TWI312681B - Novel physiologically active substance - Google Patents

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TWI312681B
TWI312681B TW096138445A TW96138445A TWI312681B TW I312681 B TWI312681 B TW I312681B TW 096138445 A TW096138445 A TW 096138445A TW 96138445 A TW96138445 A TW 96138445A TW I312681 B TWI312681 B TW I312681B
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Yoshiharu Mizui
Takashi Sakai
Satoshi Yamamoto
Keisuke Komeda
Masanori Fujita
Akifumi Okuda
Kumiko Kishi
Jun Nijima
Mitsuo Nagai
Kiyoshi Okamoto
Masao Iwata
Yoshihiko Kotake
Uenaka
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1312681 九、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明與12元環大環内酯（macrolide)系化合物及其抗 5 腫瘤活性相關。更詳細地說，係有關使遺傳基因表現變化， 藉以阻害例如VEGF產生，並阻害血管新生之癌症治療劑， 特別是固形癌治療劑、癌移轉治療劑、糖尿病性網膜症治 療劑、風濕性關節炎治療劑、血腫瘤治療劑。 # 【先前技術】 1〇 發明背景 過去係使用具有細胞毒性的化合物做為抗癌劑，並多 實施以細胞毒性做指標的篩選。其結果，幾乎所有的抗癌 劑在對癌細胞造成障害的同時，障害也及於細胞增殖活潑 的組織，例如骨髓·腸管上皮等，無法達成改善患者的 15 QOL。 另，利用抗癌劑的治療，對於白血病固可期待有相當 • 的效果，惟對於固形腫瘤卻未必可謂其有效，因此，現況 - 中，對抗固形腫瘤的有效抗癌劑數量依然有限。 在期待可以從微生物之發酵產物來使用做為抗癌劑 20 時，主要是實施以體外的細胞毒性做指標之篩選。因此， 雖然發現了許多具有細胞障害性的化合物，其中多數僅能 確認到體外的細胞障害性，在體内被發現有抗癌作用的化 合物則是少數，對固形腫瘤表現出有效性的化合物更少。 【發明内容3 6 1312681 發明概要 本發明之課題是要從微生物的發酵產物，找出在體内 有效，且亦可期待其對抗固形腫瘤之效果的化合物。 癌化被認為係因正常細胞的遺傳基因發生變異，表現 5 與正常不同之遺傳基因所引起。因此，發明人等思及，如 果讓癌細胞的遺傳基因表現發生變化，是否可以抑制癌細 胞的增殖。例如，考量是否能夠利用使癌遺傳基因.癌抑 ' 制遺傳基因之表現產生變化，或者使參與細胞周期（cell 9 cycle)的遺傳基因之表現產生變化的方式，令癌細胞的增殖 10 改變。 發明人等思及，引起遺傳基因表現變化的化合物，其 中尤其是抑制低氧狀態中之VEGF產生的化合物，是不是會 抑制因癌腫而產生之血管新生，而對於固形腫瘤也有效。 因此，從微生物之發酵產物，以低氧刺激U251細胞之VEGF 15 產生為指標實施篩選，找出抑制VEGF產生並抑制血管内皮 細胞之增殖，進一步在體内抑制固形腫瘤的增殖之新穎的 • 生理活性物質，即12元環大環内酯系化合物（以下稱之為 • 11107A〜11107BJ);此外，更發現將其等施以化學性修飾 而得之化合物（以下稱其為11107衍生物）也具有抑制固形腫 20 瘤之增瘦的活性。 1.本發明係以式（1)表示之化合物，其之藥理學上容許 鹽，或藥理學上容許的水合物。 7 1312681
