2mg,1.9μmol)のジクロロメタン(20μL)溶液を滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル−ヘキサン,4:5)により精製し、表記化合物B43−1(0.8mg,21%)および化合物B43−2(2.6mg,73%)をそれぞれ無色油状物として得た。
化合物B43−1
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,t,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.92(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.27−1.32(1H,m),1.39−1.49(3H,m),1.58−1.68(4H,m),1.73(3H,d,J=0.8Hz),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.18−2.29(1H,m),2.41−2.51(2H,m),2.54(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),2.57−2.67(1H,m),2.72(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),4.82−4.88(1H,m),5.02(1H,d,J=9.2Hz),5.60−5.77(4H,m),6.04−6.14(2H,m),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 583(M+Na)
化合物B43−2
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.24(4H,m),1.40−1.56(4H,m),1.59−1.68(2H,m),1.72(3H,d,J=1.2Hz),2.06(3H,s),2.17−2.29(1H,m),2.41−2.52(2H,m),2.56−2.67(2H,m),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.51(1H,dt,J=4.4,8.8Hz),4.84−4.87(1H,m),5.02(1H,d,J=9.2Hz),5.62−5.77(4H,m),6.04−6.13(2H,m),6.33(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 541(M+Na)
[実施例B44](8E,12E,14E)−7−カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B4 4)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−(4−ニトロフェノキシ)カーボキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−7−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(35mg,49.2μmol)、トリエチルアミン(61mg,600μmol)、ジメチルアミノピリジン(4mg,30μmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に4−nitrophenyl chloroformate(62mg,300μmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮し、表記粗化合物(92.2mg)を黄色油状物として得た。これは精製せずに次の反応に使用した。
(8E,12E,14E)−7−カルバモイロキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
粗(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−(4−ニトロフェノキシ)カーボキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10mg,約5.3μmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、28%アンモニア水(20μL,300μmol)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル−ヘキサン,1:1)により精製し、表記化合物(3.6mg,90%,2steps)を無色油状物として得た。
(8E,12E,14E)−7−カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B44)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−カルバモイロキシ−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(3.6mg,4.77μmol)のメタノール(1mL)溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(1.2mg,4.8μmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silica gel 60 F254,0.2mm,展開液;メタノール−ジクロロメタン,1:29)により精製し、表記化合物(1.9mg,74%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.32−1.67(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.41−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.51(1H,dt,J=4.8,8.8Hz),3.74−3.80(1H,m),4.85−4.89(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.54(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),6.09(1H,d,J=9.6Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 560(M+Na)
[実施例B45](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−メチルカルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B45)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1,08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.31−1.67(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.42−2.61(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),2.68−2.75(4H,m),3.51(1H,dt,J=4.8,8.8Hz),3.74−3.80(1H,m),4.87−4.91(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.55(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),5.68(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 574(M+Na)
[実施例B46](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N,N−ジメチルカルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B46)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.33−1.68(8H,m),1.74(3H,d,J=1.2Hz),2.42−2.61(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),2.89(3H,s),2.98(3H,s),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.75−3.81(1H,m),4.91(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.55(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.72(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),6.09(1H,d,J=11.2Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 588(M+Na)
[実施例B47](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(2−(2−ピリジル)エチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B47)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.14−1.24(4H,m),1.28−1.67(8H,m),1.74(3H,s),2.42−2.61(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.42−3.54(3H,m),3.74−3.80(1H,m),4.84−4.90(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.53(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.67(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz),7.26(1H,dd,J=5.2,7.2Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.75(1H,dt,J=1.6,7.6Hz),8.45(1H,d,J=4.8Hz);ESI−MS m/z 665(M+Na)
[実施例B48](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−7−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル)オキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B48)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.30−1.67(10H,m),1.74(3H,s),1.79−1.86(2H,m),2.42−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),2.99−3.23(2H,m),3.51(1H,dt,J=4.4,8.8Hz),3.74−4.13(4H,m),4.92(1H,d,J=9.6Hz),5.05(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,14.8Hz),6.09(1H,d,J=10.4Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 644(M+Na)
[実施例B49](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ− 6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((モルホリン−4−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B49)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.30−1.67(8H,m),1.74(3H,s),2.42−2.61(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.35−3.68(9H,m),3.75−3.81(1H,m),4.95(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 630(M+Na)
[実施例B50](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B50)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.31−1.67(8H,m),1.74(3H,s),2.30(3H,s),2.37−2.62(8H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.39−3.71(5H,m),3.75−3.81(1H,m),4.93(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.57(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,14.8Hz),6,09(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 621(M+H)
[実施例B51](8E,12E,14E)−7−((4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B51)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.32−1.68(8H,m),1.74(3H,d,J=1.2Hz),2.12(3H,s),2.41−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.71(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.35−3.72(9H,m),3.74−3.82(1H,m),4.96(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.58(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.72(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 671(M+Na)
[実施例B52](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((ピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B52)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.11−1.23(4H,m),1.26−1.67(8H,m),1.74(3H,s),2.42−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.69−2.81(5H,m),3.36−3.69(5H,m),3.75−3.82(1H,m),4.94(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.8,15.6Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 607(M+H)
[実施例B53](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−7−(N−(2−メトキシエチル))カルバモイロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物53)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様の方法にて表記化合物を無色油状物として得た。
化合物B53
