KR20090085163A - 신규한 생리 활성 물질 - Google Patents

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KR20090085163A
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요시하루 미즈이
다카시 사카이
사토시 야마모토
게이스케 고메다
마사노리 후지타
아키후미 오쿠다
구미코 기시
준 니이지마
미쓰오 나가이
기요시 오카모토
마사오 이와타
요시히코 고타케
도시미쓰 우에나카
나오키 아사이
모토코 마쓰후지
도모히로 사메시마
나오토 가와무라
가즈유키 도바시
다카시 나카시마
마사시 요시다
도시오 쓰치다
스스무 다케다
도모나리 야마다
고지 노리히사
다카오 야모리
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
메루샹가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항종양 활성을 가지는 신규한 생리 활성 물질 및 그의 제조 방법, 그리고 그의 의약 용도를 제공한다. 즉, Streptomyces sp. Mer-11107 또는 그의 변이주의 배양액으로부터 얻어진, 하기 식으로 나타내어지는 12원환 매크로라이드계 화합물, 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물, 및 그 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009044992584-PAT00001
마클로라이드, 종양, 생리 활성, 스트렙토마이시스 에스피., 유전자 발현

Description

신규한 생리 활성 물질 {NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES}
본 발명은 12원환 매크로라이드계 화합물 및 그의 항종양 활성에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 유전자 발현을 변화시킴으로써, 예를 들면 VEGF 생산 또는 혈관 신생을 저해하는 암 치료제, 특히 고형 암 치료제, 암 전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류머티스성 관절염 치료제, 또는 혈관종 치료제에 관한 것이다.
종래에는 세포독성을 가지는 화합물이 항암제로서 사용되어 왔으며, 세포독성을 지표로 한 다양한 스크리닝이 행해져 왔다. 그 결과, 항암제의 대부분은 암세포와 함께, 세포증식이 활발한 조직, 예를 들면 골수·장관 상피에도 동시에 장애를 미치게 되어, 환자의 QOL 개선은 달성하지 못하였다.
또한, 항암제에 의한 치료는 백혈병에 대해서는 상당한 효과를 기대할 수 있었으나, 반드시 고형 종양에 대해서도 유효하다고는 말할 수 없으며, 고형 종양에 대하여 유효한 항암제는 아직 수가 한정되어 있는 것이 현재 상황이다.
미생물의 발효산물도 항암제로 사용할 수 있을 것을 기대하여, 주로 시험관 내에서의 세포독성을 지표로 한 스크리닝이 행해져 왔다. 이를 통해, 수 많은 세포 장애성을 가지는 화합물이 발견되었지만, 그 대부분은 시험관 내에서만 세포 장 애성이 인지될 뿐으로, 생체 내에서의 항암 작용이 발견된 화합물은 적으며, 고형 종양에 대하여 유효성을 나타내는 화합물은 더욱 적다.
본 발명의 과제는 미생물의 발효 산물로부터 생체 내에서 유효하고, 또한 고형 종양에 대해서도 효과를 기대할 수 있는 화합물을 발견하는 것에 있다.
암화(癌化)는 정상 세포의 유전자가 변이되어, 정상과는 상이한 유전자가 발현됨으로써 야기되는 것으로 생각되고 있다. 그래서, 발명자들은 암세포의 유전자 발현을 변화시킴으로써, 암세포의 증식을 억제할 수 있을 것으로 생각하였다. 예를 들면, 암 유전자·암 억제 유전자의 발현을 변화시킴으로써, 또는 세포 주기에 관여하는 유전자의 발현을 변화시킴으로써, 암세포의 증식을 변화시키는 것이 가능하리라고 생각되었다.
발명자들은 유전자의 발현을 변화시키는 화합물, 그 중에서도 특히 저산소 상태에서의 VEGF 생산을 억제하는 화합물이 암에 의한 혈관 신생을 억제하여 고형 종양에도 유효할 것으로 생각하였다. 그리고, 미생물의 발효 산물로부터 저산소 자극 U251 세포의 VEGF 생산을 지표로 하여 스크리닝을 행하여, VEGF 생산을 억제하고 혈관 내피 세포의 증식을 억제하며, 또한 생체 내에서 고형 종양의 증식을 억제하는 신규한 생리 활성 물질인 12원환 매크로라이드계 화합물(이하, 이것을 11107A∼11107BJ라 칭함)을 발견하였으며, 나아가 이들을 화학적으로 수식(修飾)한 화합물(이하, 이들을 11107 유도체라고 함)도 고형 종양의 증식을 억제하는 활성을 갖는다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 이하에 정의한 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다. 수화물은 약리학적으로 허용되는 수화물이 바람직하다.
단, 각각의 주제 화합물은 각각의 식에 의해 정의된다. 이들은 모두 이하에 기재한 한정항 1 및 2에 의해 한정된다. 또한, 한정항 3에 기재한 화합물은 포함하지 않는다.
각 식에 있어서의 R2 등의 치환기는 그 식마다 정의된다.
또한, 본 발명은 각 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물의 의약 용도를 제공한다. 즉, 그들 중 어느 하나를 포함하는 의약 조성물, 의약품, 질병의 예방, 치료 및 개선 방법, 그리고 그 치료제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도 등이 있다.
1. 하기 식(1)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00002
(1)
상기 식(1)에서,
n은 3 내지 12의 정수를 나타내고,
R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R10, Rna 및 Rnb는 동일하거나 상이한 것으로서, (1) 수소, (2) 하이드록시, (3) 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 ① 메틸, ② C1-22 알콕시, ③ ArCH2O-(여기서, Ar는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 C6-14 아릴 또는 5원환 내지 14원환 헤테로아릴을 나타냄), ④ C2-22 아실옥시, ⑤ C3-22 불포화 아실옥시, ⑥ RcoCOO-(여기서, Rco는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 C6-14 아릴, 5원환 내지 14원환 헤테로아릴, C1-22 알콕시, 불포화 C2-22 알콕시, C6-14 아릴옥시 또는 5원환 내지 14원환 헤테로아릴옥시를 나타냄), ⑦ C1-22 알킬설포닐옥시, ⑧ 벤젠설포닐옥시 또는 ⑨ Rs1Rs2Rs3SiO-(여기서, Rs1, Rs2 및 Rs3은 동일하거나 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 또는 페닐을 나타냄), (4) 할로겐, 또는 (5) RN1RN2N-RM-(여기서, RM은 단일결합 또는 -CO-O-을 나타내고; 1) RN1 및 RN2는 동일하거나 상이한 것으로서, ① 수소 또는 ② 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 (i) C1-22 알킬, (ii) 불포화 C3-22 알킬, (iii) C2-22 아실, (iv) 불포화 C3-22 아실, (v) C6-14 아릴, (vi) 5원환 내지 14원환 헤테로아릴, (vii) 벤질, (viii) C1-22 알킬설포닐 또는 (ix) 벤젠설포닐을 나타내거나, 또는 2) -NRN1RN2가 함께 치환기를 가지고 있을 수 있는 3원환 내지 14원환의 질소 함유 비방향족 복소환을 나타냄)를 의미하며;
또한, R2는 R3a 또는 R3b 중 어느 하나와 단일결합을 형성하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00003
를 나타낼 수도 있고;
또한, R3a, R3b가 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조{=NORox(여기서, Rox는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 C1-22 알킬, 불포화 C3-22 알킬, C6-14 아릴, 5원환 내지 14원환 헤테로아릴 또는 벤질을 나타냄)}를 형성할 수도 있고;
또한, R3a 또는 R3b 중 어느 하나와 R6a 또는 R6b 중 어느 하나가 산소와 결합하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00004
를 형성할 수도 있고;
또한, R4는 R5a 또는 R5b 중 어느 하나와 단일결합을 형성하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00005
를 나타낼 수도 있고;
또한, R5a와 R5b가 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있고;
또한, R6a와 R6b가 함께 스피로옥실란환 또는 엑소메틸렌을 형성할 수도 있 고;
또한, R6a와 R6b 중 어느 하나와 R7a와 R7b 중 어느 하나가 함께 1,3-디옥솔란환을 형성할 수도 있고;
또한, R7a와 R7b가 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있고;
또한, R8은 R9a 또는 R9b 중 어느 하나와 단일결합을 형성하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00006
를 나타낼 수도 있고;
또한, R9a와 R9b는 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있고; 또한, 인접하는 2개의 Rna가 단일결합을 형성한 에틸렌 구조를 0개 내지 3개 가질 수도 있고; 또한, 2개의 Rna가 함께 산소와 결합하여 형성되는 에폭시 구조를 0개 내지 2개 가질 수도 있고; 또한, 2개의 Rna가 함께 1개의 2-옥소-1,3-디옥시산환 구조를 형성할 수도 있고; 또한, 동일 탄소 상의 Rna와 Rnb가 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있으며;
단, (한정항 1) 상기 화합물이 하기 식(2)으로 나타내어질 경우:
Figure 112009044992584-PAT00007
R7 및 R21 중 적어도 하나는 하이드록시, 아세톡시 또는 메톡시이고;
(한정항 2) 상기 화합물이 하기 식(3)으로 나타내어질 경우:
Figure 112009044992584-PAT00008
R7은 하이드록시 또는 아세톡시이고, R3, R6 및 R21은 OH이며;
(한정항 3) 식(4)으로 나타내어지는 화합물은 제외됨:
Figure 112009044992584-PAT00009
2. 하기 식(5)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00010
(5)
상기 식(5)에서,
R2, R10, R12 및 R14는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a, R3b, R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 ① C1-22 알킬, ② C1-22 알콕시, ③ ArCH2O-(여기서, Ar는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 C6-14 아릴 또는 5원환 내지 14원환 헤테로아릴을 나타냄), ④ C2-22 아실옥시, ⑤ C3-22 불포화 아실옥시, ⑥ -OCORco(여기서, Rco는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 (i) C6-14 아릴, (ii) 5원환 내지 14원환 헤테로아릴, (iii) C1-22 알콕시, (iv) 불포화 C2-22 알콕시, (v) C6-14 아릴옥시 또는 (vi) 5원환 내지 14원환 헤테로아릴옥시를 나타냄), ⑦ C1-22 알킬설 포닐옥시, ⑧ 벤젠설포닐옥시, 또는 ⑨ -OSiRs1Rs2Rs3(여기서, Rs1, Rs2, 및 Rs3은 동일하거나 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 또는 페닐을 나타냄),
(4) 할로겐, 또는
(5) -RM-NRN1RN2{식 중에서, RM은 단일결합 또는 -O-CO-을 나타내고; 1) RN1, RN2는 동일하거나 상이한 것으로서 ① 수소 또는 ② 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 (i) C1-22 알킬, (ii) 불포화 C3-22 알킬, (iii) C2-22 아실, (iv) 불포화 C3-22 아실, (v) C6-14 아릴, (vi) 5원환 내지 14원환 헤테로아릴, (vii) 벤질, (viii) C1-22 알킬설포닐 또는 (ix) 벤젠설포닐을 나타내거나, 또는 2) NRN1RN2가 함께 치환기를 가지고 있을 수 있는 3원환 내지 14원환의 질소 함유 비방향족 복소환을 나타낼 수도 있음}를 나타내고;
R7a와 R7b는
(1) 서로 상이한 것으로서,
1) 수소,
2) -ORH(여기서, RH는 수소, 메틸, 또는 아세틸),
3) -ORD(여기서, RD는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는,
(i) C1-22 알킬(단, 메틸의 경우는 반드시 치환기를 가짐),
(ii) -CH2Ar,
(iii) C3-22 아실,
(iv) C3-22 불포화 아실,
(v) -CORco,
(vi) C1-22 알킬설포닐,
(vii) 벤젠설포닐, 또는
(viii) -SiRs1Rs2Rs3을 나타냄), 또는
4) -RM-NRN1RN2이거나, 또는
(2) R7a와 R7b가 함께 ① 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox: 여기서, Rox는 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 ① C1-22 알킬, ② 불포화 C3-22 알킬, ③ C6-14 아릴, ④ 5원환 내지 14원환 헤테로아릴 또는 ⑥ 벤질을 나타냄)를 형성하고;
또한, R3a와 R3b가 함께 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있고;
또한, R6a와 R6b가 함께 스피로옥실란환 또는 엑소메틸렌을 형성할 수도 있고;
또한, R6a와 R6b 중 어느 하나와 R7a와 R7b 중 어느 하나가 함께 1,3-디옥솔란 환을 형성할 수도 있으며;
G는
[1]
Figure 112009044992584-PAT00011
{식 중에서, R16a 및 R16b는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 메틸 또는 하이드록시를 나타내고;
R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R20a, R20b, R21a 및 R21b는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 치환기를 가지고 있을 수 있는 메틸,
(3) -ORH,
(4) -ORD,
(5) 할로겐, 또는
(6) -RM-NRN1RN2를 나타내고;
R21c는 (1) 수소 또는 (2)
Figure 112009044992584-PAT00012
(여기서, R22a, R22b 및 R22c는 동일하거 나 상이한 것으로서 ① 수소, ② 메틸, ③ 하이드록시, ④ -ORH, ⑤ -ORD, ⑥ -RM-NRN1RN2 또는 ⑦ 할로겐을 의미하고);
또한, R18a 또는 R18b 중 어느 하나와 R19a 또는 R19b 중 어느 하나가 함께 단일결합을 형성하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00013
를 나타내거나, 또는 산소와 결합하여 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00014
를 나타낼 수도 있고;
또한, R19a 또는 R19b 중 어느 하나와 R20a 또는 R20b 중 어느 하나가 함께 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00015
를 나타낼 수도 있고;
또한, R21a와 R21b가 함께 ① 케톤 구조(=O) 또는 ② 옥심 구조(=NORox)를 형성할 수도 있고;
또한, R21a 또는 R21b 중 어느 하나와 R22a 또는 R22b 중 어느 하나가 함께 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00016
를 형성할 수도 있고;
또한, R19a 또는 R19b 중 어느 하나와 R21a 또는 R21b 중 어느 하나가 함께 부분 구조
Figure 112009044992584-PAT00017
를 형성할 수도 있음},
[2]
Figure 112009044992584-PAT00018
{식 중에서, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, 및 R18b는 식(G-I)에서의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R18c는 (1) 수소 또는 (2) 식
Figure 112009044992584-PAT00019
(여기서, Rf3a, Rf3b, Rf4a 및 Rf4b는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 또는 아세톡시를 나타내고, Rf5는 메틸 또는 에틸을 나타냄)을 나타냄}로 나타내어지거나, 또는
[3]
Figure 112009044992584-PAT00020
{식 중에서, R16a, R16b, R17a, 및 R17b는 식(G-I)에서의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R17c는 (1) 수소 또는 (2) 식
Figure 112009044992584-PAT00021
(여기서, Rf3a, Rf3b, Rf4a 및 Rf4b는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 또는 아세톡시를 나타내고, Rf5는 메틸 또는 에틸을 나타냄)을 나타냄}로 나타내어지며;
단, 이상의 정의는 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
3. 하기 식(6)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00022
(6)
상기 식(6)에서,
R2, R3a, R3b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R12 및 R14는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
R12a 및 R13은 (1) 각각 수소를 나타내거나, 또는 (2) 함께 ① 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00023
를 나타내거나, 또는 ② 에폭시를 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00024
를 나타내고;
R14a 및 R15는 (1) 각각 수소를 나타내거나, 또는 (2) 함께 ① 단일결합을 형 성하여
Figure 112009044992584-PAT00025
를 나타내거나, 또는 ② 에폭시를 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00026
를 나타내고;
단, 상기 식(6)에서 (1) R12a와 R13이 함께 단일결합을 형성하는 경우에는 R14a와 R15가 ① 각각 수소이거나 또는 ② 함께 에폭시를 형성하고, (2) R14a와 R15가 함께 단일결합을 형성하는 경우에는 R12a와 R13가 ① 각각 수소이거나 또는 ② 함께 에폭시를 형성하고;
Gsv는
(1) 식(5)의 G의 정의와 동일한 의미를 나타내거나, 또는
(2)
Figure 112009044992584-PAT00027
(여기서,
Figure 112009044992584-PAT00028
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R18a, R18b, R19a 및 R19b는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R19c는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타냄)를 나타냄.
4. 하기 식(7)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00029
상기 식(7)에서,
R2, R3a, R3b, R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R12, R14 및 G는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R12a 및 R13은 (1) 각각 수소를 나타내거나, 또는 (2) 함께 ① 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00030
를 나타내거나, 또는 ② 에폭시를 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00031
를 나타내고; R14a 및 R15는 (1) 각각 수소를 나타내거나, 또는 (2) 함께 ① 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00032
를 나타내거나, 또는 ② 에폭시를 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00033
를 나타냄.
5. 하기 식(8)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00034
상기 식(8)에서,
R2, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R12, R14 및 G는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R12a, R13, R14a 및 R15는 식(7)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
6. 하기 식(9)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00035
상기 식(9)에서,
R2, R6a, R7a, R7b, R10, R12, R14 및 G는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R12a, R13, R14a 및 R15는 식(7)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
7. 상기 식(10)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00036
상기 식(10)에서,
R2, R3a, R6a, R6b, R10, R12, R14 및 G는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내며; R12a, R13, R14a 및 R15는 식(7)과 동일한 의미를 나타냄.
8. 상기 식(11)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00037
상기 식(11)에서,
R12, R16a, R16b, R17a, R17b, R20a, R20b, R21a, R21b 및 R21c는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R18은 수소 또는 메틸을 나타내고;
Gm은
(1)
Figure 112009044992584-PAT00038
(여기서, R2, R3a, R3b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R10은 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타냄) ,
(2)
Figure 112009044992584-PAT00039
(여기서, R2, R3a, R3b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R10은 식(7)의 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(3)
Figure 112009044992584-PAT00040
(여기서, R2, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b 및 R10은 식(8)의 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(4)
Figure 112009044992584-PAT00041
(여기서, R2, R6a, R7a, R7b 및 R10은 식(9)의 정의와 동일한 의미를 나타냄), 또는
(5)
Figure 112009044992584-PAT00042
(여기서, R2, R3a, R6a, R6b 및 R10은 식(10)의 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 나타내어지며;
단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
9. 하기 식(12)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00043
상기 식(12)에서,
R12, R16a, R16b, R17a, R17b, R20a, R20b, R21a, R21b 및 R21c는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R18 및 Gm은 식(11)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
10. 하기 식(13)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00044
상기 식(13)에서,
Figure 112009044992584-PAT00045
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R12, R16a, R16b, R17a, R17b, R20a, R20b, R21a, R21b 및 R21c는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R18 및 Gm은 식(11)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
11. 하기 식(14)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00046
상기 식(14)에서,
R12, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R20a, R20b 및 R21c는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; Gm은 식(11)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
12. 하기 식(H-I)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00047
상기 식(H-I)에서,
R2h, R5h, R6h, R10h, R12h, R16h, R20h, R21h 및 R22h는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 하이드록시메틸, 또는
(4) C2-8 아실옥시메틸을 나타내고;
R3h', R5h', R6h', R7h', R16h', R17h', R20h', R21h' 및 R22h'는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 하이드록시
(3) 메톡시, 또는
(4) C2-8 아실옥시를 나타내고;
R5h와 R5h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; R21h와 R21h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; R6h와 R6h'가 함께 스피로옥실란 구조를 형성할 수도 있으며; 단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
13. 식(H-I)에서,
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'은 하이드록시이고, R21h와 R22h'은 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h와 R21h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R22h'는 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 하이드록시이고, R17h'는 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이 고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 하이드록시이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 하이드록시이고, R17h'는 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 하이드록시이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 프로파노일옥시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'와 R22h는 동시에 수소인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h는 수소이고, R5h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h는 수소이고, R5h'는 아세톡시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 아세톡시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 아세톡시메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 수소이고, R17h'는 하이드록시이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h와 R20h'는 동시에 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h는 메틸이고, R16h와 R16h'와 R17h'는 모두 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R16h는 동시에 메틸이고, R12h와 R16h'와 R17h'는 모두 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R12h와 R16h는 동시에 메틸이고, R10h와 R16h'와 R17h'는 모두 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 아세톡시메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h와 R21h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R22h'는 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'와 R6h는 모두 수소이고, R6h'는 아세톡시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 메틸이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 메틸이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h는 수소이고, R5h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 수소이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'와 R6h와 R6h'는 모두 수소이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 수소이고, R6h와 R6h'는 함께 스피로옥실란 구조를 형성하고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 수소이고, R6h와 R6h'는 함께 스피로옥실란 구조를 형성하고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 아세톡시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 하이드록시이고, R17h'는 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h와 R21h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R22h'는 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h는 수소이고, R21h'와 R22h'는 동시에 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h는 수소이고, R5h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h는 수소이고, R21h'와 R22h'는 동시에 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R16h는 동시에 메틸이고, R12h와 R16h'와 R17h'는 모두 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
14. 하기 식(H-II)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00048
상기 식(H-II)에서,
R2h, R6h, R10h, R12h, R16h, R20h, R21h 및 R22h는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 하이드록시메틸, 또는
(4) C2-8 아실옥시메틸을 나타내고;
R3h', R6h', R7h', R16h', R17h', R20h', R21h' 및 R22h'는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 하이드록시
(3) 메톡시, 또는
(4) C2-8 아실옥시를 나타내고;
또한, R21h와 R21h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R6h와 R6h'가 함께 스피로옥실란 구조를 형성할 수도 있음.
15. 식(H-II)에서,
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이 고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h와 R21h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R22h'는 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h와 R6h'는 함께 스피로옥실란 구조를 형성하고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 아세톡시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 수소이고, R17h'는 하이드록시이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
16. 식(H-III)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00049
상기 식(H-III)에서,
R2h, R5h, R6h, R10h, R12h, R16h, R20h, R21h 및 R22h는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 하이드록시메틸, 또는
(4) C2-8 아실옥시메틸을 나타내고;
R5h', R6h', R7h', R16h', R17h', R20h', R21h' 및 R22h'는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 하이드록시
(3) 메톡시, 또는
(4) C2-8 아실옥시를 나타내고;
또한, R5h와 R5h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R21h와 R21h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R6h와 R6h'가 함께 스피로옥실란 구조를 형성할 수도 있음.
17. 식(H-III)에서,
R2h는 수소이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물;
R2h는 수소이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 아세톡시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
R2h는 수소이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
18. 식(H-IV)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00050
상기 식(H-IV)에서,
R2h, R3h, R4h, R5h, R6h, R7h, R10h, R12h, R16h, R20h, R21h 및 R22h는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 메틸,
(3) 하이드록시메틸, 또는
(4) C2-8 아실옥시메틸을 나타내고;
R3h', R5h', R6h', R7h', R16h', R17h', R20h', R21h' 및 R22h'는 동일하거나 상이한 것으로서,
(1) 수소,
(2) 하이드록시
(3) 메톡시, 또는
(4) C2-8 아실옥시를 나타내고;
또한, R3h와 R3h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R5h와 R5h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R7h와 R7h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고;
또한, R21h와 R21h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성할 수도 있고; 또한, R4h와 R5h 가 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00051
를 나타낼 수도 있고; 또 R6h와 R6h'가 함께 스피로옥실란 구조를 형성할 수도 있으며;
단, 이상의 정의는 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
19. 식(H-IV)에서,
R2h는 수소이고, R3h와 R3h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R4h와 R5h는 단일결합을 형성하여
Figure 112009044992584-PAT00052
를 나타내고, R5h'는 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h는 수소이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
R2h는 수소이고, R3h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R4h와 R5h와 R5h'는 모두 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h와 R7h'는 함께 케톤 구조를 형성하고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'는 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h와 R22h'는 동시에 수소이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
20. 하기 식(H-V)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00053
상기 식(H-V)에서,
R12h, R16h, R16h', R17h', R20h, R20h' 및 R21h'는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R18h는 수소 또는 메틸을 나타내고; R21h"는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
Gmh는
(1)
Figure 112009044992584-PAT00054
(여기서, R2h, R3h', R5h, R5h', R6h, R6h', R7h' 및 R10h는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(2)
Figure 112009044992584-PAT00055
(여기서, R2h, R3h', R6h, R6h', R7h' 및 R10h는 식(H-II)의 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(3)
Figure 112009044992584-PAT00056
(여기서, R2h, R5h, R5h', R6h, R6h', R7h' 및 R10h는 식(H-III)의 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(4)
Figure 112009044992584-PAT00057
(여기서, R2h, R6h, R7h' 및 R10h는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타냄), 또는
(5)
Figure 112009044992584-PAT00058
(여기서, R2h, R3h', R6h, R6h' 및 R10h는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 나타내어지며;
단, 이상의 정의는 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
21. 식(H-V)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'와 R18h는 모두 수소이고, R20h와 R21h'와 R21h"는 모두 수소이고, R20h'는 하이드록시인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 수소이고, R17h'는 하이드록시이고, R18h와 R20h와 R20h'와 R21h'와 R21h"는 모두 수소인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 하이드록시이고, R17h'와 R18h와 R20h와 R20h'와 R21h'와 R21h"는 모두 수소인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'는 수소이고, R17h'는 하이드록시이고, R18h는 메틸이고, R20h와 R20h'와 R21h'와 R21h"는 모두 수소인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-V)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'와 R18h와 R20h'는 모두 수소이고, R20h는 메틸이고, R21h'는 하이드록시이고, R21h"는 에틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
22. 하기 식(H-VI)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00059
상기 식(H-VI)에서,
R12h, R16h, R16h', R17h', R20h, R20h', R21h, R21h', R22h 및 R22h'는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; Gmh는 식(H-V)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
23. 식(H-VI)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'와 R21h는 동시에 수소이고, R21h'와 R22h'는 동시에 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'와 R21h와 R22h'는 모두 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R22h는 메틸 인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
24. 하기 식(H-VII)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00060
상기 식(H-VII)에서,
Gmh는 식(H-V)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
Figure 112009044992584-PAT00061
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R12h, R16h, R16h', R17h', R20h, R20h', R21h, R21h', R22h 및 R22h'는 식(H-I)의 정의와 동일한 의미를 나타냄.
25. 식(H-VII)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00062
는 이중결합을 나타내고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'와 R21h와 R22h'는 모두 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00063
는 단일결합을 나타내고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'와 R21h와 R22h'는 모두 수소이고, R21h'는 하이드록시 및 R22h는 메틸인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-II)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00064
는 이중결합을 나타내고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R20h는 메틸이고, R20h'와 R21h와 R22h'는 모두 수소이고, R21h'는 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
26. 하기 식(H-VIII)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00065
상기 식(H-VIII)에서,
Gmh, R12h, R16h, R16h', R17h', R20h, R22h 및 R22h'는 식(H-I)과 동일한 의미를 나타내고; R18h'는 수소 또는 하이드록시를 나타냄.
27. 식(H-VIII)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R18h'는 하이드록시이고, R20h는 메틸이고, R22h'는 하이드록시이고, R22h는 메틸인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R16h'와 R17h'는 동시에 수소이고, R18h'는 하이드록시이고, R20h는 메틸이고, R22h'는 수소이고, R22h는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
28. 하기 식(H-IX)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00066
상기 식(H-IX)에서,
Gmh는 식(H-V)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
Figure 112009044992584-PAT00067
및
Figure 112009044992584-PAT00068
는 동일하거나 상이한 것으로서, 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R12h, R16h, R18h는 식(H-V)과 동일한 의미를 나타내고; R14h는 수소 또는 메틸을 나타내고; R18h'는 수소 또는 하이드록시를 나타내고; R19h 및 R19h'는 (1) 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 메틸 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 (2) R19h와 R19h'가 함께 케톤 구조(=O)를 형성함.
29. 식(H-IX)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00069
는 이중결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00070
는 단일결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R14h와 R18h와 R19h는 모두 수소이고, R18h'와 R19h'는 동시에 하이드록시인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00071
는 단일결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00072
는 이중결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R14h는 동시에 메틸이고, R12h와 R16h는 동시에 수소이고, R18h는 메틸이고, R18h'는 하이드록시이고, R19h와 R19h'는 함께 케톤 구조를 형성하는 화합물, 및
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00073
는 단일결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00074
는 이중결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R14h는 동시에 메틸이고, R12h와 R16h는 동시에 수소이고, R18h는 메틸이고, R18h'는 하이드록시이고, R19h는 수소이고, R19h'는 하이드록시인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
30. 하기 식(H-X)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00075
상기 식(H-X)에서,
Gmh, R16h 및 R17h'는 식(H-V)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R14h는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Figure 112009044992584-PAT00076
및
Figure 112009044992584-PAT00077
는 동일하거나 상이한 것으로서, 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R18h'는 수소 또는 하이드록시이고; R18h"는 (1)메틸 또는 (2) 식(R-F)을 나타냄.
31. 식(H-X)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R18h"는 식(R-F)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00078
는 이중결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00079
는 단일결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R14h와 R17h'는 동시에 수소이고, R18h'는 하이드록시이고, Rf3a와 Rf5는 동시에 메틸이고, Rf3b와 Rf4b는 동시에 수소이고, Rf4a는 하이드록시인 화합물;
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00080
는 단일결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00081
는 이중 결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R14h는 동시에 메틸이고, R12h와 R16h와 R17h'는 모두 수소이고, R18h'는 하이드록시이고, R18h"는 메틸인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고,
Figure 112009044992584-PAT00082
는 이중결합이고,
Figure 112009044992584-PAT00083
는 단일결합이고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h는 모두 메틸이고, R14h와 R18h'는 동시에 수소이고, R17h'는 하이드록시이고, R18h"는 메틸인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
32. 하기 식(H-XI)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00084
상기 식(H-XI)에서,
Gmh 및 R12h는 식(H-V)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; R16h"는 수소, 메틸 또는 하이드록시를 나타내고; R17h"는 (1) 수소, 또는 (2) 식(R-F)을 나타냄.
33. 식(H-XI)에서,
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R17h"는 식(R-F)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'는 동시에 수소이고, R6h는 메틸이고, R6h'는 하이드록시이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h와 R16h"는 모두 메틸이고, Rf3a와 Rf4a는 동시에 하이드록시이고, Rf3b는 수소이고, Rf4b는 메틸이고, Rf5는 에틸인 화합물; 및
Gmh는 식(MH-I)으로 나타내어지고, R2h는 수소이고, R3h'는 하이드록시이고, R5h와 R5h'와 R6h'는 모두 수소이고, R6h는 메틸이고, R7h'는 아세톡시이고, R10h와 R12h는 동시에 메틸이고, R16h"는 하이드록시이고, R17h"는 수소인 화합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
34. 하기 식(15)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00085
상기 식(15)에서,
Gmr는
(1)
Figure 112009044992584-PAT00086
[식 중에서, R2r, R3r', R5r, R5r', R6r, R6r', R7r' 및 R10r은 동일하거나 상이한 것으로서,
1) 수소,
2) 치환기를 가지고 있을 수 있는 메틸
3) -ORH(여기서, RH는 ① 수소, ② 메틸 또는 ③ 아세틸을 나타냄)
4) -ORD{식 중에서, RD는 각각 치환되어 있을 수 있는
① C1-22 알킬(단, 메틸의 경우는 반드시 치환기를 가짐)
② -CH2Ar,
③ C3-22 아실,
④ C3-22 불포화 아실,
⑤ -CORco,
⑥ C1-22 알킬설포닐,
⑦ 벤젠설포닐, 또는
⑧ -SiRs1Rs2Rs3을 나타냄}
5) 할로겐, 또는
6) -RM-NRN1RN2로 나타내어지고
(여기서, Ar, Rco, Rs1, Rs2, Rs3, RM, RN1 및 RN2는 정의와 동일한 의미를 나타냄);
또한, R5r와 R5r'가 함께 케톤 구조를 형성할 수도 있고;
또한, R6r와 R6r'가 함께 스피로옥실란 구조 또는 엑소메틸렌 구조를 형성할 수도 있고;
또한, R6r와 R6r' 중 어느 하나와 R7r'가 함께 1,3-디옥솔란환을 형성할 수도 있음],
(2)
Figure 112009044992584-PAT00087
(여기서, R2r, R3r', R6r, R6r', R7r' 및 R10r은 상술한 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(3)
Figure 112009044992584-PAT00088
(여기서, R2r, R5r, R5r', R6r, R6r', R7r' 및 R10r은 상술한 정의와 동일한 의미를 나타냄),
(4)
Figure 112009044992584-PAT00089
(여기서, R2r, R6r, R7r' 및 R10r은 상술한 정의와 동일한 의미를 나타냄)
또는
(5)
Figure 112009044992584-PAT00090
(여기서, R2r, R3r', R6r, R6r' 및 R10r은 상술한 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 나타내어지고;
R12r, R16r, R16r', R17r', R18r, R20r, R20r', R21r, R21r', R22r 및 R22r'는 동일하거나 상이한 것으로서,
1) 수소,
2) 치환 가능한 메틸
3) -ORH(여기서, RH는 ① 수소, ② 메틸, 또는 ③ 아세틸을 나타냄) 또는
4) -ORD{식 중에서, RD는 각각 치환 가능한
① C1-22 알킬(단, 메틸의 경우는 반드시 치환기를 가짐)
② -CH2Ar,
③ C3-22 아실,
④ C3-22 불포화 아실,
⑤ -CORco,
⑥ C1-22 알킬설포닐,
⑦ 벤젠설포닐, 또는
⑧ -SiRs1Rs2Rs3을 나타냄}
5) 할로겐, 또는
6) -RM-NRN1RN2
(여기서, Ar, Rco, Rs1, Rs2, Rs3, RM, RN1, RN2는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타냄)로 나타내어지고;
또한, R21r와 R21r'가 함께 ① 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조(=NORox: 여기서 Rox는 식(5)의 정의와 동일한 의미를 나타냄)를 형성할 수도 있고;
A 및 B는, 둘 중 하나가 1) 할로겐 또는 2) 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 ① 알킬설포닐옥시 또는 ② 벤젠설포닐옥시 또는 ③ C1-22 알콕시인 경우, 다른 하나는 1) 하이드록시 또는 2) 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 ① C1-22 알콕시 또는 ② C2-22 아실옥시임.
35. 하기 식(16)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00091
상기 식(16)에서,
R3r', R5r, R5r', R6r, R6r', RH, R17r', R20r, R20r', R21r, R21r', R22r 및 R22r'는 식(15)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
R2s, R10s, R12s, R16s, 및 R18s는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 메틸을 나타내고;
단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 3을 포함함.
36. 하기 식(17)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00092
상기 식(17)에서,
R3r', R5r, R5r', R6r, R6r', R7r', R17r', R20r, R20r', R22r 및 R22r'는 식(15)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
R2s, R10s, R12s, R16s 및 R18s는 식(16)의 정의와 동일한 의미를 나타내고;
단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 3을 포함함.
37. 하기 식(18)으로 나타내어지는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00093
상기 식(18)에서,
R17s'는 수소 또는 하이드록시를 나타내고; R18s는 수소 또는 메틸을 나타내고; R21s'는 하이드록시 또는 메톡시를 나타내고; RAM은 -NRam1Ram2를 나타냄[식 중에서, Ram1 및 Ram2는 (1) 동일하거나 상이한 것으로서, 1) 수소, 또는 2) 각각 치환기를 가지고 있을 수 있는 ① C1-22 알킬, ② C3-8 사이클로알킬, ③ 불포화 C3-22 알킬, ④ C2-22 아실, ⑤ 불포화 C3-22 아실, ⑥ C6-14 아릴, ⑦ C3-8 사이클로알케닐, ⑧ 5원환 내지 14원환 헤테로아릴, ⑨ 아르알킬, ⑩ 헤테로아르알킬, ⑪ C1-22 알킬설포닐, ⑫ 벤젠설포닐, ⑬ 아제티딘-2-일, ⑭ 피롤리딘-3-일, ⑮ 피페라진-4-일 또는
Figure 112009044992584-PAT00094
호모피페라진-4-일을 나타내거나, 또는 (2) NRam1Ram2가 함께 치환기를 가지고 있을 수 있는 3원환 내지 14원환의 질소 함유 비방향족 복소환을 나타냄].