式（1)中，η表示3至 12的整數；R2、R3a、R3b、R5a R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R%、Rl。、Rna及 Rnb相 同或互異，意指（1)氫，（2)羥基，或(3)亦可分別具有取代基 5之①甲基’②Cia烧氧基，③ArCH2〇-(式中，Ar表示亦可2 別具有取代基之C6_M芳基’或5元環至14元環雜芳基）， ④C2_22醯氧基(acyloxy)，⑤C3.22不飽和醯氧基，Rc〇c〇〇 (式 中，R⑺表示亦可分別具有取代基之芳基，5元環至14 元環雜方基’ Ci—22院氧基，不飽和Cm院氧基，c614芳氧芙 10 (aryloxy)或5元環至10元環雜芳氧基），®Cl η烷基績醯氧基 (alkyl sulfonyloxy)，⑦苯磺醯氧基(benzene sul-fonyl〇xy)， 或⑧RslRs2Rs3SiO-(式中，Rsl、Rs2、Μ相同或互異，表示甲 基、乙基、i-丙基、t-丁基或笨基），（4)鹵素，或 (5)RN1RN2N-RM-(式中，RM表示單鍵或_c〇-〇- ; rNi、rN2或 15為1)相同或互異’表示①氫或②亦可分別具有取代基之 (i)Ci-22炫基、（ϋ)不飽和C3-22炫•基、（iii)C2-22酿基、（iv)不飽 和C3_22醯基、（v)C6_14芳基、（Vi)5元環至14元環雜芳基、（Vii) 卞基、（viiUCi—n烧基確醯基(aikyl sulfonyl)，或(ix)苯續醢 基(benzene sulfonyl)，或2)-NRn〗Rn2共同代表亦可具有取代 基之3元環至14元環的含氮非芳香族雜環）；此外，R2亦可 8 20 1312681 表示一邊與R3a或R3b中之一者形成單鍵的部分構造 -CH=CR3a 〇r讣-;此外，R3a、R3b共同表示_構造，或者 C=NORox(式中，R〇X表示亦可分別具有取代基之(:⑶烷基、 不飽和C3-22蝝基、C6_14芳基、5元環至14元環雜芳基或苄 5 基）；此外，亦可表示一邊為R3a4R3b中之一者，一邊為R6a
- 或R0b中之〆I與氧結合的部分構造;此外， • R4亦可表示〆邊與尺53或尺515其中一者形成單鍵的部分構造 -CH=CR5a or;此外，R5a與R5b或共同表示酮構造，或者 C=NORox ;此外’ ^與尺的亦可共同表示螺環氧乙烷（spiro 10 oxirane)環或外向亞曱基(exo-methylene);此外，亦可表示 一邊為尺如或只仲之—者，一邊為R7a4R7b之一者，共同形成 1，3-二氧戊磙(I 3-diox〇lane)環；此外，R7^R7b或共同表 示酮構造，或亦可表示C=N0R°x ;此外，R8亦可表示一邊 與1^或尺％中，者形成單鍵的部分構造-CH=CR9a or 9b-;此 • 15 外，R9>R9b或共同表示酮構造，或表示C=NOR0X亦可；此 ， 外，相鄰接的二個Rna具有〇至3個形成單鍵的亞乙基 (ethylene)構造亦可；此外，二個R 3共同具有〇至2個與氧鍵 合而形成之環氧基構造；此外’二個Rna亦可表示共同形成 之1個2_氧基、1，3-二噁烷(2-〇x〇-l，3-dioxane)環構造；此 20外’同—個碳上之Rna與Rnb亦可共同表示酮構造或 C=N0R0X ; 但是， 9 1312681 (限定項B)當上述化合物為下列式（2)時，R7及R21之至少一 者為經基、乙it氧基(acetoxy)或甲氧基(methoxy);
(限定項D)當上述化合物為下列式（3)時，R7為羥基或乙醯 5 氧基，R3、R6及R21 為OH ;
(限定項4)以式(4)表示之化合物除外。 〇Ac
OH (4) 以下將闡述本發明，而任一個化合物中，都受上述限 定項B, D及4所限制。 2.本發明係以式（5)表示之化合物，其藥理學上容許的 鹽或藥理學上容許的水合物。 10 10 1312681
(53 式(5)中， R2、R1G、R12及R14相同或互異，表示氫或曱基； R3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6b相同或互異，表示 5 ⑴氳； (2) 羥基； (3) 亦可分別具有取代基之 ① Ci-22烧基’ ② Ci_22烧氧基 10 ③ArCH20-(式中，Ar表示亦可分別具有取代基之C6_10 芳基，或5元環至10元環雜芳基）， ④C2-22酿氧基， ^ C3-22 不飽和酿氧基， ⑥ -OCOI^A式中，ReQ表示亦可分別具有取代基之 15 (i)C6_14芳基，（ii)5元環至14元環雜芳基，烷氧基， (iv)不飽和C2_22烧氧基，（V)C6_14芳氧基(aryloxy)或(vi)5元環 至10元環雜芳氧基）， ⑦ Ci_22烧基績酿氧《基’ ⑧ 苯續酿氧基，或 20 ⑨-OSiRslRs2Rs3(式中，Rsl、Rs2、Rs3相同或互異，表 11 1312681 示甲基、乙基、i-丙基、t-丁基或苯基）， (4) 鹵素，或 (5) -RM-NRN1RN2(式中，RM表示單鍵或-0-C0- ; RN1、 