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.90(3H,d,J=6.5Hz),0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=8.0Hz),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.26(1H,m),1.21(3H,s),1.28−1.68(8H,m),1.75(3H,s),2.42−2.62(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.5,8.5Hz),2.73(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.25−3.32(2H,m),3.34(3H,m),3.44(2H,t,J=5.5Hz),3.48−3.51(1H,m),3.74−3.82(1H,m),4.90(1H,d,J=9.5Hz),5.05(1H,d,J=10.5Hz),5.56(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.62−5.76(2H,m),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 618(M+Na)
[実施例B54](8E,12E,14E)−7−(N−(2−ジメチルアミノ)エチル)カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B54)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様の方法により、表記の化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.5Hz),0.90(3H,d,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.26(1H,m),1.21(3H,s),1.28−1.68(8H,m),1.75(3H,s),2.26(6H,s),2.44(2H,t,J=6.5Hz),2.44−2.62(4H,m),2.67(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),2.73(1H,dt,J=2.0,6.0Hz),3.25(2H,t,J=6.0Hz),3.48−3.54(1H,m),3.75−3.82(1H,m),4.90(1H,d,J=10.0Hz),5.05(1H,d,J=11.0Hz),5.63−5.74(2H,m),6.09(1H,d,J=10.5Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 609(M+H)
[実施例B55](8E,12E,14E)−7−(N−(3−ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B55)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様の方法にて表記の化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.91(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.72(11H,m),1.21(3H,s),1.75(3H,s),2.24(6H,s),2.36(2H,t,J=8.0Hz),2.42−2.62(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),2.73(1H,dt,J=2.0,9.0Hz),3.14(2H,t,J=7.0Hz),3.48−3.55(1H,m),3.75−3.82(1H,m),4.90(1H,d,J=10.5Hz),5.05(1H,d,J=10.5Hz),5.64−5.74(2H,m),6.09(1H,d,J=10.5Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 623(M+H)
[実施例B56](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(2−ピリジルメチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B54)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.16−1.64(9H,m),1.23(3H,s),1.74(3H,s),2.40−2.60(2H,m),2.52(2H,d,J=4.0Hz),2.64(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),3.43−3.52(1H,m),3.70−3.81(1H,m),4.40(2H,s),4.95(1H,d,J=9.2Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.2,15.6Hz),5.65(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),5.73(1H,dd,J=10.4,15.2Hz),6.08(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=11.2,15.2Hz),7.29(1H,t,J=5.6Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,t,J=8.0Hz),8.47(1H,d,J=5.6Hz);ESI−MS m/z 629(M+H),651(M+Na)
[実施例B57](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(3−ピリジルメチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B57)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.17−1.66(9H,m),1.21(3H,s),1.74(3H,s),2.40−2.60(2H,m),2.52(2H,d,J=3.6Hz),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.43−3.54(1H,m),3.72−3.82(1H,m),4.33(2H,s),4.92(1H,d,J=9.2Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.55(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.70(1H,dd,J=9.6,15.6Hz),6.08(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz),7.39(1H,dd,J=5.2,8.0Hz),7.77(1H,d,J=7.6Hz),8.42(1H,d,J=4.8Hz),8.47(1H,brs);ESI−MS m/z 651(M+Na)
[実施例B58](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(4−ピリジルメチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B58)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.15−1.66(9H,m),1.23(3H,s),1.74(3H,s),2.46−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.46−3.55(1H,m),3.72−3.82(1H,m),4.35(2H,s),4.93(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.56(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.72(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=11.2Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz),7.34(2H,d,J=5.2Hz),8.45(2H,dd,J=1.6,4.8Hz);ESI−MS m/z 629(M+H),651(M+Na)
[実施例B59](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B59)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.2Hz),0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.17−1.66(9H,m),1.20(3H,s),1.74(3H,s),2.44−2.62(8H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.28−3.36(2H,m),3.46−3.54(1H,m),3.62−3.72(4H,m),3.74−3.83(1H,m),4.84−4.88(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.54(1H,dd,J=10.4,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,15.6Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 651(M+H)
[実施例B60](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B60)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.2Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=8.0Hz),1.16−1.73(11H,m),1.20(3H,s),1.74(3H,s),2.36−2.62(8H,m),2.65(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.10−3.16(4H,m),3.46−3.54(1H,m),3.62−3.72(4H,m),3.74−3.82(1H,m),4.84−4.88(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.54(1H,dd,J=10.0,14.8Hz),5.62−5.74(2H,m),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 665(M+H)
[実施例B61](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((ホモピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B61)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.25(4H,m),1.34−1.68(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),1.77−1.86(2H,m),2.41−2.63(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),2.73−2.94(4H,m),3.41−3.68(5H,m),3.75−3.82(1H,m),4.94(1H,d,J=9.6Hz),5.05(1H,d,J=10.4Hz),5.57(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.72(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 621(M+H)
[実施例B62](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((4−メチルホモピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B62)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.79(3H,d,J=6.4Hz),0.80(3H,d,J=7.2Hz),0.84(3H,t,J=7.6Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.05−1.16(4H,m),1.24−1.58(8H,m),1.65(3H,d,J=0.8Hz),1.76−1.84(2H,m),2.25(3H,s),2.33−2.58(9H,m),2.62(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.37−3.46(3H,m),3.48−3.58(2H,m),3.66−3.72(1H,m),4.85(1H,d,J=9.6Hz),4.95(1H,d,J=10.8Hz),5.48(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.56(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.63(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.00(1H,d,J=10.8Hz),6.23(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B63](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B63)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.0Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.25(4H,m),1.32−1.67(14H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.40−2.62(10H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.74−3.81(1H,m),4.86−4.92(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.54(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=10.0,14.8Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.4Hz);ESI−MS m/z 649(M+H)
[実施例B64](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B64)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum (CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.25(4H,m),1.32−1.67(8H,m),1.74(3H,s),1.78−1.83(4H,m),2.42−2.62(10H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.27(2H,t,J=6.8Hz),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.74−3.81(1H,m),4.86−4.92(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.54(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B65](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B65)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,t,J=7.2Hz),1.14−1.23(4H,m),1.33−1.67(8H,m),1.74(3H,d,J=1.2Hz),2.40−2.63(10H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.40−3.72(5H,m),3.75−3.81(1H,m),4.93(1H,d,J=10.0Hz),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.57(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B66](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B66)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.23(4H,m),1.33−1.67(8H,m),1.74(3H,d,J=1.2Hz),2.43−2.61(10H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.38−3.72(7H,m),3.74−3.81(1H,m),4.93(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 651(M+H)