38. 식(18)에서,
(1) RAM이
*
으로 나타내어지고, 또한, 하이드록시, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미 노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, N-(2-하이드록시에틸)아미노, N-(3-하이드록시프로필)아미노, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸아미노, N-(2-하이드록시에틸)-N-에틸아미노, 및 N-(3-하이드록시프로필)-N-에틸아미노 중에서 선택되는 치환기를 1개 내지 4개 가지고 있을 수 있는 화합물,
(2) RAM이
Figure 112009044992584-PAT00096
으로 나타내어지고, 또한, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 및 3-하이드록시프로필 중에서 선택되는 치환기를 1개 내지 4개 가지고 있을 수 있는 화합물, 및
(3) RAM이
Figure 112009044992584-PAT00097
으로 나타내어지고, 또한, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 및 티오모르폴린-1-일 중에서 선택되는 치환기를 1개 또는 2개 가지고 있을 수 있는 화합물
로 이루어지는 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
39. 하기 식(19)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00098
상기 식(19)에서,
Gmr 및 R12r은 식(15)의 정의와 동일한 의미를 나타내고; Z는 산소 또는 식
Figure 112009044992584-PAT00099
{식 중에서, Rz는 (1) 수소 또는 (2) 치환기 및 에폭시 구조를 가지고 있을 수 있는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐 또는 C1-8 알키닐을 나타냄}을 나타냄.
40. 하기 식(20)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00100
상기 식(20)에서,
A' 및 B'는 함께 산소, 즉 에폭시 구조를 나타내거나, 또는 둘 중 어느 하나는 하이드록시이고 다른 하나는 클로로, 브롬, 하이드록시 및 메톡시 중 어느 하나를 나타내고; R21a' 및 R21b'는 함께 산소, 즉 케톤 구조를 나타내거나, 또는 둘 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시, 메톡시 및 -ORm 중 어느 하나를 나타내고; R3", R6" 및 R7"는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 아세틸, 또는 -Rm을 나타내고; R16, R17 및 R20은 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, 하이드록시, 또는 -ORm을 나타내고; R12는 메틸, -CH2OH, 또는 -CH2ORm을 나타냄[여기서, Rm은 C1-C8 알킬, C2-C8 아실, RbnCH2, RbnCO 또는 Rn1Rn2NCO를 나타내고; Rbn은 이하에 열거한 치환기를 하나 이상 가지고 있을 수 있는 C6-C10 아릴, C5-C14 헤테로아릴을 나타내고, Rn1 및 Rn2는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 이하에 열거한 치환기를 하나 이상 가지고 있을 수 있는 벤질이거나, 또는 Rn1과 Rn2가 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-치환피페라진, 또는 모르폴린을 형성하고;
상기 치환기는 이하를 가리키며:
a) C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C2-C8 아실,
b) 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도,
c) 카르복시산, 술폰산, 카르복시산 에스테르, 질소 상에 치환기를 가지고 있을 수 있는 카르복스아미드,
d) 니트로, 아미노, N-모노치환 아미노, N,N-디치환 아미노,
e) 수산기, 메르캅탄, C1-C8 알킬티오, C1-C8 알킬설폭사이드, C1-C8 알킬술폰;
단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
41. 하기 식(21)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
Figure 112009044992584-PAT00101
상기 식(21)에서, R3" 및 R6"는 수소를 나타내고, R7"는 수소 또는 아세틸을 나타내고, R16, R17 및 R20은 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 하이드록시를 나타내고, R21a와 R21b는 함께 산소, 즉 케톤 구조를 나타내거나, 또는 둘 중 어느 하나는 하이드록시 또는 메톡시이고 다른 하나는 수소를 나타내며, R12는 메틸 또는-CH2OH를 나타내며; 단, 이상의 정의는 제1항에 기재한 한정항 1, 2 및 3을 포함함.
42. 식(21)에서, R3", R6", R17는 수소이고, R7"는 수소 또는 아세틸이고, R16 및 R20는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 하이드록시이며, R21a' 및 R21b'는 함께 산소이거나, 또는 둘 중 어느 하나는 하이드록시이고 다른 하나는 수소이며, R12'는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
43. 식(21)에서, R3", R6" 및 R17은 수소이고, R7"은 아세틸이고, R16 및 R17은 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 하이드록시이고, R21a 및 R21b는 함께 산소이 거나, 또는 둘 중 어느 하나는 하이드록시이고 다른 하나는 수소이며, R12는 메틸 또는 -CH2OH인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
44. 식(21)에서, R3", R6", R7", R17, R20 및 R21a는 수소이고, R16 및 R21b는 하이드록시이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
45. 식(21)에서, R3", R6", R7", R16, R17 및 R21a는 수소이고, R20 및 R21b는 하이드록시이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
46. 식(21)에서, R3", R6", R7", R16, R17, R20 및 R21a는 수소이고, R21b는 하이드록시이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
47. 식(21)에서, R3", R6", R16, R17 및 R21a는 수소이고, R20 및 R21b는 하이드록시이고, R7"는 아세틸이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
48. 식(21)에서, R3", R6", R17, R20 및 R21a는 수소이고, R16 및 R21b는 하이드 록시이고, R7"는 아세틸이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
49. 식(21)에서, R3", R6", R16, R17 및 R20은 수소이고, R21a 및 R21b는 함께 산소이고, R7"는 아세틸이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
50. 식(21)에서, R3", R6", R16, R17, R20 및 R21a는 수소이고, R21b는 하이드록시이고, R7"는 아세틸이고, R12는 메틸인 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물.
51. 상기 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물에서 선택되는 적어도 1종을 유효 성분으로 함유하는 의약.
의약은 바람직하게는, 유전자 발현 제어가 유효한 질환에 대한 예방·치료제, VEGF 생산 억제 작용이 유효한 질환에 대한 예방·치료제, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방·치료제, 혈관 신생 저해제, 항종양제, 혈관종 치료제, 암 전이 억제제, 망막 혈관 신생증 치료제 또는 당뇨병성 망막증 치료제, 염증성 질환 치료제, 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응으로 이루어지는 염증성 질환에 대한 치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 고형 종양 치료제, 특히 고형 종양이 폐암, 뇌종양, 유방암, 전립선암, 난소암, 대장암, 또는 흑색종인 의약, 백혈병 치료제, 유전자 발현 제어에 기초하는 항종양제, VEGF 생산 억제 작용에 기초하는 항종양제 또는 혈관 신생 저해 작용에 기초하는 항종양제이다.
또한, 본 발명은 상기 의약의 약리학적 유효량을 환자에게 투여하여 유전자 발현 제어가 유효한 질환을 예방·치료하는 방법을 제공한다. 특히, VEGF 생산 억제 작용이 유효한 질환 또는 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방·치료하는 방법이 있다.
또한, 상기 의약 또는 예방·치료제를 제조하기 위하여, 본 발명의 어느 하나의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물을 이러한 예방ㆍ치료제의 제조에 사용하는 용도도 제공한다. 특히, 유전자 발현 제어가 유효한 질환, VEGF 생산 억제 작용이 유효한 질환, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환 또는 고형 종양에 대한 예방·치료제의 제조에 사용하는 경우가 있다.
또한, 본 발명은 스트렙토미시스 에스피. Mer-11107(Streptomyces sp. Mer-11107, FERM P-18144) 또는 그 변이주를 영양 배지 내에서 배양하여, 그 배양액으로부터 상기 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 수득하고, 나아가 여기서 얻어진 화합물을 원료로 하여 여러 가지 수식 합성을 행함으로써 그들의 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 식(4)으로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물을 포함하는, 유전자 발현 제어가 유효한 질환, VEGF 생산 억제 작용이 유효한 질환, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환 또는 고 형 종양에 대한 예방·치료제를 제공한다. 또한, 이것을 이용하는 예방·치료 방법, 이러한 예방·치료제를 제조하기 위한 용도도 제공한다. 이러한 예방·치료제는 바람직하게는 혈관종 치료제, 암 전이 억제제, 망막 혈관 신생증 치료제, 당뇨병성 망막증 치료제, 염증성 질환 치료제, 변형성 관절염 치료제, 류머티스성 관절염 치료제, 건선 치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 또는 고형 종양 치료제이다. 고형 종양은 폐암, 뇌종양, 유방암, 전립선암, 난소암, 대장암 또는 흑색종인 경우에 특히 유효하다.
Figure 112009044992584-PAT00102
본 발명과 유사한 12원환 매크로라이드 화합물로서 FD895(일본 특개평4-352783)가 알려져 있다. 그러나, 시험관 내의 세포 장애 활성은 나타내고 있으나, P388 마우스 백혈병 세포를 이용한 동물 실험에서는 효과가 없었다(Seki-Asano M. et al, J. Antibiotics, 47, 1395-1401, 1994).
본 발명 화합물을 생산하기 위하여 사용하는 균으로는 다음과 같은 기탁 균주를 사용할 수 있다. 균주는 일본국 305-8566 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1반지 1 중앙 제6 소재의 독립 행정법인 산업기술 종합 연구소, 특허 생물 기탁 센 터(IPOD)에 국제 기탁하였다.
Streptomyces sp. Mer-11107은 FERM P-18144로서 일본국 305-8566 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1반 3고 소재의 공업기술원 생명공학 공업기술 연구소에 기탁하였다. 또한, 일본국 305-8566 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1반지 1 중앙 제6 소재의 독립 행정법인 산업기술 종합 연구소, 특허 생물 기탁 센터(IPOD)에서 이것을 국제 기탁 FERM BP-7812로 이관하였다.
그 외에, Streptomyces sp. A-1532, Streptomyces sp. A-1533 및 Streptomyces sp. A-1534도 일본국 305-8566 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1반지 1 중앙 제6 소재의 독립 행정법인 산업기술 종합 연구소, 특허 생물 기탁 센터(IPOD)에 각각 FERM BP-7849, FERM BP-7850 및 FERM BP-7851로서 국제 기탁하였다.
이하에 본원 명세서에서 기재하는 용어 및 기호 등의 의의를 설명하여, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있으나, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하 이성체, 부제 탄소에 기초하는 광학 이성체, 회전 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체의 혼합물이 포함되며, 편의상 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 하나의 이성체이어도 되고 혼합물이어도 된다. 따라서, 본 발명 화합물에는 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지는 광학 활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고 모두 포함된다. 또한, 결정다형이 존재하는 경우도 있으나, 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일이어도 되고 결정형 혼합물이어도 된다. 본 발명에 따르는 화합물(1) 또는 그 염은 무수물일 수도 있고 수화물일 수도 있으며, 이들 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에 따르는 화합물(1)이 생체 내에서 분해되어 생기는 대사산물, 및 본 발명에 따르는 화합물(1) 또는 그 염의 프로드러그(prodrug)도 본 발명에 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 「할로겐」이란 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-22 알킬」이란, 탄소수 1개 내지 22개의 알킬기를 나타내며, 바람직한 기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1, 1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「불포화 C2-22 알킬」이란, 탄소수 2개 내지 22개의 알케닐기 또는 탄소수 2개 내지 22개의 알키닐기를 나타내며, 바람직한 기로서 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1, 6-헥산디인일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-22 아실」이란, 탄소수가 2개 내지 22개로 이루어지는 아실기를 나타내며, 바람직한 기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, iso-부티릴기, 발레릴기, iso-발레릴기, 피발릴기, 카프로일기, 데카노일기, 라우로일기, 미리스토일기, 팔미토일기, 스테아로일기, 아라키도일기 등의 직쇄 또는 분지상 아실기를 들 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「C2-22 아실옥시」는「C2-22 아실」에 대응하는 부분 구조를 가진다.
본원 명세서에서 사용하는 「불포화 C3-22 아실」이란, 탄소수 3개 내지 22개로 이루어지고 이중결합 또는 삼중결합을 가지는 아실기를 나타내며, 바람직한 기로는 아크릴기, 프로피올기, 크로토닐기, iso-크로토닐기, 올레노일기, 리놀레노일기 등의 직쇄 또는 분지상 아실기를 들 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「C3-22 불포화 아실옥시」는 「C3-22 불포화 아실」에 대응하는 부분 구조를 가진다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-22 알콕시」이란, 탄소수 1개 내지 22개의 알콕시기를 나타내며, 바람직한 기로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로 폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「불포화 C2-22 알콕시」이란, 탄소수 2개 내지 22개의 알케닐옥시기 또는 알키닐옥시를 나타내며, 바람직한 기로는 예를 들면 비닐록시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥산디에닐옥시기, 1,6-헥산디에닐옥시기, 프로파길옥시기, 2-부티닐옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C3-8 사이클로알킬」이란, 3개 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 사이클로알킬기를 나타내며, 바람직한 기로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C3-8 사이클로알케닐기」이란, 3개 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 C3-8 사이클로알케닐기를 나타내며, 바람직한 기로는 사이클로프로펜-1-일, 사이클로프로펜-3-일, 사이클로부텐-1-일, 사이클로부텐-3-일, 1,3-사이클로부타디엔-1-일, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로펜텐-4-일, 1,3-사이클로펜타디엔-1-일, 1,3-사이클로펜타디엔-2-일, 1,3-사이클로펜타디엔-5-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헥센-4-일, 1,3-사이클로헥사디엔-1-일, 1,3-사이클로헥사디엔-2-일, 1,3-사이클로헥사디엔-5-일, 1,4-사이클로헥사디엔-3-일, 1,4-사이클로헥사디엔-1-일, 사이클로헵텐-1-일, 사이클로헵텐-3-일, 사이클로헵텐-4-일, 사이클로헵텐-5-일, 1,3-사이클로헵텐-2-일, 1,3-사이클로헵텐-1-일, 1,3-사이클로헵타디엔-5-일, 1,3-사이클로헵타디엔-6-일, 1,4-사이클로헵타디엔-3-일, 1,4-사이클로헵타디엔-2-일, 1,4-사이클로헵타디엔-1-일, 1,4-사이클로헵타디엔-6-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-7-일, 사이클로옥텐-1-일, 사이클로옥텐-3-일, 사이클로옥텐-4-일, 사이클로옥텐-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3-사이클로옥타디엔-1-일, 1,3-사이클로옥타디엔-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-3-일, 1,4-사이클로옥타디엔-2-일, 1,4-사이클로옥타디엔-1-일, 1,4-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-7-일, 1,5-사이클로옥타디엔-3-일, 1,5-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리언-3-일, 1,3,5-사이클로옥타트리언-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리언-1-일, 1,3,5-사이클로옥타트리언-7-일, 1,3,6-사이클로옥타트리언-2-일, 1,3,6-사이클로옥타트리언-1-일, 1,3,6-사이클로옥타트리언-5-일, 1,3,6-사이클로옥타트리언-6-일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C6-14 아릴」이란, 6개 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 탄화수소환식기를 의미하여, 단환식기, 2환식기, 및 3환식기 등의 축합환도 포함된다. 바람직한 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아즈레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서의「5원환 내지 14원환 헤테로아릴」이란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5원 내지 14원 방향족 복소환식기를 말한다. 바람직한 예를 들면, 질소 함유 방향족 복소환식기로는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리딜기, 프탈라딜기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아디닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다 조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기, 등이 있으며; 황 함유 방향족 복소환식기로는 티에닐기, 벤조티에닐기 등이 있으며; 산소 함유 방향족 복소환식기로는 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등이 있으며; 2개 이상의 이종 복소원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환식기로는 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아디닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이속사조일기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「3원환 내지 14원환의 질소 함유 비방향족 복소」이란, 하나의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 복소원자를 추가로 1개 이상 포함할 수 있는 단환식, 2환식 또는 3환식의 3원 내지 14원 비방향족 복소환식기를 말한다. 바람직한 예를 들면, 아지리디닐기, 아세티딜기, 피롤리디닐기, 피롤릴기, 피페리디닐기, 피페라디닐기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 티오모르폴릴기, 이미디졸리닐기, 옥사졸리닐기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 비방향족 복소환식 기에는 피리돈환으로부터 유도되는 기, 또는 비방향족성 축합환(예를 들면, 프탈이미드환, 숙신이미드환 등으로부터 유도되는 기)도 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가지고 있을 수 있다」의 치환기란 C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기(예를 들면, 비닐기), C2-8 알키닐기(예를 들면, 에티닐기), C6-14 아릴기(예를 들면, 페닐기, 등), 5원 내지 14원 헤테로아릴기(예를 들면, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기 등), 수산기, C1-8 알콕시기, C1-8 아실기, C2-8 아실옥시기, C2-8 알케닐옥시카르보닐기, C2-8 알키닐옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 하이드록시카르보닐기, 티올기, C1-8 알킬티오기, C1-8 알킬설폭사이드기, C1-8 알킬술포닐기, C1-8 알킬술포닐옥시기, 하이드록시술포닐기, 니트릴기, 니트로기, 니트로소기, 아미노기, N-C1-8 알킬아미노기, N,N-디 C1-8 알킬아미노기, N-C2-8 알케닐아미노기, N,N-디 C2-8 알케닐아미노기, N-C2-8 알키닐아미노기, N,N-디 C2-8 알키닐아미노기, N-아릴아미노기(예를 들면, 페닐아미노기), N-헤테로아릴아미노기(예를 들면, 2-피리딜아미노기, 3-피리딜아미노기, 1-피로일아미노기 등), N-C1-8 알킬-N-아릴아미노기, N-C1-8 알킬-N-헤테로아릴아미노기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, C1-8 알킬술포닐아미노기, C2-8 알케닐술포닐아미노기, C2-8 알키닐술포닐아미노기, N-C1-8 알킬카르바모일기, N-C1-8 알킬카르바모일기, N-C2-8 알케닐카르바모일기, N,N-디 C2-8 알키닐카르바모일기, C2-8 아실아미노기 등에서 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다.
이하에 본 발명에 기재된 1. 분리된 생산균의 성상, 2. 생산균의 배양 방법, 3. 활성 물질의 정제 방법, 4. 활성 물질의 수식 방법, 5. 활성 물질의 이용 방법에 대하여 설명한다.
1. 분리된 생산균의 성상
본 발명 화합물의 정제 원료로서, 스트렙토미시스속의 균종은 모두 사용 가능하지만, 본 발명의 대표적인 균주로서 본 발명자들은 Mer-11107 균주라 번호를 붙인 균주를 들 수 있다. 이 균주의 균학적 성상은 다음과 같다.
(1) Streptomyces sp. Mer-11107, FERM BP-7812
(1) 형태
기생 균사로부터 나선형(Spirales)의 기중 균사를 신장시킨다. 성숙한 기중 균사는 먼저 10∼20개 정도의 원통형 포자로 이루어지는 포자쇄를 형성한다. 포자의 크기는 0.7×1.0 ㎛ 정도로, 포자의 표면은 평활(smooth)하고, 포자낭, 균핵, 편모 등의 특수한 기관은 관찰되지 않는다.
(2) 각종 배지에서의 생육 상태
각종 배지 상에서 28℃ 하에, 2주간 배양한 후의 배양 성상을 이하에 나타낸다. 색조의 기재는 Container Corporation of America의 Color Harmony Manual의 색표명과 괄호 안에 나타낸 부호로 표시한다.
1) 효모·맥아 한천 배지
생육은 양호하고, 그 표면에 기중 균사가 착생하였으며, 회색의 포자(Light gray; d)가 관찰된다. 배양 이면은 Light melon yellow(3ea)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
2) 오트밀 한천 배지
생육은 중간 정도로, 그 표면에 기중 균사가 약간 착생하였으며, 회색의 포자(Gray; g)가 관찰된다. 배양 이면은 Nude tan(4gc) 또는 Putty(11/2ec)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
3) 전분·무기염 한천 배지
생육은 양호하고, 그 표면에 기중 균사가 착생하였으며, 회색의 포자(Gray; e)가 관찰된다. 배양 이면은 Fawn(4ig) 또는 Gray(g)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
4) 글리세린·아스파라긴 한천 배지
생육은 양호하고, 그 표면에 기중 균사가 착생하였으며, 백색의 포자(White; a)가 관찰된다. 배양 이면은 Pearl pink(3ca)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
5) 펩톤·효모·철 한천 배지
생육은 불량하고, 그 표면에 기중 균사가 착생되지 않았다. 배양 이면은 Light melon yellow(3ea)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
6) 티로신 한천 배지
생육은 양호하고, 그 표면에 기중 균사가 착생하였으며, 백색의 포자(White; a)가 관찰된다. 배양 이면은 Pearl pink(3ca)이다. 용해성 색소는 생산되지 않는다.
(3) 각종 탄소원의 동화성
푸리드함 고트리부 한천 배지에 각종 탄소원을 첨가하고, 28℃에서 2주간 배양한 후의 생육 상황을 이하에 나타낸다.
1) L-아라비노오스 ±
2) D-키실로오스 ±
3) D-글루코오스 +
4) D-프럭토오스 +
5) 수크로오스 +
6) 이노시톨 +
7) L-람노오스 -
8) D-만니톨 +
9) D-라피노오스 +
(+는 동화됨, ±은 다소 동화됨, -은 거의 동화되지 않음)
(4) 여러 가지 생리학적 성질
본 균의 여러 가지 생리학적 성질은 다음과 같다.
(a) 생육 온도 범위(효모·맥아 한천 배지, 2주간 배양) 12℃∼37℃
(b) 최적 온도 범위(효모·맥아 한천 배지, 2주간 배양) 21℃∼33℃
(c) 젤라틴의 액화(글루코오스·펩톤·젤라틴 배지) 음성
(d) 유우의 응고(탈지 유우 배지) 음성
(e) 유우의 펩톤화(탈지 유우 배지) 음성
(f) 녹말의 가수분해(전분·무기염 한천 배지) 양성
(g) 멜라닌 형태 색소의 생산(펩톤·효모·철 한천 배지) 음성
(티로신배지) 음성
(h) 황화수소의 생산(펩톤·효모·철 한천 배지) 음성
(i) 질산염의 환원(0.1% 질산칼륨 함유 육즙) 음성
(j) 식염 내성(효모·맥아 한천 배지, 2주간 배양) 식염 함유량 4% 이하에서 생육
(5) 균체 성분
본 균의 세포벽에서 LL-디아미노피멜린산 및 글리신이 검출되었다.
이상의 균학적 성질로부터 본 균은 스트렙토미시스(Streptomyces)속의 균이라고 생각된다. 이를 근거로, 본 발명자들은 본 균을 스트렙토미시스 에스피. Mer-11107(Streptomyces sp. Mer-11107)로 명명하였다.
2. 생산균의 배양 방법
본 발명의 생리활성 물질 11107A∼BJ는 상기 균주 또는 그 변이주를 영양원 배지에 접종하고, 호기 상태에서 배양함으로써 제조한다. 생리활성 물질 11107A∼BJ의 생산균으로는, 스트렙토미시스속에 속하며 11107A∼BJ를 생산하는 능력을 갖는 것이면, 상기 균주로 한정되지 않고, 모두 본 발명에 이용할 수 있다. 이하 11107A∼BJ 및 상기 균주가 생산하는 유사체를 더불어 11107 유사체라 칭한다.
상기 미생물의 배양 방법은, 원칙적으로는 일반 미생물의 배양 방법에 준하지만, 통상은 액체 배양에 의한 진탕 배양, 통기 교반 배양 등의 호기적 조건 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 배양에 이용되는 배지로는, 스트렙토미시스속에 속 하는 미생물이 이용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지이면 되고, 각종 합성, 반합성 배지, 천연 배지 등 모두 이용 가능하다. 배지 조성으로는 탄소원으로서의 글루코오스, 갈락토오스, 수크로오스, 말토오스, 프럭토오스, 글리세린, 덱스트린, 전분, 당밀, 대두유 등을 단독으로 사용하거나, 또는 조합하여 사용할 수 있다. 질소원으로는 파르마 메디아(Pharma media), 펩톤, 고기 엑기스, 대두분, 어분, 글루텐밀, 카제인, 건조 효모, 아미노산, 효모 엑기스, 요소 등의 유기 질소원, 질산나트륨, 황산암모늄 등의 무기 질소원을 단독으로 사용하거나, 또는 조합하여 사용할 수 있다. 그 박에 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산칼슘, 황산마그네슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 황산구리, 황산철, 염화망간, 염화코발트 등의 염류, 중금속류의 염, 비타민 B 및 비오틴 등의 비타민류도 필요에 따라 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 배양 중 발포가 현저한 경우에는, 각종 소포제를 적절하게 배지 중에 첨가할 수도 있다. 소포제의 첨가 시에는, 목적 물질의 생산에 부정적인 영향을 주지 않는 농도로 사용할 필요가 있으며, 예를 들면 사용 농도로는 0.05% 이하가 바람직하다.
배양 조건은 상기 균주가 양호하게 생육하여 상기 물질을 생산할 수 있는 범위 내에서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 배지의 pH는 5∼9 정도, 통상 중성 부근으로 하는 것이 바람직하다. 배양 온도는 통상 20∼40℃, 바람직하게는 24∼30℃, 보다 바람직하게는 28∼35℃로 유지하는 것이 바람직하다. 배양 일수는 2∼8일 정도로, 통상 4∼7일 정도 또는 통상 3∼5일 정도다. 전술한 각종 배양 조건은 사용 미생물의 종류 또는 특성, 및 외부 조건 등에 따라서 적절하게 변경할 수 있으며, 최적의 조건을 선택할 수 있는 것은 말할 나위도 없다. 배양액 중에 축적된 본 발명의 생리 활성 물질인 11107 유사체는 그의 성상을 이용하는 보통의 분리 수단, 예를 들면 용매 추출법, 흡착 수지법 등에 의해 회수가 가능하다.
3. 활성 물질의 정제법
배양 종료 후, 배양액으로부터 11107 유사체를 수득하기 위해서는, 일반적으로 미생물 대사 산물을 그 배양액으로부터 단리하기 위하여 이용하는 분리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 부탄올, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 클로로포름, 톨루엔 등을 이용한 유기 용매 추출, 다이아이온 HP-20 등의 소수성 흡착 수지를 이용한 흡탈착 처리, 세파덱스 LH-20 등을 이용한 겔 여과 크로마토그래피, 활성탄, 실리카겔 등에 의한 흡착 크로마토그래피, 또는 박층 크로마토그래피에 의한 흡탈착 처리, 또는 역상 칼럼 등을 이용한 고속 액체 크로마토그래피 등의 공지된 모든 방법이 이에 해당한다. 그러나, 여기에 나타낸 방법으로 특별히 한정되지는 않는다.
이들 방법을 단독으로 이용하거나, 또는 임의의 순서로 조합하거나 반복하여 이용함으로써, 11107 유사체를 단리ㆍ정제할 수 있다.
4. 활성 물질의 정제법
배양 종료 후, 배양액으로부터 11107 유사체를 수득하기 위해서는, 일반적으로 미생물 대사 산물을 그 배양액으로부터 단리하기 위하여 이용하는 분리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 아세트산에틸, 클로로포름 등을 이용한 유기 용매 추출, 각종 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 등을 이용한 겔 여과 크로마토그래피, 활성탄, 실리카겔 등에 의한 흡착 크로마토그래피, 또는 박층 크로마토그래피에 의한 흡탈착 처리, 또는 역상 칼럼 등을 이용한 고속 액체 크로마토그래피 등의 공지된 모든 방법이 이에 해당한다. 그러나, 여기에 나타낸 방법으로 특별히 한정되지는 않는다.
이들 방법을 단독으로 이용하거나, 또는 임의의 순서로 조합하거나 반복하여 이용함으로써, 11107 유사체를 단리ㆍ정제할 수 있다.
5. 활성 물질의 수식법
식(I) 이하 각 식으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은, 단리·정제한 11107 유사체로부터 일반적인 유기 합성 수단을 이용하여 합성할 수 있다. 대표적인 것으로, 예를 들면 이하에 나타낸 방법, 및 이들 방법을 조합한 방법에 의해 합성할 수 있다. 제조에 있어서, 반응 화합물은 보호기를 가질 수 있으며, 목적 화합물은 그 보호기를 제거하여 얻는다.
Figure 112009044992584-PAT00103
(I)
(1) 11107 유사체의 수산기를 적절하게 보호한 화합물의 합성
11107 유사체의 수산기는 적당한 보호기로 보호할 수 있다. 보호기를 선택함으로써 11107 유사체의 수산기를 선택적으로 보호할 수 있다. 보호기로는 에톡 시에틸, 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴 등이 있으며, 수산기의 모두 또는 일부를 보호할 수 있다.
에톡시에틸, 테트라하이드로피라닐의 각 보호체는 에틸비닐에테르 또는 디하이드로피란을 산의 존재 하에 처리함으로써 합성할 수 있다. 산으로는 일반적인 유기산, 무기산, 예를 들면 파라톨루엔술폰산피리디늄, 파라톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하며, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
이러한 보호기의 탈보호는 산을 처리함으로써 용이하게 행할 수 있다. 산으로는 일반적인 유기산, 무기산, 예를 들면 파라톨루엔술폰산피리디늄, 파라톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
메톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴 보호체는 각각의 클로르체, 브롬체 또는 트리플루오로메탄술포닐체를 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면 이미다졸, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨, 8-비스(디메틸아미노) 나프탈렌 등을 들 수 있다. 반응에 이 용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
이러한 보호기의 탈보호는 플루오르 음이온 또는 산을 처리함으로써 행할 수 있다. 플루오르 시약으로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소, 또는 불화칼륨이 있으며, 산으로는 일반적인 유기산, 무기산, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
또한, 인접한 수산기는 산 촉매의 존재 하에 디메톡시아세톤으로 처리함으로써 보호할 수 있다. 산으로는 일반적인 유기산, 무기산, 예를 들면 파라톨루엔술폰산, 파라톨루엔술폰산피리디늄 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
이러한 보호기의 탈보호는 산을 처리함으로써 수산기로 변환시킬 수 있다. 산으로는 일반적인 유기산, 무기산, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않 으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(2) 수산기의 아실화 반응
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 아실화할 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 아실화 유도체를 합성할 수 있다. 아실화 반응으로는 산 무수물과 염기, 산 클로라이드와 염기, 카르복시산과 축합제, 카르복시산과 트리메틸실릴 클로라이드, 또는 미츠노부 반응이 있다. 산 무수물로는 각종 카르복시산 무수물이 이용되지만, 예를 들면 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등이 있으며, 산 클로라이드로는 각종 산 클로라이드가 이용되지만, 예를 들면 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등이 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 카르복시산으로는 각종 카르복시산이 이용되지만, 예를 들면 아세트산, 프로피온산이 있으며, 축합제로는 디사이클로헥실카르보디이미드, 트리플루오로아세트산 무수물, 카르보닐디이미다졸 등이 있다. 또한, 미츠노부 반응에서는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에 각종 카르복시산을 치환할 수 있다. 각 반응에 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테러라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30 시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
또한, 본 반응에서 탈리성이 양호한 아실옥시기는 탈리하여 이중결합을 형성하는 것도 있다.
(3) 수산기의 알킬화
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 알콕시기로 변환시킬 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 알킬 유도체를 합성할 수 있다. 알킬화는 염기의 존재 하에 Rm-X로 처리하거나, 메틸화는 메틸트리플루오로메탄설포네이트로 처리함으로써 합성할 수 있다. 상기 식에서, Rm은 각종 알킬을 이용할 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 또는 벤질이 있다. X는 탈리기를 나타낸다. 탈리기는, 예를 들면 클로로기, 브롬기, 요오드기, 트리플루오로메탄설포네이트기 등을 들 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면 수소화나트륨, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디사이클로헥실아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 8-비스(디메틸아미노) 나프탈렌 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(4) 수산기의 할로겐으로의 치환
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 클로 르, 브롬, 요오드, 플루오르 등의 할로겐으로 변환할 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 할로겐 유도체를 합성할 수 있다. 예를 들면, 디에틸아미노술포-트리플루오라이드(DAST) 또는 트리페닐포스핀과 염기의 존재 하에 사브롬화탄소, 브롬, 삼브롬화인, 요오드 또는 사염화탄소로 처리한다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(5) 수산기의 술포닐화
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 술포닐화할 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 술포닐 유도체를 합성할 수 있다. 적당한 염기의 존재 하에 파라톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드로 술포닐화할 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(6) 수산기의 탄산에스테르화
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 염기의 존재 하에 클로로포르메이트 유도체 또는 카르보닐디이미다졸로 처리한다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 탄산에스테르 유도체를 합성할 수 있다. 클로로포르메이트 유도체로는 4-니트로페닐클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트 등을 들 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(7) 수산기의 우레탄 유도체로의 변환
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 염기 또는 구리 촉매의 존재 하에 이소시아네이트로 처리한다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 우레탄 유도체를 합성할 수 있다. 이소시아네이트는 한정되지 않으나, 예를 들면 에틸이소시아네이트, 메틸이소시아네이트, 페닐이소시아네이트 등이다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이 하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
또한, 11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 탄산에스테르화한 유도체를 염기의 존재 하에 아민으로 또는 아민만으로 처리한다. 생성물의 보호기를 제거하여 일반식(I)의 우레탄 유도체를 합성할 수 있다. 아민으로는 각종 아민을 사용할 수 있지만, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 아닐린 등을 들 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(8) 수산기의 아미노기로의 변환
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 직접, 또는 탈리성이 양호한 기로 변환시킨 후, 아지드 등을 도입한 뒤, 아민으로 변환시킬 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하고 일반식(I)의 아민 유도체를 합성할 수 있다. 탈리성이 양호한 기로는 예를 들면 메탄술포닐기 또는 할로겐이 있다.
이들 수산기 또는 탈리성이 양호한 기를 아지드로 변환시키는 경우는 DPPA, 디에틸아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀, DPPA와 DBU, DPPA, TMAD, TBP 및 아지화나트륨 등을 사용할 수 있다. 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 아지화나트륨으로 처리한다. 팔라듐 촉매로는 Pd(PPh3)4 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(9) 산화
11107 유사체 또는 적절하게 수산기를 보호한 11107 유도체를 산화제로 처리하여 이중결합을 옥실란환으로 변환시키거나, 알릴 위치를 산화하거나 할 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하고 일반식(I)의 산화체를 합성할 수 있다. 산화제로는 메타클로로과벤조산, t-부틸히드로 퍼옥사이드 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(10) 환원
11107 유사체 또는 적절하게 수산기를 보호한 11107 유도체의 이중결합을 환원할 수 있다. 생성물의 보호기를 제거하고 일반식(I)의 환원체를 합성할 수 있다. 환원제로는 촉매 존재 하의 수소, 아연, 리튬을 들 수 있다. 촉매로는 팔라 듐탄소, 수산화팔라듐, 산화백금, 로듐탄소 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(11) 수산기의 산화
11107 유사체의 수산기 또는 적절하게 수산기를 보호한 잔여 수산기를 산화제로 처리한다. 생성물의 보호기를 제거하고 일반식(I)의 케톤체를 합성할 수 있다. 산화제로는 이산화망간, 클로로크롬산피리디늄, 디크롬산피리디늄, Dess-Martin시약, Swern 산화 조건의 시약 등이 이용된다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(12) 케톤체로부터 옥심의 합성
일반식(I)의 화합물 중 옥심 유도체는 상당하는 케톤체를 아민으로 처리함으로써 합성할 수 있다. 아민으로는 예를 들면 하이드록실아민, 메톡시아민 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(13) 케톤체로부터 아민의 합성
일반식(I)의 화합물 중 아민 유도체는 상당하는 케톤체를 아민으로 처리한 뒤, 환원시킴으로써 합성할 수 있다. 아민으로는 한정하지 않지만, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민 등을 들 수 있다. 환원제로는 시아노하이드로 붕소나트륨, 수소화 붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
(14) 아미노기의 수식
상기의 반응에 의해 얻어진 아미노 화합물을 이용하여, 수산기의 아실화, 술포닐화, 알킬화와 동일한 방법을 통해 수식할 수 있다.
(15) 할로하이드린의 합성
11107 유사체 또는 적절하게 수산기를 보호한 11107 유도체의 옥실란환을 HX로 처리함으로써 A 및 B 중 어느 하나는 하이드록시로 변환시키고, 다른 하나는 할로겐 화합물로 변환시킬 수 있다. 보호기를 제거하여 일반식(I)의 할로하이드린 유도체를 합성할 수 있다.
HX는 예를 들면 염화수소 또는 브롬화수소이다. 또한, 클로로트리메틸실란으로 처리한 후, 요오드화나트륨으로 처리하여 합성할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
합성한 할로하이드린의 수산기도 수산기 수식에서 설명한 각종 변환을 행할 수 있다.
(16) 이중결합의 산화적 개열 및 올레핀화
Figure 112009044992584-PAT00104
일반식(I)의 화합물은 단리·정제한 11107 유사체 또는 11107 유도체의 수산기를 적절하게 보호한 화합물의 이중결합을 산화적으로 개열함으로써 얻은 알데하이드를 올레핀화하고, 그 후 보호기를 제거함으로써 합성할 수 있다.