RN2或為1)相同或互異，表示①氫或②亦可分別具有取代基 5 之⑴Cia烷基、（ii)不飽和c3—22烷基、（iii)C2_22醯基、（iv)不 飽和C3_22醯基、（v)C6_14芳基、（vi)5元環至14元環雜芳基、 (vii)苄基、（viii)Q_22烷基磺醯基，或（ix)苯磺醯基，或 ' 2)-NRN1RN2共同代表亦可具有取代基之3元環至14元環的 擊 含氮非芳香族雜環）； 10 尺73與尺715表示 (1)各自不同，或為 1) 氫， 2) -ORH(式中，RH為氫、曱基、乙醯基）， 3) -ORD(式中，RD為亦可分別具有取代基之 15 (i) (^_22烷基（但是，甲基的情形必定具有取代 基）’ # (ii) -OCH2Ar， 、 (iii) C3-22酸氧基5 (iv) C 3-22 不飽和酸氧基， 20 (v) -OCORco， (vi) <^_22烷基磺醯氧基， (vii) 苯磺醯氧基，或 (viii) -SiRslRs2 Rs3 或 12 1312681 4) -Rm-NRn1 RN2， 或者 (2) R7a與R7b共同表示酮構造（=〇)或肟（oxime)構造 (=NOR°x:式中，0R〇X亦可為分別具有取代基之①Cm烷 5 基，②不飽和C3_22烷基，③C6_14芳基，④5元環至14元環雜 芳基或⑤爷基）； 此外，R3a、R3b共同表示酮構造(=0)或肟構造(=NOR°x)亦可； 此外，R6:^R6b共同表示螺環氧乙烧環(spiro oxirane)或外向 鲁 亞基（exomethylene)亦可； 10 此外，一邊為R6^^R6b中之一者，一邊為117£1與11715中之一者 共同形成1，3-二氧戊環（1，3-dioxolane)環亦可； G為 [1]
15 {式中，R16a、R16b相同或互異，表示氳、甲基或羥基； R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21aAR21b 相同或互異，表示 ⑴氫， (2)亦可有取代基之甲基， 20 (3) -0RH， (4) -ORD， (5) 鹵素 13 1312681 或 (6) -RM-NRN1 RN2， 尺21<；為（1)氫或(2) r«» . „ 田i (式中，R22a、R22b及R22c相同或 互異’意指①氫，②曱暮，⑦¥_甘 r &，③叙基，④_〇rH，⑤_〇rD， ⑥-rm-nrn1rN2，或⑦鹵素； 此外’亦可表示一邊為R也岑1Sb ^ 中之—者，一邊為尺咖或 R19b中之一者，共同形成單鍵的部分構造_CRl9aorb=cRl8a〇r
□19a or b 〇 Riea or b b-，或者與氧結合而成之部分構造 . 此外’亦可表示一邊為R叫或Rl%中之一者，一邊為⑼成 10 R2〇b 中之一者共同形成單鍵，_CR20aorb=CR19aorb_ . 此外，尺叫與尺训亦可共同表示①酮構造(=0)或②肟構造 (=norox); 此外，亦可表示一邊為R2la或Rm中之一者，一邊為R22% R22b中之一者共同形成的部分構造-CR21 a 〇r b=CR22a or b-;
4 η32» 15 此外’亦可表示一邊為R19a4R19b中之一者，一邊為112]3或
R21b中之一者共同形成的部分構造 [2]，以
Riec
14 1312681 {式中，R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R18b與式(G-Ι)中之定 義同義；R18e表示（1)氫，或(2)表示式
(式中，Rm、Rt3b、Rt4a及Rf4b相同或互 異，表示氫、甲基、羥基、甲氧基或乙醯氧基；Rf5表示甲 5 基或乙基）}表示；或 [3]，以式
{式中，R16a、R16b、R17a、R17b與式(G-I)中之定義同義；R17c
表示（1)氫，或(2)表示式1 u (式中，Rf3a、Rf3b、 10 Rf4a及Rf4b相同或互異，表示氫、甲基、羥基、甲氧基或乙 醯氧基；Rf5表示甲基或乙基）}表示；但是，包含第1項所記 載之限定項B、D及4。 接著，除上述2種定義以外，仍要再列舉本發明化合物。 3.以式(6)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或藥理 15 學上容許的水合物。 15 1312681
R 15 R 10
〇 '0’
R铋 51s 1^50 G; R^
,R 13