[実施例B67](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B67)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.11−1.26(10H,m),1.34−1.68(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.42−2.62(5H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.04−3.36(2H,m),3.24−3.30(1H,m),3.51(1H,dt,J=4.4,8.8Hz),3.65−3.73(1H,m),3.75−3.82(1H,m),4.18−4.28(1H,m),4.88−5.00(1H,m),5.05(1H,d,J=10.8Hz),5.57(1H,dt,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.71(1H,dt,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B68](8E,12E,14E)−7−N−エチルカルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B68)
Figure 2002060890
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリス(1−エトキシエトキシ)−7−N−エチルカルバモイロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリス(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(16mg,0.023mmol)のジクロロメタン溶液2.5mLに塩化銅(I)(13mg,0.13mmol)及びエチルイソシアネート(16mg,0.23mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し表記化合物(11mg,61%)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z 781(M+Na)
(8E,12E,14E)−7−N−エチルカルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B68)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−3,6,21−トリス(1−エトキシエトキシ)−7−N−エチルカルバモイロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(11mg,0.014mmol)のメタノール1.5mL溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(17mg,0.069mmol)を室温にて加え、同温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル15mLにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;酢酸エチル)にて精製し表記化合物(6.0mg,61%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.10(3H,t,J=7.2Hz),1.18−1.66(9H,m),1.20(3H,s),1.74(3H,s),2.40−2.61(2H,m),2.52(2H,d,J=4Hz),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),3.12(2H,q,J=7.2Hz),3.51(1H,dt,J=4.4,4.4Hz),3.74−3.82(1H,m),4.88(1H,m),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.55(1H,dd,J=10,15.2Hz),5.62−5.72(2H,m),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 588(M+Na)
[実施例B69](8E,12E,14E)−7−(N−クロロアセチル)カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B69)
Figure 2002060890
実施例B68と同様の方法に従って、クロロアセチルイソシアネートを用いて表記の化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.90(3H,d,J=6.5Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,d,J=7.0Hz),1.16−1.21(4H,m),1.32−1.68(8H,m),1.75(3H,s),2.42−2.64(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.0,6.0Hz),3.48−3.56(1H,m),3.74−3.84(1H,m),4.44(2H,s),5.01(1H,d,J=9.5Hz),5.06(1H,d,J=10.0Hz),5.60−5.70(2H,m),5.73(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),6.10(1H,d,J=11.0Hz),6.33(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 636(M+Na)
[実施例B70](8E,12E,14E)−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−7−(N−エチル)カルバモイロキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B70)
Figure 2002060890
実施例B11で得られた化合物を化合物B12と同様の方法で7−アセトキシの加溶媒分解を行った後、エチルアミンを用いて実施例B44と同様の方法にて7−(N−エチル)カルバメトキシモイエティーに変換したのち、実施例B44と同様の方法にてエトキシエチル基の脱保護を行い表記の化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.88−0.97(18H,m),1.09(3H,d,J=7.5Hz),1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.20(3H,s),1.20−1.26(1H,m),1.27−1.72(8H,m),1.73(3H,s),2.38(1H,dd,J=4.0,13.0Hz),2.42−2.64(3H,m),2.66(1H,d,J=8.0Hz),2.73(1H,t,J=6.0Hz),3.08−3.20(2H,m),3.48−3.56(1H,m),3.88−3.96(1H,m),4.88(1H,d,J=11.0Hz),4.90(1H,d,J=11.0Hz),5.56(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),5.64−5.84(2H,m),6.11(1H,d,J=11.0Hz),6.32(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 702(M+Na)
[実施例B71](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−オキソ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(11107C)
実施例B10で得られた化合物B10−2(37mg、57μmol)のクロロホルム5mL溶液を、Dess−Martin試薬(72mg、170μmol)のクロロホルム2.5mL懸濁液に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え激しく攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1−1:1)にて精製し、3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−ケト体(30mg、81%)を得た。
得られた3−t−ブチルジメチルシロキシ−21−ケト体(25mg、39μmol)のテトラヒドロフラン100μL溶液を、トリフルオロ酢酸:テトラヒドロフラン:水=1:10:5混液2mLに加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、無色油状物(11.1mg、54%)を得た。
TLC、HPLCによりこのものが菌体培養液から得られた11107Cと一致することを確認した。
[実施例B72](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−7−オキソ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B72)
Figure 2002060890
実施例B39で得られた(8E,12E,14E)−3,6,21−トリ(1−エトキシエトキシ)−7−ヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(10mg、14μmol)のクロロホルム0.5mLを、Dess−Martin試薬(60mg、140μmol)のクロロホルム2mLの懸濁液に加え、室温で3時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、激しく攪拌したのち、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をメタノール2mLに溶解し、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(3mg、11μmol)を加え、室温で20時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.2mm、展開液;ヘキサン:酢酸エチル=1:5)およびpreparativeHPLC(Shiseido CAPCELL PAK C18,10mmI.D.x250mm,溶出液;アセトニトリル:水=20:80−80:20)により精製し、表記の化合物を無色油状物(0.11mg、2%)として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.91(3H,d,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz),0.96(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,d,J=7.0Hz)1.10−1.26(2H,m),1.29(3H,m),1.30−1.56(4H,m),1.58−1.72(2H,m),1.78(3H,s),1.77−1.86(1H,m),2.31(1H,dd,J=8.0,14.0Hz),2.44−2.54(1H,m),2.64−2.76(4H,m),3.48−3.56(1H,m),4.13−4.20(1H,m),5.05(1H,d,J=10.5Hz),5.69(1H,dd,J=9.0,15.0Hz),6.11(1H,d,J=11.0Hz),6.28(1H,dd,J=10.5,15.5Hz),6.34(1H,dd,J=11.0,15.0Hz),7.03(1H,d,J=15.5Hz);ESI−MS m/z 515(M+Na)
[実施例B73](2E,8E,12E,14E)−7−アセトキシ−6,21−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシ−3−オキソトリコサ−4,8,12,14−テトラエン−11−オリド(化合物B73)
Figure 2002060890
(2E,8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−4,8,12,14−テトラエン−11−オリド(11.2mg,20.9μmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し0℃に冷却した。この溶液にMnO(54.5mg)を加え、0℃で2時間、室温で1時間攪拌した。この反応液をセライト濾過後、濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.5mm、展開液;酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製し、表記化合物B73(9.8mg,18.3μmol,87.6%)を得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.84(1H,d,J=7Hz),0.89(3H,d,J=7Hz),0.93(3H,t,J=8Hz),1.07(3H,d,J=7Hz),1.14−1.23(1H,m),1.34(3H,s),1.41−1.55(3H,m),1.59−1.67(1H,m),1.69(3H,d,J=0.7Hz),2.09(3H,s),2.41−2.51(1H,m),2.51−2.60(1H,m),2.64(1H,dd,J=2,8Hz),2.71(1H,dt,J=2,6Hz),3.50(1H,dt,J=5,9Hz),3.56(1H,d,J=15Hz),3.68(1H,d,J=15Hz),5.02(1H,d,J=11Hz),5.04(1H,d,J=10Hz),5.40(1H,dd,J=10,15Hz),5.59(1H,dd,J=10,15Hz),5.65(1H,dd,J=9,15Hz),6.05(1H,d,J=11Hz),6.21(1H,d,J=16Hz),6.30(1H,dd,J=11,15Hz),6.66(1H,d,J=17Hz);FAB−MS m/z 533(M+H)
[実施例B74](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−21−メトキシイミノ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B74)
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−21−オキソ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(5.0mg,0.0093mmol)のピリジン溶液0.5mLにメトキシヒドロキシルアミン(1.2mg,0.014mmol)のピリジン溶液0.5mLを室温で加えた。この混合物を60℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.2mm,展開液;酢酸エチル)にて精製し表記化合物(2.2mg,42%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.87(3H,d,J=6.4Hz),1.03(3H,d,J=7.4Hz),1.05−1.10(6H,m),1.18(3H,s),1.26−1.70(6H,m),1.74(3H,s),2.06(3H,s),2.20−2.32(2H,m),2.42−2.60(3H,m),2.52(2H,d,J=4.0Hz),2.70−2.88(2H,m),3.73−3.80(1H,m),3.78(3H,s),5.04(2H,d,J=10.0Hz),5.56(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.66(1H,dd,J=8.4,16.4Hz),5.69(1H,dd,J=9.2,15.6Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=12.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 586(M+Na)
[実施例B75](8E,12E,14E)−7−アセトキシ−21−ベンジロキシイミノ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B75)
Figure 2002060890