예를 들면, 산화제로는 사산화오스뮴, 산화루테늄, 또는 과망간산 칼륨을 이용하는 것이 가능하며, 생성되는 디올의 개열에는 과요오드산나트륨 또는 사아세트산납 등이 이용된다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
또한, 이중결합을 오존 산화 또는 사산화오스뮴과 과요오드산나트륨을 동시에 처리함으로써 직접 알데하이드체를 얻을 수도 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
이와 같이 합성한 알데하이드를 적당한 치환기를 가지는 설포네이트와 염기로 줄리아 올레핀화(Julia olefination) 또는 적당한 치환기를 가지는 포스페이트와 염기에 의한 위팅(Wittig) 반응을 행함으로써 이중결합을 형성시켜, 식(I)으로 나타내어지는 화합물을 합성할 수 있다. 염기로는 일반적인 유기염기, 무기염기, 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴) 아미드, 수소화리튬, 부틸리튬, 리튬디사이클로헥실아미드 등을 이용할 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 특별히 한정되지 않으나, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않은 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도이다.
6. 활성 물질의 이용법
본 발명의 화합물은 유전자 발현 제어가 유효한 질환, VEGF 생산 억제 작용이 유효한 질환, 및 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방·치료제로서 유효하다. 「예방·치료」이란, 예방 또는 치료, 또는 양쪽 모두를 의미한다. 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 항암제로서, 특히 고형 종양에 대한 항암제·암 전이 억제제로서 유효하다. 고형 종양으로는 예를 들면 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 피부암, 간암, 자궁암, 자궁경부암, 방광암, 갑상선암, 정소종양, 융모암, 골육종, 연부 조직 육종, 및 난소암을 들 수 있다. 또한, 백혈병에 대한 항암제로서도 유효하다. 또한, 혈관종 치료제로서도 유효하다. 나아가, VEGF 생산 저해 작용에 기초하는 당뇨병성 망막증 치료제, 류머티스성 관절염 치료제, 및 혈관종 치료제로서 유효하다. 이외에도, 변형성 관절염, 건선, 및 지연성 과민 반응으로 이루어지는 염증성 질환, 아테롬성 동맥 경화증에 대한 치료제로서도 유효하다.
상기 화합물을 주사제로서 조제하는 경우는, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 주약에 첨가하여, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 관절내, 또는 정맥내용 주사제로 제조한다.
상기 화합물을 각종 질환의 치료·예방제로서 투여하는 경우, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 또는 시럽제 등으로 제조해 경구적으로 투여할 수도 있고, 또한 분무제, 좌제, 주사제, 외용제, 또는 점적제로서 비경구적으로 투여할 수도 있다. 투여량은 증상의 정도, 연령, 간 질환의 종류 등에 따라 현저하게 다르지만, 통상 성인 1일당 약 1 mg∼100 mg 을 하루에 1회∼수회에 나누어 투여한다.
제제화 시에는 보통의 제제용 담체를 이용하여, 통상의 방법에 의해 제조한다. 즉, 경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 주약에 부형제, 및 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 또는 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법을 통해 정제, 피복 정제, 과립제, 가루약, 캡슐제 등으로 제조한다. 이들 정제 및 과립제는 물론 당의, 젤라틴의, 및 기타 필요에 따라 적절한 코팅을 가할 수 있다.
본 발명에서 스트렙토미시스속의 균, 그 변이균으로부터의 발효산물 및 그 유도체로부터 고형 암 등에 유효한 항암제가 발견되었다.
이하의 실시예는 다음의 형태를 상세하게 설명한다.
실시예 A1 또는 A1-1에서 Mer-11107주의 배양액을 얻었다. 이를 통해 실시예 A2-A9에서 11107A-G를 얻었다. 실시예 A10-67에서는 동일한 방식으로 H-Z, AA-AZ, BA-BG를 얻었다.
Mer-11107의 변이주인 EM07. 015N13, EM07. 015N54 및 EM07. 031N58, 즉 각각 Streptomyces sp. A-1532, Streptomyces sp. A-1533 및 Streptomyces sp. A-1534의 배양액과 그것으로부터의 생산 화합물을 A68-A77에서 얻었다. 즉, 11107BH, 11107BI 및 11107BJ를 얻었다.
또한, 실시예 B1-B82는 각각 특정한 상기 균주 생산물 중 어느 하나로부터 출발하여, 화학적 합성에 의해 다른 화합물을 제조하였다. C1-C7은 약리 실험 데이터이다.
본 발명은 이하의 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
[실시예 A1] Mer-11107의 200L 탱크 배양
Mer-11107주의 사면(斜面) 배양(ISP-2 배지)으로부터 1백금이를 50 ㎖의 종모(種母) 배지(글루코스 2%, 에스산 미트(아지노모토사 제조) 1%, 효모 엑기스 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, 살균 전 pH6.8)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 28℃에서 2일간 배양하여 제1단 종모 배양액을 얻었다. 이 배양액 0.1 ㎖을 동일한 종모 배지 100 ㎖을 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 28℃에서 1일간 배양하여 제2단 종모 배양액을 얻었다. 이렇게 하여 얻은 제2단 종모 배양액 800 ㎖을 생산 배지(감자 전분 5%, 파르마 메디아 0.8%, 글루텐밀 0.8%, 효모 엑기스 0.5%, 탄산칼슘 0.1%, 살균 전 pH6.8) 100 ℓ를 넣은 200 ℓ 탱크에 접종하고, 28℃의 배양 온도 하에 교반수 90 rpm, 통기량 1.0 vvm, 및 내압 20 kPa의 조건 하에서 5일간 통기 교반 배양하여 배양액을 얻었다.
[실시예 A1-1] Mer-11107의 배양 및 정제
Mer-11107주의 사면 배지(ISP-2)로부터 1백금이를 50 ㎖의 종모 배지(글리세린 2%, 글루코스 2%, 대두분(에스산 미트: 아지노모토사 제조) 2%, 효모 엑기스 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, 황산구리 0.0005%, 염화망간 0.0005%, 황산아연 0.0005%, pH7.4)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 28℃ 하에 진탕기 상에서 3일간 배양하여 종모 배양액을 얻었다. 이 종모 배양액 0.6 ㎖을 60 ㎖의 본 배양 배지(가용성 전분 5%, 옥수수 침지액 0.5%, 건조 효모 0.5%, 글루텐밀 0.5%, 탄산칼슘 0.1%)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하여 28℃ 하에 진탕기 상에서 4일간 배양하여 배양액을 얻었다.
[실시예 A2] 11107A, B, C, D, E, F, 및 G의 정제
실시예 A1 또는 A1-1에서 얻어진 배양액(10 ℓ)을 1-부탄올(10 ℓ)로 추출한 후, 1-부탄올층을 감압 건고시켜, 100 g의 조 활성 분획을 얻었다. 이 조 활성 분획을 세파덱스 LH-20(파마시아사 제조, 1500 ㎖) 상에 첨가하고, 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1) 용매로 용출시켰다. 용출된 조 활성 분획을 농축 건고시켜, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(와코겔 C-200)에 걸었다. 이 칼럼을 노르말 헥산 및 아세트산에틸(1:9; v/v) 혼합액(2 ℓ)으로 용출시키고, 11107A, 11107B, 11107C를 포함하는 조 활성 분획, 및 11107D, 11107E, 11107F, 11107G를 포함하는 조 활성 분획을 얻었다. 얻어진 11107A, 11107B, 11107C를 포함하는 조 활성 분획을 하기 분취 조건(A1) 하에 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 용출되는 분획을 개별적으로 수집하여, 아세토니트릴을 제거한 후, 하기 분취 조건(A2) 하에 각각의 분획을 HPLC를 통해 탈염시켜 11107A(1.2 mg), 11107B(6 mg), 및 11107C(0.3 mg)를 얻었다. 동일하게 11107D, 11107E, 11107F, 11107G를 포함하는 조 활성 분획에 대해서도 하기 분취 조건(A1) 하에 HPLC로 분획하여, 용출되는 분획을 개별적으로 수집하여, 아세토니트릴을 제거한 후, 하기 분취 조건(A2) 하에 각각의 분획을 HPLC를 통해 탈염시켜 11107D(1.8 mg), 11107E(1 mg), 11107F(0.1 mg), 및 11107G(0.2 mg)를 얻었다.
[실시예 A2-1] 11107A, B, C, D, E, F, 및 G의 정제
배양액(10 ℓ)을 1-부탄올(10 ℓ)로 추출한 후, 부탄올층을 감압 건고시켜, 100g의 조 활성 분획을 얻었다. 이 조 활성 분획을 세파덱스 LH-20(파마시아사 제조, 1500 ㎖) 상에 첨가하고, 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1) 용매로 용출시켰다. 540 ㎖에서 660 ㎖까지 용출된 분획을 감압 하에서 농축 건고시켜, 잔사(660 mg)를 얻었다. 또한, 이 잔사를 아세트산에틸 및 메탄올(9:1; v/v)의 혼합액에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 50g)에 걸었다. 이 칼럼을 n-헥산 및 아세트산에틸(1:9; v/v)의 혼합액(2 ℓ)으로 용출시켜, 468 ㎖에서 1260 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 A) 및 1440 ㎖에서 1566 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 B)을 수집하고, 각각을 감압 하에서 농축하여, 조 활성 분획 A를 25 mg, 조 활성 분획 B를 15 mg 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 A를 하기 분취 조건(A)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 유지 시간 28분, 34분, 및 39분에 용출되는 분획을 개별적으로 수집하여, 아세토니트릴을 제거한 후, 하기 분취 조건(B)에서 각각의 분획을 HPLC를 통해 탈염시켜, 11107A(유지 시간: 36분, 1.2 mg), 11107B(유지 시간: 37분, 6 mg), 및 11107C(유지 시간: 38분, 0.3 mg)를 얻었다. 동일한 방식으로 조 활성 분획 B에 대해서도 하기 분취 조건(A)에서 HPLC를 통해 분획하고, 유지 시간 17분, 21분, 22분, 26분에서 27분에 용출되는 분획을 개별적으로 수집하여, 아세토니트릴을 제거한 후, 하기 분취 조건(B)에서 각각의 분획을 HPLC를 통해 탈염시켜, 11107D(유지 시간: 36분, 1.8 mg), 11107E(유지 시간: 34분, 1 mg), 11107F(유지 시간: 28분, 0.1 mg), 및 11107G(유지 시간: 32분, 0.2 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(A1), (A)
칼럼: YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/0.15% 인산이수소칼륨(pH3.5)(2:8-8:2, v/v, 0-50분, 직선 구배)
HPLC 분취 조건(A2), (B)
칼럼: YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(2:8-10:0, v/v, 0-40분, 직선 구배)
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(a)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-307, φ4.6mm×75mm(YMC사 제조)
온도: 30℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/0.15% 인산이수소칼륨(pH3.5)(2:8-8:2, v/v, 0-50분, 직선 구배)
유지 시간:
11107A: 13.4분
11107B: 15.5분
11107C: 17.3분
11107D: 11.4분
11107E: 12.9분
11107F: 9.0분
11107G: 10.8분
[실시예 A3] 11107A의 물리화학적 성질
11107A의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107A는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, FAB-MS m/z 493(M-H)-
3. 분자식: C28H46O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올, 극대값) nm: 239(ε 28800)
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3364, 2963, 1732, 1714, 1455, 1372, 1176
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.97(3H, d, J=7.0Hz), 0.98(3H, d, J=6.8Hz), 1.02(3H, t, J=8.0Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.28(1H, m), 1.33(3H, s), 1.42(2H, m), 1.50-1.73(6H, m), 1.82(3H, s), 2.54(1H, m), 2.59(2H, m), 2.64(1H, m), 2.73(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.80(1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.58(1H, dt, J=8.3, 4.4Hz), 3.77(1H, d, J=9.8Hz), 3.84(1H, m), 5.10(1H, d, J=9.8Hz), 5.45(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72(1H, dd, J=8.2, 15.2Hz), 5.78(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.15(1H, d, J=9.8Hz), 6.36(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00105
[실시예 A4] 11107B의 물리화학적 성질
11107B의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107B는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 536, FAB-MS m/z 535(M-H)-, 559(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올, 극대값) nm: 240(ε 31300)
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3443, 2968, 1732, 1715, 1456, 1371, 1244, 1176
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.93(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, d, J=6.8Hz), 0.98(3H, t, J=8.0Hz), 1.12(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, s), 1.25(1H, m), 1.42(2H, m), 1.53-1.70(6H, m), 1.79(3H, d, J=1.0Hz), 2.10(3H, s), 2.52(1H, m), 2.56(2H, m), 2.60(1H, m), 2.70(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.76(1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.56(1H, dt, J=8.3, 4.4Hz), 3.82(1H, m), 5.08(2H, d, J=9.8Hz), 5.60(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.70(1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 5.74(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.13(1H, d, J=9.8Hz), 6.36(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz)
9. 13C-NMR 스펙트럼(CD3OD, 125MHz): δ ppm(다중도):
10.82(q), 10.86(q), 11.91(q), 16.88(q), 21.09(q), 21.63(q), 24.21(q), 28.62(t), 30.47(t), 36.68(d), 37.53(t), 40.10(t), 40.70(t), 41.77(d), 42.77(d), 58.44(d), 62.96(d), 70.42(d), 74.10(s), 75.31(d), 80.31(d), 84.27(d), 125.83(d), 127.06(d), 132.19(s), 132.44(d), 141.66(d), 142.36(d), 171.78(s), 172.15(s)
Figure 112009044992584-PAT00106
[실시예 A5] 11107C의 물리화학적 성질
11107C의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107C는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 534, ESI-MS m/z 533(M-H)-
3. 분자식: C30H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올, 극대값) nm: 239(ε 33100)
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3363, 2970, 1732, 1715, 1373, 1243, 1177
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.94(3H, d, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=8.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.16(3H, d, J=6.8Hz), 1.25(3H, s), 1.35-1.76(6H, m), 1.81(3H, s), 2.12(3H, s), 2.38(1H, m), 2.50-2.67(6H, m), 2.82(2H, m), 3.82(1H, m), 5.12(2H, d, J=9.8Hz), 5.64(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72(1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 5.76(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.18(1H, d, J=9.8Hz), 6.40(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00107
[실시예 A6] 11107D의 물리화학적 성질
11107D의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107D는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, ESI-MS m/z 551(M-H)-, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올, 극대값) nm: 239(ε 33100)
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3417, 2967, 1732, 1714, 1455, 1372, 1248, 1176
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.93(3H, d, J=7.0Hz), 0.95(3H, d, J=6.8Hz), 0.98(3H, t, J=8.0Hz), 1.23(3H, s), 1.30(1H, m), 1.36-1.66(9H, m), 1.70(1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 1.82(3H, d, J=1.0Hz), 1.90(1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 2.10(3H, s), 2.52(2H, m), 2.62(1H, m), 2.72(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.94(1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.55(1H, dt, J=8.3, 4.4Hz), 3.82(1H, m), 5.10(1H, d, J=9.8Hz), 5.11(1H, d, J=10.8Hz), 5.60(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.74(1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 5.92(1H, d, J=15.2Hz), 6.18(1H, d, J=10.8Hz), 6.57(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz)
9. 13C-NMR 스펙트럼(CD3OD, 125MHz): δ ppm(다중도):
10.52(q), 10.82(q), 11.98(q), 16.84(q), 21.07(q), 24.21(q), 28.62(t), 28.79(q), 30.46(t), 37.53(t), 40.10(t), 41.80(d), 42.58(d), 45.97(t), 55.99(d), 62.53(d), 70.42(d), 73.09(s), 74.11(s), 75.30(d), 80.31(d), 84.19(d), 123.64(d), 127.10(d), 131.76(d), 133.81(s), 141.61(d), 143.22(d), 171.75(s), 172.18(s)
Figure 112009044992584-PAT00108
[실시예 A7] 11107E의 물리화학적 성질
11107E의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107E는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 551(M-H)-
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올, 극대값) nm: 240(ε 26200)
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3500, 2969, 1732, 1715, 1455, 1372, 1244, 1176
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.93(3H, d, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=8.0Hz), 1.12(3H, s), 1.16(3H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, s), 1.35-1.78(8H, m), 1.81(3H, s), 2.12(3H, s), 2.55(1H, m), 2.59(2H, m), 2.63(1H, m), 2.98(1H, d, J=2.4Hz), 3.02(1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.36(1H, m), 3.85(1H, m), 5.12(2H, d, J=9.8Hz), 5.62(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.74(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.76(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.16(1H, d, J=9.8Hz), 6.38(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00109
[실시예 A8] 11107F의 물리화학적 성질
*11107F의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107F는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 510, FAB-MS m/z 509(M-H)-
3. 분자식: C28H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.94(3H, d, J=7.0Hz), 0.95(3H, d, J=6.8Hz), 0.98(3H, t, J=8.0Hz), 1.31-1.40(7H, m), 1.50-1.60(6H, m), 1.71(1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 1.82(3H, s), 1.90(1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 2.54(2H, m), 2.62(1H, m), 2.70(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.94(1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.56(1H, dt, J=8.3, 4.4Hz), 3.74(1H, d, J=9.8Hz), 3.80(1H, m), 5.10(1H, d, J=9.8Hz), 5.42(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.78(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.91(1H, d, J=15.2Hz), 6.18(1H, d, J=10.8Hz), 6.57(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00110
[실시예 A9] 11107G의 물리화학적 성질
11107G의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107G는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 510, FAB-MS m/z 509(M-H)-
3. 분자식: C28H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.94(3H, d, J=6.4Hz), 1.06(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, s), 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 1.31(3H, s), 1.33-1.40(3H, m), 1.55-1.78(5H, m), 1.79(3H, s), 2.52(1H, m), 2.58(2H, m), 2.60(1H, m), 2.95(1H, d, J=2.0Hz), 3.00(1H, dt, J=2.0, 5.4Hz), 3.35(1H, m), 3.74(1H, d, J=9.8Hz), 3.80(1H, m), 5.07(1H, d, J=10.2Hz), 5.41(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.75(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.12(1H, d, J=10.8Hz), 6.38(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00111
[실시예 A10] 11107H, I, J, 및 K의 정제
배양액(20 ℓ)을 배양 여과액과 균체로 분리하고, 여과액을 아세트산에틸(20 ℓ)로 추출한 후, 아세트산에틸층을 감압 건고시켜, 2.33g의 조 활성 분획을 얻었다. 이 조 활성 분획을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(와코겔 C-200)에 가하고, 노르말 헥산 및 아세트산에틸(1:9; v/v)의 혼합액(1 ℓ)으로 용출시키고, 활성 분획을 농축하여, 11107H, 11107I를 포함하는 조 활성 분획, 및 11107J, 11107K를 포함하는 조 활성 분획을 얻었다. 얻어진 11107H, 11107I를 포함하는 조 활성 분획을 하기 분취 조건(B1)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 활성 분획을 용출시키고, 농축하여, 11107H를 주성분으로 하는 분획, 및 11107I를 주성분으로 하는 분획을 얻었다. 각각의 분획에 대하여 하기 분취 조건(B2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 활성 물질을 용출시키고, 농축 건고시켜, 11107H(1.2 mg) 및 11107I(6 mg)를 얻었다. 동일한 방식으로, 11107J, 11107K를 포함하는 조 활성 분획에 대해서도 하기 분취 조건(B3)에서 HPLC를 통해 분획하여, 용출되는 분획을 개별적으로 수집하여, 농축한 후, 11107J를 주성분으로 하는 분획, 및 11107K를 주성분으로 하는 분획을 얻었다. 각각의 분획을 하기 분 취 조건(B4)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 활성 물질을 용출시킨 뒤, 농축 건고시켜, 11107J(1.8 mg) 및 11107K(1 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(B1)
칼럼: YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(2:8-10:0, v/v, 0-50분, 직선 구배)
HPLC 분취 조건(B2)
칼럼: YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6-7:3, v/v, 0-50분, 직선 구배)
HPLC 분취 조건(B3)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7-7:3, v/v, 0-50분, 직선 구배)
HPLC 분취 조건(B4)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(2:8-10:0, v/v, 0-40분, 직선 구배)
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(b1):
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-307, φ4.6mm×75mm(YMC사 제조)
온도: 30℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/0.15% 인산이수소칼륨(pH3.5)(2:8-8:2, v/v, 0-50분, 직선 구배)
유지 시간:
11107H: 16.2분
11107I: 16.9분
HPLC 분석 조건(b2):
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107J: 11.2분
11107K: 11.9분
[실시예 A11] 11107H의 물리화학적 성질
11107H의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107H는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 534, ESI-MS m/z 533(M-H)-, 557(M+Na)+
3. 분자식: C30H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3478, 2968, 1732, 1718, 1455, 1370, 1243, 1173
7. 1H-NMR 스펙트럼(C5D5N, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.85(3H, d, J=6.9Hz), 1.07(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.15(3H, d, J=7.3Hz), 1.45(1H, m), 1.55(1H, m), 1.57(3H, s), 1.65-1.79(3H, m), 1.82(3H, s), 2.00(3H, s), 2.54(1H, m), 2.64(1H, m), 2.72(1H, dd, J=2.5, 12.7Hz), 2.90(2H, m), 3.02(1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 3.98(1H, m), 4.86(1H, m), 5.34(1H, d, J=10.7Hz), 5.53(1H, d, J=9.8Hz), 5.59(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72(1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 6.18(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.32(1H, d, J=10.8Hz), 6.42(1H, dd, J=2.4, 15.2Hz), 6.46(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00112
[실시예 A12] 11107I의 물리화학적 성질
11107I의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107I는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, ESI-MS m/z 549(M-H)-
3. 분자식: C31H50O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물 에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(C5D5N, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.8Hz), 1.04-1.10(9H, m), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.45(1H, m), 1.47(3H, s), 1.56(1H, m), 1.65-1.79(4H, m), 1.80(3H, s), 1.82(1H, m), 1, 95(1H, m), 2.11(1H, m), 2.30(2H, m), 2.55(1H, m), 2.66(1H, m), 2.71(1H, dd, J=3.4, 14.1Hz), 2.77(1H, dd, J=4.2, 14.1Hz), 2.89(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.01(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.97(1H, m), 4.10(1H, m), 5.33(1H, d, J=10.7Hz), 5.56(1H, d, J=9.8Hz), 5.73(1H, dd, J=7.8, 14.6Hz), 5.82(1H, dd, J=10.3, 15.2Hz), 6.28(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.34(1H, d, J=11.2Hz), 6.46(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz)
Figure 112009044992584-PAT00113
[실시예 A13] 11107J의 물리화학적 성질
11107J의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107J는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 523(M+H)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3386, 2969, 1731, 1714, 1455, 1371, 1249, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.9Hz), 0.92(3H, d, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.15(1H, m), 1.18(3H, d, J=6.4Hz), 1.19(3H, s), 1.35-1.68(6H, m), 1.75(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.43-2.60(4H, m), 2.62(1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 2.71(1H, dt, J=2.5, 5.9Hz), 3.74-3.81(2H, m), 5.04(2H, d, J=9.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, dd, J=1.0, 10.7Hz), 6.32(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00114
[실시예 A14] 11107K의 물리화학적 성질
11107K의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107K는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3461, 2965, 1735, 1712, 1455, 1372, 1242, 1169
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.91(3H, d, J=7.3Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.09(3H, d, J=6.9Hz), 1.11(3H, s), 1.21(1H, m), 1.42-1.66(6H, m), 1.76(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.44-2.58(3H, m), 2.61(1H, dd, J=3.7, 12.9Hz), 2.66(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.73(1H, dt, J=2.2, 6.0Hz), 3.50-3.57(2H, m), 4.15(1H, m), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.09(1H, d, J=10.3Hz), 5.53(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.64-5.70(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
Figure 112009044992584-PAT00115
[실시예 A15]
배양액(86 ℓ)을 소형 필터 프레스를 이용하여 여과하고(수세: 10 ℓ), 여과액 및 세정액(94 ℓ)과 균체(습윤 중량 14.5kg)로 분리하였다. 여과액 및 세정액은 톨루엔(50 ℓ)으로 추출하였다. 균체를 메탄올(50 ℓ)로 추출한 후, 여과하여(메탄올 세정: 10 ℓ), 메탄올 추출액을 얻었다. 감압 하에서, 메탄올 추출액 중 메탄올을 제거한 후, 톨루엔(10 ℓ)으로 추출하였다. 각각의 톨루엔층을 수세한 후, 조합하여 농축하고, 활성 분획을 포함하는 톨루엔 추출물 69.4 g을 얻었다. 이 톨루엔 추출물을 메탄올(400 ㎖)에 용해시킨 후, 10% 식염수(400 ㎖)를 첨가하 고, 노르말 헥산(400 ㎖×2)으로 세정한 후, 아세트산에틸(400 ㎖×2)로 추출하여, 수세한 후, 감압 하에서 농축하여, 12.1 g의 조 활성 분획을 얻었다. 이 조 활성 분획을 아세트산에틸 및 노르말 헥산(1:1; v/v)의 혼합액에 용해시키고, 실리카겔 크로마토그래피(Kiesel gel 60, 120g)에 가하였다. 이 칼럼을 아세트산에틸 및 노르말 헥산(1:1; v/v)의 혼합액(1000 ㎖)으로 세정한 후, 아세트산에틸 및 노르말 헥산(2:1; v/v)의 혼합액(600 ㎖), 아세트산에틸과 노르말 헥산(8:2; v/v)의 혼합액(1000 ㎖), 및 아세트산에틸(500 ㎖)로 용출시켜, 300 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 A), 300 ㎖에서 1080 ㎖까지 용출된 분획(조제 11107B 분획), 및 1080 ㎖에서 2010 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 B)을 수집하고, 각각 감압 하에서 농축하여, 조 활성 분획 A 519 mg, 조제 11107B 분획 5.96 g, 및 조 활성 분획 B 681 mg을 얻었다.
[실시예 A16]
배양액(86 ℓ)에 아세톤(18 ℓ)을 첨가하고 교반 추출한 후, 연속 원심 여과기로 여과하였다. 얻어진 아세톤 추출액(106 ℓ)을 다이아이온 HP-20 칼럼(11 ℓ)에 흡착시키고, 5% 아세톤(10 ℓ), 40% 아세톤(30 ℓ), 60% 아세톤(60 ℓ), 80% 아세톤(80 ℓ)으로 용출시켰다. 60% 아세톤 분획(30 ℓ)을 농축한 후, 톨루엔(10 ℓ)으로 추출한 뒤, 톨루엔층을 감압 하에서 농축하여, 조 활성 분획 17.6 g을 얻었다. 이 조 활성 분획 중, 5.0 g을 톨루엔에 용해시켜, 실리카겔 크로마토그래피(Kiesel gel 60, 350 g)에 가하였다. 이 칼럼을 톨루엔(350 ㎖)으로 세정한 후, 톨루엔 및 아세톤(3: 1, v/v)의 혼합액(4000 ㎖), 톨루엔 및 아세톤(1:1, v/v)의 혼합액(1000 ㎖)으로 용출시키고, 1100 ㎖에서 1700 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 A), 1700 ㎖에서 4000 ㎖까지 용출된 분획(조제 11107B 분획), 및 4000 ㎖에서 5000 ㎖까지 용출된 분획(조 활성 분획 B)을 수집하고, 각각을 감압 하에서 농축하여, 조 활성 분획 A 640 mg, 조제 11107B 분획 3.32 g, 및 조 활성 분획 B 466 mg을 얻었다.
[실시예 A17] 11107L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AP, AQ, 및 AR의 정제
얻어진 조 활성 분획 A를 하기의 분취 조건(C1) 또는 (C2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하여, 11107L(8.6 mg), 11107M(6.8 mg), 11107N(5.4 mg), 11107AP(3.4 mg), 및 11107AR(1.8 mg)를 얻었다. 또한, 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 후, 추가로 박층 크로마토그래피[톨루엔/아세톤(2:1, v/v)]에 가해 정제하여, 11107X(11.1 mg), 11107Y(6.5 mg), 11107AL(1.8 mg), 11107AM(2.7 mg), 11107AN(0.6 mg), 및 11107AQ(6.0 mg)를 얻었다.