Rw R 12 R' 3b ⑹ 式(6)中，R2、R3a、R3b、R5a、R5b、R6a、R6b、R10、R12及 R14與第2項之定義同義； R12及R13為⑴分別表示氫，或(2)共同表示①形成單鍵，表 〇 ^ 示-CH=CR12-，或②形成環氧基 R14及R15為⑴分別表示氫，或(2)共同表示①形成單鍵，表 0 *-CH=CR14-，或@形成環氧基-*^<>/·^ ； 但是式(6)中，（1)當R12a及R13共同形成單鍵時，R14a&R15為 ①分別為氫，或②一起形成環氧基；（2)當11143及1115共同形 1〇 成單鍵時，R12a*R13①分別為氫，或②一起形成環氧基； Gsv表示 (1)與式(5)之G的定義同義，或 R19b R他 (2) R18a (式中，=表示單鍵或雙鍵； R18a、、Rl9a及Rl%與式⑸之定義同義；rBc表示氫、ci 4 15 烧基）。 4.以式(7)表示之化合物，其藥理學上的容許鹽或其等 16 1312681 之水合物。
Κ (Ί) 式⑺中，R2m、R6b、Rl0、Rl2、RU^ 項之式5的定義同義；及Rl3為⑴分別表示氫 同表示①形成單鍵，表示_CH=CRl2_，<②形成環氧： 〇 R12 ，R141rKi)分別表示氫，或(2)共同表示①形 成單鍵，表示-CH=CR14-，或②形成環氧基 5_以式⑻表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 之水合物。
、RlG與第2項之式5的定義同義； R12a、R13、R14a及R15與第4項之式7的定義同義。 6.以式(9)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其等 15 之水合物。 17 1312681
R12a λ λ R12a、R13、 式⑼中，R2、Rh、R7a、R7b、r]〇、R]2 R及G與第2項之式5的定義同義 R及R與第3項之式6的定義同義。
7.以式（10)表示之化合物， 等之水合物。 其藥理學上容許的鹽或其
式(10)中 ’ R2、R3a、R6a、R6b、Rl〇、R〖2、Rl2a、r13、 R14、R14a、R15及G與第3項之式6的定義同義。
8.以式（11)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 專之水合物。
式（11)中，R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R20a、R2〇b、 R21a、R21b及R21c與第2項之式5的定義同義；R18表示氫或甲 15基；
Gm係以 18 1312681 ⑴
PM-l) (式中，R2、R3a、R3b、R5a、 (2)
(ΘΜ 11) (式中，R2、R3a、R3b、R6a、 R6b、R7a' R7b及Rl〇與第4項之式7的定義同義。 (3)
»1C 0
^ (式中，R2、R5a、R5b、R6a、 R6b、R7a、R7b及R10與第5項之式8的定義同義。）。 10 (4)
19 1312681 及R與第6項之式9的定義同義 (5) ，或 Η
跡V] (式中，R2、、R6a、R ❹第7項之式10的定義同義。）表示；但是 載之限定項B、D及4。 9.以式（12)表示之化合物，其藥理學上容許的越 等之水合物。 〃
_21c, R17b、R20a、R2〇b 10 R21a、R加及與第2項之式5的定義同義；Rls表示氫或甲 基；Gm與第8項之式11的定義同義。 10.以式（13)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。 ，0H R 爾 (13) 式（13)中，=表示單鍵或雙鍵；R12、Rl6a、Rl6b、Rl7a、 、R叫、R21b及R2〗c與第2項之式5的定義同 義；R18表示氫或曱基；Gm與第8項之式u的定義同義。 R17b ' R20a ' R20b 20 15 1312681 11.以式（14)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。
式（14)中，R12、R16a、R16b、R17a、R17b、R18a、R2〇a、 5 R2Qb&R21e與第2項之式5的定義同義；Gm與第8項之式11的 定義同義。
12.以式（H-I)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
_~1) Dl6h 、R 、 R20h、