実施例B74と同様な方法で表記化合物(無色油状物)を合成した。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.03−1.15(10H,m),1.18(3H,s),1.32−1.47(3H,m),1.52−1.68(3H,m),1.71−1.74(3H,m),2.06(3H,s),2.10−2.37(2H,m),2.38−2.61(4H,m),2.66−2.91(2H,m),3.74−3.81(1H,m),4.99−5.06(4H,m),5.51−5.73(3H,m),6.02−6.11(1H,m),6.24−6.35(1H,m),7.23−7.34(5H,m);ESI−MS m/z 662(M+Na)
[実施例B76](8E,12E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12−トリメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B76)
Figure 2002060890
(8E,12E)−7−アセトキシ−3,6ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12−トリメチル−14−オキソテトラデカ−8,12−ジエン−11−オリド
Figure 2002060890
(8E,12E,14E)−7−アセトキシ−3,6,21−トリス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12,16,20−ペンタメチル−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(18mg,0.024mmol)に四酸化オスミウム(4.9mg,0.13mmol)のピリジン溶液1.2mLを−10℃で加えた。この混合物を同温で1時間撹拌した。反応液にNaHSO水溶液を加え室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルにて希釈し、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗ジオール体(14mg,71%)を無色油状物として得た。本粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。
粗ジオール体(15mg,0.018mmol)のトルエン1.0mL溶液に四酢酸鉛(41mg,0.092mmol)及び炭酸カリウム(18mg,0.13mmol)を室温にて加え、同温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル15mLにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=50:50)にて精製し表記化合物(5.4mg,57%)を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.12−1.36(15H,m),1.38−1.78(4H,m),2.04(3H,s),2.19(3H,s),2.46−2.68(3H,m),3.46−3.90(5H,m),4.74−5.23(4H,m),5.58(1H,dd,J=10.0,15.6Hz),5.74−5.86(1H,m),6.02(1H,d,J=7.6Hz),10.03(1H,d,J=7.6Hz);ESI−MS m/z 535(M+Na)
(8E,12E)−7−アセトキシ−3,6−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12−トリメチル−トリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド
Figure 2002060890
ジイソプロピルアミン(31mg,0.36mmol)のテトラヒドロフラン溶液1.8mLに1.57Mのn−BuLiヘキサン溶液0.17mLを−78℃で滴下後、同温で20分間撹拌した。本溶液に1,3−benzothiazol−2−ylnonylsulfone(44mg,0.14mmol)のテトラヒドロフラン溶液1mLを−78℃で加えた後、同温で30分間撹拌した。本溶液0.6mL(8.8mg,0.027mmol,1,3−benzothiazol−2−ylnonylsulfoneのアニオン相当)を(8E,12E)−7−アセトキシ−3,6ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12−トリメチル−14−オキソテトラデカ−8,12−ジエン−11−オリド(6.9mg,0.013mmol)のテトラヒドロフラン溶液0.5mLに−78℃で加えた。本溶液を徐々(1時間50分間)に室温まで撹拌下昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto silica gel 60N spherical,neutral,40−100μm、溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し表記化合物(3.2mg,38%)を淡黄色油状物として得た。
ESI−MS m/z 645(M+Na)
(8E,12E)−7−アセトキシ−3,6−ジヒドロキシ−6,10,12−トリメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B76)
Figure 2002060890
(8E,12E)−7−アセトキシ−3,6−ビス(1−エトキシエトキシ)−6,10,12−トリメチルトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(3.2mg,0.0051mmol)のメタノール溶液1mLにパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(13mg,0.051mmol)を室温にて加え、同温で2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1mLにて希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(MERCK Silicagel 60 F254,0.25mm,展開液;ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し表記化合物(1.2mg,49%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.85−0.92(6H,m),1.18(3H,s),1.20−1.65(16H,m),1.73(3H,d,J=4Hz),2.06(3H,s),2.07−2.23(2H,m),2.50−2.62(3H,m),3.75−3.82(1H,m),5.02−5.12(2H,m),5.50−5.62(1H,m),5.62−5.80(2H,m),6.04−6.43(2H,m);ESI−MS m/z 501(M+Na)
[実施例B77](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−((4−(ピペリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B77)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.2Hz),0.89(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,s),1.14−1.67(17H,m),1.74(3H,s),1.86−1.92(2H,m),2.42−2.62(10H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,5.6Hz),2.73−2.83(2H,m),3.46−3.54(1H,m),3.74−3.82(1H,m),4.13−4.22(1H,m),4.91(1H,d,J=9.6Hz),5.04(1H,d,J=10.8Hz),5.56(1H,dd,10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.4Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 689(M+H)
[実施例B78](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B78)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=5.2Hz),0.90(3H,d,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,s),1.16−1.72(11H,m),1.74(3H,s),2.28(3H,s),2.36−2.62(14H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.13(2H,t,J=6.8Hz),3.46−3.54(1H,m),3.74−3.82(1H,m),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.54(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=11.2Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 678(M+H)
[実施例B79](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B79)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記の化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,500MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7.0Hz),0.89(3H,d,J=8.0Hz),0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.14−1.24(1H,m)1.20(3H,s),1.26−1.68(10H,m),1.74(3H,s),1.84−1.94(2H,m),2.10−2.20(2H,m),2.28(3H,s),2.40−2.64(4H,m),2.66(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),2.73(1H,dt,J=2.5,6.0Hz),2.78−2.88(2H,m),3.30−3.46(1H,br),3.48−3.55(1H,m),3.74−3.82(1H,m),4.89(1H,d,J=10.0Hz),5.05(1H,d,J=11.0Hz),5.55(1H,dd,J=9.5,15.0Hz),5.62−5.74(2H,m),6.09(1H,d,J=11.0Hz),6.31(1H,dd,J=11.0,15.0Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B80](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B80)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.14−1.22(4H,m),1.33−1.68(10H,m),1.74(3H,s),1.74−1.87(2H,m),2.06−2.21(2H,m),2.28(3H,s),2.42−2.62(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),2.84(3H,br−s),2.87−2.97(2H,m),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.75−3.81(1H,m),3.87−4.14(1H,m),4.95(1H,d,J=9.6Hz),5.05(1H,d,J=10.8Hz),5.56(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.72(1H,dd,J=9.6,14.8Hz),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,14.8Hz);ESI−MS m/z 649(M+H)
[実施例B81](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)カルボニル)オキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B81)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.88(3H,d,J=6.4Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.05−1.10(9H,m),1.14−1.22(4H,m),1.33−1.68(8H,m),1.74(3H,d,J=0.8Hz),2.30−2.62(6H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.66−2.77(3H,m),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.75−3.81(1H,m),3.90−4.02(1H,m),4.15−4.28(1H,m),4.88−4.99(1H,m),5.04(1H,d,J=10.4Hz),5.57(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,15.2Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,dd,J=10.8,15.2Hz);ESI−MS m/z 635(M+H)
[実施例B82](8E,12E,14E)−3,6,21−トリヒドロキシ−6,10,12,16,20−ペンタメチル−7−N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)カルバモイロキシ−18,19−エポキシトリコサ−8,12,14−トリエン−11−オリド(化合物B82)
Figure 2002060890
実施例B44と同様な方法で表記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR Spectrum(CDOD,400MHz)δ(ppm):0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.06−1.80(34H,m),2.27(3H,s),2.42−2.61(4H,m),2.65(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),2.72(1H,dt,J=2.4,6.0Hz),3.51(1H,dt,J=4.4,8.4Hz),3.74−3.83(2H,m),4.87−4.92(1H,m),5.05(1H,d,J=10.8Hz),5.55(1H,dd,J=10.0,15.2Hz),5.65(1H,dd,J=8.4,14.8Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,14.8Hz),6.09(1H,d,J=10.8Hz),6.32(1H,dd,J=11.2,14.8Hz);ESI−MS m/z 691(M+H)
[実施例C1]11107A−GのU251ヒトグリオーマ細胞でのVEGF産生抑制作用
10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、SIGMA社製)で培養したU251ヒトグリオーマ細胞を4×10cells/wellずつ96ウェルプレートに播く。COインキュベーター(5%CO)で37℃下一晩培養した後、培地を除去し、180μlの上記培養液を入れる。3倍系列で希釈した試験化合物を含む20μlの上記培養液を添加後、低酸素(2%O)インキュベーターで18時間培養し、その培養上清をELISAキット(免疫生物研究所)にて測定した。
低酸素刺激により発現したVEGF量を50%抑制する濃度を求めた(IC50値)結果を表9に示した。表に示した通り、11107Bが最も強くVEGF産生を抑制し、11107C及びDがそれに次ぐ強さであった。11107F及びGの活性は非常に弱かった。
Figure 2002060890
[実施例C2]11107Bの各種癌細胞でのVEGF産生抑制作用