조제 11107B 분획(5.96g)을 하기 분취 조건(C3)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107T, 11107U, 11107W, 11107Z, 11107AA, 11107AC, 11107AH, 및 11107AI를 포함하는 조 활성 분획 C(100 mg)를 얻었다. 얻어진 조 활성 분획 C 중 35 mg을 하기 분취 조건(C4)에서 추가로 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107T를 포함하는 분획, 11107AA 및 11107U를 포함하는 분획, 11107W, 11107Z, 및 11107AC를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107T를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C5)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107T 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107T(0.8 mg)를 얻었다. 11107AA 및 11107U를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C5)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AA 용액 및 11107U 용액을 얻은 후, 각각의 용매를 제거함으로써 11107AA(0.2 mg) 및 11107U(1.0 mg)를 얻었다. 11107W, 11107Z, 및 11107AC를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C5)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107W 용액, 11107Z 용액, 및 11107AC 용액을 얻은 후, 각각의 용매를 제거함으로써 11107W(1.3 mg), 11107Z(1.1 mg), 및 11107AC(0.4 mg)를 얻었다. 또한, 얻어진 조 활성 분획 C의 나머지 전량을 하기 분취 조건(C6)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AH를 포함하는 분획, 및 11107AI를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107AH를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C7)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AH 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AH(0.3 mg)를 얻었다. 11107AI를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C8)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AI 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AI(0.5 mg)를 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 B(1.15g)을 테트라하이드로퓨란-50% 수성 아세토니트릴(1:2; v/v)의 혼합액 20 ㎖에 용해시켜, ODS 칼럼 크로마토그래피(ODS-AM 120-S50 YMC사 제조, 750 g)에 가하였다. 이 칼럼을 아세토니트릴 및 물(45:55; v/v)의 혼합액(5 ℓ)으로 용출시켜, 1300 ㎖에서 1800 ㎖까지 용출된 11107O, 11107P, 11107Q, 11107R, 11107AF, 및 11107AG를 포함하는 조 활성 분획 B1, 2160 ㎖에서 2400 ㎖까지 용출된 11107S 및 11107V를 포함하는 조 활성 분획 B2, 그리고 2565 ㎖에서 3300 ㎖까지 용출된 11107AD, 11107AE, 11107AJ, 및 11107AK를 포함하는 조 활성 분획 B3을 수집하고, 각각을 감압 하에서 농축 건고시켜, 조 활성 분획 B1 50 mg, 조 활성 분획 B2 236 mg, 및 조 활성 분획 B3 67.5 mg을 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 B1 38.6 mg을 이용하여, 하기 분취 조건(C9)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AF를 포함하는 분획, 11107O를 포함하는 분획, 11107P를 포함하는 분획, 11107Q를 포함하는 분획, 11107R를 포함하는 분획, 및 11107AG을 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107AF를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C10)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AF 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AF(0.3 mg)를 얻었다. 11107O를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C11)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107O 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107O(0.5 mg)를 얻었다. 11107P를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C11)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107P 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107P(1.3 mg)를 얻었다. 11107Q를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C6)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107Q 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107Q(0.6 mg)를 얻었다. 11107R을 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C6)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107R 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107R(0.6 mg)을 얻었다. 11107AG를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C12)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AG 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AG(1.0 mg)를 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 B2 200 mg을 이용하여, 하기 분취 조건(C13)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 반복하여, 11107S를 포함하는 분획, 11107AB를 포함하는 분획, 및 11107V(0.5 mg)를 얻었다. 11107S를 포함하는 분획에 대해서는 하기 분취 조건(C14)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하여, 11107S 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107S(1.2 mg)를 얻었다. 동일한 방식으로 11107AB를 포함하는 분획(20 mg)을 이용하여, 하기 분취 조건(C15)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하여, 11107AB 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AB(14 mg)를 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 B3(67.5 mg)을 하기 분취 조건(C16)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AD를 포함하는 분획, 11107AE를 포함하는 분획, 11107AJ와 11107AK를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107AD를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(C17, C18, C17)의 순으로 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 반복함으로써, 11107AD(4.1 mg)를 얻었다. 또한, 11107AE를 포함하는 분획을 하기 분취 조건(C17)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 2회 반복함으로써, 11107AE(8.2 mg)를 2개의 호변이성체인 11107AEa 및 11107AEb의 1:1 혼합물로서 얻었다. 또한, 11107AJ와 11107AK를 포함하는 분획을 하기 분취 조건(C17)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래 피(HPLC)에 가하고, 11107AJ 및 11107AK를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 각각의 분획에 대해 하기 분취 조건(C18, C17)의 순으로 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 반복함으로써, 11107AJ(0.5 mg) 및 11107AK(0.9 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(C1)
칼럼: CAPCELL PAK C18 UG120, φ30mm×250mm(시세이도사 제조)
유속: 20 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 UG120, φ30mm×250mm(시세이도사 제조)
유속: 20 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C3)
칼럼: Inertsil ODS-3, φ50mm×250mm(지에루 사이언스사 제조)
온도: 실온
유속: 40 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(45:55, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C4)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C5)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C6)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C7)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C8)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C9)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C10)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C11)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C12)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C13)
칼럼: YMC J' sphere ODS-H80 JH-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 20 ㎖/분
검출: 215nm
용출액: 아세토니트릴/물(32:68, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C14)
칼럼: YMC J'sphere ODS-H80, JH-323, φ10mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 215nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C15)
칼럼: YMC J'sphere ODS-H80 JH-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 20 ㎖/분
검출: 215 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(C16)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(35:65-4:6, v/v, 0-50분, 직선 구배), 아세토니트릴/물(4:6, v/v, 50-70분, 등용매)
HPLC 분취 조건(C17)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(65:35-7:3, v/v, 0-40분, 직선 구배)
HPLC 분취 조건(C18)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 실온
유속: 10 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 11107B 및 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(c1)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107B: 16.4분
11107L: 22.2분
11107M: 36.0분
11107N: 18.1분
11107R: 7.6분
11107X: 23.8분
11107Y: 23.6분
11107AL: 32.0분
11107AM: 30.3분
11107AN: 38.7분
11107AP: 60.4분
11107AQ: 64.7분
11107AR: 15.2분
HPLC 분석 조건(c2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
유지 시간:
11107T: 13.0분
11107U: 14.4분
11107W: 15.4분
11107Z: 15.9분
11107AA: 12.4분
11107AC: 12.7분
11107AI: 18.3분
HPLC 분석 조건(c3)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AH: 10.3분
HPLC 분석 조건(c4)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107O: 20.2분
11107Q: 25.2분
11107AF: 17.7분
HPLC 분석 조건(c5)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-307, φ4.6mm×75mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 1.5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
유지 시간:
11107P: 5.8분
HPLC 분석 조건(c6)
칼럼: YMC Pack Ph A-407, φ4.6mm×75mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AG: 6.5분
HPLC 분석 조건(c7)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 254 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107V: 9.6분
11107AB: 10.8분
HPLC 분석 조건(c8)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1.5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
11107S: 6.6분
HPLC 분석 조건(c9)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 실온
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AD: 15.6분
11107AE: 14.7분(11107AEa), 15.4분(11107AEb)
11107AJ: 12.9분
11107AK: 13.4분
[실시예 A18] 11107L의 물리화학적 성질
11107L의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107L은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 594, FAB-MS m/z 617(M+Na)+, 593(M-H)-
3. 분자식: C32H50O10
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3470, 2970, 1735, 1718, 1456, 1373, 1236, 1175
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.6Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.18-1.22(4H, m), 1.42-1.52(3H, m), 1.65-1.69(1H, m), 1.70-1.74(2H, m), 1.77(3H, d, J=0.7Hz), 2.06(3H, s), 2.08(3H, s), 2.46-2.50(1H, m), 2.52(1H, dd, J=4.4, 15.0Hz), 2.55-2.62(1H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.77(1H, dd, J=3.3, 15.0Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 3.73-3.75(1H, m), 4.98(1H, dd, J=3.1, 10.7Hz), 5.08(1H, d, J=9.9Hz), 5.11(1H, d, J=11.0Hz), 5.60(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.74(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.33(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00116
[실시예 A19] 11107M의 물리화학적 성질
11107M의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107M은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 578, FAB-MS m/z 577(M-H)-
3. 분자식: C32H50O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3498, 2970, 1731, 1719, 1456, 1374, 1254, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.89(3H, d, J=6.6Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.20(4H, m), 1.42-1.55(5H, m), 1.60-1.66(3H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.04(3H, s), 2.06(3H, s), 2.44-2.52(1H, m), 2.54-2.58(1H, m), 2.60(1H, dd, J=3.7, 14.8Hz), 2.62(1H, dd, J=5.9, 14.8Hz), 2.64(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.8Hz), 4.82-4.84(1H, m), 4.98(1H, d, J=10.6Hz), 5.02(1H, d, J=9.6Hz), 5.57(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=9.4, 15.0Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00117
[실시예 A20] 11107N의 물리화학적 성질
11107N의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107N은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 594, FAB-MS m/z 595(M+H)+, 617(M+Na)+
3. 분자식: C32H50O10
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3480, 2964, 1740, 1719, 1456, 1371, 1244, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.2Hz), 0.90(3H, d, J=6.6Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.22(1H, m), 1.42-1.52(5H, m), 1.55-1.65(3H, m), 1.75(3H, d, J=0.7Hz), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.45-2.50(1H, m), 2.51(1H, d, J=4.4Hz), 2.53(1H, d, J=3.3Hz), 2.54-2.62(1H, m), 2.65(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.6, 6.2Hz), 3.51(1H, dt, J=8.8, 4.8Hz), 3.75-3.81(1H, m), 4.00(1H, d, J=11.4Hz), 4, 14(1H, d, J=11.4Hz), 5.05(1H, d, J=10.6Hz), 5.21(1H, d, J=9.5Hz), 5.63(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.65(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.72(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00118
[실시예 A21] 11107O의 물리화학적 성질
11107O의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107O는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 554, FAB-MS m/z 555(M+H)+, 577(M+Na)+
3. 분자식: C30H50O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3419, 2966, 1733, 1716, 1457, 1374, 1258, 1176
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.3Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.34-1.44(3H, m), 1.51(2H, m), 1.54-1.71(3H, m), 1.75(3H, s), 1.90(1H, m), 2.06(3H, s), 2.53(2H, m), 2.56(2H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.57(1H, m), 3.78(1H, m), 5.05(2H, d, J=10.3Hz), 5.57(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.61(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00119
[실시예 A22] 11107P의 물리화학적 성질
*11107P의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107P는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3290, 2969, 1734, 1716, 1457, 1374, 1247, 1177
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.3Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.22(1H, m), 1.28-1.67(6H, m), 1.75(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.44(1H, m), 2.53-2.57(3H, m), 2.74(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 2.83(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.09(1H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 3.52(1H, m), 3.78(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.7Hz), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.701(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.703(1H, dd, J=7.3, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.37(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00120
[실시예 A23] 11107Q의 물리화학적 성질
11107Q의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107Q는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, FAB-MS m/z 551(M+H)+, 573(M+Na)+
3. 분자식: C30H46O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3384, 2970, 1732, 1716, 1670, 1456, 1374, 1258, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.4Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.31(3H, d, J=6.8Hz), 1.34-1.46(3H, m), 1.53-1.71(3H, m), 1.75(3H, s), 1.77(3H, s), 2.06(3H, s), 2.50-2.57(4H, m), 3.79(1H, m), 4.48(1H, m), 4.94(1H, q, J=6.8Hz), 5.045(1H, d, J=11.2Hz), 5.047(1H, d, J=9.3Hz), 5.57(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.63(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.35(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz), 6.54(1H, d, J=8.3Hz)
Figure 112009044992584-PAT00121
[실시예 A24] 11107R의 물리화학적 성질
11107R의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107R은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, FAB-MS m/z 495(M+H)+, 517(M+Na)+
3. 분자식: C27H42O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물 에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3385, 2968, 1734, 1716, 1457, 1373, 1245, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.34-1.52(3H, m), 1.52-1.68(3H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.47-2.53(4H, m), 2.64(1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 2.83(1H, dt, J=2.5, 6.1Hz), 3.45(1H, dq, J=6.4, 6.8Hz), 3.78(1H, m), 5.05(2H, d, J=9.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00122
[실시예 A25] 11107S의 물리화학적 성질
11107S의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107S는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 492, ESI-MS m/z 515(M+Na)+, 493(M+H)+
3. 분자식: C28H44O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.9Hz), 0.94(3H, d, J=7.1Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.7Hz), 1.25(1H, m), 1.38(3H, s), 1.45-1.60(3H, m), 1.67(1H, dt, J=13.7, 5.8Hz), 1.77(3H, s), 2.40-2.55(2H, m), 2.57(1H, dd, J=2.7, 13.4Hz), 2.67(1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 2.70(1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 2.76(1H, dt, J=2.2, 5.8Hz), 3.55(1H, dt, J=8.8, 4.4Hz), 3.71(1H, d, J=9.4Hz), 4.54(1H, m), 5.01(1H, d, J=10.5Hz), 5.18(1H, dd, J=9.3, 15.2Hz), 5.59(1H, dd, J=9.4, 15.2Hz), 5.61(1H, dd, J=1.8, 15.4Hz), 5.68(1H, dd, J=8.3, 15.0Hz), 5.74(1H, dd, J=3.2, 15.4Hz), 6.07(1H, d, J=10.7Hz), 6.35(1H, dd, J=10.7, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00123
[실시예 A26] 11107T의 물리화학적 성질
11107T의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107T는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 545(M+Na)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3421, 2965, 1734, 1718, 1457, 1370, 1244, 1175
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.28-1.42(2H, m), 1.42-1.68(8H, m), 1.75(3H, s), 2.06(3H, s), 2.48-2.57(4H, m), 2.74(1H, ddd, J=2.4, 4.9, 5.9Hz), 2.85(1H, ddd, J=2.4, 4.4, 7.3Hz), 3.64(1H, m), 3.78(1H, m), 5.047(1H, d, J=9.8Hz), 5.052(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.69(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.32(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00124
[실시예 A27] 11107U의 물리화학적 성질
11107U의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107U는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 545(M+Na)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3461, 2967, 1732, 1715, 1455, 1372, 1247, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.95(3H, t, J=7.8Hz), 1.19(3H, s), 1.26(1H, m), 1.34-1.42(2H, m), 1.42-1.56(2H, m), 1.56-1.72(4H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.29(2H, m), 2.52-2.56(3H, m), 2.70(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.76(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.53(1H, m), 3.78(1H, m), 5.05(2H, d, J=10.3Hz), 5.56(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.79(1H, dt, J=15.1, 7.1Hz), 6.09(1H, d, J=10.7Hz), 6.34(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00125
[실시예 A28] 11107V의 물리화학적 성질
11107V의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107V는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, ESI-MS m/z 517(M+Na)+, 495(M+H)+
3. 분자식: C28H46O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.93(3H, d, J=6.9Hz), 0.94(3H, d, J=7.1Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.13(3H, d, J=6.9Hz), 1.09(1H, m), 1.23(1H, m), 1.26(3H, s), 1.30(1H, m), 1.44-1.70(6H, m), 1.68(1H, dt, J=13.7, 5.7Hz), 1.79(3H, s), 2.27(1H, m), 2.45(1H, dd, J=5.3, 13.6Hz), 2.50-2.56(2H, m), 2.59(1H, dd, J=3.2, 13.6Hz), 2.70(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 2.76(1H, dt, J=2.1, 5.7Hz), 3.02(1H, m), 3.25(1H, dq, J=10.9, 7.0Hz), 3.55(1H, dt, J=8.7, 4.5Hz), 3.82-3.88(1H, m), 5.31(1H, d, J=10.9Hz), 5.74(1H, dd, J=8.4, 15.1Hz), 6.18(1H, d, J=10.8Hz), 6.36(1H, dd, J=10.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00126
[실시예 A29] 11107W의 물리화학적 성질
11107W의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107W는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 523(M+H)+, 545(M+Na)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3463, 2967, 1734, 1715, 1456, 1373, 1245, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(3H, d, J=7.3Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.20(1H, m), 1.32-1.42(2H, m), 1.42-1.54(3H, m), 1.54-1.67(3H, m), 2.06(3H, s), 2.37-2.53(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.52(1H, m), 3.79(1H, m), 5.04(1H, d, J=9.8Hz), 5.09(1H, dd, J=8.3, 10.7Hz), 5.52(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.56(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.67(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.69(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 6.10(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 6.29(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00127
[실시예 A30] 11107X의 물리화학적 성질
11107X의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107X는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, FAB-MS m/z 573(M+Na)+, 549(M-H)-
3. 분자식: C31H50O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3479, 2967, 1733, 1716, 1457, 1374, 1243, 1178
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=6.6Hz), 1.18-1.22(7H, m), 1.33-1.35(2H, m), 1.43-1.52(3H, m), 1.59-1.63(1H, m), 1.59-1.70(2H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 2.06(3H, s), 2.45-2.50(1H, m), 2.53-2.60(1H, m), 2.60-2.64(1H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.48-3.53(2H, m), 5.00(1H, d, J=11.0Hz), 5.02(1H, d, J=9.9Hz), 5.55(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=9.4, 15.0Hz), 5.70(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00128
[실시예 A31] 11107Y의 물리화학적 성질
11107Y의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107Y는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 536, FAB-MS m/z 559(M+Na)+, 535(M-H)-
3. 분자식: C30H48O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3442, 2965, 1733, 1716, 1457, 1373, 1241, 1167
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.86(3H, d, J=7.0Hz), 0.90(3H, d, J=7.3Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 0.95(3H, d, J=6.6Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.20(1H, m), 1.43-1.52(5H, m), 1.60-1.64(1H, m), 1.75(3H, d, J=1.1Hz), 2.00(3H, s), 2.01-2.04(1H, m), 2.47-2.52(1H, m), 2.53-2.55(1H, m), 2.56(1H, d, J=4.0Hz), 2.61(1H, d, J=3.3Hz), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.1, 4.8Hz), 3.76(1H, dt, J=3.6, 12.5Hz), 4.09-4.12(1H, m), 4.88(1H, d, J=9.2Hz), 5.05(1H, d, J=10.6Hz), 5.42(1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.50(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 6.08(1H, d, J=10.3Hz), 6.32(1H, dd, J=10.3, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00129
[실시예 A32] 11107Z의 물리화학적 성질
11107Z의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107Z는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 523(M+H)+, 545(M+Na)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3423, 2965, 1733, 1716, 1457, 1373, 1242, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, s), 1.21(1H, m), 1.36-1.42(2H, m), 1.42-1.54(3H, m), 1.54-1.66(3H, m), 1.79(3H, s), 2.07(3H, s), 2.40(2H, m), 2.46(1H, m), 2.57(2H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.73(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.52(1H, m), 3.79(1H, m), 5.05(1H, d, J=9.3Hz), 5.47(1H, dd, J=3.4, 11.2Hz), 5.63(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.69(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.74(1H, ddd, J=3.4, 9.8, 15.1Hz), 6.07(1H, d, J=10.8Hz), 6.31(1H, dd, J=10.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00130
[실시예 A33] 11107AA의 물리화학적 성질
11107AA의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AA는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 534, FAB-MS m/z 535(M+H)+, 557(M+Na)+
3. 분자식: C30H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3414, 2971, 1733, 1716, 1457, 1374, 1257, 1175
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.059(3H, t, J=7.3Hz), 1.060(3H, d, J=6.3Hz), 1.19(3H, s), 1.32-1.44(3H, m), 1.52-1.68(3H, m), 1.72(3H, d, J=1.5Hz), 1.75(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.49-2.57(4H, m), 2.72(2H, m), 3.78(1H, m), 4.47(1H, m), 5.046(1H, d, J=10.7Hz), 5.047(1H, d, J=9.3Hz), 5.57(1H, dd, J=9.9, 15.1Hz), 5.63(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=11.2Hz), 6.33(1H, dd, J=11.2, 15.1Hz), 6.56(1H, dd, J=1.0, 8.3Hz)
Figure 112009044992584-PAT00131
[실시예 A34] 11107AB의 물리화학적 성질
11107AB의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AB는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 551(M-H)-
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3460, 2964, 1732, 1716, 1456, 1374, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.21(1H, m), 1.30-1.70(8H, m), 1.75(3H, d, J=1.0Hz), 2.08(3H, s), 2.45-2.65(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.51(1H, m), 3.75(1H, m), 3.86(1H, d, J=9.8Hz), 4.07(1H, d, J=11.7Hz), 4.34(1H, d, J=11.7Hz), 5.04(1H, d, J=10.7Hz), 5.44(1H, dd, J=9.7, 15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.74(1H, dd, J=9.8, 15.4Hz), 6.09(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
Figure 112009044992584-PAT00132
[실시예 A35] 11107AC의 물리화학적 성질
11107AC의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AC는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 492, FAB-MS m/z 493(M+H)+, 515(M+Na)+
3. 분자식: C28H44O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(3H, d, J=6.8Hz), 1.01(3H, t, J=7.1Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.09(3H, d, J=7.3Hz), 1.27(3H, s), 1.32-1.38(2H, m), 1.44(1H, m), 1.52-1.62(2H, m), 1.67(1H, m), 1.75(3H, d, J=2.0Hz), 2.32(1H, dq, J=8.3, 6.8Hz), 2.48(1H, m), 2.51(2H, m), 2.54-2.61(3H, m), 2.73-2.78(2H, m), 3.70(1H, d, J=9.8Hz), 3.76(1H, m), 5.03(1H, d, J=10.7Hz), 5.38(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.72(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.09(1H, d, J=11.2Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00133
[실시예 A36] 11107AD의 물리화학적 성질
11107AD의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AD는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다. 또한, 본 화합물은 11107B의 3번 위치 수산기의 입체 이성체이다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 536, FAB-MS m/z 559(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3420, 2960, 1730, 1460, 1380, 1240, 1140
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.86(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.3Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.16(3H, s), 1.20(1H, m), 1.36-1.72(8H, m), 1.75(3H, s), 2.06(3H, s), 2.42-2.63(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 7.8Hz), 2.73(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.8, 4.4Hz), 4.23(1H, m), 5.01(1H, d, J=9.8Hz), 5.04(1H, d, J=10.7Hz), 5.49(1H, dd, J=10.0, 15.1Hz), 5.67(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.71(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.08(1H, d, J=10.7Hz), 6.34(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00134
[실시예 A37] 11107AE의 물리화학적 성질
11107AE의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AE는 하기에 제시한 2개의 호변이성체인 11107AEa 및 11107AEb의 1:1 혼합물로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 522, FAB-MS m/z 545(M+Na)+
3. 분자식: C29H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3420, 2960, 1735, 1720, 1460, 1375, 1245, 1170
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
11107AEa: 0.90(3H, d, J=6.6Hz), 0.91(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.6Hz), 1.20(1H, m), 1.36-1.68(8H, m), 1.75(3H, s), 2.05(3H, s), 2.47(1H, m), 2.48(1H, dd, J=4.6, 14.1Hz), 2.58(1H, dd, J=3.5, 14.1Hz), 2.62(1H, m), 2.66(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.73(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.1, 4.8Hz), 3.84(1H, m), 3.88(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.6Hz), 5.13(1H, dd, J=2.9, 9.9Hz), 5.59(1H, dd, J=9.7, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 15.1Hz), 5.71(1H, dd, J=9.7, 15.2Hz), 6.10(1H, d, J=10.6Hz), 6.33(1H, dd, J=10.6, 15.1Hz)
11107AEb: 0.91(3H, d, J=7.0Hz), 0.92(3H, d, J=7.7Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.6Hz), 1.20(1H, m), 1.42-1.68(8H, m), 1.76(3H, s), 2.09(3H, s), 2.40(1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.47(1H, m), 2.59(1H, dd, J=3.7, 13.9Hz), 2.62(1H, m), 2.66(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.73(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.1, 4.8Hz), 3.87(1H, m), 4.12(1H, dd, J=3.1, 9.7Hz), 5.01(1H, d, J=10.6Hz), 5.02(1H, m), 5.47(1H, dd, J=9.7, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 15.1Hz), 5.72(1H, dd, J=9.7, 15.2Hz), 6.10(1H, d, J=10.6Hz), 6.33(1H, dd, J=10.6, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00135
[실시예 A38] 11107AF의 물리화학적 성질
11107AF의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AF는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 496, FAB-MS m/z 497(M+H)+, 519(M+Na)+
3. 분자식: C27H44O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.96(3H, t, J=7.6Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.28-1.44(4H, m), 1.52-1.66(4H, m), 1.74(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.51-2.60(4H, m), 3.25(1H, m), 3.37(1H, dt, J=2.0, 4.9Hz), 3.78(1H, m), 5.04(1H, d, J=11.7Hz), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.78(1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 6.09(1H, d, J=10.7Hz), 6.32(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00136
[실시예 A39] 11107AG의 물리화학적 성질
11107AG의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AG는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 556, FAB-MS m/z 579(M+Na)+, 557(M+H)+, 555(M-H)-
3. 분자식: C30H52O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올): 말단 흡수
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3270, 2965, 1731, 1714, 1457, 1384, 1255, 1178
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.935(3H, d, J=6.8Hz), 0.939(3H, t, J=7.3Hz), 0.97(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.24(1H, m), 1.30-1.70(10H, m), 1.64(3H, s), 1.76(1H, m), 1.93(1H, m), 2.06(3H, s), 2.13(1H, m), 2.52(2H, m), 2.54(1H, m), 3.45(1H, dd, J=2.9, 7.8Hz), 3.56(1H, m), 3.60(1H, m), 3.78(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.7Hz), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.52-5.58(2H, m), 5.69(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00137
[실시예 A40] 11107AH의 물리화학적 성질
11107AH의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AH는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, FAB-MS m/z 495(M+H)+, 517(M+Na)+, 493(M-H)-
3. 분자식: C27H42O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물 에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올): 말단 흡수
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3367, 2973, 1733, 1716, 1456, 1374, 1257, 1175
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.96(3H, d, J=6.8Hz), 0.99(3H, d, J=6.8Hz), 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.18(3H, s), 1.28-1.42(5H, m), 1.60(2H, m), 2.06(3H, s), 2.08(2H, m), 2.25(1H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, m), 2.63(2H, m), 3.78(1H, m), 5.02-5.07(2H, m), 5.36(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.55(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.56(1H, d, J=15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.71(1H, dd, J=7.3, 15.1Hz), 5.76(1H, ddd, J=7.3, 7.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00138
[실시예 A41] 11107AI의 물리화학적 성질
11107AI의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AI는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 508, FAB-MS m/z 531(M+Na)+
3. 분자식: C29H48O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(6H, s), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(1H, m), 1.26(3H, s), 1.28-1.38(2H, m), 1.42-1.58(4H, m), 1.60-1.68(2H, m), 1.74(3H, s), 2.48(1H, m), 2.54-2.63(2H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.73(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.46-3.54(2H, m), 3.68(1H, d, J=9.8Hz), 4.99(1H, d, J=10.7Hz), 5.37(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.71(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.08(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00139
[실시예 A42] 11107AJ의 물리화학적 성질
11107AJ의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AJ는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 536, FAB-MS m/z 559(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3420, 2960, 1735, 1460, 1375, 1255, 1180
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 1.01(3H, d, J=6.3Hz), 1.02(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, d, J=6.3Hz), 1.19(3H, s), 1.36-1.42(2H, m), 1.54-1.68(2H, m), 1.73(3H, s), 2.00-2.08(5H, m), 2.25(2H, m), 2.53-2.60(3H, m), 3.27(1H, dd, J=4.9, 7.3Hz), 3.70(1H, dq, J=4.9, 6.3Hz), 3.78(1H, m), 5.04(1H, d, J=9.8Hz), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.34(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.41(1H, dt, J=15.1, 7.3Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.65(1H, dd, J=7.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.07(1H, d, J=11.2Hz), 6.33(1H, dd, J=11.2, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00140
[실시예 A43] 11107AK의 물리화학적 성질
11107AK의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AK는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 464, FAB-MS m/z 487(M+Na)+
3. 분자식: C27H44O6
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3300, 2960, 1725, 1715, 1455, 1370, 1255, 1020
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.10-1.74(11H, m), 1.75(3H, s), 2.32(1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 2.48(1H, m), 2.56(1H, m), 2.63(1H, dd, J=4.1, 13.7Hz), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.73(1H, dt, J=2.4, 6.3Hz), 3.51(1H, m), 3.89(1H, m), 3.98(1H, dt, J=3.9, 9.8Hz), 4.95(1H, d, J=10.7Hz), 5.32(1H, dd, J=9.5, 15.1Hz), 5.43(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.66(1H, dd, J=8.3, 14.9Hz), 6.08(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 14.9Hz)
Figure 112009044992584-PAT00141
[실시예 A44] 11107AL의 물리화학적 성질
11107AL의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AL은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 532, FAB-MS m/z 555(M+Na)+, 531(M-H)-
3. 분자식: C30H44O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3497, 2973, 1733, 1715, 1457, 1373, 1242, 1173
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.81(3H, d, J=7.2Hz), 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.05(3H, d, J=7.0Hz), 1.07(3H, d, J=7.3Hz), 1.25(3H, s), 1.39-1.43(1H, m), 1.63-1.68(1H, m), 1.71(3H, d, J=1.1Hz), 2.07(3H, s), 2.28-2.32(1H, m), 2.42-2.52(2H, m), 2.53-2.65(4H, m), 2.72-2.76(2H, m), 4.50-4.53(1H, m), 4.95(1H, d, J=10.6Hz), 4.99(1H, d, J=9.5Hz), 5.29(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.52(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.58(1H, dd, J=1.8, 15.4Hz), 5.63(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.67(1H, dd, J=2.9, 15.4Hz), 6.03(1H, d, J=11.0Hz), 6.31(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00142
[실시예 A45] 11107AM의 물리화학적 성질
11107AM의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AM은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 534, FAB-MS m/z 557(M+Na)+, 533(M-H)-
3. 분자식: C30H46O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3461, 2965, 1733, 1716, 1457, 1374, 1242, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=6.6Hz), 1.17-1.21(1H, m), 1.42-1.55(6H, m), 1.61-1.67(2H, m), 1.76(3H, d, J=1.1Hz), 2.00(3H, s), 2.19(1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 2.45-2.50(1H, m), 2.54(1H, d, J=4.8Hz), 2.56-2.61(1H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 2.70(1H, dd, J=4.0, 12.8Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.82(1H, d, J=4.8Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.06-4.12(1H, m), 4.99(1H, d, J=10.6Hz), 5.36(1H, d, J=9.5Hz), 5.62-5.69(3H, m), 6.10(1H, d, J=11.0Hz), 6.33(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00143
[실시예 A46] 11107AN의 물리화학적 성질
11107AN의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AN은 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 532, FAB-MS m/z 531(M-H)-
3. 분자식: C30H44O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물 에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.84(3H, d, J=7.0Hz), 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.18(1H, m), 1.42-1.51(3H, m), 1.60-1.65(1H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 2.02(3H, s), 2.45-2.53(3H, m), 2.62(1H, d, J=5.5Hz), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.71(1H, dt, J=2.2, 5.8Hz), 2.72(1H, dd, J=5.5, 13.2Hz), 2.96(1H, d, J=5.5Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.47(1H, m), 4.97(1H, d, J=10.6Hz), 5.39(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.43(1H, d, J=9.9Hz), 5.47(1H, dd, J=9.1, 15.0Hz), 5.64(1H, dd, J=8.8, 14.7Hz), 5.78(1H, dd, J=1.8, 15.4Hz), 5.86(1H, dd, J=3.2, 15.4Hz), 6.06(1H, d, J=10.6Hz), 6.31(1H, dd, J=10.6, 14.7Hz)
Figure 112009044992584-PAT00144
[실시예 A47] 11107AP의 물리화학적 성질
11107AP의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AP는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 576, FAB-MS m/z 575(M-H)-
3. 분자식: C32H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.83(3H, d, J=7.0Hz), 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.21(1H, m), 1.42-1.51(3H, m), 1.60-1.63(1H, m), 1.61(3H, s), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.06(3H, s), 2.10(3H, s), 2.45-2.52(2H, m), 2.58(2H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.47-4.52(1H, m), 4.97(1H, d, J=10.6Hz), 4.98(1H, d, J=9.5Hz), 5.37(1H, dd, J=10.0, 15.4Hz), 5.45(1H, dd, J=2.6, 15.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.5, 15.4Hz), 5.58(1H, dd, J=2.2, 15.8Hz), 5.64(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 6.04(1H, d, J=10.2Hz), 6.31(1H, dd, J=10.2, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00145
[실시예 A48] 11107AQ의 물리화학적 성질
11107AQ의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AQ는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 578, FAB-MS m/z 577(M-H)-
3. 분자식: C32H50O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3461, 2968, 1733, 1716, 1457, 1373, 1230, 1175
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.89(3H, d, J=6.6Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.22(1H, m), 1.42-1.52(5H, m), 1.55(3H, s), 1.56-1.66(3H, m), 1.75(3H, d, J=1.1Hz), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.45-2.50(1H, m), 2.49(2H, d, J=3.7Hz), 2.57-2.64(1H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51(1H, dt, J=8.4, 4.6Hz), 3.78-3.81(1H, m), 5.05(1H, d, J=10.6Hz), 5.13(1H, d, J=9.5Hz), 5.62(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.68(1H, dd, J=6.9, 15.0Hz)5.74(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.10(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00146
[실시예 A49] 11107AR의 물리화학적 성질
11107AR의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AR는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 394, ESI-MS m/z 811(2M+ Na)+
3. 분자식: C22H34O6
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.97(3H, d, J=7.0Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.29-1.36(2H, m), 1.59-1.61(2H, m), 1.75(3H, d, J=1.1Hz), 1.89-1.93(1H, m), 2.00(3H, s), 2.43(1H, dd, J=5.5, 14.2Hz), 2.51-2.58(2H, m), 3.75-3.81(1H, m), 4.27-4.33(1H, m), 4.91(1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 5.01(1H, d, J=10.6Hz), 5.42(1H, dd, J=8.8, 15.0Hz), 5.50(1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.77(1H, dd, J=6.2, 15.0Hz), 6.11(1H, d, J=11.0Hz), 6.45(1H, ddd, J=1.1, 11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00147
[실시예 A50] 11107AO, AS, AT, AU, 및 BC의 정제
조 활성 분획 B(970 mg)를 테트라하이드로퓨란-50% 수성 아세토니트릴(1:2; v/v)의 혼합액 20 ㎖에 용해시켜, ODS 칼럼 크로마토그래피(ODS-AM 120-S50YMC사 제조, 750 g)에 가하였다. 이 칼럼을 아세토니트릴 및 물(45:55; v/v)의 혼합액(5 ℓ)으로 용출시켜, 825 ㎖에서 1650 ㎖까지 용출된 11107AS, 11107AT, 11107AU, 및 11107BC를 포함하는 조 활성 분획 B4, 그리고 2400 ㎖에서 2565 ㎖까지 용출된 11107AO 포함하는 조 활성 분획 B5를 수집하고, 각각을 감압 하에서 농축 건고시켜, 조 활성 분획 B4 54 mg, 및 조 활성 분획 B5 25 mg을 얻었다.
얻어진 활성 분획 B4(34.7 mg)를 하기 분취 조건(D1)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AT를 포함하는 분획, 11107AS를 포함하는 분획, 11107AU 및 11107BC을 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107AT를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(D2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AT 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AT(2.8 mg)를 얻었다. 11107AS를 포함하는 분획에 대해서도 동일한 방식으로 하기 분취 조건(D2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 11107AS(1.8 mg)를 얻었다. 11107AU 및 11107BC을 포함하는 분획에 대해서는 하기 분취 조건(D3)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 11107AU 용액 및 11107BC 용액을 얻은 후, 각각의 용매를 제거함으로써 11107AU(1.1 mg) 및 11107BC(0.5 mg)을 얻었다. 또한, 얻어진 조 활성 분획 B5(24 mg)는 하기 분취 조건(D4)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AO 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AO(0.9 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(D1)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(D2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
*HPLC 분취 조건(D3)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(D4)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(d1)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-307, φ4.6mm×75mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AT: 6.9분
HPLC 분석 조건(d2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AS: 19.4분
11107AU: 34.3분
HPLC 분석 조건(d3)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BC: 31.0분
HPLC 분석 조건(d4)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AO: 11.6분
[실시예 A51] 11107AO의 물리화학적 성질
11107AO의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AO는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 492, FAB-MS m/z 515(M+Na)+
3. 분자식: C28H44O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3407, 2965, 1731, 1716, 1456, 1384, 1249, 1178
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.907(3H, d, J=6.8Hz), 0.912(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(1H, m), 1.44-1.55(5H, m), 1.61-1.72(2H, m), 1.76(3H, d, J=1.0Hz), 1.86(1H, m), 2.31(1H, dd, J=7.3, 13.7Hz), 2.48(1H, m), 2.53(1H, d, J=5.9Hz), 2.60(1H, ddq, J=9.3, 10.7, 6.8Hz), 2.64(1H, dd, J=3.4, 13.7Hz), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.73(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.02(1H, d, J=5.9Hz), 3.52(1H, dt, J=8.8, 4.9Hz), 3.97(1H, m), 4.20(1H, d, J=9.3Hz), 5.00(1H, d, J=10.7Hz), 5.49(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.62(1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.67(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00148
[실시예 A52] 11107AS의 물리화학적 성질
11107AS의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AS는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3403, 2968, 1732, 1715, 1457, 1373, 1256, 1177
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 1.00(3H, d, J=7.3Hz), 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.4Hz), 1.34-1.44(3H, m), 1.54-1.68(2H, m), 1.72(1H, m), 1.75(3H, d, J=1.0Hz), 2.06(3H, s), 2.14(1H, ddq, J=2.9, 5.4, 7.3Hz), 2.53(2H, m), 2.56(2H, m), 3.42(1H, dd, J=2.9, 4.4Hz), 3.53(1H, m), 3.65(1H, dq, J=4.4, 6.4Hz), 3.72(1H, dd, J=5.4, 8.3Hz), 3.78(1H, m), 5.05(1H, d, J=9.8Hz), 5.06(1H, d, J=10.7Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.61(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00149
[실시예 A53] 11107AT의 물리화학적 성질
11107AT의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AT는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다. 또한, 본 화합물은 11107AS의 퓨란환의 5번 위치 메틸기의 입체 이성체이다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3353, 2967, 1732, 1715, 1456, 1373, 1256, 1177
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.4Hz), 0.96(3H, d, J=7.3Hz), 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 1.19(3H, s), 1.34-1.44(3H, m), 1.54-1.67(2H, m), 1.73(1H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.29(1H, m), 2.52(2H, m), 2.56(2H, m), 3.49(1H, m), 3.75-3.81(2H, m), 3.86(1H, dd, J=4.9, 9.3Hz), 4.15(1H, dq, J=3.9, 6.3Hz), 5.047(1H, d, J=9.8Hz), 5.052(1H, d, J=10.7Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.61(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00150
[실시예 A54] 11107AU의 물리화학적 성질
11107AU의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AU는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3402, 2968, 1733, 1717, 1457, 1373, 1256, 1178
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.12(3H, s), 1.19(3H, s), 1.28-1.42(2H, m), 1.42-1.56(2H, m), 1.56-1.65(3H, m), 1.70(1H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.47(1H, m), 2.53(2H, m), 2.57(1H, tq, 9.8, 6.8Hz), 3.57(1H, dd, J=3.9, 9.8Hz), 3.62(1H, ddd, J=4.4, 6.8, 8.6Hz), 3.70(1H, d, J=6.8Hz), 3.78(1H, m), 5.05(2H, d, J=9.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.73(1H, dd, J=7.8, 15.1Hz), 6.08(1H, d, J=10.7Hz), 6.28(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00151
[실시예 A55] 11107BC의 물리화학적 성질
11107BC의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BC는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 496, FAB-MS m/z 519(M+Na)+, 495(M-H)-
3. 분자식: C27H44O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3361, 2965, 1723, 1458, 1383, 1249, 1174
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.97(3H, d, J=6.8Hz), 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.20(3H, s), 1.24-1.44(3H, m), 1.52-1.66(3H, m), 2.06(3H, s), 2.08(2H, m), 2.26(1H, m), 2.34(1H, m), 2.53(2H, m), 3.18(1H, dd, J=2.2, 10.8Hz), 3.78(1H, m), 5.04(1H, d, J=9.8Hz), 5.05(1H, m), 5.37(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.54-5.68(3H, m), 5.66(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.74(1H, dd, J=7.3, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00152
[실시예 A56] 11107AV, AW, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BE, BF, 및 BG의 정제
조 활성 분획 B(1.47 g)를 테트라하이드로퓨란-50% 수성 아세토니트릴(1:2; v/v)의 혼합액 20 ㎖에 용해시켜, ODS 칼럼 크로마토그래피(ODS-AM 120-S50 YMC사 제조, 750 g)에 가하였다. 이 칼럼을 아세토니트릴 및 물(45:55; v/v)의 혼합액(5 ℓ)으로 용출시켜, 1140 ㎖에서 1650 ㎖까지 용출된 11107AV, 11107AW, 11107AX, 11107AY, 11107AZ, 11107BA, 11107BB, 11107BD, 11107BE, 11107BF, 및 11107BG를 포함하는 조 활성 분획 B6을 수집하고, 감압 하에서 농축 건고시켜, 조 활성 분획 B6 87 mg을 얻었다.