10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、SIGMA社製)で培養したWiDrヒト大腸癌細胞、PC3ヒト前立腺癌細胞、DU145ヒト大腸癌細胞およびHT1080ヒト大腸癌細胞を3×10cells/wellづつ96ウェルプレートに播く。COインキュベーター(5%CO)で37℃下一晩培養した後、培地を除去し、180μlの上記培養液を入れる。3倍系列で希釈した試験化合物を含む20μlの上記培養液を添加後、低酸素(2%O)インキュベーターで18時間培養し、その培養上清をELISAキット(免疫生物研究所)にて測定した。
低酸素刺激により発現したVEGF量を50%抑制する濃度を求めた(IC50値)。結果を表10に示した。11107Bは、実験に用いた全ての細胞株でVEGF産生抑制効果を示した。
Figure 2002060890
[実施例C3]11107Bの固形癌増殖抑制作用
11107Bのin vivoでの固形癌増殖抑制活性を調べるために、ヒト乳癌BSY−1細胞をヌードマウスの体側皮下に移植し、腫瘍体積が100mm程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように群分けをし、対照群10匹、11107B投与群5匹とした。11107B投与群には、11107Bを10mg/kgとなるように単回静注し、対照群には媒体を投与した。5日、8日、12日および15日目の腫瘍体積を測定し、投与開始時の腫瘍体積を1として、相対的な腫瘍体積を求めた。結果を表11に示した。
表に示す通り、11107Bは単回の投与で固形腫瘍の抑制効果を示した。
Figure 2002060890
[実施例C4]VEGFの転写を抑制する化合物をスクリーニングするレポーター系の構築
(1)VEGFプロモータからの転写を反映したレポータベクターの構築
VEGFプロモータからの転写を反映したレポータ系を作製するため、VEGFプロモータ配列をクローニングし、分泌型アルカリホスファターゼ(PLAP)ベクターに挿入してレポータベクターを構築した。
ヒトVEGFのプロモータ領域を得るために、ファージライブラリーからVEGFゲノムをクローニングした。VEGF cDNA(GenBank accession number:X62568)を基に、配列番号1および2に記載の配列のPCRプライマーをデザインし、PCRを行って約340bpのフラグメントを得た。これをプローブとしてヒトゲノムファージライブラリー(human genomic library、Clontech社)をスクリーニングし、VEGF5’フランキング領域約5.4kbを含むpUC18−VEGFAを得た。このpUC18−VEGFAをKpnI/NheIで切断し、得られた約2.3kbのVEGFプロモーター領域を分泌型アルカリフォスファターゼ(PLAP)レポーターベクター(後藤ら、Mol.Pharmacol.,49,860−873,1996)のマルチクローニングサイトKpnI/NheI間に挿入して、VEGF−PLAPベクターを構築した。
10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、SIGMA社製)で培養したU251細胞に、上記VEGF−PLAPベクターを導入し、1mg/ml G418(Merck社)存在下で培養し、G418耐性の安定クローン(U251/1−8細胞)を樹立した。
U251/1−8細胞は、Minchenkoらの報告(Cell.Mol.Biol.Res.,40,35−39,1994)と同様低酸素下(2%Oインキュベーター)でPLAPを培地中に分泌し、VEGFプロモータからの転写を反映したレポータ系であることが確認された。以下、このクローンを用いて低酸素刺激で誘導されるVEGF産生を抑制する化合物のスクリーニングを行った。
[実施例C5]11107各種類縁体、誘導体のVEGF転写抑制活性
血清中のアルカリフォスファターゼの影響を除くため、U251/1−8細胞を充分量のPBS(Phosphate buffered saline)で2回洗浄し、65℃、20分間処理により血清中のアルカリフォスファターゼを失活させた血清を10%含むDMEM培地に希釈して4×10cells/180μlづつ96ウェルプレートに播いた。
COインキュベーター(5%CO)で37℃下で一晩培養した後、3倍系列で希釈した試験化合物を含む20μlの上記培養液を添加後、低酸素(2%O)インキュベーターで18時間培養した。培養上清中のPLAP活性は、50μlの0.28M NaCO−NaHCO緩衝液(pH10.0,8.0mM MgSO)に10μlの培養上清を添加し、最後に50μlのアルカリフォスファターゼ基質(ルミステイン、株式会社ゲノムサイエンス)を添加した。1時間の反応後、PLAP活性をマイクロプレートリーダー(パーキンエルマー社)で化学発光を検出してアルカリフォスファターゼ活性を測定した。
通常酸素下でのPLAP活性を0%、低酸素下処理したときの細胞のPLAP活性を100%とし、PLAP活性を50%抑制する濃度をPLAPのIC50値とした。
実施例A1からA82で得られた11107類縁体のVEGF転写抑制活性のIC50値を測定した結果、11107B,11107C,11107D,11107E,11107H,11107I,11107J,11107K,11107L,11107M,11107N,11107P,11107Q,11107R,11107T,11107U,11107W,11107X,11107Y,11107Z,11107AB,11107AD,11107AE,11107AJ,11107AL,11107AM,11107AN,11107AP,11107AQ,11107AW,11107AX,11107AY,11107AZ,11107BF,11107BG,11107BH,11107BIのIC50値が1〜100nMの範囲内であり、VEGF転写抑制活性を示した。
また、実施例B1からB58で得られた11107誘導体化合物のVEGF転写抑制活性のIC50値を測定した結果、化合物B1−1,B1−2,B2−1,B2−2,B3−1,B3−2,B8−1,B8−2,B8−4,B8−5,B9,B16−1,B17,B18−1,B18−3,B20−2,B21−2,B21−3,B21−4,B23−1,B24,B25,B26,B27,B28,B29,B30−2,B30−3,B33−1,B33−2,B35−1,B35−2,B36−2,B37−1,B39,B40,B41,B42,B43−1,B43−2,B44,B45,B46,B47,B48,B49,B50,B51,B52,B53,B54,B55,B56,B57,B58,B59,B60,B61,B62,B63,B64,B65,B66,B67,B69,B74,B75,B77,B78,B79,B80,B81,B82のIC50値が0.5〜100nMの範囲内であり、VEGF転写抑制活性を示した。
具体的には、以下の表に示すIC50値であった。
Figure 2002060890
Figure 2002060890
[実施例C6]11107Bの各種癌細胞に対する増殖抑制活性
(1).11107Bの白血病細胞増殖抑制活性
10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640(SIGMA社製)で培養したDamiヒト巨核球細胞、MOLT4ヒト急性リンパ芽球細胞、K562ヒト慢性骨髄性細胞、U937ヒト組織球性リンパ腫およびp388マウスリンパ腫を2×10cells/180μlづつ96ウェルプレートに播き、COインキュベーター(5%CO)で37℃下で一晩培養した。その後、2倍系列で希釈した11107Bを含む20μlの上記培養液を添加後、COインキュベーターで更に3日間培養した。
培養した細胞に20μlのAlamarBlue試薬(Biosource社)を添加し、3〜5時間後にマイクロプレートリーダー(ARBO、パーキンエルマー社)にて蛍光活性(ex530nm/em590nm)を測定した。化合物を加えていない対照の細胞増殖を100%とし、それを50%抑制する濃度を求めた。表に示した通り、11107Bは広い範囲の白血病細胞に対して増殖抑制活性を示した。
Figure 2002060890
(2).11107Bの各種癌細胞に対する増殖抑制活性
10%ウシ胎児血清を含むDMEM(SIGMA社製)で培養したH460ヒト肺癌細胞、U251ヒト脳腫瘍細胞、BSY−1およびMDA−MB435ヒト乳癌細胞、PC−3およびDU145ヒト前立腺癌細胞、OVCAR−3ヒト卵巣癌細胞、WiDrヒト大腸癌細胞、B16メラノーママウス黒色腫細胞を2×10cells/180μlづつ96ウェルプレートに播き、COインキュベーター(5%CO)で37℃下で一晩培養した。その後、2倍系列で希釈した試験化合物を含む20μlの上記培養液を添加後、COインキュベーターで更に3日間培養した。
培養した細胞に20μlのAlamarBlue試薬(Biosource社)を添加し、3〜5時間後にマイクロプレートリーダー(ARBO、パーキンエルマー社)にて蛍光活性(ex530nm/em590nm)を測定した。化合物を加えていない対照の細胞増殖を100%とし、それを50%抑制する濃度を求めた。調べた細胞株に対するIC50値は0.9〜2.9nMであり、11107Bは広い範囲の癌種に対し、増殖抑制活性を示した。
[実施例C7]11107各種類縁体、誘導体の固形癌増殖抑制作用
11107各種類縁体、誘導体のin vivoでの固形癌増殖抑制活性を調べるために、WiDrヒト大腸癌細胞をヌードマウスの体側皮下に移植し、腫瘍体積が100mm程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように群分けをし、対照群10匹、11107各種類縁体及び誘導体投与群5匹とした。投与群には、11107各種類縁体及び誘導体を0.625mg,2.5mg,10mg/kg/dayの何れかとなるように5日間静注し、対照群には媒体を投与した。
15日目あるいは16日目の腫瘍体積を測定し、対照群の腫瘍体積を100%として、相対的な腫瘍体積比(T/C%)を求めた。調べた11107類縁体、誘導体の中で、11107B,11107D,11107BH、および化合物B20−2,B50,,B52B54,B55が腫瘍体積の増加抑制効果を示し、対照群に対する相対的な腫瘍体積比(T/C%)は1〜50%の範囲内であった。
Figure 2002060890
Figure 2002060890

Claims (76)

  1. 式(1)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(1)中、nは3ないし12の整数をあらわす、R,R3a、R3b、R,R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R、R9a、R9b、R10、RnaおよびRnbは同一または異なって(1)水素、(2)ヒドロキシまたは(3)それぞれ置換基を有していても良い▲1▼メチル、▲2▼C1−22アルコキシ、▲3▼ArCHO−(式中、Arはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリールまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールを表す)、▲4▼C2−22アシロキシ、▲5▼C3−22不飽和アシロキシ、▲6▼RcoCOO−(式中、Rcoはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリール、5員環ないし14員環ヘテロアリール、C1−22アルコキシ、不飽和C2−22アルコキシ、C6−14アリールオキシまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールオキシを表す)、▲7▼C1−22アルキルスルホニルオキシ、▲8▼ベンゼンスルホニルオキシまたは▲9▼Rs1s2s3SiO−(式中、Rs1、Rs2、Rs3は同一または異なってメチル、エチル、i−プロピル、t−ブチルまたはフェニルを表す)、(4)ハロゲンまたは(5)RN1N2N−R−(式中、Rは単結合もしくは−CO−O−を表す;RN1、RN2は1)同一または異なって▲1▼水素あるいは▲2▼それぞれ置換基を有していても良い(i)C1−22アルキル、(ii)不飽和C3−22アルキル、(iii)C2−22アシル、(iv)不飽和C3−22アシル、(v)C6−14アリール、(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(vii)ベンジル、(viii)C1−22アルキルスルホニルまたは(ix)ベンゼンスルホニルを表すか、2)もしくは−NRN1N2が一緒になって置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表す)を意味し;さらに、R
    Figure 2002060890
    表しても良い;さらに、R3a、R3bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造{=NORox(式中、Roxはそれぞれ置換基を有していても良いC1−22アルキル、不飽和C3−22アルキル、C6−14アリール、5員環ないし14員環ヘテロアリールまたはベンジルを表す)}を表しても良い;さらに、R3aまたはR3bのいずれか一方とR6aまたはR6bのいずれか一方が酸素と結合し部分構造
    Figure 2002060890
    が一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、R6aとR6bが一緒になってスピロオキシラン環またはエキソメチレンを表しても良い;さらに、R6aとR6bのどちらか一方とR7aとR7bのどちらか一方が一緒になって1,3−ジオキソラン環を形成しても良い;さらに、R7aとR7bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、RはR9aまたはR9bのどちらか一方と単結合
    Figure 2002060890
    なってケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;さらに、隣接する二つのRnaが単結合を形成したエチレン構造を0ないし3個有する;さらに、2つのRnaが一緒になって酸素と結合して形成されるエポキシ構造を0ないし2個有しても良い;さらに、2つのRnaが一緒になって形成される2−オキソ−1,3−ジオキサン環構造を1個を表しても良い;さらに、同一炭素上のRnaとRnbが一緒になってケトン構造(=O)またはオキシム構造(=NORox)を表しても良い;
    但し、
    (限定項1)上記化合物が下記式(2)で表されるとき、
    Figure 2002060890
    およびR21の少なくともいずれかはヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり;
    (限定項2)上記化合物が下記式(3)で表されるとき、
    Figure 2002060890
    はヒドロキシまたはアセトキシであり、R、RおよびR21はOHであり;
    (限定項3)式(4)で表される化合物は除く。
    Figure 2002060890
  2. 式(5)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(5)中、
    、R10、R12およびR14は同一または異なって水素またはメチルを表す;R3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6bは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)ヒドロキシ、
    (3)それぞれ置換基を有していても良い
    ▲1▼C1−22アルキル、
    ▲2▼C1−22アルコキシ、
    ▲3▼ArCHO−(式中、Arはそれぞれ置換基を有していても良いC6−14アリールまたは5員環ないし14員環ヘテロアリールを表す)、
    ▲4▼C2−22アシロキシ、
    ▲5▼C3−22不飽和アシロキシ、
    ▲6▼−OCORco(式中、Rcoはそれぞれ置換基を有していても良い(i)C6−14アリール、(ii)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(iii)C1−22アルコキシ、(iv)不飽和C2−22アルコキシ、(v)C6−14アリールオキシまたは(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリールオキシを表す)、
    ▲7▼C1−22アルキルスルホニルオキシ、
    ▲8▼ベンゼンスルホニルオキシ
    または
    ▲9▼−OSiRs1s2s3(式中、Rs1、Rs2、Rs3は同一または異なってメチル、エチル、i−プロピル、t−ブチルまたはフェニルを表す)、
    (4)ハロゲン
    または
    (5)−R−NRN1N2{式中、Rは単結合もしくは−O−CO−を表す;RN1、RN2は1)同一または異なって▲1▼水素あるいは▲2▼それぞれ置換基を有していても良い(i)C1−22アルキル、(ii)不飽和C3−22アルキル、(iii)C2−22アシル、(iv)不飽和C3−22アシル、(v)C6−14アリール、(vi)5員環ないし14員環ヘテロアリール、(vii)ベンジル(viii)C1−22アルキルスルホニルまたは(ix)ベンゼンスルホニルを表すか、もしくは2)NRN1N2が一緒になって置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表しても良い}を表す;
    7aとR7b
    (1)それぞれ異なって
    1)水素、
    2)−OR(式中、Rは水素、メチル、アセチル)、
    3)−OR(式中、Rはそれぞれ置換基を有していても良い
    (i)C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)、
    (ii)−CHAr、
    (iii)C3−22アシル、
    (iv)C3−22不飽和アシル、
    (v)−CORco
    (vi)C1−22アルキルスルホニル、
    (vii)ベンゼンスルホニルまたは
    (viii)−SiRs1s2s3を表す)
    または
    4)−R−NRN1N2
    であるか、または
    (2)R7aとR7bが一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)を表すかまたはオキシム構造(=NORox:式中、Roxはそれぞれ置換基を有していても良い▲1▼C1−22アルキル、▲2▼不飽和C3−22アルキル、▲3▼C6−14アリール、▲4▼5員環ないし14員環ヘテロアリールまたは▲6▼ベンジルを表す)を表す;さらに、R3a、R3bが一緒になってケトン構造(=O)を表すかもしくはオキシム構造(=NORox)をあらわしても良い;
    さらに、R6aとR6bが一緒になってスピロオキシラン環またはエキソメチレンを表しても良い;
    さらに、R6aとR6bのどちらか一方とR7aとR7bのどちらか一方が一緒になって1,3−ジオキソラン環を形成しても良い;
    Gは
    [1]
    Figure 2002060890
    {式中、R16a、R16bは同一または異なって水素、メチルまたはヒドロキシを表す;
    17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21aおよびR21bは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)置換基を有していても良いメチル、
    (3)−OR
    (4)−OR
    (5)ハロゲン
    または
    (6)−R−NRN1N2を表す;
    Figure 2002060890
    は同一または異なって▲1▼水素、▲2▼メチル、▲3▼ヒドロキシ、▲4▼−OR、▲5▼−OR、▲6▼−R−NRN1N2または▲7▼ハロゲンを意味する;
    さらに、
    18aまたはR18bのどちらか一方とR19aまたはR19bのどちらか一方が一緒に
    Figure 2002060890
    さらに、
    19aまたはR19bのどちらか一方とR20aまたはR20bのどちらか一方が一緒に
    Figure 2002060890
    さらに、
    21aとR21bが一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)を表すかまたは▲2▼オキシム構造(=NORox)を表しても良い;
    さらに、
    21aまたはR21bのどちらか一方とR22aまたはR22bのどちらか一方が一緒に
    Figure 2002060890
    さらに、
    19aまたはR19bのどちらか一方とR21aまたはR21bのどちらか一方が一緒に
    Figure 2002060890
    [2]
    Figure 2002060890
    {式中、
    16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18bは式(G−I)中の定義と同義で
    Figure 2002060890
    f3b、Rf4aおよびRf4bは同一または異なって水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセトキシを表し、Rf5はメチルまたはエチルを表す)を表す}で表されるか、または
    [3]
    Figure 2002060890
    {式中、R16a、R16b、R17a、R17bは式(G−I)中の定義と同義である;R
    Figure 2002060890
    f4aおよびRf4bは同一または異なって水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアセトキシを表し、Rf5はメチルまたはエチルを表す)を表す}で表される;但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  3. 式(6)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(6)中、R、R3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12およびR14は請求項2の定義と同義である;
    12aおよびR13は(1)それぞれ水素を表すかまたは(2)一緒になって▲1▼単結
    Figure 2002060890
    す;
    14aおよびR15は(1)それぞれ水素を表すかまたは(2)一緒になって▲1▼単結
    Figure 2002060890
    ただし、式(6)においては(1)R12aおよびR13が一緒になって単結合を形成する場合はR14aとR15は▲1▼それぞれ水素であるかまたは▲2▼一緒になってエポキシであり、(2)R14aおよびR15が一緒になって単結合を形成する場合はR12aとR13は▲1▼それぞれ水素であるかまたは▲2▼一緒になってエポキシである;
    sv
    (1)式(5)のGの定義と同義であるか、または
    Figure 2002060890
    、R18b、R19aおよびR19bは式(5)の定義と同義である;R19 は水素、C1−4アルキルを表す)を表す。
  4. 式(7)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(7)中、R、R3a、R3b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは請求項2の式5の定義と同義である;R12aおよびR13は(1)それぞれ
    Figure 2002060890
  5. 式(8)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(8)中、R、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは請求項2の式5の定義と同義である;R12a、R13、R14aおよびR15は請求項4の式7の定義と同義である。
  6. 式(9)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(9)中、R、R6a、R7a、R7b、R10、R12、R14およびGは請求項2の式5の定義と同義である;R12a、R13、R14aおよびR15は請求項4の式7の定義と同義である。
  7. 式(10)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(10)中、R、R3a、R6a、R6b、R10、R12、R14およびGは請求項2の式5の定義と同義であり;R12a、R13、R14aおよびR15は請求項4の式7と同義である。
  8. 式(11)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(11)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは請求項2の式5の定義と同義である;R18は水素またはメチルを表す;

    (1)
    Figure 2002060890
    、R7a、R7bおよびR10は請求項2の式5の定義と同義である。)、
    (2)
    Figure 2002060890
    およびR10は請求項4の式7の定義と同義である)、
    (3)
    Figure 2002060890
    およびR10は請求項5の式8の定義と同義である)、
    (4)
    Figure 2002060890
    の式9の定義と同義である)または
    (5)
    Figure 2002060890
    の式10の定義と同義である)で表される;
    但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  9. 式(12)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(12)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは請求項2の式5の定義と同義である;R18およびGは請求項8の式11の定義と同義である。
  10. 式(13)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(13)中、−−−は単結合または二重結合を表す;R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R20b、R21a、R21bおよびR21cは請求項2の式5の定義と同義である;、R18およびGは請求項8の式11の定義と同義である。
  11. 式(14)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(14)中、R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R20a、R20bおよびR21cは請求項2の式5の定義と同義である;Gは請求項8の式11の定義と同義である。
  12. 式(H−I)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(H−I)中、R2h、R5h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)メチル、
    (3)ヒドロキシメチル、または
    (4)C2−8アシロキシメチルを表す;
    3h’、R5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
    (1)水素、
    (2)ヒドロキシ
    (3)メトキシまたは
    (4)C2−8アシロキシを表す;
    5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い;但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  13. 請求項12に記載した式(H−I)において、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R20h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’がヒドロキシ、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’がヒドロキシ、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がプロパノイルオキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’とR22hが全て水素である化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がアセトキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がアセトキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがアセトキシメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R がメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hとR20h’がともに水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hがメチル、R16hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR16hがともにメチル、R12hとR16h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hと22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R12hとR16hがともにメチル、R10hとR1−6h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがアセトキシメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6hが全て水素、R6h’がアセトキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hがメチル、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hがメチル、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’が水素、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R20h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6hとR6h’が全て水素、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が水素、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が水素、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がアセトキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’が水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hが水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hが水素、R5h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R 0hがメチル、R20h’が水素、R21hが水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR16hがともにメチル、R12hとR1−6h’とR17h’が全て水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    および
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  14. 式(H−II)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(H−II)中、R2h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)メチル、
    (3)ヒドロキシメチルまたは
    (4)C2−8アシロキシメチルを表す;
    3h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
    (1)水素、
    (2)ヒドロキシ
    (3)メトキシまたは
    (4)C2−8アシロキシを表す;
    さらに、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い。
  15. 請求項14に記載した式(H−II)において、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造、R22h’が水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がアセトキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R 6h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
    2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  16. 式(H−III)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、R2h、R5h、R6h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)メチル、