얻어진 조 활성 분획 B6(81.7 mg)을 하기 분취 조건(E1)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107BB를 포함하는 분획, 11107BA를 포함하는 분획, 11107AW, 11107AX, 11107AY, 11107BG, 및 11107BE를 포함하는 분획, 11107AV를 포함하는 분획, 11107BD 및 11107BF를 포함하는 분획, 및 11107AZ를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하여, 용매를 제거하였다. 11107BB를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(E2, E3)의 순으로 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 반복하여, 11107BB(0.1 mg)을 얻었다. 11107BA를 포함하는 분획에 대해서는 추가로 하기 분취 조건(E3)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 11107BA(0.3 mg)를 얻었다. 11107AW, 11107AX, 11107AY, 11107BG, 및 11107BE를 포함하는 분획을 하기 분취 조건(E4)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AW 용액, 11107AX를 포함하는 분획, 11107AY를 포함하는 분획, 11107BG을 포함하는 분획, 및 11107BE를 포함하는 분획을 개별적으로 수집하였다. 11107AW 용액에 대해서는 용매를 제거함으로써 11107AW(0.6 mg)를 얻었다. 11107AY를 포함하는 분획의 용매를 제거한 후, 추가로 하기 분취 조건(E2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하여, 11107AY(0.2 mg)를 얻었다. 11107AX를 포함하는 분획에 대해서는 용매를 제거한 후, 추가로 하기 분취 조건(E2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행함으로써, 11107AX(0.5 mg)를 얻었다. 11107BG를 포함하는 분획에 대해서도 용매를 제거한 후, 하기 분취 조건(E2)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하여, 11107BG(0.2 mg)를 얻었다. 11107BE를 포함하는 분획의 용매를 제거한 후, 추가로 하기 분취 조건(E5, E4, E6)의 순으로 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 반복하여, 11107BE(0.2 mg)을 얻었다. 11107AV를 포함하는 분획에 대해서는 하기 분취 조건(E7)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행함으로써, 11107AV(0.5 mg)를 얻었다. 또한, 11107BD 및 11107BF를 포함하는 분획은 또한 하기 분취 조건(E8)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107BD를 포함하는 분획 및 11107BF를 포함하는 분획을 얻었다. 11107BD를 포함하는 분획을 추가로 하기 분취 조건(E7)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하고, 11107BD(0.1 mg)를 얻었으며, 11107BF를 포함하는 분획에 대해서도 추가로 하기 분취 조건(E7)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행함으로써 11107BF(0.1 mg)를 얻었다. 11107AZ를 포함하는 분획은 하기 분취 조건(E8)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107AZ 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107AZ(0.1 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(E1)
칼럼: YMC J'sphere ODS-M80 JM-343, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 아세토니트릴/물(3:7, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
*HPLC 분취 조건(E3)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E4)
칼럼: YMC-Pack Ph SH-443-5, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E5)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E6)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E7)
칼럼: YMC-Pack Ph SH-443-5, φ20mm×250mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
HPLC 분취 조건(E8)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ20mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 5 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(e1)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AV: 7.9분
11107AW: 6.8분
11107AX: 7.2분
11107AZ: 9.8분
11107BB: 6.1분
11107BG: 7.1분
HPLC 분석 조건(e2)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BA: 22.0분
HPLC 분석 조건(e3)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 200 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BE: 23.0분
HPLC 분석 조건(e4)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(6:4, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BD: 10.4분
11107BF: 9.1분
HPLC 분석 조건(e5)
칼럼: YMC Pack Ph A-402, φ4.6mm×150mm(YMC사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 메탄올/물(5:5, v/v) 등용매
유지 시간:
11107AY: 9.4분
[실시예 A57] 11107AV의 물리화학적 성질
11107AV의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AV는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, FAB-MS m/z 573(M+Na)+
3. 분자식: C30H46O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3421, 2972, 1733, 1716, 1457, 1373, 1254, 1175
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.92(3H, d, J=6.7Hz), 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.17(3H, d, J=7.2Hz), 1.23(3H, s), 1.35-1.45(5H, m), 1.55-1.72(2H, m), 1.68(1H, dd, J=6.5, 14.2Hz), 1.82(3H, d, J=1.1Hz), 1.93(1H, dd, J=5.2, 14.2Hz), 2.10(3H, s), 2.37(1H, dq, J=8.3, 7.2Hz), 2.56(2H, m), 2.58-2.64(3H, m), 2.80(1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 2.96(1H, dt, J=2.2, 5.2Hz), 3.83(1H, m), 5.09(1H, d, J=9.7Hz), 5.10(1H, d, J=10.8Hz), 5.61(1H, dd, J=9.9, 15.3Hz), 5.75(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 5.91(1H, d, J=15.3Hz), 6.18(1H, d, J=11.0Hz), 6.57(1H, dd, J=11.0, 15.3Hz)
Figure 112009044992584-PAT00153
[실시예 A58] 11107AW의 물리화학적 성질
11107AW의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AW는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.92(3H, d, J=6.8Hz), 0.97(3H, d, J=7.1Hz), 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, s), 1.24(3H, d, J=6.1Hz), 1.38-1.46(2H, m), 1.46-1.72(5H, m), 1.79(3H, d, J=0.7Hz), 2.10(3H, s), 2.52(1H, m), 2.57(2H, m), 2.61(1H, m), 2.71(1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 2.78(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.46(1H, dd, J=4.2, 7.1Hz), 3.72(1H, dq, J=7.1, 6.1Hz), 3.82(1H, m), 5.09(2H, d, J=10.0Hz), 5.60(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.70(1H, dd, J=8.3, 14.9Hz), 5.74(1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.13(1H, d, J=10.6Hz), 6.36(1H, dd, J=10.7, 14.9Hz)
Figure 112009044992584-PAT00154
[실시예 A59] 11107AX의 물리화학적 성질
11107AX의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AX는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, FAB-MS m/z 551(M+H)+, 573(M+Na)+
3. 분자식: C30H46O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.85(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, d, J=7.0Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.17(3H, d, J=6.7Hz), 1.25(1H, m), 1.30(3H, s), 1.47-1.60(2H, m), 1.77(3H, s), 2.12(3H, s), 2.45-2.52(2H, m), 2.57(1H, dd, J=2.5, 13.1Hz), 2.67(1H, dd, J=5.8, 13.1Hz), 2.77(1H, dd, J=2.2, 6.7Hz), 2.86(1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 3.12(1H, t, J=7.3Hz), 3.56(1H, dt, J=8.4, 4.3Hz), 4.56(1H, m), 5.00(1H, d, J=10.7Hz), 5.03(1H, d, J=9.4Hz), 5.34(1H, dd, J=9.7, 15.1Hz), 5.56(1H, dd, J=9.4, 15.1Hz), 5.63(1H, dd, J=2.0, 15.7Hz), 5.73(1H, dd, J=8.6, 14.9Hz), 5.82(1H, dd, J=3.1, 15.7Hz), 6.08(1H, d, J=10.6Hz), 6.39(1H, dd, J=10.6, 14.9Hz)
Figure 112009044992584-PAT00155
[실시예 A60] 11107AY의 물리화학적 성질
11107AY의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AY는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, FAB-MS m/z 495(M+H)+, 517(M+Na)+
3. 분자식: C27H42O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물 에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3405, 2973, 1733, 1716, 1457, 1374, 1257, 1176
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.92(3H, d, J=6.8Hz), 0.97(3H, t, J=7.6Hz), 1.16(3H, d, J=6.7Hz), 1.23(3H, s), 1.37-1.43(2H, m), 1.50-1.59(2H, m), 1.59-1.70(2H, m), 1.79(3H, s), 2.10(3H, s), 2.46(1H, ddq, J=8.1, 8.6, 6.7Hz), 2.56(2H, m), 2.61(1H, ddq, J=9.7, 11.5, 6.8Hz), 2.73(1H, dd, J=2.3, 7.0Hz), 2.81(1H, dt, J=2.3, 5.4Hz), 3.07(1H, dd, J=7.0, 8.1Hz), 3.83(1H, m), 5.085(1H, d, J=11.5Hz), 5.086(1H, d, J=9.7Hz), 5.61(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 5.70(1H, dd, J=8.6, 15.1Hz), 5.74(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 6.14(1H, d, J=10.8Hz), 6.40(1H, dd, J=10.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00156
[실시예 A61] 11107AZ의 물리화학적 성질
11107AZ의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107AZ는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 568, FAB-MS m/z 569(M+H)+, 591(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O10
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 2970, 1732, 1715, 1455, 1383, 1259, 1181
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.11(3H, s), 1.20(3H, d, J=5.9Hz), 1.42-1.68(5H, m), 1.76(3H, s), 2.06(3H, s), 2.45-2.65(4H, m), 2.67(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.75(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.42(1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.53(1H, dd, J=2.0, 11.7Hz), 3.68(1H, dq, J=7.3, 5.9Hz), 4.15(1H, m), 5.06(1H, d, J=9.8Hz), 5.09(1H, d, J=10.8Hz), 5.53(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.67(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.7Hz), 6.33(1H, dd, J=10.7, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00157
[실시예 A62] 11107BA의 물리화학적 성질
11107BA의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BA는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.85(3H, d, J=6.7Hz), 0.93(3H, d, J=7.0Hz), 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, s), 1.37(1H, m), 1.50-1.60(2H, m), 1.75(1H, m), 1.77(3H, s), 1.94(1H, m), 2.12(3H, s), 2.48(1H, m), 2.55-2.64(2H, m), 2.68(1H, dd, J=5.9, 13.5Hz), 3.50(2H, m), 3.61(1H, m), 4.58(1H, m), 5.01(1H, d, J=10.4Hz), 5.03(1H, d, J=9.7Hz), 5.34(1H, dd, J=9.9, 15.1Hz), 5.56(1H, dd, J=9.4, 15.3Hz)5.63(2H, m), 5.82(1H, dd, J=2.9, 15.5Hz), 6.08(1H, d, J=10.6Hz), 6.36(1H, dd, J=10.6, 14.7Hz)
Figure 112009044992584-PAT00158
[실시예 A63] 11107BB의 물리화학적 성질
11107BB의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BB는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 494, FAB-MS m/z 517(M+Na)+
3. 분자식: C27H42O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.92(3H, d, J=6.8Hz), 0.99(3H, t, J=7.6Hz), 1.23(3H, s), 1.32-1.50(5H, m), 1.52-1.58(2H, m), 1.58-1.72(3H, m), 1.82(3H, d, J=0.9Hz), 1.87(1H, dd, J=5.8, 14.0Hz), 2.10(3H, s), 2.57(2H, m), 2.62(1H, m), 2.69(1H, dt, J=2.3, 5.6Hz), 2.90(1H, dt, J=2.3, 5.8Hz), 3.83(1H, m), 5.09(1H, d, J=9.7Hz), 5.10(1H, d, J=9.9Hz), 5.61(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 5.75(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 5.91(1H, d, J=15.3Hz), 6.18(1H, d, J=11.0Hz), 6.57(1H, dd, J=11.0, 15.3Hz)
Figure 112009044992584-PAT00159
[실시예 A64] 11107BD의 물리화학적 성질
11107BD의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BD는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 480, FAB-MS m/z 503(M+Na)+
3. 분자식: C27H44O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 0.98(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.22(1H, m), 1.26(3H, s), 1.30-1.40(2H, m), 1.43-1.65(6H, m), 2.37(1H, m), 2.44(1H, m), 2.52(2H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.52(1H, m), 3.70(1H, d, J=9.8Hz), 3.77(1H, m), 5.08(1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 5.38(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.53(1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.69(2H, m), 6.10(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 6.28(1H, dd, J=10.3, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00160
[실시예 A65] 11107BE의 물리화학적 성질
11107BE의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BE는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 438, FAB-MS m/z 461(M+Na)+, 439(M+H)+, 437(M-H)-
3. 분자식: C24H38O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올): 말단 흡수
7. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) cm-1: 3447, 2970, 1734, 1717, 1457, 1374, 1259, 1174
8. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.96(3H, d, J=6.8Hz), 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.19(3H, d, J=7.3Hz), 1.28-1.44(2H, m), 1.53-1.66(2H, m), 2.03-2.07(5H, m), 2.24(1H, m), 2.33(1H, m), 2.52(2H, d, J=3.9Hz), 3.78(1H, m), 4.17(1H, m), 5.037(1H, d, J=9.8Hz), 5.042(1H, dd, J=8.3, 10.3Hz), 5.35(1H, dd, J=7.8, 15.1Hz), 5.48(1H, dd, J=6.4, 15.6Hz), 5.56(2H, m), 5.66(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=7.3, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00161
[실시예 A66] 11107BF의 물리화학적 성질
11107BF의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BF는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다. 또한, 본 화합물은 11107P의 17번 위치 수산기의 입체 이성체이다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 552, FAB-MS m/z 553(M+H)+, 575(M+Na)+
3. 분자식: C30H48O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.14(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.24(1H, m), 1.34-1.44(2H, m), 1.44-1.66(4H, m), 1.75(3H, s), 2.06(3H, s), 2.47-2.60(4H, m), 2.73(1H, dd, J=2.4, 4.9Hz), 2.92(1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.39(1H, dd, J=4.4, 4.9Hz), 3.53(1H, dt, J=8.8, 4.4Hz), 3.78(1H, m), 5.05(2H, d, J=10.3Hz), 5.57(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.70(1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.81(1H, dd, J=8.1, 15.1Hz), 6.11(1H, d, J=11.2Hz), 6.36(1H, dd, J=11.2, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00162
[실시예 A67] 11107BG의 물리화학적 성질
11107BG의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BG는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 508, FAB-MS m/z 509(M+H)+, 531(M+Na)+
3. 분자식: C28H44O8
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.91(3H, d, J=6.7Hz), 0.96(3H, t, J=7.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.7Hz), 1.23(3H, s), 1.27(3H, s), 1.37-1.47(3H, m), 1.53-1.70(3H, m), 1.79(3H, s), 2.06(3H, s), 2.39(1H, ddq, J=9.5, 9.9, 6.7Hz), 2.56(2H, m), 2.61(1H, ddq, J=9.7, 10.3, 6.7Hz), 2.73(1H, t, J=6.3Hz), 2.84(1H, d, J=9.9Hz), 3.83(1H, m), 5.07(1H, d, J=10.3Hz), 5.09(1H, d, J=9.7Hz), 5.60(2H, m), 5.74(1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 6.11(1H, d, J=10.8Hz), 6.36(1H, dd, J=10.8, 15.1Hz)
Figure 112009044992584-PAT00163
[실시예 A68] Mer-11107의 변이주 취득
본 발병자들은 스트렙토마이시스 에스피. 엠이알-11107(Streptomyces sp. Mer-11107, 수탁번호 FERM BP-7812)을 트리스-말레산 완충액(pH6.0) 중에서 N-메틸 -N'-니트로-N-니트로소 구아니딘에 의한 변이 처리(100 ㎍/㎖, 28℃, 1시간)를 행하고, 이어서 효모·맥아 한천 배지 상에 도포하여, 포자를 형성시켰다. 얻어진 포자를 분취하고, 그 일부를 희석하여 효모·맥아 한천 배지 상에 도말하여, 콜로니를 형성시켰다. 각 콜로니로부터 균체를 분취하고, 2 ㎖의 종모 배지(글루코스 2%, 대두분(에스선 미트, 아지노모토사 제조) 1%, 효모 엑기스(오리엔탈 효모 공업사 제조) 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, pH6.8)를 넣은 15 ㎖ 시험관에 접종하고, 25℃에서 3일간 진탕 배양하였다. 또한, 배양물의 일부를 2 ㎖의 생산 배지(가용성 전분 7%, 글루텐밀 0.8%, 파르마 메디아 0.8%, 탄산칼슘 0.1%, pH6.8)에 접종하고, 25℃에서 4일간 배양하였다(또한, 나머지 종모는 동결시켜 저장하였음). 배양물을 아세트산에틸로 추출하고, TLC(Merck 5717, 아세톤:톨루엔= 1:1, 인몰리브덴산 발색)로 분석하고, 11107B 물질(Rf: 약 0.5) 이외의 스팟이 나타나는 3균주 A-1532, A-1533 및 A-1534주를 선택하였다. 이들 균주는 각각 상기 국제 기탁 기관에 수탁번호 FERM BP-7849, FERM BP-7850 및 FERM BP-7851로 기탁되어 있다.
[실시예 A69] A-1532주의 배양
A-1532의 동결 종모를 융해시키고, 이 종모 0.2 ㎖를 20 ㎖의 종모 배지(글루코스 2%, 대두분(에스선 미트, 아지노모토사 제조) 1%, 효모 엑기스(오리엔탈 효모 공업사 제조) 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, pH6.8)를 넣은 250 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 3일간 배양하여 종모 배양액을 얻었다. 이 종모 배양액 0.6 ㎖를 60 ㎖의 생산 배지(가용성 전분 5%, 글루코스 1%, 글루텐밀 1%, 파르마 메디아 2%, 탄산칼슘 0.1%, pH6.8)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 4일간 배양하여 배양액을 얻었다.
[실시예 A70] 11107BH의 정제
배양액(100 ㎖)을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 아세트산에틸층을 농축 건고시켜, 80 mg의 조 활성 분획을 얻었다. 얻어진 조 활성 분획을 상기 분취 조건(G)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107BH 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107BH(10.7 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(G)
칼럼: CAPCELL PAK C18 UG120, φ30mm×250mm(시세이도사 제조)
유속: 20 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(g)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BH: 19.6분
[실시예 A71] 11107BH의 물리화학적 성질
11107BH의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BH는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 550, FAB-MS m/z 573(M+Na)+, 549(M-H)-
3. 분자식: C30H46O9
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3470, 2966, 1733, 1716, 1457, 1373, 1242, 1187
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.83(3H, d, J=6.6Hz), 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 1.16-1.21(1H, m), 1.32(3H, s), 1.42-1.66(4H, m), 1.71(3H, d, J=1.1Hz), 2.08(3H, s), 2.39-2.46(2H, m), 2.60(1H, dd, J=5.4, 15.0Hz), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.71(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.75(1H, dd, J=9.2, 18.0Hz), 2.76(1H, dd, J=3.3, 15.0Hz), 3.08(1H, dd, J=3.3, 18.0Hz), 3.51(1H, dt, J=8.8, 4.8Hz), 4.26-4.33(1H, m), 5.02(1H, d, J=10.6Hz), 5.47(1H, d, J=9.5Hz), 5.49(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.60-5.68(2H, m), 6.06(1H, d, J=11.0Hz), 6.31(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00164
[실시예 A72] A-1533주의 배양
A-1533의 동결 종모 0.2 ㎖를 20 ㎖의 종모 배지(글루코스 2%, 대두분(에스선 미트, 아지노모토사 제조) 1%, 효모 엑기스(오리엔탈 효모 공업사 제조) 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, pH6.8)를 넣은 250 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 3일간 배양하여 종모 배양액을 얻었다. 이 종모 배양액 0.6 ㎖을 60 ㎖의 생산 배지(가용성 전분 5%, 글루코스 1%, 글루텐밀 1%, 파르마 메디아 2%, 탄산칼슘 0.1%, pH6.8)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 4일간 배양하여 배양액을 얻었다.
[실시예 A73] 11107BI의 정제
배양액(100 ㎖)을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 아세트산에틸층을 농축 건고시켜, 60 mg의 조 활성 분획을 얻었다. 얻어진 조 활성 분획을 상기한 분취 조건(H)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107BI 용액을 얻은 후, 용매를 제거함으로써 11107BI(7.1 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(H)
칼럼: CAPCELL PAK C18 UG120, φ30mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 실온
유속: 20 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(5:5, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
HPLC 분석 조건(h)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BI: 56.7분
[실시예 A74] 11107BI의 물리화학적 성질
11107BI의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BI는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 520, FAB-MS m/z 543(M+Na)+, 519(M-H)-
3. 분자식: C30H48O7
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 적외선 흡수 스펙트럼: 3470, 2962, 1733, 1716, 1457, 1373, 1244, 1176
7. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=6.6Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 0.98(3H, d, J=6.6Hz), 1.01(3H, d, J=6.6Hz), 1.18(3H, s), 1.26-1.39(3H, m), 1.50-1.62(3H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 2.00-2.06(2H, m), 2.06(3H, s), 2.08-2.13(1H, m), 2.24-2.30(1H, m), 2.52(2H, d, J=3.7Hz), 2.54-2.57(1H, m), 3.19(1H, dt, J=3.3, 8.4Hz), 3.75-3.80(1H, m), 5.04(2H, d, J=9.9Hz), 5.32(1H, dd, J=7.7, 15.4Hz), 5.39(1H, dd, J=6.2, 15.4Hz), 5.56(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.64(1H, dd, J=8.0, 15.0Hz), 5.69(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 6.06(1H, d, J=11.0Hz), 6.21(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00165
[실시예 A75] A-1534주의 배양
A-1534의 동결 종모를 융해시키고, 이 동결 종모 0.2 ㎖를 20 ㎖의 종모 배지(글루코스 2%, 대두분(에스선 미트, 아지노모토사 제조) 1%, 효모 엑기스(오리엔탈 효모 공업사 제조) 0.5%, 염화나트륨 0.25%, 탄산칼슘 0.32%, pH6.8)를 넣은 250 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 3일간 배양하여 종모 배양액을 얻었다. 이 종모 배양액 0.6 ㎖을 60 ㎖의 본 배양 배지(가용성 전분 5%, 글루코스 1%, 글루텐밀 1%, 파르마 메디아 2%, 탄산칼슘 0.1%, pH6.8)를 넣은 500 ㎖ 용량의 삼각 플라스크에 접종하고, 25℃ 하에 진탕기 상에서 4일간 배양하여 배양액을 얻었다.
[실시예 A76] 11107BJ의 정제
배양액(100 ㎖)을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 아세트산에틸층을 농축 건고시켜, 86 mg의 조 활성 분획을 얻었다. 얻어진 조 활성 분획을 하기 분취 조건(I)에서 분취용 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 가하고, 11107BJ 용액을 얻 은 후, 용매를 제거함으로써 11107BJ(3.0 mg)를 얻었다.
HPLC 분취 조건(I)
칼럼: CAPCELL PAK C18 UG120, φ30mm×250mm(시세이도사 제조)
유속: 20 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(5:5, v/v) 등용매
하기의 HPLC 분석 조건 하에서 분석한 경우의 상기 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
*HPLC 분석 조건(i)
칼럼: CAPCELL PAK C18 SG120, φ4.6mm×250mm(시세이도사 제조)
온도: 40℃
유속: 1 ㎖/분
검출: 240 nm
용출액: 아세토니트릴/물(4:6, v/v) 등용매
유지 시간:
11107BJ: 54.9분
[실시예 A77] 11107BJ의 물리화학적 성질
11107BJ의 물리화학적 성질을 이하에 나타내었다. 11107BJ는 하기에 제시한 구조인 것으로 결정되었다.
1. 성상: 무색 분말
2. 분자량: 436, FAB-MS m/z 459(M+Na)+, 435(M-H)-
3. 분자식: C25H40O6
4. 용해성: 디메틸설폭사이드, 피리딘, 메탄올 및 아세톤에 대해 가용성, 물에 대해 난용성
5. 정색 반응: 요오드 및 황산에 대해 양성
6. 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz): δ ppm(적분, 다중도, 결합상수 J(Hz)):
0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 0.97(3H, d, J=7.0Hz), 1.04(3H, d, J=7.0Hz), 1.26-1.38(3H, m), 1.49-1.66(3H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 1.89-1.92(1H, m), 2.00(3H, s), 2.23-2.28(1H, m), 2.43(1H, dd, J=5.1, 13.8Hz), 2.51-2.56(1H, m), 2.56(1H, dd, J=3.3, 13.8Hz), 3.25-3.29(1H, m), 3.75-3.80(1H, m), 4.91(1H, t, J=9.2Hz), 5.02(1H, d, J=10.6Hz), 5.42(1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.49(1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.69(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 6.08(1H, d, J=11.0Hz), 6.28(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz)
Figure 112009044992584-PAT00166
[실시예 B1] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-19-클로로-3,6,18,21-테트라하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B1-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-18-클로로-3,6,19,21-테트라하이드록시-6,10,12,16, 20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B1-2)
Figure 112009044992584-PAT00167
Figure 112009044992584-PAT00168
화합물 B1-1 화합물 B1-2
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(18.0 mg, 33.5 μmol)를 DME(0.2 ㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각한 후, 4M HCl의 다이옥산(17.0 ㎕, 68.0 μmol)을 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(10.5 mg, 76.0 μmol) 및 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시켜 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트 릴:물=40:60, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B1-1(3.0 mg, 5.2 μmol, 15.6%) 및 화합물 B1-2(10.8 mg, 18.8 μmol, 56.2%)를 각각 무색 유상물(油狀物)로서 얻었다.
화합물 B1-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.30-1.46(4H, m), 1.52-1.66(3H, m), 1.74(3H, s), 1.80(1H, brt, J=11Hz), 2.05(3H, s), 2.05-2.11(1H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.48-2.61(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.65(1H, brt, J=8Hz), 3.74-3, 80(1H, m), 3.84(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.58(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=10Hz), 6.33(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 573(M+H)+.
화합물 B1-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.91(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.32-1.47(3H, m), 1.49-1.65(3H, m), 1.74(3H, s), 1.76-1.81(2H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.05(3H, s), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.52-2.63(2H, m), 3.68(1H, dd, J=6, 6Hz), 3.74-3, 80(1H, m), 3.89(1H, dq, J=2, 6Hz), 4.12(1H, dt, J=5, 9Hz), 5.037(1H, d, J=10Hz), 5.039(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5, 69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=7, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 573(M+H)+.
[실시예 B2] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-18-브로모-3,6,19,21-테트라하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B2-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-19-브로모-3,6,18,21-테트라하이드록시-6,10,12,16, 20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B2-2)
Figure 112009044992584-PAT00169
Figure 112009044992584-PAT00170
화합물 B2-1 화합물 B2-2
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(18.6 mg, 34.7 μmol)를 DME(0.2 ㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각한 후, 47% HBr(13 ㎕, 75.5 μmol)을 첨가하고 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(10.5 mg, 76.0 μmol) 및 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시킨 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표기 화합물 B2-1(8.8 mg, 14.3 μmol, 41.1%) 및 화합물 B2-2(4.8 mg, 7.8 μmol, 22.4%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B2-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.45(3H, m), 1.48-1.64(3H, m), 1.74(3H, s), 1.75-1.83(1H, m), 1.87-1.96(2H, m), 2.05(3H, s), 2.50-2.63(2H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 3.74-3.82(1H, m), 3.79(1H, dd, J=5, 7Hz), 3.88(1H, ddd, J=2, 6, 8Hz), 4.27(1H, ddd, J=3, 5, 11Hz), 5.04(2H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.75(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 616(M)+.
화합물 B2-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.05(6H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.30-1.47(4H, m), 1.55-1.66(3H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 1.82-1.96(1H, m), 1.95-2.03(1H, m), 2.05(3H, s), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.45-2.62(2H, m), 3.38(1H, dt, J=3, 8Hz), 3.68(1H, brt, J=8Hz), 3.74-3, 80(1H, m), 3.96(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.59(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.33(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 617(M+H)+.
[실시예 B3] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,18,21-테트라하이드록시-19-요오 도-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B3-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,19,21-테트라하이드록시-18-요오도-6,10,12,16, 20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B3-2)
Figure 112009044992584-PAT00171
Figure 112009044992584-PAT00172
화합물 B3-1 화합물 B3-2
NaI(15.3 mg, 102.1 μmol)의 아세토니트릴(0.2 ㎖) 현탁액에 TMS-Cl(7.0 ㎕, 55.2 μmol)을 점적하여 첨가하고, 10분간 실온에서 교반하였다. 이 반응액에(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(17.5 mg, 32.6 μmol)의 아세토니트릴(0.1 ㎖) 용액을 천천히 점적하여 첨가하고 40분간 교반하였다. 이 반응 현탁액에 10% 티오황산나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하고, 클로로포름(2 ㎖)으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 표기 화합물 B3-1(1.8 mg, 2.7 μmol, 8.3%) 및 화합물 B3-2(4.6 mg, 6.9 μmol, 21.2%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B3-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.26-1.45(5H, m), 1.54-1.65(3H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 1.98-2.07(1H, m), 2.05(3H, s), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.50-2.60(2H, m), 3.56(1H, brt, J=9Hz), 3.73-3.80(1H, m), 4.06(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5, 56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.59(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.33(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 665(M+H)+.
*화합물 B3-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.35-1.45(3H, m), 1.48-1.64(4H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.90-2.02(2H, m), 2.05(3H, s), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.45-2.58(2H, m), 3.74-3.80(1H, m), 3.82-3.88(2H, m), 4.40(1H, ddd, J=3, 5, 11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5, 69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.77(1H, dd, J=7, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 665(M+H)+.
[실시예 B4] (8E,12E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜 타메틸-14,15,18,19-디에폭시트리코사-8,12-디엔-11-올라이드 및 (8E,14E)-7-아세 톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-12,13,18,19-디에폭시트리코사-8,14-디엔-11-올라이드(화합물 B4)
Figure 112009044992584-PAT00173
화합물 B4
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(21.7 mg, 40.4 μmol)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액을 -30℃로 냉각하고, 메타클로로과벤조산(26.4 mg, 76.5 μmol)을 첨가하고, 17.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 온도를 상승시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하고, 클로로포름(12 ㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 톨루엔:아세톤=1:1)로 정제하여, 표기 화합물 B4(9.3 mg, 16.8 μmol, 41.6%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.83-0.97(23.6H, m), 0.98-1.12(13.2H), 1.15-1.19(8.7H, m), 1.21-1.40(13.4H, m), 1.43-1.65(17.8H, m), 1.70-1.84(6.9H, m), 2.03-2.06(8.9H, m), 2.43-2.77(15.5H, m), 2.84-2.88(1.6H, m), 3.40-3.47(2.5H, m), 3.47-3.56(2.7H, m), 3.70-3.80(3.0H, m), 4.48- 4.52(1.0H, m), 5.00-5.08(4.3H, m), 5.19-5.23(1.4H, m), 5.39-5.46(1.2H, m)5.50-5.72(5.91H, m), 5.92-6.00(1.0H, m); FAB-MS m/z 553(M+H)+.
[실시예 B5] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,16,21-테트라하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B5-1) 및 에피-(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,16,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B5-2)
Figure 112009044992584-PAT00174
Figure 112009044992584-PAT00175
화합물 B5-1(11107D) 화합물 B5-2(epi-11107D)
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(18.7 mg, 34.8 μmol)의 디클로로메탄(0.4 ㎖) 용액에 4A 분자체(26 mg) 및 V(acac)3(6.0 mg, 17.2 μmol)을 첨가하고, -30℃로 냉각하여, TBHP(20 ㎕, 100 μmol)을 첨가하였다. 약 19간 교반하여 -10℃까지 온도를 상승시켰다. 또, TBHP(50 ㎕, 250 μmol)을 첨가하고, 약 20시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 디메틸설파이드(51 ㎕, 255 μmol)를 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 톨루엔:아세톤=1:1) 및 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=30:70, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B5-1(1.06 mg, 1.92 μmol, 5.5%) 및 화합물 B5-2(1.25 mg, 2.26 μmol, 6.5%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B5-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(1H, d, J=7Hz), 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.18-1.69(8H, m), 1.33(3H, s), 1.77(3H, d, J=1.1Hz), 1.82-1.90(1H, m), 2.05(3H, s), 2.49-2.60(3H, m), 2.66(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.89(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.52(1H, dt, J=4, 8Hz), 3.73-3.82(1H, m), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.70(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.86(1H, d, J=15Hz), 6.13(1H, d, J=11Hz), 6.52(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 551(M-H)-.
화합물 B5-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.27-1.43(3H, m), 1.34(3H, s), 1.43-1.65(4H, m), 1.77(3H, d, J=1.1Hz), 1.88(1H, dd, J=6, 14Hz), 2.05(3H, s), 2.50-2.62(3H, m), 2.70(1H, dd, J=2, 7Hz), 2.82(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.54(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.74-3.80(1H, m), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.07(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.70(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.89(1H, d, J=15Hz), 6.14(1H, d, J=12Hz), 6.53(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 551(M-H)-.
[실시예 B6] 7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸- 18,19-에폭시트리코사-11-올라이드 및 E-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-14-엔-11-올라이드(화합물 B6-1) 및 E-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-12-엔-11-올라이드(화합물 B6-2)
화합물 B6-1
Figure 112009044992584-PAT00176
화합물 B6-2
Figure 112009044992584-PAT00177
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(12.0 mg, 22.4 μmol)를 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 촉매(WET, 수분 52.2%)(1.2 mg)를 첨가하였다. 수소 치환 후, 20분간 교반하고, 여과(ADVANTEC DISMIC-13HP, PTFE, 0.2 ㎛)하여 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 헥산:테트라하이드로퓨란=1:2)로 정제하여, 표기 화합물 B6-2(2.7 mg, 5.1 μmol, 22.7%) 및 화합물 B6-1(3.6 mg)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B6-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.85-1.05(18.0H, m), 1.14-1.18(3.8H, m), 1.18-2.03(16.0H, m), 2.03-2.06(3.4H, m), 2.06-2.18(0.6H, m), 2.26-2.70(4.9H, m), 2, 73-2.82(0.9H, m), 3.49-3.58(1.0H, m), 3.71-3.79(1.1H, m), 4.77-4.95(1.1H, m), 5.00-5.06(1.1H, m), 5.30-5.653.4H, m); FAB-MS m/z 539(M+H)+, 540M-, 537(M-H)-.
화합물 B6-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(1H, d, J=7Hz), 0.942(3H, d, J=7Hz), 0.944(3H, t, J=7Hz), 0.98(1H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.20-1.70(12H, m), 1.63(3H, s), 2.05-2.13(2H, m), 2.05(3H, s), 2.49-2.57(1H, m), 2.51(2H, d, J=4Hz)2.63(1H, dd, J=3, 8Hz), 2.76(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.52(1H, dt, J=4, 8Hz), 3.73-3.80(1H, m), 5.02(1H, d, J=11Hz), 5.03(1H, d, J=10Hz), 5.50-5.55(1H, m), 5.54(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.68(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 539(M+H)+.
[실시예 B7] (8E,12E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-14-옥소-6,10,12-트리 메틸-테트라데카-11-올라이드(화합물 B7)
화합물 B7
Figure 112009044992584-PAT00178
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(15 mg, 28 μmol)의 아세톤 2 ㎖ 용액에 사산화오스뮴 4% 수용액(213 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 잠시 격렬하게 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다.
얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 용해시키고, 이것에 과요오드산나트륨 수용액(7.6 mg의 0.5 ㎖ 용액)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 증류수 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)를 통해 정제하고, 목적물(1.2 mg, 11.6%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.95(3H, d, J=7.0Hz), 1.20(3H, s), 1.30-1.46(2H, m), 1.54-1.72(2H, m), 2.07(3H, s), 2.20(3H, s), 2.50- 2.66(4H, m), 3.76-3.86(1H, m), 5.05(1H, d, J=6.0Hz), 5.07(1H, d, J=6.0Hz), 5.60(1H, dd, 10.0, 15.0Hz), 5.76(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.02(1H, d, 8.0Hz), 10.03(1H, d, J=8.0Hz); ESI-MS m/z 391(M+Na)+.
[실시예 B8] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-21-메톡시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-하이드록시-6,21-디메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-2) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-3) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-3-메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-4) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-디하이드록시-6-메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-5) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-하이드록시-3,21-디메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B8-6)
화합물 B8-1 화합물 B8-2
Figure 112009044992584-PAT00179
Figure 112009044992584-PAT00180
화합물 B8-3 화합물 B8-4
Figure 112009044992584-PAT00181
Figure 112009044992584-PAT00182
화합물 B8-5 화합물 B8-6
Figure 112009044992584-PAT00183
Figure 112009044992584-PAT00184
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(30 mg, 56 μmol), 및 (1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(43 mg, 202 μmol)의 톨루엔 1 ㎖ 용액에 트리플루오로메탄술폰산메틸에스테르(28 mg, 168 μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하의 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 생성된 침전을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸로 희석하여, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 5분간 격렬히 교반하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1-1:4), 및 분취용 HPLC(YMC J'sphere ODS M-80, 20mmI.D.×250mm, 용출 용매; 아세토니트릴:물=20:80-100:00)를 통해 정제하여, 표기의 화합물을 각각 얻었다.
화합물 B8-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.92(3H, d, J=7.0Hz), 0.92(3H, d, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.5Hz), 1.23(3H, s), 1.32-1.72(9H, m)1.79(3H, s), 2.10(3H, s), 2.46-2.66(4H, m), 2, 68(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.77(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.17-3.24(1H, m), 3.42(3H, s), 3.76-3.88(1H, m), 5.09(2H, d, J=10.0Hz), 5.61(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.70(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.74(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.13(1H, d, J=10.5Hz), 6.36(1H, dd, J=10.5, 15.0Hz); ESI-MS m/z 551(M+H)+, 573(M+Na)+.
화합물 B8-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.92(6H, dJ=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.5Hz), 1.24(3H, s), 1.32-1.72(9H, m)1.78(3H, s), 2.10(3H, s), 2.44-2.79(6H, m), 3.17-3.24(1H, m), 3.41(3H, s), 3.42(3H, s), 3.42-3.50(1H, m), 4.99(1H, d, J=11.0Hz), 5.07(1H, d, 10.0Hz), 5.58(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.70(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.75(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.13(1H, d, J=11.0Hz), 6.36(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 565(M+H)+, 587(M+Na)+.
화합물 B8-3
ESI-MS m/z 601(M+Na)+.
화합물 B8-4
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.95(3H, d, J=7.0Hz), 0.97(3H, d, J=7.0Hz), 1.01(3H, t, J=7.5HZ), 1.15(3H, d, J=7.0Hz), 1.24-1.34(1H, m), 1.26(3H, s), 1.34-1.46(2H, m), 1.47-1.64(3H, m), 1.66-1.74(2H, m), 1.74-1.84(1H, m), 1.81(3H, s), 2.13(3H, s), 2.49(1H, dd, J=3.0, 14.5Hz), 2.48-2.68(2H, m), 2.73(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 2.75-2.82(2H, m), 3.43(3H, s), 3.45-3.52(1H, m), 3.55-3.62(1H, m), 5.02(1H, d, J=10.5Hz), 5.09(1H, d, J=9.5Hz), 5.61(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.73(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.77(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.16(1H, d, J=11.0Hz), 6.39(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz; ESI-MS m/z 573(M+Na)+, 549(M-H)-, 585(M+Cl)-.
화합물 B8-5
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.94(3H, d, J=6.5Hz), 0.97(3H, d, J=7.0Hz), 1.01(3H, t, J=7.5Hz), 1.15(3H, d, J=6.5Hz), 1.22-1.33(1H, m), 1.27(3H, s), 1.46-1.74(8H, m), 1.82(3H, s), 2.11(3H, s), 2.48-2.68(4H, m), 2.73(1H, d, J=8.0Hz), 2.79(1H, t, J=6.0Hz), 3.39(3H, s), 3.55-3.62(1H, m), 3.85-3.92(1H, m), 5.11(1H, d, J=11.0Hz), 5.19(1H, d, J=9.5Hz), 5.63(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.73(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.78(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.16(1H, d, J=11.0Hz), 6.40(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 573(M+Na)+, 549(M-H)-, 585(M+Cl)-.
화합물 B8-6
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.85-0.92(9H, m), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.20(3H, s), 1.21-1.40(3H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.56-1.68(3H, m), 1.68-1.76(1H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.43(1H, dd, J=8.0, 14.5Hz), 2.40-2.62(2H, m), 2.64(1H, dd, J=2.5, 7.5Hz), 2.68-2.75(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.37(3H, s), 3.38(3H, s), 3.38-3.46(1H, m), 4.95(1H, d, J=11.0Hz), 5.03(1H, d, J=9.5Hz), 5.54(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=8.0, 15.0Hz), 5.71(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 565(M+H)+, 587(M+Na)+.