    (3)ヒドロキシメチル、または
    (4)C2−8アシロキシメチルを表す;
    5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
    (1)水素、
    (2)ヒドロキシ
    (3)メトキシまたは
    (4)C2−8アシロキシを表す;
    さらに、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
    さらに、R21hとR21h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R6hとR6h’が一緒になってスピロオキシラン構造であっても良い。
  17. 請求項16に記載した式(H−III)において、
    2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、
    2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がアセトキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
    2hが水素、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  18. 式(H−IV)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、R2h、R3h、R4h、R5h、R6h、R7h、R10h、R12h、R16h、R20h、R21hおよびR22hは同一または異なって
    (1)水素、
    (2)メチル、
    (3)ヒドロキシメチル、または
    (4)C2−8アシロキシメチルを表す;
    3h’R5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’およびR22h’は同一または異なって
    (5) 水素、
    (6) ヒドロキシ
    (7) メトキシまたは
    (8) C2−8アシロキシを表す;
    さらに、R3hとR3h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
    さらに、R5hとR5h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
    さらに、R7hとR7h’が一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;
    さらに、R21hとR21h’がが一緒になってケトン構造(=O)であっても良い;さらに、R4hとR5h
    Figure 2002060890
    スピロオキシラン構造であっても良い;但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  19. 請求項18に記載の式(H−IV)において
    2hが水素、R3hとR3h’が一緒になってケトン構造、R4hとR5h
    Figure 2002060890
    hが水素、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物、および
    2hが水素、R3hが水素、R3h’がヒドロキシ、R4hとR5hとR5h’が全て水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7hとR7h’が一緒になってケトン構造、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16 h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’が水素、R21h’がヒドロキシ、R21hとR22h’がともに水素、R22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  20. 式(H−V)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(H−V)中、R12h、R16h、R16h’、R17b’、R20h、R20h’およびR21h’は請求項12の式(H−I)の定義と同義である;R18hは水素またはメチルを表す;
    21h”は水素、メチルまたはエチルを表す;Gmh
    (1)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2h、R3h’、R5h、R5h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは請求項12の式(H−I)の定義と同義である。)、
    (2)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2h、R3h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは請求項14の式(H−II)の定義と同義である。)
    (3)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2h、R5h、R5h’、R6h、R6h’、R7h’およびR10hは請求項16の式(H−III)の定義と同義である)、
    (4)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2h、R6h、R7h’およびR10hは請求項12の(式H−I)の定義と同義である)、または
    (5)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2h、R3h’、R6h、R6h’およびR10hは請求項12の式(H−I)の定義と同義である)で表される;但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  21. 請求項20に記載の式(H−V)において、
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’ともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’とR18hが全て水素、がR20hとR21h’とR21h’’が全て水素、R20h’がヒドロキシである化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R18hとR20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’がヒドロキシ、R17h’とR18hとR20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’が水素、R17h’がヒドロキシ、R18hがメチル、R20hとR20h’とR21h’とR21h’’が全て水素である化合物、および
    mhが式(MH−V)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’とR18hとR20h’が全て水素、R20hがメチル、R21h’がヒドロキシ、R21h’’がエチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  22. 式(H−VI)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R20h’、R21h、R21h’、R22hおよびR22h’は請求項12の式(H−I)の定義と同義である;Gmhは請求項20の式(H−V)の定義と同義である。
  23. 請求項22に記載した式(H−VI)において
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hがともに水素、R21h’とR22h’がともにヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物、および
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’がすべて水素、R21h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  24. 式(H−VII)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、Gmhは請求項20の式(H−V)の定義と同義である;−−−は単結合または二重結合を表す;R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R20h’、R21h、R21h’、R22hおよびR22h’は請求項12の式(H−I)の定義と同義である。
  25. 請求項24に記載した式(H−VII)において
    mhが式(MH−I)で表され、−−−が二重結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’が全て水素、R21h’がヒドロキシおよびR22hがメチルである化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、−−−が単結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’が全て水素、R21h’がヒドロキシおよびR22hがメチルである化合物および
    mhが式(MH−II)で表され、−−−が二重結合を表し、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R20hがメチル、R20h’とR21hとR22h’がすべて水素、R21h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  26. 式(H−VIII)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、Gmh、R12h、R16h、R16h’、R17h’、R20h、R22hおよびR22h’は請求項12の式(H−I)と同義である;R18h’は水素またはヒドロキシを表す。
  27. 請求項26に記載した式(H−VIII)において、
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R22h’がヒドロキシ、およびR22hがメチルである化合物、および
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R16h’とR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシ、R20hがメチル、R22h が水素、およびR22hがメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  28. 式(H−IX)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、Gmhは請求項20の式H−Vの定義と同義である;C14 −−15およびC16 −−17は同一または異なって単結合または二重結合を表す;R12h、R16h、R18hは請求項20の式(H−V)と同義である;R14hは水素またはメチルをあらわす;R18h’は水素またはヒドロキシを表す;R19hおよびR19h’は(1)同一または異なって水素、メチルまたはヒドロキシを表すか、または(2)R19hとR19h’が一緒になってケトン構造(=O)を表す。
  29. 請求項28に記載した式(H−IX)において
    mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R14hとR18hとR19hが全て水素、およびR18h’とR19h’がともにヒドロキシである化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hがともに水素、R18hがメチル、R18h’がヒドロキシであり、R19hとR19h’が一緒になってケトン構造である化合物、および
    mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hがともに水素、R18hがメチル、R18h’がヒドロキシ、R19hが水素、R19h’がヒドロキシである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  30. 式(H−X)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、Gmh、R16h、R17h’は請求項20の式(H−V)の定義と同義であり;R14hは水素またはメチルを表す;C14 −−15およびC16 −−17は同一または異なって単結合または二重結合を表す;R18h’は水素またはヒドロキシであり;R18h’’は(1)メチルまたは(2)式(R−F)を表す。
  31. 請求項30に記載した式(H−X)において
    mhが式(MH−I)で表され、R18h’’が式(R−F)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hが全てメチル、R14hとR17h’がともに水素、R18h’がヒドロキシであり、Rf3aとRf5がともにメチルで、Rf3bとRf4bがともに水素で、Rf4aがヒドロキシである化合物、
    mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は単結合であり、C16 −−17は二重結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR14hがともにメチル、R12hとR16hとR17h’が全て水素、R18h’がヒドロキシであり、R18h’’がメチルであす化合物、および
    mhが式(MH−I)で表され、C14 −−15は二重結合であり、C16 −−17は単結合であり、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16hがともにメチル、R14hとR18h’がともに水素、R17h’がヒドロキシ、R18’’がメチルである化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  32. 式(H−XI)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、GmhおよびR12hは請求項20の式(H−V)の定義と同義である;
    16h’’は水素、メチルまたはヒドロキシを表す;
    17h’’は(1)水素、または(2)式(R−F)を表す。
  33. 請求項32に記載した式(H−XI)において
    mhが式(MH−I)で表され、R17h’’が式(R−F)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’がともに水素、R6hがメチル、R6h’がヒドロキシ、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hとR16h’’が全てメチル、Rf3aとRf4aがともにヒドロキシ、Rf3bが水素、Rf4bがメチルで、Rf5がエチルである化合物、および
    mhが式(MH−I)で表され、R2hが水素、R3h’がヒドロキシ、R5hとR5h’とR6h’が全て水素、R6hがメチル、R7h’がアセトキシ、R10hとR12hがともにメチル、R16h’’がヒドロキシであり、R17h’’が水素である化合物からなる群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  34. 式(15)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(15)中、Gmrは、
    (1)式
    Figure 2002060890
    [式中、R2r、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは同一または異なって
    1)水素、
    2)置換基を有していても良いメチル
    3)−OR(式中、Rは▲1▼水素、▲2▼メチルまたは▲3▼アセチルを表す)
    4)−OR{式中、Rはそれぞれ置換されていても良い
    ▲1▼ C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)
    ▲2▼ −CHAr、
    ▲3▼ C3−22アシル、
    ▲4▼ C3−22不飽和アシル、
    ▲5▼ −CORco
    ▲6▼ C1−22アルキルスルホニル、
    ▲7▼ ベンゼンスルホニル
    または
    ▲8▼ −SiRs1s2s3
    を表す}
    5)ハロゲン
    または