[실시예 B9] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,17-트리하이드록시-21-메톡시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B9)
화합물 B9
Figure 112009044992584-PAT00185
실시예 A22에서 얻어진 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,17,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(2.3 mg, 4.2 μmol)를 이용하여, 실시예 B8과 동일한 방법으로 수산기를 메틸화하여, 표기 화합물을 얻었다(30 ㎍).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, 500MHz): δ(ppm): 0.86-0.94(9H, m), 1.16(3H, d, J=6.5Hz), 1.22(3H, s), 1.22-1.74(7H, m), 1.75(3H, s), 2.10(3H, s), 2.46-2.58(3H, m), 2.63(1H, dd, J=3.5, 14.5Hz), 2.82(1H, dd, J=2.0, 5.0Hz), 2.91(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 3.18(1H, dt, J=4.0, 10.5Hz), 3.29-3.35(1H, m), 3.41(3H, s), 3.72-3.80(1H, m), 5.09(1H, d, J=9.5Hz), 5.16(1H, d, J=11.0Hz), 5.58-5.74(3H, m), 6.09(1H, d, J=10.5Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 589(M+Na)+, 601(M+Cl)-.
[실시예 B10] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6- 하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B10-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B10-2) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-(t-부틸디메틸실록시)-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B10-3)
화합물 B10-1
Figure 112009044992584-PAT00186
화합물 B10-2 화합물 B10-3
Figure 112009044992584-PAT00187
Figure 112009044992584-PAT00188
(여기서, TBS는 t-부틸디메틸실릴의 약어이며, 이하 동일함)
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10 mg, 56 μmol) 및 이미다졸(4.2 mg, 61 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드 0.4 ㎖ 용액에 t-부틸클로로디메틸실란의 N,N-디메틸포름아미드 0.1 ㎖ 용액을 첨가하고, 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 증류수, 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1)로 정제하여, 표기의 화합물 B10-1(5.3 mg, 38%), 화합물 B10-2(2.4 mg, 40%), 화합물 B10-3(1.5 mg, 12%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B10-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600 MHz)δ(ppm): 0.12(6H, s), 0.13(3H, s), 0.14(3H, s), 0.38(3H, t, J=7.2Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.95(9H, s), 0.96(9H, s), 1.22(3H, d, J=6.6Hz), 1.26-1.33(1H, m), 1.36-1.63(6H, m), 1.67-1.75(2H, m), 1.77(3H, s), 2.11(3H, s), 2.42(1H, dd, J=4.8, 15.0Hz), 2.48-2.64(3H, m), 2.66(1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 2.77(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.75-3.80(1H, m), 3.93-3.99(1H, m), 4.94(1H, d, J=10.8Hz), 5.07(1H, d, J=9.6Hz), 5.61(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 5.68(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.75(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.14(1H, d, J=10.8Hz), 6.36(1H, dd, J=10.8, 15.0Hz); ESI-MS m/z 765(M+H)+.
화합물 B10-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600 MHz)δ(ppm): 0.13(3H, s), 0.14(3H, s), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, d, J=6.8Hz), 0.96(9H, s), 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.13(3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.28(1H, m), 1.34-1.76(8H, m)1.77(3H, s), 2.10(3H, s), 2.42(1H, dd, J=4.8, 13.8Hz), 2.47-2.65(3H, m), 2.70(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.77(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.53-3.58(1H, m), 3.93-4.00(1H, m), 4.94(1H, d, J=10.8Hz), 5.07(1H, d, J=9.6Hz), 5.61(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 5.71(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.74(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.15(1H, d, J=10.8Hz), 6.36(1H, dd, J=10.8, 15.0Hz); ESI-MS m/z 651(M+H)+, 673(M+Na)+.
화합물 B10-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600 MHz)δ(ppm): 0.12(6H, s), 0.86(3H, d, J=7.2Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.92(9H, s), 0.95(3H, t, J=6.6Hz), 1.12(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, s), 1.26-1.74(9H, m), 1.78(3H, s), 2.10(3H, s), 2.44-2.68(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.77(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.75-3.85(2H, m), 5.08(1H, d, J=10.8Hz), 5.09(1H, d, J=9.6Hz), 5.61(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 5.68(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.74(1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.13(1H, d, J=10.8Hz), 6.36(1H, dd, J=10.8, 15.0Hz); ESI-MS m/z 651(M+H)+, 673(M+Na)+.
[실시예 B11] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)-3-(t-부 틸디메틸실록시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B11)
화합물 B11
Figure 112009044992584-PAT00189
(여기서, EE는 1-에톡시에틸의 약어이며, 이하 동일함)
실시예 B10에서 얻어진 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-(t-부틸디메틸실록시)-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(44 mg, 67 μmol), 에틸비닐에테르(98 mg, 1.35 mmol)의 염화메틸렌(3 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(1.8 mg, 7 μmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:4→1:2)를 통해 정제하여, 표기 화합물(35 mg, 66%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 817(M+Na)+.
[실시예 B12] (8E,12E,14E)-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6,7-디하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B12)
화합물 B12
Figure 112009044992584-PAT00190
실시예 B11에서 얻어진 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔 -11-올라이드(220 mg, 0.29 mmol)의 메탄올 15 ㎖ 용액에 탄산칼륨(48 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 아세트산(40 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축 건고시켜, 표기 화합물(0.2g, 95%)을 무색 비정질(무정형)로서 얻었다.
ESI-MS m/z 762(M+ K)+.
[실시예 B13] (8E,12E,14E)-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6,7-카르보닐디 옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B13)
화합물 B13
Figure 112009044992584-PAT00191
실시예 B12에서 얻어진 (8E,12E,14E)-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6,7-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(15 mg, 20 μmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(20 mg, 120 μmol)을 테트라하이드로퓨란 0.5 ㎖에 용해시켜, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여, 표기 화합물(15.4 mg, 86%)을 무색 유상물로서 얻었다.
[실시예 B14] (8E,12E,14E)-21-(t-부틸디메틸실록시)-6,7-카르보닐디옥시 -3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B14-1) 및 (8E,12E,14E)-6,7-카르보닐디옥시-3,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B14-2)
화합물 B14-1 화합물 B14-2
Figure 112009044992584-PAT00192
Figure 112009044992584-PAT00193
실시예 B13에서 얻어진 (8E,12E,14E)-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6,7-카르보닐디옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(9 mg, 12 μmol)의 테트라하이드로퓨란 2.5 ㎖ 용액에 1.0M 테트라부틸 암모늄플루오르의 테트라하이드로퓨란 용액(240 ㎕, 240 μmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(14 ㎕, 240 μmol)을 첨가하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 증류수, 식염수로 세정하로, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하여, 표기의 화합물을 무색 유상물 B14-1(4.3 mg, 56%) 및 백색 분말 B14-2(0.92 mg, 15%)로서 각각 얻었다.
화합물 B14-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.08(6H, m), 0.08(6H, s), 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 0.86(3H, d, J=7.3Hz), 0.91(3H, d, J=7.3Hz), 0.92(9H, s), 1.08(3H, d, J=7.0Hz), 1.22-1.58(10H, m), 1.66(1H, dt, J=5.5, 14.0Hz), 1.75(3H, s), 1.84(1H, t, J=12.0Hz), 2.07(1H, dt, J=7.5, 8.0Hz), 2.30(1H, dd, J=9.5, 10.5Hz), 2.42-2.54(1H, m), 2.60-2.76(4H, m), 3.71-3.76(1H, m), 3.88-3.96(1H, m), 4.80(1H, covered with CD3OH), 4.95(1H, d, J=11.0Hz), 5.65(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.77(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=10.5Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 657(M+Na)+.
화합물 B14-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.91(3H, d, J=6.5Hz), 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.09(3H, d, J=6.5Hz), 1.06-1.21(1H, m), 1.21-1.51(8H, m), 1.64(1H, dt, J=13.5, 5.5Hz), 1.75(3H, s), 1.85(1H, t, J=11.0Hz), 2.07(1H, dt, J=7.5, 13.0Hz), 2.30(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 2.42- 2.54(1H, m), 2.64-2.76(4H, m), 3.49-3.55(1H, m), 3.88-3.95(1H, m), 4.80(1H, d, J=8.5Hz), 4.95(1H, d, J=11.0Hz), 5.67(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.68(1H, dd, J=9.0, 15.0Hz), 5.76(1H, dd, J=9.0, 15.0Hz), 6.10(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 543(M+Na)+.
[실시예 B15] (8E,12E,14E)-21-(t-부틸디메틸)실록시-3-하이드록시-6,7-디 메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B15-1) 및 (8E,12E,14E)-3,21-디하이드록시-6,7-디메톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B15-2)
화합물 B15-1 화합물 B15-2
Figure 112009044992584-PAT00194
Figure 112009044992584-PAT00195
실시예 B12에서 얻은 (8E,12E,14E)-3,21-비스(t-부틸디메틸실록시)-6,7-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(20 mg, 28 μmol)를 이용하여, 실시예 B8과 동일한 방법으로 수산기의 메틸화를 행한 후, 실시예 B14와 동일한 방법으로 탈보호하여, 표기의 화합물 B15-1(8.4 mg, 40%) 및 화합물 B15-2(8.6 mg, 42%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B15-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.08(6H, s), 0.83(3H, t, J=7.5Hz), 0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.92(9H, s), 0.94(3H, d, J=7.0Hz), 1.24-1.62(12H, m), 1.29(3H, s), 1.76(3H, s), 2.44-2.68(5H, m), 2.73(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.23(3H, s), 3.27(3H, s), 3.71-3.76(1H, m), 4.78-4.82(1H covered with CD3OH), 5.07(1H, d, J=10.5Hz), 5.45(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.58(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.64(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.33(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz).
화합물 B15-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.91(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 0.95(3H, d, 6.5Hz), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.11-1.26(1H, m), 1.26-1.68(8H, m), 1.29(3H, s), 1.76(3H, s), 2.44-2.56(3H, m), 2.58-2.68(2H, m), 2.73(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.23(3H, s), 3.27(3H, s), 3.48-3.55(1H, m), 3.76-3.84(1H covered with CD3OH), 5.07(1H, d, J=11.0Hz), 5.45(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.59(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.67(1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0), 6.33(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 545(M+Na)+.
[실시예 B16] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-21-메탄설포닐옥 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B16-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-하이드록시-3,21-디메탄설포닐옥시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B16-2)
화합물 B16-1 화합물 B16-2
Figure 112009044992584-PAT00196
Figure 112009044992584-PAT00197
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(56.3 mg, 104.9 μmol)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(39.6 mg, 324.1 μmol)을 첨가하였다. 약 30분간 교반한 후, 염화메실(12.5 ㎕, 161.5 μmol)을 첨가하고 실온까지 온도를 상승시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석하여, 정제수(2 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여, 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물 B16-2(22.1 mg, 31.9 μmol, 30.4%) 및 화합물 B16-1(22.5 mg, 36.6 μmol, 34.9%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B16-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.40(2H, m), 1.51-1.71(5H, m), 1.52-1.89(2H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.05(3H, s), 2.43-2.60(2H, m), 2.51(1H, d, J=4Hz), 2.67(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.78(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.08(3H, s), 3.74-3.81(1H, m), 4.68(1H, dt, J=4, 7Hz), 5.02(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=9, 16Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 637(M+Na)+.
화합물 B16-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=8Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.19(3H, s), 1.40-1.70(2H, m), 1.70-1.89(5H, m), 1.75(3H, d, J=1.1Hz), 2.06(3H, s), 2.42-2.52(1H, m), 2.53-2.62(1H, m), 2.64-2.73(2H, m), 2.78(1H, dd, J=2, 6Hz), 2.83(1H, dd, J=4, 15Hz), 3.08(3H, s), 3.12(3H, s), 4.67(1H, dt, J=4, 7Hz), 4.68-4.75(1H, m), 5.02(1H, d, J=11Hz), 5.03(1H, d, J=10Hz), 5.58(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.67(1H, dd, J=8, 16Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.10(1H, d, J=10Hz), 6.33(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 715(M+Na)+.
[실시예 B17] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-21-(톨루엔-4-설 포닐옥시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B17)
화합물 B17
Figure 112009044992584-PAT00198
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(52.3 mg, 97.4 μmol)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(37.4 mg, 306.1 μmol)을 첨가하였다. 약 30분간 교반한 후, 염화토실(28.6 mg, 150.0 μmol)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석하여, 정제수(2 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 조생성물을 중압 칼럼(톨루엔:아세톤=10:1, MERCK Lobar, LiChroprepSi60, 4 ㎖/min) 및 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(8.8 mg, 12.7 μmol, 13.0%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.80(3H, t, J=7Hz), 0.83(3H, d, J=7Hz), 0.85(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.20-1.40(4H, m), 1.50-1.72(5H, m), 1.72(3H, d, J=1.1Hz), 2.06(3H, s), 2.25(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.35-2.45(1H, m), 2.44(3H, s), 2.52(2H, d, J=3Hz), 2.52-2.60(1H, m), 2.66(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.75-3.81(1H, m), 4.64(1H, dt, J=4, 6Hz), 5.02(1H, d, J=8Hz), 5.04(1H, d, J=7Hz), 5.555(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.558(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.05(1H, d, J=11Hz), 6.28(1H, dd, J=11, 15Hz), 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz); FAB-MS m/z 713(M+Na)+.
[실시예 B18] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-플루오로-3,6-디하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B18-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-플루오로-3-하이드록시-6-메틸렌-10,12, 16,20-테트라메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B18-2) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-플루오로-3,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-20-플루오로-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B18-3) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디플루오로-3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B18-4) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,20-디플루오로-3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B18-5)
Figure 112009044992584-PAT00199
Figure 112009044992584-PAT00200
화합물 B18-1 화합물 B18-2
화합물 B18-3
Figure 112009044992584-PAT00201
화합물 B18-4 화합물 B18-5
Figure 112009044992584-PAT00202
Figure 112009044992584-PAT00203
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(48.3 mg, 74.2 μmol)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액을 -35℃로 냉각하고, DAST(15.0 ㎕, 113.5 μmol)을 첨가하였다. 30분 후, 추가의 DAST(10.0 ㎕, 75.7 μmol)을 첨가하고 15분간 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄(4 ㎖)으로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시켰다. 이 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ㎖) 및 포화 식염수(1 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 혼합물로서 9.4 mg 및 7.2 mg을 얻었다. 이들은 각각 다음 조건에 가하였다. 얻어진 9.4 mg를 테트라하이드로퓨란(0.1 ㎖)에 용해시키고, 정제수(0.2 ㎖) 및 아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ㎖), 정제수(2 ㎖) 및 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=60:40, 4.0 ㎖/min)로 정제하고, 화합물 B18-2(0.91 mg, 1.8 μmol, 2.4%(2단계)), 화합물 B18-4(2.34 mg, 4.3 μmol, 5.8%(2단계)) 및 화합물 B18-5(1.33 mg, 2.5 μmol, 3.4%(2단계))를 각각 무색 유상물로서 얻었다. 또, 얻어진 7.2 mg를 테트라하이드로퓨란(0.1 ㎖)에 용해시키고, 정제수(0.1 ㎖) 및 아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 정제수(2 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=50:50, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 화합물 B18-1(1.20 mg, 2.2 μmol, 3.0%(2단계)) 및 혼합물 화합물 B18-3(1.37 mg, 2.5 μmol, 3.4%(2단계))을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B18-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.31-1.79(9H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 2.05(3H, s), 2.41-2.61(2H, m), 2.51(1H, d, J=4Hz), 2.66-2.72(2H, m), 3.74-3.81(1H, m), 4.31(1H, ddd, J=4,8, 48Hz), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.64(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 561(M+Na)+.
화합물 B18-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.73-0.96(8.0H, m), 1.05-1.10(3.3H, m), 1.15-1.70(13H, m), 1.72-1.75(3.3H, m), 2.03-2.07(3.1H, m), 2.43-2.91(5.1H, m), 3.48-3.53(0.2H, m), 3.73-3.80(1.0H, m), 5.00-5.08(1.7H, m), 5.36-5.76(3.3H, m), 6.08-6.12(1.0H, m), 6.28-6.38(1.0H, m); FAB-MS m/z 539(M+H)+.
화합물 B18-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=8Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.30-1.77(7H, m), 1.72(3H, d, J=1.1Hz), 2.01(3H, s), 2.14(1H, dd, J=11, 13Hz), 2.31-2.38(1H, m), 2.42-2.59(3H, m), 2.66-2.72(3H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.31(1H, ddd, J=4, 9, 48Hz), 4.93(1H, d, J=11Hz), 5.03(1H, s), 5.17(1H, s), 5.28(1H, d, J=9Hz), 5.41-5.52(2H, m), 5.64(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.07(1H, d, J=11Hz), 6.31(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 543(M+Na)+.
화합물 B18-4
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=8Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.44(3H, d, J=22Hz), 1.21-1.85(9H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 2.03(3H, s), 2.41-2.63(2H, m), 2.49(2H, d, J=4Hz), 2.67-2.72(2H, m), 3.73-3.80(1H, m), 4.31(1H, ddd, J=4, 9, 48Hz), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.36-5.50(2H, m), 5.65(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.72(1H, dd, J=10, 14Hz), 6.09(1H, d, J=12Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 563(M+Na)+.
화합물 B18-5
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(1H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.20(3H, d, J=22Hz), 1.37-1.70(9H, m), 1.44(3H, d, J=22Hz), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 1.74-1.85(1H, m), 2.03(3H, s), 2.41-2.51(1H, m), 2.49(2H, d, J=4Hz), 2.52-2.62(1H, m), 2.83(1H, dd, J=2, 16Hz), 2.89(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.72-3.80(1H, m), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.36-5.50(2H, m), 5.66(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 14Hz), 6.10(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 563(M+Na)+.
[실시예 B19] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-플루오로-6,10,12,16,20-펜타메 틸-3,6,18,19-디에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드)(화합물 B19-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-20-플루오로-6,10,12,16,20-펜타메틸-3,6,18,19-디에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B19-2) 및 (8E,12E,14E, 21E)-7-아세톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-3,6,18,19-디에폭시트리코사-8,12,14,21-테트라엔-11-올라이드(화합물 B19-3)
Figure 112009044992584-PAT00204
Figure 112009044992584-PAT00205
화합물 B19-1 화합물 B19-2
화합물 B19-3
Figure 112009044992584-PAT00206
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10.2 mg, 19.0 μmol)를 디클로로메탄(0.3 ㎖)에 용해시키고, -30℃로 냉각한 후 DAST(15 ㎕, 113.5 μmol)을 점적하여 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 디클로로메탄(4 ㎖)으로 희석하여, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=60:40, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B19-1(2.0 mg, 3.6 μmol, 19.1%), 화합물 B19-2(1.1 mg, 1.9 μ mol, 10.3%) 및 화합물 B19-3(0.9 mg, 1.7 μmol, 9.1%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B19-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.91(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.13(3H, s), 1.38-1.79(7H, m), 1.75(3H, s), 2.06(3H, s), 2.11-2.23(1H, m), 2.23(1H, dd, J=3, 13Hz), 2.31-2.52(3H, m), 2.56(1H, dd, J=3, 13Hz), 2.66-2.73(2H, m), 4.31(1H, ddt, J=4,8, 48Hz), 4.43-4.48(1H, m), 4.91(1H, d, J=11Hz), 5.16(1H, d, J=8Hz), 5.50(1H, dd, J=8, 16Hz), 5.22(1H, dd, J=9, 16Hz), 5.64(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.05(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 520(M)-.
화합물 B19-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.90(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, t, J=8Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.13(3H, s), 1.15(3H, d, J=20Hz), 1.36-1.77(8H, m), 1.75(3H, d, J=1Hz), 2.06(3H, s), 2.11-2.23(1H, m), 2.23(1H, dd, J=4, 13Hz), 2.31-2.51(3H, m), 2.56(1H, dd, J=3, 13Hz), 2.83(1H, dd, J=2, 16Hz), 2.89(1H, dt, J=2, 6Hz), 4.42-4.49(1H, m), 4.91(1H, d, J=10Hz), 5.16(1H, d, J=8Hz), 5.22(1H, dd, J=8, 16Hz), 5.50(1H, dd, J=8, 16Hz), 5.65(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.06(1H, d, J=11Hz), 6.33(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 520(M)-.
화합물 B19-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.91(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.13(3H, s), 1.42(1H, ddd, J=6, 9, 14Hz), 1.54-1.67(2H, m), 1.65(3H, d, J=6Hz), 1.68-1.78(1H, m), 1.75(3H, d, J=0.7Hz), 1.93-2.00(1H, m), 2.06(3H, s), 2.11-2.23(1H, m), 2.23(1H, dd, J=4, 13Hz), 2.32-2.49(3H, m), 2.55(1H, dd, J=2, 7Hz), 2.56(1H, dd, J=3, 13Hz), 2.73(1H, dd, J=2, 6Hz), 4.46(1H, ddt, J=3, 3, 9Hz), 4.91(1H, d, J=11Hz), 5.16(1H, d, J=8Hz), 5.22(1H, dd, J=9, 16Hz), 5.35(1H, ddq, J=2, 7, 15Hz), 5.49(1H, ddq, J=0.7, 6, 15Hz), 5.50(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.63(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.06(1H, d, J=11Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 500(M)-.
[실시예 B20] (8E,12E,14E)-3,7,21-트리아세톡시-6-하이드록시-6,10,12, 16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B20-1) 및 (8E,12E,14E)-7,21-디아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18, 19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B20-2) 및 (8E,12E,14E)-3,6,7,21-테트라아세톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B20-3)
Figure 112009044992584-PAT00207
Figure 112009044992584-PAT00208
화합물 B20-1 화합물 B20-2
화합물 B20-3
Figure 112009044992584-PAT00209
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(11.0 mg, 20.5 μmol)를 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각한 후 트리에틸아민(15.0 ㎕, 107.6 μmol) 및 디메틸아미노피리딘(1.1 mg, 9.0 μmol)을 첨가하고 30분간 교반한 후, 무수 아세트산(1.0 ㎕, 10.6 μmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후 무수 아세트산(1.0 ㎕, 10.6 μmol)을 추가하고, 추가 1시간 후에 무수 아세트산(0.5 ㎕, 5.3 μmol)을 추가하였다. 이어서, 30분 후에 무수 아세트산(0.5 ㎕, 5.3 μmol)을 추가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제하여, 표기 화합물 B20-1(4.5 mg, 7.3 μmol, 35.4%), 화합물 B20-2(7.2 mg, 12.4 μmol, 60.7%) 및 화합물 B20-3(0.4 mg, 0.6 μmol, 2.9%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B20-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.88(3H, d, J=6Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.35-1.73(9H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.039(3H, s), 2.044(3H, s), 2.06(3H, s), 2.40-2.50(1H, m), 2.50-2.68(2H, m), 2.54(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.65(1H, dd.J=4, 15Hz), 2.71(1H, dt, J=2, 6Hz), 4.80-4.93(2H, m), 4.97(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.57(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=10Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 14Hz); FAB-MS m/z 621(M+H)+.
화합물 B20-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.30-1.48(4H, m), 1.50-1.66(5H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.41-2.62(2H, m), 2.51(2H, d, J=4Hz), 2.54(1H, dd.J=2, 8Hz), 2.71(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.72-3.81(1H, m), 4.80-4.92(1H, m), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.64(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=10Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 579(M+H)+.
화합물 B20-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.39-1.48(2H, m), 1.53(3H, s), 1.54-1.71(3H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.74-1.88(1H, m), 2.03(6H, s), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.34(1H, dt, J=4, 13Hz), 2.39-2.52(1H, m), 2.54(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.56-2.67(1H, m), 2.59(2H, d, J=4Hz), 2.71(1H, dt, J=2, 6Hz), 4.83-4.93(2H, m), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.11(1H, d, J=10Hz), 5.63(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.76(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.10(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 663(M+H)+.
[실시예 B21] (8E,12E,14E)-7,19-디아세톡시-18-클로로-3,6,21-트리하이드 록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-1) 및 (8E,12E,14E)-7,21-디아세톡시-18-클로로-3,6,19-트리하이드록시-6,10,12,16, 20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-2) 및 (8E,12E,14E) -3,7,19-트리아세톡시-18-클로로-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-3) 및 (8E,12E,14E)-7,19,21-트리아세톡시-18-클로로-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-4) 및 (8E,12E,14E)-3,7,19,21-테트라아세톡시-18-클로로 -6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-5) 및 (8E,12E,14E)-3,7,21-트리아세톡시-18-클로로-6,19-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B21-6)
화합물 B21-1 화합물 B21-2
Figure 112009044992584-PAT00210
Figure 112009044992584-PAT00211
화합물 B21-3 화합물 B21-4
Figure 112009044992584-PAT00212
Figure 112009044992584-PAT00213
화합물 B21-5 화합물 B21-6
Figure 112009044992584-PAT00214
Figure 112009044992584-PAT00215
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-18-클로로-3,6,19,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(24.3 mg, 42.5 μmol)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액을 -20℃로 냉각하고, 디메틸아미노피리딘(2.4 mg, 19.6 μmol) 및 트리에틸아민(48 ㎕, 344 μmol)을 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후, 무수 아세트산(6 ㎕, 63.6 μmol)을 점적하여 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시킨 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=50:50, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B21-1(5.8 mg, 9.4 μmol, 22.1%), 화합물 B21-2(2.6 mg, 4.2 μmol, 9.8%), 화합물 B21-3(2.3 mg, 3.5 μmol, 8.3%), 화합물 B21-4(3.7 mg, 5.7 μmol, 13.3%), 화합물 B21-6(1.0 mg, 1.5 μmol, 3.5%) 및 화합물 B21-5(1.6 mg, 2.2 μmol, 5.2%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B21-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=8Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.32-1.41(3H, m), 1.48-1.70(5H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 1.79-1.87(2H, m), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 2.52(2H, d, J=3Hz), 2.52-2.60(2H, m), 3.45(1H, ddd, J=2, 5, 8Hz), 3.74-3.81(1H, m), 4.30(1H, dt, J=3, 11Hz), 5.037(1H, d, J=10Hz), 5.039(1H, d, J=11Hz), 5.24(1H, dd, J=3, 9Hz), 5, 56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.72(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 637(M+Na)+.
화합물 B21-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.88(3H, t, J=7Hz), 0.93(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.29-1.40(2H, m), 1.47-1.74(5H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.79-1.89(2H, m), 2.02(3H, s), 2.05(3H, s), 2.51(2H, d, J=4Hz), 2.51-2.61(2H, m), 3.53(1H, dd, J=4, 8Hz), 3.74-3.80(1H, m), 4.20(1H, ddd, J=3, 4, 11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.23(1H, ddd, J=2, 6, 8Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5, 69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.07(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 637(M+Na)+.
화합물 B21-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.886(3H, d, J=7Hz), 0.889(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.32-1.73(7H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.79-1.87(2H, m), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.10(3H, s), 2.52-2.68(4H, m), 3.45(1H, ddd, J=2, 5, 10Hz), 4.30(1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.24(1H, dd, J=3, 9Hz), 5, 57(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.72(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=10, 14Hz); FAB-MS m/z 657(M+H)+.
화합물 B21-4
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, t, J=8Hz), 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.27-1.40(2H, m), 1.46-1.70(5H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 1.74-1.82(1H, m), 2.00(3H, s), 2.045(3H, s), 2.052(3H, s), 2.09-2.18(1H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.52-2.60(2H, m), 3.73-3.80(1H, m), 4.32(1H, dt, J=4, 11Hz), 4.85-4.92(1H, m), 5.04(2H, d, J=10Hz), 5.09(1H, dd, J=4, 9Hz), 5, 56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 679(M+Na)+.
화합물 B21-6
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.876(3H, t, J=8Hz), 0.881(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.32-1.73(7H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 1.79-1.88(2H, m), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.52-2.68(4H, m), 3.53(1H, dd, J=4Hz), 4.19(1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.23(1H, ddd, J=2, 6, 14Hz), 5, 56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=7, 15Hz), 6.08(1H, d, J=10Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 679(M+Na)+.
화합물 B21-5
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.32-1.70(7H, m), 1.74(3H, s), 1.75-1.82(1H, m), 2.00(3H, s), 2.037(3H, s), 2.045(3H, s), 2.054(3H, s), 2.102-2.16(1H, m), 2.50-2.68(4H, m), 4.32(1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.09(1H, dd, J=4, 9Hz), 5, 56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.711(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.713(1H, dd, J=8, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 699(M+H)+.
[실시예 B22] (8E,12E,14E)-7,18,21-트리아세톡시-19-클로로-3,6-디하이드 록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B22-1) 및 (8E,12E,14E)-3,7,18,21-테트라아세톡시-19-클로로-6-하이드록시-6,10,12,16, 20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B22-2)
Figure 112009044992584-PAT00216
Figure 112009044992584-PAT00217
화합물 B22-1 화합물 B22-2
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-19-클로로-3,6,18,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(20.2 mg, 35.3 μmol)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액을 -20℃로 냉각하고, 디메틸아미노피리딘(1.5 mg, 12.3 μmol) 및 트리에틸아민(40 ㎕, 289 μmol)을 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후, 무수 아세트산(5 ㎕, 52.9 μmol)을 점적하여 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하고, 추가의 무수 아세트산(5 ㎕, 52.9 μmol)을 점적하여 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시킨 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=50:50, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B22-1(5.62 mg, 8.55 μmol, 24.2%) 및 화합물 B22-2(3.17 mg, 4.82 μmol, 13.7%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B22-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.28-1.42(2H, m), 1.51-1.70(5H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 1.76-1.86(1H, m), 2.02(3H, s), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.25-2.36(1H, m), 2.48-2.61(3H, m), 3.73-3.82(1H, m), 4.06(1H, t, J=6Hz), 4.79-4.86(1H, m), 4.96-5.02(1H, m), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.57(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.23(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 679(M+Na)+.
화합물 B22-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.34-1.71(7H, m), 1.72(3H, d, J=1.1Hz), 1.79-1.87(1H, m), 1.99-2.08(1H, m), 2.02(3H, s), 2.037(3H, s), 2.040(3H, s), 2.05(3H, s), 2.26-2.35(1H, m), 2.53-2.68(3H, m), 4.06(1H, t, J=6Hz), 4.95-5.02(2H, m), 4.96-5.03(1H, m), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.566(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.572(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.22(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB- MS m/z 699(M+H)+.
[실시예 B23] (8E,12E,14E)-7,18,21-트리아세톡시-19-브로모-3,6-디하이드 록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B23-1) 및 (8E,12E,14E)-3,7,18,21-테트라아세톡시-19-브로모-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B23-2)
화합물 B23-1 화합물 B23-2
Figure 112009044992584-PAT00218
Figure 112009044992584-PAT00219
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-19-브로모-3,6,18,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(17.0 mg, 27.5 μmol)의 디클로로메탄(0.4 ㎖) 용액을 -20℃로 냉각하고, 디메틸아미노피리딘(1.8 mg, 14.7 μmol) 및 트리에틸아민(30 ㎕, 216 μmol)을 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후, 무수 아세트산(5 ㎕, 52.9 μmol)을 점적하여 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하고, 추가의 무수 아세트산(3 ㎕, 31.7 μmol)을 점적하여 첨가하고, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시킨 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=50:50→60:40, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B23-1(5.90 mg, 8.41 μmol, 30.6%) 및 화합 물 B23-2(3.91 mg, 5.26 μmol, 19.1%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B23-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=8Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.30-1.41(2H, m), 1.53-1.78(4H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 1.89-1.90(1H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.03(3H, s), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.25-2.37(1H, m), 2.50-2.62(3H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.16(1H, t, J=6Hz), 4.80-4.85(1H, m), 4.94(1H, ddd, J=2, 6, 10Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.58(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.23(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 723(M+Na)+.
화합물 B23-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7Hz), 0.91(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.35-1.77(7H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 1.82-1.91(1H, m), 1.95-2.04(1H, m), 2.03(3H, s), 2.038(3H, s), 2.043(3H, s), 2.05(3H, s), 2.25-2.36(1H, m), 2.54-2.68(3H, m), 4.16(1H, t, J=6Hz), 4.79-4.85(2H, m), 4.94(1H, ddd, J=2, 6, 10Hz), 4.99(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.58(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.57(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.10(1H, d, J=11Hz), 6.23(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 743(M+H)+.
[실시예 B24] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-에톡시아세톡시-6,21-디하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B24)
화합물 B24
Figure 112009044992584-PAT00220
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00221
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(146 mg, 0.22 mmol)의 디클로로메탄 용액 5 ㎖에 에틸비닐에테르(485 mg, 6.7 mmol) 및 파라톨루엔 술폰산피리디늄(28 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 표기 화합물(112 mg, 63%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 817(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)-3-하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00222
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(19 mg, 0.024 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 0.5 ㎖에 1.0M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.026 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 0.026 ㎖을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 또한, 1.0M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.026 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 0.026 ㎖을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥 산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 표기 화합물(112 mg, 63%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 703(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-에톡시아세톡시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00223
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디(1-에톡시에톡시)-3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(13 mg, 0.016 mmol)에 에톡시아세트산(8.2 mg, 0.079 mmol)의 디클로로메탄 용액 1.6 ㎖을 실온에서 첨가하고, 또한 디시클로헥실카르보디이미드(20 mg, 0.094 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(1.9 mg, 0.016 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 표기 화합물(11 mg, 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 789(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-에톡시아세톡시-6,21-디하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B24)
화합물 B24
Figure 112009044992584-PAT00224
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-에톡시아세톡시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(6.0 mg, 0.0078 mmol)의 메탄올 1.0 ㎖ 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(9.8 mg, 0.039 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 15 ㎖로 희석한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(1.7 mg, 35%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.28-1.72(9H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.39-2.74(6H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.54-3.63(2H, m), 4.11(2H, s), 4.88-4.98(1H, d, J=10.8Hz), 4.98(1H, d, J=10.8Hz), 5.02(1H, d, J=9.6Hz), 5.56(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 14.4Hz), 5.72(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.4Hz), 6.32(1H, dd, J=10.4, 14.8Hz); ESI-MS m/z 645(M+Na)+.
[실시예 B25] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-에톡시아세톡시-3,6-디하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B25)
화합물 B25
Figure 112009044992584-PAT00225
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-21-에톡시아세톡시-6-하이드 록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00226
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(29 mg, 0.044 mmol)의 디클로로메탄 용액 3 ㎖에 에톡시아세트산(23 mg, 0.22 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(55 mg, 0.27 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(5.4 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 표기 화합물(28 mg, 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 759(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-21-에톡시아세톡시-6-(1-에 톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00227
7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-21-에톡시아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(27 mg, 0.036 mmol)의 디클로로메탄 용액 1.5 ㎖에 에틸비닐에테르(82 mg, 1.1 mmol), 파라톨루엔 술폰산피리디늄(9.2 mg, 0.036 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 표기 화합물(16 mg, 54%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 831(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-에톡시아세톡시-6-(1-에톡시에톡시)-3-하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00228
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-21-에톡시아세톡시-6-(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(15 mg, 0.018 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 1 ㎖에 1.0M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.037 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 0.037 ㎖을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표기 화합물(8.8 mg, 68%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 717(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-에톡시아세톡시-3,6-디하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B25)
화합물 B25
Figure 112009044992584-PAT00229
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-에톡시아세톡시-6-(1-에톡시에톡시)-3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(8.0 mg, 0.012 mmol)의 메탄올 1.0 ㎖ 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(29 mg, 0.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.25mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 표기 화합물(4.0 mg, 56%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.24-1.70(9H, m), 1.74(3H, s), 2.05(3H, s), 2.41-2.50(1H, m), 2.51(2H, d, J=3.6Hz), 2.55(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.54-2.60(1H, m), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 3.58(2H, q, J=7.2Hz), 3.74-3.81(1H, m), 4.11(2H, s), 4.94-5.00(2H, m), 5.03(1H, d, J=10.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.64(1H, dd, J=8.0, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 14.8Hz), 6.08(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 645(M+Na)+.
[실시예 B26] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-에톡시아세틸아세톡시-6,21-디하 이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B26)
화합물 B26
Figure 112009044992584-PAT00230
실시예 B24의 합성과 동일한 합성 경로로 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-비스(1-에톡시에톡시)-3-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드에 에톡시아세틸아세트산을 축합시킨 후에 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, 7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.26-1.72(9H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.42-2.52(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.63(2H, d, J=4.4Hz), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 3.46-3.52(1H, m), 3.62(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 4.72(2H, s), 4.93-4.97(1H, m), 4.99(1H, d, J=6.0Hz), 5.02(1H, d, J=4.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.0Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 703(M+Na)+.