    6)−R−NRN1N2で表される
    (Ar、Rco、Rs1、Rs2、Rs3、R、RN1、RN2は請求項2の定義と同義である);
    さらに、R5rとR5r’が一緒になってケトン構造を表しても良い;
    さらに、R6rとR6r’が一緒になってスピロオキシラン構造またはエキソメチレン構造を表しても良い;
    さらに、R6rとR6r’のどちらか一方とR7r’が一緒になって1,3−ジオキソラン環を表しても良い]、
    (2)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2r、R3r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)、
    (3)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2r、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)、
    (4)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2r、R6r、R7r’およびR10rは上述した定義と同義である)
    または
    (5)式
    Figure 2002060890
    (式中、R2r、R3r’、R6r、R6r’およびR10rは上述した定義と同義である)で表される;
    12r、R16r、R16r’、R17r’、R18r、R20r、R20r’、R21r、R21r’、R22rおよびR22r’は同一または異なって
    1)水素、
    2)置換されていても良いメチル
    3)−OR(式中、Rは▲1▼水素、▲2▼メチルまたは▲3▼アセチルを表す)または
    4)−OR{式中、Rはそれぞれ置換されていても良い
    ▲1▼C1−22アルキル(ただし、メチルの場合は必ず置換基を有する)
    ▲2▼−CHAr、
    ▲3▼C3−22アシル、
    ▲4▼C3−22不飽和アシル、
    ▲5▼−CORco
    ▲6▼C1−22アルキルスルホニル、
    ▲7▼ベンゼンスルホニル
    または
    ▲8▼−SiRs1s2s3を表す}
    5)ハロゲン
    または
    6)−R−NRN1N2で表される(Ar、Rco、Rs1、Rs2、Rs3、R、RN1、RN2は請求項2の式5の定義と同義である);
    さらにR21rとR21r’が一緒になって▲1▼ケトン構造(=O)またはオキシム構造(=NORox:式中Roxは請求項2の式5の定義と同義である)を表しても良い;
    AおよびBは、一方が1)ハロゲンまたは2)それぞれ置換基を有していてもよい▲1▼アルキルスルホニルオキシもしくは▲2▼ベンゼンスルホニルオキシもしくは▲3▼C1−22アルコキシであるとき、他方が1)ヒドロキシまたは2)それぞれ置換基を有していてもよい▲1▼C1−22アルコキシもしくは▲2▼C2−22アシロキシである。
  35. 式(16)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(16)中、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R、R17r’、R20r、R20r’、R21r、R21r’、R22rおよびR22r’は請求項34の式15の定義と同義である;
    2s、R10s、R12s、R16s、およびR18sは同一または異なって水素またはメチルを表す;但し、請求項1に記載した限定項3を含む。
  36. 式(17)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(17)中、R3r’、R5r、R5r’、R6r、R6r’、R7r’、R17r’、R20r、R20r’22rおよびR22r’は請求項34の式15の定義と同義である;R2s、R10s、R12s、R16sおよびR18sは請求項35の式16の定義と同義である、但し、請求項1に記載した限定項3を含む。
  37. 式(18)で表される化合物、もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(18)中、R17s’は水素またはヒドロキシを表す;R18sは水素またはメチルを表す;R21s’はヒドロキシまたはメトキシを表す;RAMは−NRam1am2を表す[式中Ram1およびRam2は(1)同一または異なって1)水素、または2)それぞれ置換基を有していても良い▲1▼C1−22アルキル、▲2▼C3−8シクロアルキル、▲3▼不飽和C3−22アルキル、▲4▼C2−22アシル、▲5▼不飽和C3−22アシル、▲6▼C6−14アリール、▲7▼C3−8シクロアルケニル、▲8▼5員環ないし14員環ヘテロアリール、▲9▼アラルキ
    Figure 2002060890
    置換基を有していても良い3員環ないし14員環の含窒素非芳香族複素環を表す。
  38. 請求項37の式(18)において、
    (1)RAMが、
    Figure 2002060890
    Figure 2002060890
    N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミノ、またはN−(3−ヒドロキシプロピル)−N−エチルアミノの中から選ばれる置換基を1つないし4つ有していても良い化合物、
    (2)RAM
    Figure 2002060890
    さらに、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルの中から選ばれる置換基を1つないし4つ有していても良い化合物群、および
    (3)RAMが、
    Figure 2002060890
    メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、アミノ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、チオモルホリン−1−イルの中から選ばれる置換基を1つまたは2つ有していても良い化合物、
    からなる化合物群から選択される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  39. 式(19)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式中、GmrおよびR12rは請求項34の式(15)の定義と同義である;Zは酸素または式
    Figure 2002060890
    ても良いC1−8アルキル、C1−8アルケニルまたはC1−8アルキニルを表す}を表す。
  40. 式(20)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(20)中、A’、B’は一緒になって酸素すなわちエポキシ構造を表すか、またはどちらか一方がヒドロキシで他方がクロル、ブロム、ヒドロキシ、メトキシのいずれかを表す;R21a’、R21b’は一緒になって酸素すなわちケトン構造を表すか、またはどちらか一方が水素で他方がヒドロキシ、メトキシ、−ORのいずれかを表す;R3”R6”R7”は同一または異なって水素、アセチル、−Rを表す;R16、R17、R20は同一または異なって水素、ヒドロキシ、−ORを表す;R12はメチル、−CHOH、−CHORを表す。
    [ここで、RはC−Cアルキル、C−Cアシル、RbnCH、RbnCO、Rn1n2NCOをあらわす;Rbnは以下に挙げた置換基を1つ以上有していても良いC−C10アリール、C−C14ヘテロアリールを表し、Rn1、Rn2は同一または異なって水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、以下に挙げた置換基を1つ以上有していても良いベンジル、またはRn1とRn2が一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−置換ピペラジン、モルホリンを表す;
    ここで言う置換基は以下を指す。
    a)C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアシル、
    b)フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
    c)カルボン酸、スルホン酸、カルボン酸エステル、窒素上に置換基を有していても良いカルボキサミド、
    d)ニトロ、アミノ、N−モノ置換アミノ、N,N−ジ置換アミノ、
    e)水酸基、メルカプタン、C−Cアルキルチオ、C−Cアルキルスルホキサイド、C−Cアルキルスルホン;
    但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  41. 式(21)で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
    Figure 2002060890
    式(21)中、R3”、R6”は水素を表し、R7”は水素またはアセチルを表し、R16、R17、R20は同一または異なって水素、ヒドロキシを表し、R21a、R21bは一緒になって酸素すなわちケトン構造を表すか、どちらか一方がヒドロキシまたはメトキシで他方が水素を表し、R12はメチルまたは−CHOHを表す;
    但し、請求項1に記載した限定項1、2および3を含む。
  42. 式(21)においてR3”、R6”、R17が水素であり、R7”が水素またはアセチルであり、R16、R20が同一または異なって水素またはヒドロキシであり、R21a’、R21b’が一緒になって酸素であるか、または一方がヒドロキシで他方が水素であり、R12’がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  43. 式(21)においてR3”、R6”、R17が水素であり、R7”がアセチルであり、R16、R17が同一または異なって水素またはヒドロキシであり、R21a、R21bが一緒になって酸素であるか、または一方がヒドロキシで他方が水素であり、R12がメチルまたは−CHOHを表す請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  44. 式(21)においてR3”、R6”、R7”、R17、R20、R21aが水素であり、R16、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  45. 式(21)においてR3”、R6”、R7”、R16、R17、R21aが水素であり、R20、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  46. 式(21)においてR3”、R5”、R7”、R16、R17、R20、R21aが水素であり、R21bがヒドロキシであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  47. 式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R21aが水素であり、R20、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  48. 式(21)においてR3”、R6”、R17、R20、R21aが水素であり、R16、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  49. 式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R20が水素であり、R21a、R21bが一緒になって酸素であり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  50. 式(21)においてR3”、R6”、R16、R17、R20、R21aが水素であり、R21bがヒドロキシであり、R7”がアセチルであり、R12がメチルである請求項41に記載した化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
  51. 請求項1から50のいずれかに記載した化合物、もしくはその薬理学的に許容されるその塩、またはそれらの水和物から選ばれる少なくとも1種を有効成分とする医薬。
  52. 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  53. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  54. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  55. 血管新生阻害剤としての請求項51に記載の医薬。
  56. 抗腫瘍剤としての請求項51に記載の医薬。
  57. 血管腫治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  58. 癌転移抑制剤としての請求項51に記載の医薬。
  59. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  60. 炎症性疾患治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  61. 変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  62. アテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  63. 固形腫瘍治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  64. 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌、またはメラノーマである請求項63に記載の医薬。
  65. 白血病治療剤としての請求項51に記載の医薬。
  66. 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項51に記載の医薬。
  67. VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項51に記載の医薬。
  68. 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項51に記載の医薬。
  69. 請求項51に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法。
  70. 請求項51に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与してVEGF産生抑制作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
  71. 請求項51に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
  72. 請求項1から50のいずれかに記載した化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遺伝子発現制御が有効な疾患、VEGF産生抑制作用が有効な疾患、血管新生阻害作用が有効な疾患または固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造に使用すること。
  73. ストレプトミセス・エスピー・エムイーアール・11107(Streptomyces sp.Mer−11107,FERM P−18144)またはその変異株を栄養培地中で培養し、その培養液から、請求項1より50のいずれかに記載した化合物を採取し、さらにここで得られた化合物を原料として種々の修飾合成を行う事でそれらの誘導体を得ることを特徴とする、請求項1から50のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物の製造方法。
  74. 式(4)で表される化合物を含む遺伝子発現制御が有効な疾患、VEGF産生抑制作用が有効な疾患、血管新生阻害作用が有効な疾患または固形腫瘍に対する予防・治療剤。
    Figure 2002060890
  75. 式(4)で表される化合物を含む血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、乾せん治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、または固形腫瘍治療剤。
    Figure 2002060890
  76. 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌、またはメラノーマである請求項75に記載の固形腫瘍治療剤。
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