[실시예 B27] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-21-하이드록시아 세톡시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B27)
화합물 B27
Figure 112009044992584-PAT00231
실시예 B25의 합성과 동일한 합성 경로로 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-3-t-부틸디메틸실록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드에 에톡시아세틸아세트산을 축합시킨 후에 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): δ(ppm)0.87(3H, d, J=6.4Hz), 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.28-1.70(9H, m), 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 2.06(3H, s), 2.41-2.50(1H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.56(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.74-3.82(1H, m), 4.13(2H, s), 4.96-5.20(2H, m), 5.04(1H, d, J=9.6Hz), 5.60(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.08(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.4Hz); ESI-MS m/z 617(M+Na)+.
[실시예 B28] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜 타메틸-21-디메틸아미노아세톡시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B28)
화합물 B28
Figure 112009044992584-PAT00232
실시예 B25의 합성과 동일한 합성 방법으로 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실록시-21-디메틸아미노아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 합성한 본 화합물(4.0 mg, 0.0054 mmol)에 트리플루오로아세트산:테트라하이드로퓨란:H2O=1:10:5의 혼합 용액 1.5 ㎖을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.25mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸 =1:2)로 정제하여, 표기 화합물(1.0 mg, 29%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86-0.91(6H, m), 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.26-1.71(9H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.06(3H, s), 2.34(6H, s), 2.41-2.50(1H, m), 2.52(2H, d, J=4.0Hz), 2.55(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.50-2.58(1H, m), 2.71(1H, dt, J=2.0, 5.6Hz), 3.24(2H, s), 3.74-3.82(1H, m), 4.94-5.00(1H, m), 5.04(2H, d, J=9.6Hz), 5.56(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.64(1H, dd, J=8.0, 15.2Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.08(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 622(M+H)+.
[실시예 B29] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜 타메틸-21-니코틴옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B29)
화합물 B29
Figure 112009044992584-PAT00233
실시예 B25와 동일한 합성 방법으로 21번 위치의 환형 기로서 니코틴산을 이용하여, 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.24-1.84(9H, m), 1.72(3H, d, J=1.2Hz), 2.06(3H, s), 2.40-2.48(1H, m), 2.51(2H, d, J=4.0Hz), 2.50-2.59(1H, m), 2.62(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.75(1H, dt, J=2.0, 5.6Hz), 3.72-3.83(1H, m), 5.03(1H, d, J=10.8Hz), 5.04(1H, d, J=10.0Hz), 5.17-5.24(1H, m), 5.55(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.60(1H, dd, J=8.8, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.06(1H, d, J=9.6Hz), 6.29(1H, dd, J=11.2, 14.4Hz), 7.59(1H, ddd, J=1.2, 4.8, 8.0Hz), 8.41(1H, ddd, J=1.6, 1.6, 8.0Hz), 8.76(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.13(1H, dd, J=0.8, 2.0Hz); ESI-MS m/z 664(M+Na)+.
[실시예 B30] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-디벤조일옥시-6-하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B30-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-벤조일옥시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B30-2) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-벤조일옥시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B30-3)
Figure 112009044992584-PAT00234
Figure 112009044992584-PAT00235
화합물 B30-1 화합물 B30-2
화합물 B30-3
Figure 112009044992584-PAT00236
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(55.6 mg, 103.6 μmol)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(40.0 mg, 327.4 μmol)을 첨가하였다. 약 30분간 교반한 후, 염화벤조일(19.0 ㎕, 163.5 μmol)을 첨가하고 실온까지 온도를 상승시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석하여, 정제수(2 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(아세트산에틸, MERCK Silica gel 60 F254, 0.5 mm)로 정제하여, 표기 화합물 B30-1(15.0 mg, 20.1 μmol, 19.4%), 화합물 B30-2(24.8 mg, 38.7 μmol, 37.4%) 및 화합물 B30-3(3.8 mg, 5.9 μmol, 5.7%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B30-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.20(3H, s), 1.32-1.41(1H, m), 1.42-1.51(1H, m), 1.53-1.68(3H, m), 1.70-1.82(4H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 2.06(3H, s), 2.35-2.47(1H, m), 2.55-2.78(5H, m), 5.02(1H, d, J=11Hz), 5.06(1H, d, J=10Hz), 5.08-5.15(1H, m), 5.17(1H, dt, J=5, 7Hz), 5.57(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.62(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.28(1H, dd, J=10, 15Hz), 7.43-7.50(4H, m), 7.58-7.62(2H, m), 7.99-8.02(2H, m), 8.03-8.08(2H, m); FAB-MS m/z 745(M+H)+.
화합물 B30-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=8Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz), 1.14-1.21(1H, m), 1.20(3H, s), 1.41-1.54(4H, m), 1.59-1.68(2H, m), 1.68-1.80(2H, m), 1.75(3H, s), 2.06(3H, s), 2.40-2.50(1H, m), 2.56-2.72(2H, m), 2.64(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.69(1H, dd, J=3, 15Hz), 2.76(1H, dd, J=4, 15Hz), 3.50(1H, dt, J=4, 8Hz), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.06(1H, d, J=10Hz), 5.03-5.14(1H, m), 5.62(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.66(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.11(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=10, 15Hz), 7.43-7.50(2H, m), 7.58-7.62(1H, m), 8.03-8.08(2H, m); FAB-MS m/z 639(M-H)-.
화합물 B30-3
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.86(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=8Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.44(3H, m), 1.54-1.70(4H, m), 1.72(3H, d, J=1.1Hz), 1.72-1.84(2H, m), 2.06(3H, s), 2.48-2.50(1H, m), 2.51(2H, d, J=3Hz), 2.50-2.62(1H, m), 2.60(1H, dd, J=2, 7Hz), 2.74(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.72-3.80(1H, m), 5.03(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.18(1H, dt, J=5, 7Hz), 5.55(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.57(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.05(1H, d, J=11Hz), 6.28(1H, dd, J=11, 15Hz), 7.46-7.53(2H, m), 7.59-7.65(1H, m), 7.99-8.05(2H, m); FAB-MS m/z 641(M+H)+.
[실시예 B31] (8E,12E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20- 펜타메틸-14,15,18,19-디에폭시트리코사-8,12-디엔-11-올라이드 및 (8E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-12,13,18,19-디에폭시트리코사-8,14-디엔-11-올라이드(화합물 B31)
Figure 112009044992584-PAT00237
화합물 B31
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(21.7 mg, 40.4 μmol)의 염화메틸렌(0.5 ㎖) 용액을 -30℃로 냉각하고, MCPBA(26.4 mg, 76.5 μmol)를 첨가하고, 17.5간 교반하였다. 실온까지 온도를 상승시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하고 클로로포름(12 ㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 톨루엔:아세톤=1:1)로 정제하여, 표기 혼합물(9.3 mg, 16.8 μmol, 41.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.83-0.97(23.6H, m), 0.98-1.12(13.2H), 1.15-1.19(8.7H, m), 1.21-1.40(13.4H, m), 1.43-1.65(17.8H, m), 1.70-1.84(6.9H, m), 2.03-2.06(8.9H, m), 2.43-2.77(15.5H, m), 2.84-2.88(1.6H, m), 3.40-3.47(2.5H, m), 3.47-3.56(2.7H, m), 3.70-3.80(3.0H, m), 4.48-4.52(1.0H, m), 5.00-5.08(4.3H, m), 5.19-5.23(1.4H, m), 5.39-5.46(1.2H, m)5.50-5.72(5.91H, m), 5.92-6.00(1.0H, m); FAB-MS m/z 553(M+H)+.
[실시예 B32] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메 틸-3,21-디(4-니트로-페녹시카르복시)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B32)
화합물 B32
Figure 112009044992584-PAT00238
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸- 18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(32.1 mg, 60.0 μmol)의 디클로로메탄(2.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(4.2 mg, 34.4 μmol) 및 트리에틸아민(85.0 ㎕, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 약 20분간 교반한 후, 클로로포름산 4-니트로페닐(61.8 mg, 306.4 μmol)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시킨 뒤, 2.5시간 동안 교반하였다. 또한, 빙냉 하에 디메틸아미노피리딘(4.2 mg, 34.4 μmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(23.4 mg, 116.4 μmol)을 첨가하고 실온까지 온도를 상승시켰다. 1.5시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(4 ㎖) 및 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MERCK Silicagel 60, 63-200 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 표기 화합물(23.3 mg, 26.9 μmol, 44.8%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(1H, d, J=7Hz), 0.96(3H, t, J=8Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.20(3H, s), 1.39-1.48(2H, m), 1.55-1.82(7H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 2.06(3H, s), 2.43-2.52(1H, m), 2.55-2.63(1H, m), 2.64(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.68(1H, dd, J=3, 15Hz), 2.78(1H, dt, J=2, 6Hz), 2.87(1H, dd, J=4, 15Hz), 5.01(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.73(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.11(1H, d, J=10Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz), 7.43-7.50(4H, m), 8.27-8.32(4H, m); FAB-MS m/z 867(M+H)+.
[실시예 B33] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-디카바모일옥시-6-하이드록시 -6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B33-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-카바모일옥시-3-에틸카르복시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B33-2)
Figure 112009044992584-PAT00239
Figure 112009044992584-PAT00240
화합물 B33-1 화합물 B33-2
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-3,21-디(4-니트로-페닐카르복시)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(42.2 mg, 48.7 μmol)를 에탄올(1.0 ㎖)에 용해시켜, 빙냉 하에 28% 암모니아수(40 ㎕)를 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸:헥산=5:1)로 정제하여, 표기 화합물 B33-2(6.0 mg, 9.2 μmol, 18.9%) 및 화합물 B33-1(9.2 mg, 14.8 μmol, 30.4%)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B33-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=8Hz), 0.89(3H, t, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.35-1.52(4H, m), 1.55-1.73(5H, m), 1.74(3H, d, J=0.7Hz), 2.05(3H, s), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.67(3H, m), 2.58(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.72(1H, dt, J=2, 6Hz), 4.67-4.74(2H, m), 4.99(1H, d, J=11Hz), 5.01(1H, d, J=10Hz), 5.55(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.66(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 623(M+H)+.
화합물 B33-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=8Hz), 0.89(3H, t, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.37-1.70(9H, m), 1.74(3H, s), 2.05(3H, s), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.64(3H, m), 2.69-2.76(2H, m), 4.16(2H, q, J=7Hz), 4.68-4.73(2H, m), 4.98(1H, d, J=11Hz), 5.02(1H, d, J=10Hz), 5.57(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.66(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 652(M+H)+.
[실시예 B34] (12E,14E)-7-아세톡시-3,6,18-트리하이드록시-6,10,12,16, 20-펜타메틸-19,21-카르보닐디옥시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B34-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-카바모일옥시-3,18-디하이드록시-6,10,12, 16,20-펜타메틸-19,21-카르보닐디옥시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B34-2)
화합물 B34-1 화합물 B34-2
Figure 112009044992584-PAT00241
Figure 112009044992584-PAT00242
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(28.5 mg, 43.8 μmol)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(7.4 mg, 60.6 μmol) 및 트리에틸아민(38.0 ㎕, 274.2 μmol)을 첨가하였다. 약 20분간 교반한 후, 클로로포름산 4-니트로페닐(27.2 mg, 135.0 μmol)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 또한, 빙냉 하에 디메틸아미노피리딘(9.2 mg, 75.3 μmol), 트리에틸아민(38.0 ㎕, 274.2 μmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(35.9 mg, 177.9 μmol)을 첨가하고, 실온까지 온도를 상승시켰다. 19시간 동안 교반하여 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ㎖), 정제수(2 ㎖) 및 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 이것을 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖)에 용해시키고, 28% 암모니아수(60 ㎕)를 첨가한 뒤 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 정제수(2 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래 피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하고, (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-21-카바모일옥시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(18.5 mg, 26.7 μmol, 56.9%(2단계)) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-6,21-디카바모일옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10.5 mg, 14.2 μmol, 30.3%(2단계))를 얻었다. 얻어진 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-21-카바모일옥시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 테트라하이드로퓨란(0.1 ㎖)에 용해시키고, 정제수(0.2 ㎖) 및 아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ㎖), 정제수(2 ㎖) 및 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=40:60, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B34-1(5.98 mg, 10.3 μmol, 38.6%)을 무색 유상물로서 얻었다. 또한, (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-6,21-디카바모일옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 테트라하이드로퓨란(0.1 ㎖)에 용해시키고, 정제수(0.2 ㎖) 및 아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ㎖), 정제수(2 ㎖) 및 포화 식염수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mmI.D.×250mm, 아세토니트릴:물=40:60, 4.0 ㎖/min)로 정제하여, 표기 화합물 B34-2(3.66 mg, 5.9 μmol, 41.5%)를 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B34-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, t, J=8Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.42(3H, m), 1.55-1.67(3H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.69-1.83(2H, m), 2.05(3H, s), 2.32-2.40(1H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.53-2.62(2H, m), 3.55(1H, ddd, J=2, 10, 10Hz), 3.74-3.81(1H, m), 4.22(1H, dd, J=3, 9Hz), 4.50(1H, ddd, J=2, 6, 8Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.05(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.61(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.10(1H, d, J=11Hz), 6.34(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 579(M-H)-.
화합물 B34-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, t, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.52(2H, m), 1.54-1.67(3H, m), 1.57(3H, s), 1.71-1.85(2H, m), 1.75(3H, d, J=1.1Hz), 2.01(3H, s), 2.31-2.40(2H, m), 2.49(2H, d, J=4Hz), 2.53-2.63(2H, m), 3.55(1H, ddd, J=2, 10, 10Hz), 3.75-3.81(1H, m), 4.22(1H, dd, J=3, 9Hz), 4.50(1H, ddd, J=2, 6, 8Hz), 4.96(1H, d, J=10Hz), 5.06(1H, d, J=11Hz), 5.60(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.61(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.74(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.11(1H, d, J=12Hz), 6.34(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 646(M+Na)+, 622(M-H)-.
[실시예 B35] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-카바모일옥시-6,21-디하이드록시 -6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B35-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-카바모일옥시-3,6-디하이드록시-6,10, 12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B35-2)
화합물 B35-1 화합물 B35-2
Figure 112009044992584-PAT00243
Figure 112009044992584-PAT00244
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(105 mg, 195.6 μmol)의 디클로로메탄(4.0 ㎖) 용액을 빙냉하고, 디메틸아미노피리딘(34.1 mg, 279.1 μmol) 및 트리에틸아민(165 ㎕, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 약 20분간 교반한 후, 클로로포름산 4-니트로페닐(123.0 mg, 610.2 μmol)을 첨가하고 실온까지 온도를 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸(40 ㎖)로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(4 ㎖)으로 3회 세정하고, 정제수(4 ㎖) 및 포화 식염수(4 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼(MERCK Silicagel 60, 63-200 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=3:2-1:1) 및 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸:헥산=4:1)로 정제하고(8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-3-(4-니트로-페닐카르복시기)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(8.2 mg, 11.7 μmol, 6.0%) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-21-(4-니트로-페닐카르복시기)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10.9 mg, 15.5 μmol, 7.9%)를 얻었다. 얻어진 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-3-(4-니트로-페닐카르복시기)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖)에 용해시켜, 28% 암모니아수(20 ㎕)를 첨가하고 21.5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 정제수(4 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(4 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물 B35-1(6.8 mg, 11.7 μmol, 100.0%)을 무색 유상물로서 얻었다. 또한, (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-21-(4-니트로-페닐카르복시기)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖)에 용해시켜, 28% 암모니아수(20 ㎕)를 첨가하고 21.5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에 틸(20 ㎖)로 희석하여, 정제수(4 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(4 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물 B35-2(8.0 mg, 13.8 μmol, 89.0%)를 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B35-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.17(3H, s), 1.17-1.24(1H, m), 1.37-1.55(5H, m), 1.56-1.72(3H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.05(3H, s), 2.42-2.51(1H, m), 2.51-2.63(3H, m), 2.65(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.72(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.50(1H, dt, J=4, 8Hz), 4.66-4.73(1H, m), 5.00(1H, d, J=11Hz), 5.01(1H, d, J=10Hz), 5.55(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.66(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.32(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 580(M+H)+.
화합물 B35-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7Hz), 0.89(3H, t, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.52(4H, m), 1.55-1.67(5H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.05(3H, s), 2.42-2.52(1H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.52-2.60(1H, m), 2.58(1H, dd, J=2, 5Hz), 2.72(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.74-3.80(1H, m), 4.70(1H, dt, J=6, 7Hz), 5.03(1H, d, J=12Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.08(1H, d, J=11Hz), 6.31(1H, dd, J=10, 15Hz); FAB-MS m/z 580(M+H)+.
[실시예 B36] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐) 옥시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12, 14-트리엔-11-올라이드(화합물 B36-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B36-2)
Figure 112009044992584-PAT00245
Figure 112009044992584-PAT00246
화합물 B36-1 화합물 B36-2
실시예 B35와 동일한 방법으로 표기 화합물 B36-1(무색 유상물) 및 화합물 B36-2(무색 유상물)를 합성하였다.
화합물 B36-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.1Hz), 0.89(3H, d, J=5.5Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.18(3H, s), 1.15- 1.22(1H, m), 1.34-1.55(5H, m), 1.57-1.72(3H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 2.05(3H, s), 2.30(3H, s), 2.35-2.51(5H, m), 2.52-2.63(3H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.45-3.55(4H, m), 3.55-3.69(1H, m), 4.71-4.80(1H, m), 4.97(1H, d, J=10.6Hz), 5.02(1H, d, J=9.5Hz), 5.56(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.71(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=10.6Hz), 6.32(1H, dd, J=10.6, 15.0Hz); ESI-MS m/z 663(M+H)+, 685(M+Na)+.
화합물 B36-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.6Hz), 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.18(3H, s), 1.33-1.69(9H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 2.05(3H, s), 2.30(3H, s), 2.38-2.60(6H, m), 2.51(2H, d, J=3.7Hz), 2.55(1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 2.71(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.44-3.53(4H, m), 3.74-3.80(1H, m), 4.75-4.83(1H, m), 5.03(1H, d, J=10.6Hz), 5.04(1H, d, J=9.5Hz), 5.55(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.65(1H, dd, J=8.1, 15.0Hz), 5.69(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.08(1H, d, J=11.0Hz), 6.31(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 663(M+H)+, 685(M+Na)+.
[실시예 B37] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1- 일)카르보닐)옥시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코 사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B37-1) 및 (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)카르보닐)-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B37-2)
화합물 B37-1 화합물 B37-1
Figure 112009044992584-PAT00247
Figure 112009044992584-PAT00248
실시예 B35와 동일한 방법으로 표기 화합물 B37-1(무색 유상물) 및 화합물 B37-2(무색 유상물)를 합성하였다.
화합물 B37-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.1Hz), 0.89(3H, d, J=5.5Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 1.14-1.20(1H, m), 1.18(3H, s), 1.34-1.56(9H, m), 1.56-1.76(7H, m), 1.73(3H, d, J=1.1Hz), 1.83-1.92(2H, m), 2.05(3H, s), 2.42-2.65(9H, m), 2.65(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 2.71(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.71-2.86(2H, m), 3.50(1H, dt, J=4.8, 8.8Hz), 4.12-4.33(2H, m), 4.69-4.76(1H, m), 4.97(1H, d, J=10.6Hz), 5.02(1H, d, J=9.5Hz), 5.56(1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.71(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI- MS m/z 731(M+H)+, 753(M+Na)+.
화합물 B37-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=7.0Hz), 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 1.18(3H, s), 1.30-1.53(9H, m), 1.53-1.69(8H, m), 1.74(3H, d, J=1.1Hz), 1.86-1.93(2H, m), 2.05(3H, s), 2.41-2.65(7H, m), 2.51(2H, d, J=3.3Hz), 2.54(1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 2.71(1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.72-2.90(2H, m), 3.75-3.80(1H, m), 4.14-4.22(2H, m), 4.73-4.80(1H, m), 5.03(1H, d, J=11.4Hz), 5.04(1H, d, J=9.5Hz), 5.55(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.64(1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.69(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.08(1H, d, J=11.0Hz), 6.31(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 731(M+H)+, 753(M+Na)+.
[실시예 B38] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,21-비스(디에틸카바모일옥시)-6- 하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B38)
화합물 B38
Figure 112009044992584-PAT00249
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-3,21-디(4-니트로-페닐카르복시기)-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(12.6 mg)를 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖)에 용해시켜, 디에틸아민(20 ㎕)을 첨가하고 21.0시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하여, 정제수(4 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수(4 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(10.7 mg, 14.5 μmol, 100.0%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7Hz), 0.89(3H, t, J=7Hz), 0.91(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.06-1.18(12H, m), 1.18(3H, s), 1.35-1.55(4H, m), 1.56-1.73(5H, m), 1.73(3H, d, J=0.7Hz), 2.06(3H, s), 2.40-2.51(1H, m), 2.55(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.53-2.60(2H, m), 2.63(1H, dd, J=4, 15Hz), 2.71(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.25-3.32(8H, m), 4.70-4.83(2H, m), 4.97(1H, d, J=11Hz), 5.03(1H, d, J=10Hz), 5.56(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=9, 15Hz), 5.72(1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09(1H, d, J=11Hz), 6.31(1H, dd, J=11, 15Hz); FAB-MS m/z 735(M+H)+.
[실시예 B39] (8E,12E,14E)-7-클로로아세톡시-3,6,21-트리하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B39)
화합물 B39
Figure 112009044992584-PAT00250
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타 메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00251
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(200 mg, 0.354 mmol)와 에틸비닐에테르(521 mg, 7.08 mmol)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(9 mg, 35.4 μmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:4→1:3→1:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(250 mg, 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 775(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜 타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00252
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(250 mg, 0.332 mmol)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 탄산칼륨(138 mg, 0.996 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(60 mg, 1 mmol), 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:2→1:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(242 mg, 100%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 734(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-클로로아세톡시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00253
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(17.4 mg, 24.4 μmol)와 트리에틸아민(25 mg, 0.244 mmol)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에 무수 클로로아세트산(21.5 mg, 0.122 mmol)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액과 디메틸아미노피리딘(1.2 mg, 10 μmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:4)를 통해 정제하여, 표기 화합물(18.1 mg, 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(8E,12E,14E)-7-클로로아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타 메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00254
(8E,12E,14E)-7-클로로아세톡시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(3.2 mg, 4.06 μmol)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(1 mg, 4.1 μmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸-헥산, 2:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(1.6 mg, 70%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.79(3H, d, J=6.8Hz), 0.80(3H, d, J=6.8Hz), 0.84(3H, t, J=7.6Hz), 0.98(3H, d, J=6.8Hz), 1.05-1.13(4H, m), 1.25-1.31(2H, m), 1.32-1.58(6H, m), 1.65(3H, d, J=0.8Hz), 2.32-2.52(4H, m), 2.56(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.62(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.41(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.66-3.72(1H, m), 4.09(1H, d, J=14.8Hz), 4.15(1H, d, J=14.8Hz), 4.95(1H, d, J=10.8Hz), 5.00(1H, d, J=9.6Hz), 5.53(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.56(1H, dd, J=8.0, 14.4Hz), 5.62(1H, dd, J=9.2, 15.2Hz), 6.00(1H, d, J=10.8Hz), 6.23(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 593(M+Na)+.
[실시예 B40] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(모르폴린-4-일)아세톡시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B40)
화합물 B40
Figure 112009044992584-PAT00255
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-(모르폴린-4-일)아세톡시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00256
(8E,12E,14E)-7-클로로아세톡시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(8.1 mg, 10.3 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 모르폴린(9 mg, 0.103 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:2→1:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(7.3 mg, 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-7-(모르폴린- 4-일)아세톡시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00257
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-7-(모르폴린-4-일)아세톡시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(7.3 mg, 8.71 μmol)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(2.2 mg, 8.71 μmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 메탄올-디클로로메탄, 1:19)를 통해 정제하여, 표기 화합물(4.4 mg, 82%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.22(4H, m), 1.34-1.67(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.42-2.61(8H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.28(2H, s), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.8Hz), 3.71(4H, t, J=4.8Hz), 3.75-3.81(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.11(1H, d, J=9.6Hz), 5.60(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.70(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 622(M+H)+.
[실시예 B41] (8E,12E,14E)-7-벤조일옥시-3,6,21-트리하이드록시-6,10, 12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B41)
화합물 B41
Figure 112009044992584-PAT00258
(8E,12E,14E)-7-벤조일옥시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜 타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00259
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10 mg, 14 μmol)의 테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 용액에 질소 분위기 하의 -40℃에서 LiHMDS(1.0M 테트라하 이드로퓨란 용액, 81 ㎕, 81 μmol)을 점적하여 첨가하였다. 동일 온도에서 15분간 교반한 후, 염화벤조일(17.8 mg, 125 μmol)의 테트라하이드로퓨란(0.4 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하고, 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:4)를 통해 정제하여, 표기 화합물(6.1 mg, 54%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(8E,12E,14E)-7-벤조일옥시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸- 18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00260
(8E,12E,14E)-7-벤조일옥시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(6.1 mg, 7.48 μmol)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(2 mg, 7.5 μmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸-헥산, 2:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(3.3 mg, 74%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.13-1.23(1H, m), 1.25(3H, s), 1.40-1.55(5H, m), 1.58-1.74(3H, m), 1.75(3H, s), 2.43-2.64(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 2.71(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 3.50(1H, dt, J=4.4, 8.8Hz), 3.78-3.84(1H, m), 5.08(1H, d, J=10.4Hz), 5.29(1H, d, J=9.6Hz), 5.66(1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.82(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.10(1H, d, J=10.4Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz), 7.47(2H, t, J=7.6Hz), 7.60(1H, t, J=7.6Hz), 8.12(2H, d, J=7.6Hz); ESI-MS m/z 621(M+Na)+.
[실시예 B42] (8E,12E,14E)-7-부틸옥시-3,6,21-트리하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B42)
화합물 B42
*
Figure 112009044992584-PAT00261
실시예 B39와 동일한 방법으로 (8E,12E,14E)-3,6,21-트리스(1-에톡시에톡시) -7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드를 출발물질로 하여 표기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s), 1.19-1.70(11H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.32(2H, dt, J=2.4, 9.6Hz), 2.42-2.60(2H, m), 2.52(2H, d, J=3.2Hz), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.72(1H, dt, J=2.0, 5.6Hz), 3.50(1H, dt, J=4.4, 4.4Hz), 3.74-3.84(1H, m), 5.05(1H, d, J=10.4Hz), 5.06(1H, d, J=9.6Hz), 5.57(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, dd, J=11.6, 14.8Hz); ESI-MS m/z 587(M+Na)+.
[실시예 B43] (2Z,8E,12E,14E)-7,21-디아세톡시-6-하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(화합물 B43-1) 및 (2Z,8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(화합물 B43-2)
화합물 B43-1 화합물 B43-2
Figure 112009044992584-PAT00262
Figure 112009044992584-PAT00263
(2Z,8E,12E,14E)-6,21-디(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타 메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00264
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10.8 mg, 15.2 μmol)의 테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 용액에 질소 분위기 하의 -40℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액, 50 ㎕, 50 μmol)를 점적하여 첨가하였다. 동일 온도에서 20분간 교반한 후, 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(5.7 mg, 30.4 μmol)의 테트라하이드로퓨란-트리에틸아민(테트라하이드로퓨란: 0.5 ㎖, 트리에틸아민: 1방울) 용액을 점적하여 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N, 40-50 ㎛; 아세트산에틸-헥산, 1:4)를 통해 정제하여, 표기 화합물(6.3 mg, 67%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(2Z,8E,12E,14E)-6,7,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭 시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00265
(2Z,8E,12E,14E)-6,21-디(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(6.3 mg, 10.1 μmol)의 메탄올(1.5 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(2 mg, 7.7 μmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸-헥산, 4:3)를 통해 정제하여, 표기 화합물(3.3 mg, 68%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 499(M+Na)+.
(2Z,8E,12E,14E)-7,21-디아세톡시-6-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸- 18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(화합물 B43-1) 및 (2Z,8E, 12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(화합물 B43-2)
화합물 B43­1 화합물 B43­2
Figure 112009044992584-PAT00266
Figure 112009044992584-PAT00267
(8E,12E,14E)-6,7,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-2,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(3.3 mg, 6.9 μmol), 트리에틸아민(3.6 mg, 35 μmol), 디메틸아미노피리딘(0.4 mg, 3.5 μmol)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 무수 아세트산(0.74 mg, 7 μmol)의 디클로로메탄(0.1 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하고, 질소 분위기 하의 실온에서 30분간 교반하였다. 무수 아세트산(0.2 mg, 1.9 μmol)의 디클로로메탄(20 ㎕) 용액을 점적하여 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 또한, 무수 아세트산(0.2 mg, 1.9 μmol)의 디클로로메탄(20 ㎕) 용액을 점적하여 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸-헥산, 4:5)를 통해 정제하여, 표기 화합물 B43-1(0.8 mg, 21%) 및 화합물 B43-2(2.6 mg, 73%)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B43-1
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.19(3H, s), 1.27-1.32(1H, m), 1.39-1.49(3H, m), 1.58-1.68(4H, m), 1.73(3H, d, J=0.8Hz), 2.05(3H, s), 2.06(3H, s), 2.18-2.29(1H, m), 2.41-2.51(2H, m), 2.54(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.57-2.67(1H, m), 2.72(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 4.82-4.88(1H, m), 5.02(1H, d, J=9.2Hz), 5.60-5.77(4H, m), 6.04-6.14(2H, m), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 583(M+Na)+.
화합물 B43-2
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.24(4H, m), 1.40-1.56(4H, m), 1.59-1.68(2H, m), 1.72(3H, d, J=1.2Hz), 2.06(3H, s), 2.17-2.29(1H, m), 2.41-2.52(2H, m), 2.56-2.67(2H, m), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.8Hz), 4.84-4.87(1H, m), 5.02(1H, d, J=9.2Hz), 5.62-5.77(4H, m), 6.04-6.13(2H, m), 6.33(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 541(M+Na)+.
[실시예 B44] (8E,12E,14E)-7-카바모일옥시-3,6,21-트리하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B44)
화합물 B44
Figure 112009044992584-PAT00268
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-7-(4-니 트로페녹시)카르복시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00269
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-7-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(35 mg, 49.2 μmol), 트리에틸아민(61 mg, 600 μmol), 디메틸아미노피리딘(4 mg, 30 μmol)의 디클로로메탄(2.5 ㎖) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(62 mg, 300 μmol)의 디클로로메탄(2.5 ㎖) 용액을 점적하여 첨가하고, 질소 분위기 하의 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 표기의 조제 화합물(92.2 mg)을 황색 유상물로서 얻었다. 이것은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
(8E,12E,14E)-7-카바모일옥시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20 - 펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00270
조제 (8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-7-(4-니트로페녹시)카르복시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10 mg, 약 5.3 μmol)의 테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 용액에 28% 암모니아수(20 ㎕, 300 μmol)를 점적하여 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸-헥산, 1:1)를 통해 정제하여, 표기 화합물(3.6 mg, 90%, 2단계)을 무색 유상물로서 얻었다.
(8E,12E,14E)-7-카바모일옥시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메 틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B44)
화합물 B44
Figure 112009044992584-PAT00271
(8E,12E,14E)-7-카바모일옥시-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(3.6 mg, 4.77 μmol)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(1.2 mg, 4.8 μmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 메탄올-디클로로메탄, 1:29)를 통해 정제하여, 표기 화합물(1.9 mg, 74%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.32-1.67(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.41-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.51(1H, dt, J=4.8, 8.8Hz), 3.74-3.80(1H, m), 4.85-4.89(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.54(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=9.6Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 560(M+Na)+.
[실시예 B45] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-메틸카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B45)
화합물 B45
Figure 112009044992584-PAT00272
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.31-1.67(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.42-2.61(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 2.68-2.75(4H, m), 3.51(1H, dt, J=4.8, 8.8Hz), 3.74-3.80(1H, m), 4.87-4.91(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.55(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.68(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 574(M+Na)+.
[실시예 B46] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N,N-디메틸카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화 합물 B46)
화합물 B46
Figure 112009044992584-PAT00273
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.33-1.68(8H, m), 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 2.42-2.61(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 2.89(3H, s), 2.98(3H, s), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.75-3.81(1H, m), 4.91(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.55(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.72(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 588(M+Na)+.
[실시예 B47] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(2-(2-피리딜)에틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B47)
화합물 B47
Figure 112009044992584-PAT00274
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.14-1.24(4H, m), 1.28-1.67(8H, m), 1.74(3H, s), 2.42-2.61(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 2.96(2H, t, J=7.2Hz), 3.42-3.54(3H, m), 3.74-3.80(1H, m), 4.84-4.90(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.53(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.67(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz), 7.26(1H, dd, J=5.2, 7.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.6Hz), 7.75(1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 8.45(1H, d, J=4.8Hz); ESI-MS m/z 665(M+Na)+.
[실시예 B48] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-7-(4-하이드록시피페리 딘-1-일)카르보닐)옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B48)
화합물 B48
Figure 112009044992584-PAT00275
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.30-1.67(10H, m), 1.74(3H, s), 1.79-1.86(2H, m), 2.42-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 2.99-3.23(2H, m), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.8Hz), 3.74-4.13(4H, m), 4.92(1H, d, J=9.6Hz), 5.05(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 14.8Hz), 6.09(1H, d, J=10.4Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 644(M+Na)+.
[실시예 B49] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(모르폴린-4-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B49)
화합물 B49
Figure 112009044992584-PAT00276
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.30-1.67(8H, m), 1.74(3H, s), 2.42-2.61(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.35-3.68(9H, m), 3.75-3.81(1H, m), 4.95(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 630(M+Na)+.
[실시예 B50] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B50)
화합물 B50
Figure 112009044992584-PAT00277
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.31-1.67(8H, m), 1.74(3H, s), 2.30(3H, s), 2.37-2.62(8H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.39-3.71(5H, m), 3.75-3.81(1H, m), 4.93(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.57(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 14.8Hz), 6.09(1H, d, J=10.0Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 621(M+H)+.
[실시예 B51] (8E,12E,14E)-7-(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시- 3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B51)
화합물 B51
Figure 112009044992584-PAT00278
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.32-1.68(8H, m), 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 2.12(3H, s), 2.41-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.71(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.35-3.72(9H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.96(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.58(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.72(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 671(M+Na)+.
[실시예 B52] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B52)
화합물 B52
Figure 112009044992584-PAT00279
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.11-1.23(4H, m), 1.26-1.67(8H, m), 1.74(3H, s), 2.42-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.69-2.81(5H, m), 3.36-3.69(5H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.94(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.8, 15.6Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 607(M+H)+.
[실시예 B53] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-7-(N-(2-메톡시에틸)카 바모일옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물53)
화합물 B53
Figure 112009044992584-PAT00280
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 B53
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6.5Hz), 0.91(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=8.0Hz), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.26(1H, m), 1.21(3H, s), 1.28-1.68(8H, m), 1.75(3H, s), 2.42-2.62(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 2.73(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.25-3.32(2H, m), 3.34(3H, m), 3.44(2H, t, J=5.5Hz), 3.48-3.51(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.90(1H, d, J=9.5Hz), 5.05(1H, d, J=10.5Hz), 5.56(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.62-5.76(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 618(M+Na)+.
[실시예 B54] (8E,12E,14E)-7-(N-(2-디메틸아미노)에틸)카바모일옥시- 3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B54)
화합물 B54
Figure 112009044992584-PAT00281
실시예 B44와 동일한 방법에 의해, 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7.5Hz), 0.90(3H, d, J=7.5Hz), 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.26(1H, m), 1.21(3H, s), 1.28-1.68(8H, m), 1.75(3H, s), 2.26(6H, s), 2.44(2H, t, J=6.5Hz), 2.44-2.62(4H, m), 2.67(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 2.73(1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.25(2H, t, J=6.0Hz), 3.48-3.54(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.90(1H, d, J=10.0Hz), 5.05(1H, d, J=11.0Hz), 5.63-5.74(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.5Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 609(M+H)+.
[실시예 B55] (8E,12E,14E)-7-(N-(3-디메틸아미노)프로필)카바모일옥시- 3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B55)
화합물 B55
Figure 112009044992584-PAT00282
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.91(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.0Hz), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.72(11H, m), 1.21(3H, s), 1.75(3H, s), 2.24(6H, s), 2.36(2H, t, J=8.0Hz), 2.42-2.62(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.73(1H, dt, J=2.0, 9.0Hz), 3.14(2H, t, J=7.0Hz), 3.48-3.55(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.90(1H, d, J=10.5Hz), 5.05(1H, d, J=10.5Hz), 5.64-5.74(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.5Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 623(M+H)+.
[실시예 B56] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(2-피리딜메틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B54)
화합물 B56
Figure 112009044992584-PAT00283
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.16-1.64(9H, m), 1.23(3H, s), 1.74(3H, s), 2.40-2.60(2H, m), 2.52(2H, d, J=4.0Hz), 2.64(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 3.43-3.52(1H, m), 3.70-3.81(1H, m), 4.40(2H, s), 4.95(1H, d, J=9.2Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.2, 15.6Hz), 5.65(1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.73(1H, dd, J=10.4, 15.2Hz), 6.08(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=11.2, 15.2Hz), 7.29(1H, t, J=5.6Hz), 7.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, t, J=8.0Hz), 8.47(1H, d, J=5.6Hz); ESI-MS m/z 629(M+H)+, 651(M+Na)+.
[실시예 B57] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(3-피리딜메틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B57)
화합물 B57
Figure 112009044992584-PAT00284
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.17-1.66(9H, m), 1.21(3H, s), 1.74(3H, s), 2.40-2.60(2H, m), 2.52(2H, d, J=3.6Hz), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.43-3.54(1H, m), 3.72-3.82(1H, m), 4.33(2H, s), 4.92(1H, d, J=9.2Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.55(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.70(1H, dd, J=9.6, 15.6Hz), 6.08(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz), 7.39(1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 7.77(1H, d, J=7.6Hz), 8.42(1H, d, J=4.8Hz), 8.47(1H, brs); ESI-MS m/z 651(M+Na)+.
[실시예 B58] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(4-피리딜메틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B58)
화합물 B58
Figure 112009044992584-PAT00285
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.15-1.66(9H, m), 1.23(3H, s), 1.74(3H, s), 2.46-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.46-3.55(1H, m), 3.72-3.82(1H, m), 4.35(2H, s), 4.93(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.56(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.72(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz), 7.34(2H, d, J=5.2Hz), 8.45(2H, dd, J=1.6, 4.8Hz); ESI-MS m/z 629(M+H)+, 651(M+Na)+.
[실시예 B59] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(2-(모르폴린-4-일)에틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B59)
화합물 B59
Figure 112009044992584-PAT00286
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.2Hz), 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.17-1.66(9H, m), 1.20(3H, s), 1.74(3H, s), 2.44-2.62(8H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.26(2H, t, J=6.8Hz), 3.28-3.36(2H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.62-3.72(4H, m), 3.74-3.83(1H, m), 4.84-4.88(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.54(1H, dd, J=10.4, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 15.6Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 651(M+H)+.
[실시예 B60] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(3-(모르폴린-4-일)프로필)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B60)
화합물 B60
Figure 112009044992584-PAT00287
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.2Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=8.0Hz), 1.16-1.73(11H, m), 1.20(3H, s), 1.74(3H, s), 2.36-2.62(8H, m), 2.65(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.10-3.16(4H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.62-3.72(4H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.84-4.88(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.54(1H, dd, J=10.0, 14.8Hz), 5.62-5.74(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 665(M+H)+.
[실시예 B61] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(호모피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B61)
화합물 B61
Figure 112009044992584-PAT00288
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.25(4H, m), 1.34-1.68(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 1.77-1.86(2H, m), 2.41-2.63(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 2.73-2.94(4H, m), 3.41-3.68(5H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.94(1H, d, J=9.6Hz), 5.05(1H, d, J=10.4Hz), 5.57(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.72(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 621(M+H)+.
[실시예 B62] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(4-메틸호모피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B62)
화합물 B62
Figure 112009044992584-PAT00289
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.79(3H, d, J=6.4Hz), 0.80(3H, d, J=7.2Hz), 0.84(3H, t, J=7.6Hz), 0.98(3H, d, J=6.8Hz), 1.05-1.16(4H, m), 1.24-1.58(8H, m), 1.65(3H, d, J=0.8Hz), 1.76-1.84(2H, m), 2.25(3H, s), 2.33-2.58(9H, m), 2.62(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.37-3.46(3H, m), 3.48-3.58(2H, m), 3.66-3.72(1H, m), 4.85(1H, d, J=9.6Hz), 4.95(1H, d, J=10.8Hz), 5.48(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.56(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.63(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.00(1H, d, J=10.8Hz), 6.23(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B63] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B63)
화합물 B63
Figure 112009044992584-PAT00290
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.0Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.25(4H, m), 1.32-1.67(14H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.40-2.62(10H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.26(2H, t, J=6.8Hz), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.74-3.81(1H, m), 4.86-4.92(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.54(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=10.0, 14.8Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.4Hz); ESI-MS m/z 649(M+H)+.
[실시예 B64] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B64)
화합물 B64
Figure 112009044992584-PAT00291
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.25(4H, m), 1.32-1.67(8H, m), 1.74(3H, s), 1.78-1.83(4H, m), 2.42-2.62(10H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.27(2H, t, J=6.8Hz), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.74-3.81(1H, m), 4.86-4.92(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.54(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B65] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B65)
화합물 B65
Figure 112009044992584-PAT00292
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.33-1.67(8H, m), 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 2.40-2.63(10H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.40-3.72(5H, m), 3.75-3.81(1H, m), 4.93(1H, d, J=10.0Hz), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.57(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B66] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B66)
화합물 B66
Figure 112009044992584-PAT00293
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23(4H, m), 1.33-1.67(8H, m), 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 2.43-2.61(10H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.38-3.72(7H, m), 3.74-3.81(1H, m), 4.93(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 651(M+H)+.
[실시예 B67] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(2,5-디메틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B67)
화합물 B67
Figure 112009044992584-PAT00294
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.11-1.26(10H, m), 1.34-1.68(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.42-2.62(5H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.04-3.36(2H, m), 3.24-3.30(1H, m), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.8Hz), 3.65-3.73(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.18-4.28(1H, m), 4.88-5.00(1H, m), 5.05(1H, d, J=10.8Hz), 5.57(1H, dt, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71(1H, dt, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B68] (8E,12E,14E)-7-N-에틸카바모일옥시-3,6,21-트리하이드록시 -6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B68)
화합물 B68
*
Figure 112009044992584-PAT00295
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리스(1-에톡시에톡시)-7-N-에틸카바모일옥시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00296
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리스(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(16 mg, 0.023 mmol)의 디클로로메탄 용액 2.5 ㎖에 염화구리(I)(13 mg, 0.13 mmol) 및 에틸이소시아네이트(16 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표기 화합물(11 mg, 61%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 781(M+Na)+.
(8E,12E,14E)-7-N-에틸카바모일옥시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20- 펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B68)
화합물 B68
Figure 112009044992584-PAT00297
(8E,12E,14E)-3,6,21-트리스(1-에톡시에톡시)-7-N-에틸카바모일옥시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(11 mg, 0.014 mmol)의 메탄올 1.5 ㎖ 용액에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(17 mg, 0.069 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 15 ㎖로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(6.0 mg, 61%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 1.18-1.66(9H, m), 1.20(3H, s), 1.74(3H, s), 2.40-2.61(2H, m), 2.52(2H, d, J=4Hz), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 3.12(2H, q, J=7.2Hz), 3.51(1H, dt, J=4.4, 4.4Hz), 3.74-3.82(1H, m), 4.88(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.55(1H, dd, J=10, 15.2Hz), 5.62-5.72(2H, m), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 588(M+Na)+.
[실시예 B69] (8E,12E,14E)-7-(N-클로로아세틸)카바모일옥시-3,6,21-트리하 이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B69)
화합물 B69
Figure 112009044992584-PAT00298
실시예 B68과 동일한 방법에 따라, 클로로아세틸이소시아네이트를 이용하여, 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6.5Hz), 0.90(3H, d, J=7.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.21(4H, m), 1.32-1.68(8H, m), 1.75(3H, s), 2.42-2.64(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 3.48-3.56(1H, m), 3.74-3.84(1H, m), 4.44(2H, s), 5.01(1H, d, J=9.5Hz), 5.06(1H, d, J=10.0Hz), 5.60-5.70(2H, m), 5.73(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.10(1H, d, J=11.0Hz), 6.33(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 636(M+Na)+.
[실시예 B70] (8E,12E,14E)-3-(t-부틸디메틸실록시)-7-(N-에틸)카바모일옥 시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B70)
화합물 B70
Figure 112009044992584-PAT00299
실시예 B11에서 얻어진 화합물을 화합물 B12와 동일한 방법으로 7-아세톡시의 가용 용매 분해를 행한 후, 에틸아민을 이용하여 실시예 B44와 동일한 방법으로 7-(N-에틸)카르바메톡시 모이어티로 변환시킨 후, 실시예 B44와 동일한 방법으로 에톡시에틸기를 탈보호하여, 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.09(3H, s), 0.10(3H, s), 0.88-0.97(18H, m), 1.09(3H, d, J=7.5Hz), 1.12(3H, d, J=7.5Hz), 1.20(3H, s), 1.20-1.26(1H, m), 1.27-1.72(8H, m), 1.73(3H, s), 2.38(1H, dd, J=4.0, 13.0Hz), 2.42-2.64(3H, m), 2.66(1H, d, J=8.0Hz), 2.73(1H, t, J=6.0Hz), 3.08-3.20(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.88-3.96(1H, m), 4.88(1H, d, J=11.0Hz), 4.90(1H, d, J=11.0Hz), 5.56(1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.64-5.84(2H, m), 6.11(1H, d, J=11.0Hz), 6.32(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 702(M+Na)+.
[실시예 B71] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12,16,20-펜 타메틸-21-옥소-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(11107C)
실시예 B10에서 얻어진 화합물 B10-2(37 mg, 57 μmol)의 클로로포름 5 ㎖ 용액을 Dess-Martin 시약(72 mg, 170 μmol)의 클로로포름 2.5 ㎖ 현탁액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 격렬히 교반한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1-1:1)로 정제하여, 3-t-부틸디메틸실록시-21-케토체(30 mg, 81%)를 얻었다.
얻어진 3-t-부틸디메틸실록시-21-케토체(25 mg, 39 μmol)의 테트라하이드로퓨란 100 ㎕ 용액을 트리플루오로아세트산:테트라하이드로퓨란:물=1:10:5 혼합액 2 ㎖에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여, 무색 유상물(11.1 mg, 54%)을 얻었다.
TLC 및 HPLC를 통해 이것이 균체 배양액으로부터 얻은 11107C와 일치하는지를 확인하였다.
[실시예 B72] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-7-옥소-6,10,12,16,20- 펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B72)
화합물 B72
Figure 112009044992584-PAT00300
실시예 B39에서 얻어진 (8E,12E,14E)-3,6,21-트리(1-에톡시에톡시)-7-하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(10 mg, 14 μmol)의 클로로포름 0.5 ㎖을 Dess-Martin 시약(60 mg, 140 μmol)의 클로로포름 2 ㎖의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 티오황산나트륨 수용액에 첨가하고, 격렬히 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다.
얻어진 잔사를 메탄올 2 ㎖에 용해시켜, 파라톨루엔 술폰산피리디늄(3 mg, 11 μmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 헥산:아세트산에틸=1:5) 및 분취용 HPLC(SHISEIDO CAPCELL PAK C18, 10mmI.D.×250mm, 용출액; 아세토니트릴:물=20:80-80:20)를 통해 정제하여, 표기의 화합물을 무색 유상물(0.11 mg, 2%)로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.91(3H, d, J=7.5Hz), 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 0.96(3H, d, J=7.0Hz), 1.10(3H, d, J=7.0Hz)1.10-1.26(2H, m), 1.29(3H, m), 1.30-1.56(4H, m), 1.58-1.72(2H, m), 1.78(3H, s), 1.77-1.86(1H, m), 2.31(1H, dd, J=8.0, 14.0Hz), 2.44-2.54(1H, m), 2.64-2.76(4H, m), 3.48-3.56(1H, m), 4.13-4.20(1H, m), 5.05(1H, d, J=10.5Hz), 5.69(1H, dd, J=9.0, 15.0Hz), 6.11(1H, d, J=11.0Hz), 6.28(1H, dd, J=10.5, 15.5Hz), 6.34(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz), 7.03(1H, d, J=15.5Hz); ESI-MS m/z 515(M+Na)+.
[실시예 B73] (2E,8E,12E,14E)-7-아세톡시-6,21-디하이드록시- 6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시-3-옥소트리코사-4,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(화합물 B73)
화합물 B73
Figure 112009044992584-PAT00301
(2E,8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-4,8,12,14-테트라엔-11-올라이드(11.2 mg, 20.9 μmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 MnO2(54.5 mg)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래 피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.5mm, 전개액; 아세트산에틸:헥산=3:1)로 정제하여, 표기 화합물 B73(9.8 mg, 18.3 μmol, 87.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.84(1H, d, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=8Hz), 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.14-1.23(1H, m), 1.34(3H, s), 1.41-1.55(3H, m), 1.59-1.67(1H, m), 1.69(3H, d, J=0.7Hz), 2.09(3H, s), 2.41-2.51(1H, m), 2.51-2.60(1H, m), 2.64(1H, dd, J=2, 8Hz), 2.71(1H, dt, J=2, 6Hz), 3.50(1H, dt, J=5, 9Hz), 3.56(1H, d, J=15Hz), 3.68(1H, d, J=15Hz), 5.02(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=10Hz), 5.40(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.59(1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65(1H, dd, J=9, 15Hz), 6.05(1H, d, J=11Hz), 6.21(1H, d, J=16Hz), 6.30(1H, dd, J=11, 15Hz), 6.66(1H, d, J=17Hz); FAB-MS m/z 533(M+H)+.
[실시예 B74] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-21-메톡시이미노 -6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B74)
화합물 B74
Figure 112009044992584-PAT00302
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-21-옥소-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(5.0 mg, 0.0093 mmol) 의 피리딘 용액 0.5 ㎖에 메톡시히드록실아민(1.2 mg, 0.014 mmol)의 피리딘 용액 0.5 ㎖을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2mm, 전개액; 아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(2.2 mg, 42%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6.4Hz), 1.03(3H, d, J=7.4Hz), 1.05-1.10(6H, m), 1.18(3H, s), 1.26-1.70(6H, m), 1.74(3H, s), 2.06(3H, s), 2.20-2.32(2H, m), 2.42-2.60(3H, m), 2.52(2H, d, J=4.0Hz), 2.70-2.88(2H, m), 3.73-3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 5.04(2H, d, J=10.0Hz), 5.56(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.66(1H, dd, J=8.4, 16.4Hz), 5.69(1H, dd, J=9.2, 15.6Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=12.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 586(M+Na)+.
[실시예 B75] (8E,12E,14E)-7-아세톡시-21-벤질옥시이미노-3,6-디하이드록 시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B75)
화합물 B75
Figure 112009044992584-PAT00303
실시예 B74와 동일한 방법으로 표기 화합물(무색 유상물)을 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.85(3H, t, J=6.8Hz), 1.03-1.15(10H, m), 1.18(3H, s), 1.32-1.47(3H, m), 1.52-1.68(3H, m), 1.71-1.74(3H, m), 2.06(3H, s), 2.10-2.37(2H, m), 2.38-2.61(4H, m), 2.66-2.91(2H, m), 3.74-3.81(1H, m), 4.99-5.06(4H, m), 5.51-5.73(3H, m), 6.02-6.11(1H, m), 6.24-6.35(1H, m), 7.23-7.34(5H, m); ESI-MS m/z 662(M+Na)+.
[실시예 B76] (8E,12E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12-트리메틸트리 코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B76)
화합물 B76
Figure 112009044992584-PAT00304
(8E,12E)-7-아세톡시-3,6-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12-트리메틸-14-옥소테 트라데카-8,12-디엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00305
(8E,12E,14E)-7-아세톡시-3,6,21-트리스(1-에톡시에톡시)-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(18 mg, 0.024 mmol)에 사산화오스뮴(4.9 mg, 0.13 mmol)의 피리딘 용액 1.2 ㎖를 -10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHSO3 수용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하여 조제 디올체(14 mg, 71%)를 무색 유상물로서 얻었다. 본 조생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
조제 디올체(15 mg, 0.018 mmol)의 톨루엔 1.0 ㎖ 용액에 사아세트산아연(41 mg, 0.092 mmol) 및 탄산칼륨(18 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 15 ㎖에서 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표기 화합물(5.4 mg, 57%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.95(3H, d, J=6.8Hz), 1.12-1.36(15H, m), 1.38-1.78(4H, m), 2.04(3H, s), 2.19(3H, s), 2.46-2.68(3H, m), 3.46-3.90(5H, m), 4.74-5.23(4H, m), 5.58(1H, dd, J=10.0, 15.6Hz), 5.74-5.86(1H, m), 6.02(1H, d, J=7.6Hz), 10.03(1H, d, J=7.6Hz); ESI-MS m/z 535(M+Na)+.
(8E,12E)-7-아세톡시-3,6-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12-트리메틸-트리코사- 8,12,14-트리엔-11-올라이드
Figure 112009044992584-PAT00306
디이소프로필아민(31 mg, 0.36 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 1.8 ㎖에 1.57M의 n-BuLi 헥산 용액 0.17 ㎖을 -78℃에서 점적하여 첨가한 후, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 본 용액에 1,3-벤조티아졸-2-일노닐술폰(44 mg, 0.14 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 1 ㎖을 -78℃에서 첨가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 본 용액 0.6 ㎖(8.8 mg, 0.027mmol, 1,3-벤조티아졸-2-일노닐술폰의 음이온 상당)을 (8E,12E)-7-아세톡시-3,6-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12-트리메틸-14-옥소테트라데카-8,12-디엔-11-올라이드(6.9 mg, 0.013 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 0.5 ㎖에 -78℃에서 첨가하였다. 본 용액을 교반 하에 서서히(1시간 50분간) 실온까지 온도를 상승시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨 가하고, 또한 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 ㎛, 용출액; 헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 표기 화합물(3.2 mg, 38%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS m/z 645(M+Na)+.
(8E,12E)-7-아세톡시-3,6-디하이드록시-6,10,12-트리메틸트리코사-8,12,14- 트리엔-11-올라이드(화합물 B76)
화합물 B76
*
Figure 112009044992584-PAT00307
(8E,12E)-7-아세톡시-3,6-비스(1-에톡시에톡시)-6,10,12-트리메틸트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(3.2 mg, 0.0051 mmol)의 메탄올 용액 1 ㎖에 파라톨루엔 술폰산피리디늄(13 mg, 0.051 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 1 ㎖로 희석하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 박층 크로마토그래피(MERCK Silica gel 60 F254, 0.25mm, 전개액; 헥산:아 세트산에틸=1:2)로 정제하여, 표기 화합물(1.2 mg, 49%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.85-0.92(6H, m), 1.18(3H, s), 1.20-1.65(16H, m), 1.73(3H, d, J=4Hz), 2.06(3H, s), 2.07-2.23(2H, m), 2.50-2.62(3H, m), 3.75-3.82(1H, m), 5.02-5.12(2H, m), 5.50-5.62(1H, m), 5.62-5.80(2H, m), 6.04-6.43(2H, m); ESI-MS m/z 501(M+Na)+.
[실시예 B77] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -(4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B77)
화합물 B77
Figure 112009044992584-PAT00308
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.2Hz), 0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, s), 1.14-1.67(17H, m), 1.74(3H, s), 1.86-1.92(2H, m), 2.42-2.62(10H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 2.73-2.83(2H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.13-4.22(1H, m), 4.91(1H, d, J=9.6Hz), 5.04(1H, d, J=10.8Hz), 5.56(1H, dd, 10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.4Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 689(M+H)+.
[실시예 B78] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B78)
화합물 B78
Figure 112009044992584-PAT00309
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=5.2Hz), 0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, s), 1.16-1.72(11H, m), 1.74(3H, s), 2.28(3H, s), 2.36-2.62(14H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.13(2H, t, J=6.8Hz), 3.46-3.54(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.54(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 678(M+H)+.
[실시예 B79] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B79)
화합물 B79
Figure 112009044992584-PAT00310
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 500 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=7.0Hz), 0.89(3H, d, J=8.0Hz), 0.94(3H, t, J=7.0Hz), 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.14-1.24(1H, m)1.20(3H, s), 1.26-1.68(10H, m), 1.74(3H, s), 1.84-1.94(2H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.28(3H, s), 2.40-2.64(4H, m), 2.66(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.73(1H, dt, J=2.5, 6.0Hz), 2.78-2.88(2H, m), 3.30-3.46(1H, br), 3.48-3.55(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.89(1H, d, J=10.0Hz), 5.05(1H, d, J=11.0Hz), 5.55(1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.62-5.74(2H, m), 6.09(1H, d, J=11.0Hz), 6.31(1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B80] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B80)
화합물 B80
Figure 112009044992584-PAT00311
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.22(4H, m), 1.33-1.68(10H, m), 1.74(3H, s), 1.74-1.87(2H, m), 2.06-2.21(2H, m), 2.28(3H, s), 2.42-2.62(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 2.84(3H, br-s), 2.87-2.97(2H, m), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.75-3.81(1H, m), 3.87-4.14(1H, m), 4.95(1H, d, J=9.6Hz), 5.05(1H, d, J=10.8Hz), 5.56(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.72(1H, dd, J=9.6, 14.8Hz), 6.09(1H, d, J=10.0Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 14.8Hz); ESI-MS m/z 649(M+H)+.
[실시예 B81] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)카르보닐)옥시-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B81)
화합물 B81
Figure 112009044992584-PAT00312
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.05-1.10(9H, m), 1.14-1.22(4H, m), 1.33-1.68(8H, m), 1.74(3H, d, J=0.8Hz), 2.30-2.62(6H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.66-2.77(3H, m), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.75-3.81(1H, m), 3.90-4.02(1H, m), 4.15-4.28(1H, m), 4.88-4.99(1H, m), 5.04(1H, d, J=10.4Hz), 5.57(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.71(1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09(1H, d, J=10.0Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 635(M+H)+.
[실시예 B82] (8E,12E,14E)-3,6,21-트리하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸 -7-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)카바모일옥시-18,19-에폭시트리코사- 8,12,14-트리엔-11-올라이드(화합물 B82)
화합물 B82
Figure 112009044992584-PAT00313
실시예 B44와 동일한 방법으로 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 0.89(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.06-1.80(34H, m), 2.27(3H, s), 2.42-2.61(4H, m), 2.65(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72(1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.51(1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.74-3.83(2H, m), 4.87-4.92(1H, m), 5.05(1H, d, J=10.8Hz), 5.55(1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65(1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69(1H, dd, J=9.6, 14.8Hz), 6.09(1H, d, J=10.8Hz), 6.32(1H, dd, J=11.2, 14.8Hz); ESI-MS m/z 691(M+H)+.
[실시예 C1] 11107A-G의 U251 인간 교종 세포에서의 VEGF 생산 억제 작용
10% 소 태아 혈청, 페니실린(100 단위/㎖), 및 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖)을 포함하는 둘베코의 변형 이글 배지(DMEM, SIGMA사 제조)로 배양한 U251 인간 교종 세포를 4×104 세포/웰씩 96웰 플레이트에 접종하였다. CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 37℃ 하에 하룻밤 동안 배양한 후, 배지를 제거하고, 상기 배양액 180 ㎕를 넣었다. 3배 계열로 희석한 시험 화합물을 포함하는 20 ㎕의 상기 배양액을 첨가한 후, 저산소(2% O2) 인큐베이터에서 18시간 배양하여, 그 배양 상청을 ELISA 키트(면역생물 연구소)를 이용해 측정하였다.
저산소 자극에 의해 발현된 VEGF 양을 50% 억제하는 농도를 구한 (IC50 값) 결과를 표 9에 나타내었다. 표에 나타낸 바와 같이, 11107B가 가장 강하게 VEGF 생산을 억제하였으며, 11107C 및 11107D가 그것에 다음가는 강도를 나타내었다. 11107F 및 11107G의 활성은 대단히 약하였다.
화합물 VEGF 생산 억제 작용:IC50 (ng/㎖)
11107B 0.8
11107C 3.0
11107D 3.2
11107E 36.3
11107A 111
[실시예 C2] 11107B의 각종 암세포에서의 VEGF 생산 억제 작용
10% 소 태아 혈청, 페니실린(100 단위/㎖), 및 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖)을 포함하는 두벨코의 변형 이글 배지(DMEM, SIGMA사 제조)로 배양한 WiDr 인간 대장암 세포, PC3 인간 전립선암 세포, DU145 인간 대장암 세포 및 HT1080 인간 대장암 세포를 3×104 세포/웰씩 96웰 플레이트에 접종하였다. CO2 인큐베이터(5% CO2)에 서 37℃ 하에 하룻밤 동안 배양한 후, 배지를 제거하고, 180 ㎕의 상기 배양액을 넣었다. 3배 계열로 희석한 시험 화합물을 포함하는 20 ㎕의 상기 배양액을 첨가한 후, 저산소(2% O2) 인큐베이터에서 18시간 배양하고, 그 배양 상청을 ELISA 키트(면역생물 연구소)를 이용해 측정하였다.
저산소 자극에 의해 발현된 VEGF 양을 50% 억제하는 농도를 구한 (IC50 값) 결과를 표 10에 나타내었다. 11107B는 실험에 이용한 모든 세포주에서 VEGF 생산 억제 효과를 나타내었다.
종양 세포 VEGF 생산 억제 작용: IC50(ng/㎖)
WiDr 0.65
PC3 0.71
DU-145 1.05
HT-145 1.89
[실시예 C3] 11107B의 고형 암 증식 억제 작용
11107B의 생체 내에서의 고형 암 증식 억제 활성을 조사하기 위하여, 인간 유방암 BSY-1 세포를 누드 마우스의 체측 피하에 이식하고, 종양 체적이 100 mm3 정도가 된 시점에서 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 군을 분류하고, 대조군은 10마리로 하고, 11107B 투여군은 5마리로 하였다. 11107B 투여군에는 11107B 10 mg/kg을 1회 주사하여, 대조군에는 매체를 투여하였다. 5일, 8일, 12일 및 15일째의 종양 체적을 측정하고, 투여 개시 시의 종양 체적을 1로 하여, 상대적인 종양 체적을 구하였다. 결과를 표 11에 나타내었다.
표에 나타낸 바와 같이, 11107B는 1회 투여로 고형 종양의 억제 효과를 나타 내었다.
투여후 일수 1일 5일 8일 12일 15일
대조군 1 1.79 2.05 2.54 2.59
11107B군 1 1.08 1.28 1.40 1.70
[ 실시예 C4 ] VEGF 의 전사를 억제하는 화합물을 스크리닝하는 리포터계의 구 축
(1) VEGF 프로모터로부터의 전사를 반영한 리포터 벡터의 구축
VEGF 프로모터로부터의 전사를 반영하는 리포터계를 제작하기 위하여, VEGF 프로모터 서열을 클로닝하여, 분비형 알칼리 포스파타아제(PLAP) 벡터에 삽입하여 리포터 벡터를 구축하였다.
인간 VEGF의 프로모터 영역을 얻기 위하여, 파지 라이브러리로부터 VEGF 게놈을 클로닝하였다. VEGF cDNA(GenBank 수탁 번호: X62568)을 기초로, 서열 번호 1 및 2로 기재된 서열의 PCR 프라이머를 디자인하여, PCR을 행하여 약 340bp의 단편을 얻었다. 이것을 프로브로 하여 인간 게놈 파지 라이브러리(human genomic library, Clontech사)를 스크리닝하고, VEGF 5'-플랭킹(flanking) 영역 약 5.4kb를 포함하는 pUC18-VEGFA를 얻었다. 이 pUC18-VEGFA를 KpnI/NheI로 절단하여, 얻어진 약 2.3kb의 VEGF 프로모터 영역을 분비형 알칼리 포스파타아제(PLAP) 리포터 벡터(고토 외, Mol. Pharmacol., 49, 860-873, 1996)의 다중 클로닝 자리 KpnI/NheI 사이에 삽입하여, VEGF-PLAP 벡터를 구축하였다.
10% 소 태아 혈청을 포함하는 두벨코의 변형 이글 배지(DMEM, SIGMA사 제조) 에서 배양한 U251 세포에 상기 VEGF-PLAP 벡터를 도입하고, 1 mg/㎖의 G418(Merck사)의 존재 하에서 배양하여, G418 내성의 안정된 클론(U251/1-8세포)을 수립하였다.
U251/1-8 세포는 Minchenko 등의 보고(Cell. Mol. Biol. Res., 40, 35-39, 1994)와 동일한 저산소 조건 하(2% O2 인큐베이터)에서 PLAP를 배지 중에 분비하여, VEGF 프로모터로부터의 전사를 반영한 리포터계인 것이 확인되었다. 이하, 이 클론을 이용하여 저산소 자극으로부터 유도되는 VEGF 생산을 억제하는 화합물을 스크리닝하였다.
[실시예 C5] 11107의 각종 유사체 및 유도체의 VEGF 전사 억제 활성
혈청 중의 알칼리 포스파타아제의 영향을 배제하기 위하여, U251/1-8 세포를 충분한 양의 PBS(Phosphate buffered saline)로 2회 세정하고, 65℃에서 20분간 처리하여 혈청 중의 알칼리 포스파타아제를 비활성화한 혈청을 10% 포함하는 DMEM 배지로 희석하여, 4×104 세포/180 ㎕씩 96웰 플레이트에 접종하였다.
CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 37℃ 하에 하룻밤 동안 배양한 후, 3배 계열로 희석한 시험 화합물을 포함하는 20 ㎕의 상기 배양액을 첨가한 후, 저산소(2% O2) 인큐베이터에서 18시간 배양하였다. 배양 상청 중의 PLAP 활성은 50 ㎕의 0.28M Na2CO3-NaHCO3 완충액(pH10.0, 8.0mM MgSO4)에 10 ㎕의 배양 상청을 첨가하고, 끝으로 50 ㎕의 알칼리 포스파타아제 기질(루미스테인, 주식회사 게놈 사이언스)을 첨 가한 뒤, 1시간 반응시킨 후, PLAP 활성을 마이크로플레이트 리더(퍼킨-엘머사)로 화학 발광을 검출하여 알칼리 포스파타아제 활성을 측정하였다.
통상의 산소 하에서의 PLAP 활성을 0%, 저산소 하에서 처리하였을 때의 세포의 PLAP 활성을 100%로 하여, PLAP 활성을 50% 억제하는 농도를 PLAP의 IC50 값으로 하였다.
실시예 A1 내지 A82에서 얻어진 11107 유사체의 VEGF 전사 억제 활성의 IC50 값을 측정한 결과, 11107B, 11107C, 11107D, 11107E, 11107H, 11107I, 11107J, 11107K, 11107L, 11107M, 11107N, 11107P, 11107Q, 11107R, 11107T, 11107U, 11107W, 11107X, 11107Y, 11107Z, 11107AB, 11107AD, 11107AE, 11107AJ, 11107AL, 11107AM, 11107AN, 11107AP, 11107AQ, 11107AW, 11107AX, 11107AY, 11107AZ, 11107BF, 11107BG, 11107BH, 및 11107BI의 IC50 값이 1∼100nm의 범위 내로, VEGF 전사 억제 활성을 나타내었다.
또한, 실시예 B1 내지 B58에서 얻어진 11107 유도체 화합물의 VEGF 전사 억제 활성의 IC50 값을 측정한 결과, 화합물 B1-1, B1-2, B2-1, B2-2, B3-1, B3-2, B8-1, B8-2, B8-4, B8-5, B9, B16-1, B17, B18-1, B18-3, B20-2, B21-2, B21-3, B21-4, B23-1, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30-2, B30-3, B33-1, B33-2, B35-1, B35-2, B36-2, B37-1, B39, B40, B41, B42, B43-1, B43-2, B44, B45, B46, B47, B48, B49, B50, B51, B52, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B63, B64, B65, B66, B67, B69, B74, B75, B77, B78, B79, B80, B81, 및 B82의 IC50 값은 0.5∼100 nm의 범위 내이며, VEGF 전사 억제 활성을 나타내었다.
구체적으로는, 이하의 표에 나타낸 IC50 값이었다.
유사체ㆍ유도체 VEGF 전사 억제 활성(IC50:nM)
11107B 1.8
11107C 8.2
11107D 6.6
11107H 3.1
11107J 5.9
11107K 2.7
11107AM 2.6
11107BH 2.6
화합물 B20-2 1.6
[실시예 C6] 11107B의 각종 암세포에 대한 증식 억제 활성
(1) 11107B의 백혈병 세포 증식 억제 활성
10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI1640(SIGMA사 제조)으로 배양한 Dami 인간 거핵구 세포, MOLT4 인간 급성 림프아구 세포, K562 인간 만성 골수성 세포, U937 인간 조직구성 림프종 및 p388 마우스 림프종을 2×103 세포/180 ㎕씩 96웰 플레이트에 접종하고, CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 37℃ 하에 하룻밤 동안 배양하였다. 그 후, 2배 계열로 희석한 11107B를 포함하는 20 ㎕의 상기 배양액을 첨가한 후, CO2 인큐베이터에서 추가 3일간 배양하였다.
배양한 세포에 20 ㎕의 AlamarBlue 시약(Biosource 사)을 첨가하고, 3∼5시간 후에 마이크로플레이트 리더(ARBO, 퍼킨-엘머사)를 이용해 형광 활성(ex 530nm/em 590nm)을 측정하였다. 화합물을 첨가하지 않은 대조군의 세포 증식을 100%로 하여, 그것을 50% 억제하는 농도를 구하였다. 표에 나타낸 바와 같이, 11107B는 넓은 범위의 백혈병 세포에 대하여 증식 억제 활성을 나타내었다.
세포주 증식 억제 활성: IC50(nM)
Dami 1.2
MOLT4 1.5
U937 1.1
K562 2.1
p388 2.0
(2) 11107B의 각종 암세포에 대한 증식 억제 활성
10% 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM(SIGMA사 제조)에서 배양한 H460 인간 폐암 세포, U251 인간 뇌종양 세포, BSY-1 및 MDA-MB435 인간 유방암 세포, PC-3 및 DU145 인간 전립선암 세포, OVCAR-3 인간 난소암 세포, WiDr 인간 대장암 세포, B16 멜라노마 마우스 흑색종 세포를 2×103 세포/180 ㎕씩 96웰 플레이트에 접종하고, CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 37℃ 하에 하룻밤 배양하였다. 그 후, 2배 계열로 희석한 시험 화합물을 포함하는 20 ㎕의 상기 배양액을 첨가한 후, CO2 인큐베이터에서 추가 3일간 배양하였다.
배양한 세포에 20 ㎕의 AlamarBlue 시약(Biosource사)을 첨가하고, 3∼5시간 후에 마이크로플레이트 리더(ARBO, 퍼킨-엘머사)를 이용해 형광 활성(ex 530nm/ em 590nm)을 측정하였다. 화합물을 첨가하지 않은 대조군의 세포 증식을 100%로 하여, 그것을 50% 억제하는 농도를 구하였다. 조사한 세포주에 대한 IC50 값은 0.9∼ 2.9nM이며, 11107B는 넓은 범위의 암종에 대하여 증식 억제 활성을 나타내었다.
[실시예 C7] 11107의 각종 유사체 및 유도체의 고형 암 증식 억제 작용
11107의 각종 유사체 및 유도체의 생체 내에서의 고형 암 증식 억제 활성을 조사하기 위하여, WiDr 인간 대장암 세포를 누드 마우스의 체측 피하에 이식하고, 종양 체적이 100mm3 정도가 된 시점에서 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 군을 분류하여, 대조군은 10마리로 하고, 11107의 각종 유사체 및 유도체 투여군은 5마리로 하였다. 투여군에는 11107의 각종 유사체 및 유도체를 0.625 mg, 2.5 mg, 10 mg/kg/day 중 어느 하나로 5일간 주사하고, 대조군에는 매체를 투여하였다.
15일째 또는 16일째의 종양 체적을 측정하고, 대조군의 종양 체적을 100%로 하여, 상대적인 종양 체적비(T/C%)를 구하였다. 조사한 11107 유사체 및 유도체 중에서, 11107B, 11107D, 11107BH, 및 화합물 B20-2, B50, B52, B54, 및 B55는 종양 체적의 증가를 억제하는 효과를 나타내었으며, 대조군에 대한 상대적인 종양 체적비(T/C%)는 1∼50%의 범위 내였다.
<110> MERCIAN CORPORATION EISAI CO., LTD. <120> NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES <130> IPP20030230JP <150> JP 2001025458 <151> 2001-01-02 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Promoter sequence of VEGF <400> 1 atgaactttc tgctgtcttg ggtgcattgg 30 <210> 2 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Promoter sequence of VEGF <400> 2 ctggccttgg tgaggtttgt accgcataa 29

Claims (1)

  1. 하기 식(1)로 나타내어지는 화합물, 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 수화물:
    Figure 112009044992584-PAT00314
    (1).
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