⑴氫， (2) 甲基， (3) 羥甲基，或 15 (4) C2-8醯氧基曱基(C2_8acyloxymethyl); R3h，、R5h，、R6h，、R7h，、Rl6h’、Rl7h’、R20h’、R21h’及r221i’ 相同或互異，表示 ⑴氫， (2)羥基， 21 1312681 (3) 曱氧基，或 (4) C2_8醯氧基； 尺讣與！^，，及R21h與R21h’#可分別一起形成酮構造 (=0) ; R6h與R6h—起形成螺環氧乙院(spiro oxirane)構造亦 5 可；但是，包含第1項記載之限定項B、D及4。 13.式(H-I)中，從 R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氳，R6h為甲基， ' R6h’為羥基，R7h’為羥基，R1Gh、R12h和R16h全部都是甲基， • R16h’與R17h’都是氳，尺2011為甲基，R20h’為氫，R21h’為羥基， 10 尺⑽與尺2211’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5i^R5h’都是氫，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh、R12h*R16h全部都是曱 基，R16h’與R17h’都是氳，R20h為甲基，R20*1’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基之化合物； 15 R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh、R12h和R16h全部都是曱 • 基，R16h’與 R17h’都是氫，R2。1^ 甲基，R20h’為氫，R21h與 R21h’ - 一起形成酮構造，R22h’為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，尺处為甲基， 20 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，111()11與111211和111611全部都是曱 基，R16h’為羥基，R17h’為氫，尺施為甲基，R20h’為氫，R21h’ 為羥基，112111與112211’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為曱基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺1()11與111211和R16h全部都是甲 22 1312681 基，R16h’與R17h’都是氫，R2Qh為曱基，R2Qh’為羥基，R21h’為 羥基，112111與尺2211’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’都是氫，尺仙為甲基， R6h’為羥基，R7h’為羥基，和尺1611全部都是甲基， 5 R16h’為羥基，R17h’為氫，尺施為甲基，R2Gh’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為甲基， ' R6h’為羥基，R7h’為羥基，尺通與尺心和尺1611全部都是甲基， • R16h’與R17h’都是氫，R·為甲基，R2()h’為羥基，R21h’為羥基， 10 R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，尺抑為甲基， R6h’為羥基，R7h’為丙醯氧基(propanoyloxy)，111()11與尺1211和 R16h全部都是甲基，R16h’與R17h’都是氫，R2Gh為曱基，R2Gh’ 為氳，R21h’為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基之化合 15 物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為曱基， % R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R10h與R121>R16h全部都是曱 * 基，R16h’與R17h’都是氫，R2Dh為甲基，R2Gh’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’和R22h全部都是氫的化合物； 20 R2h為氫，R3h’為羥基，R5h為氫，R5h’為羥基，R6h為曱 基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，：^〜與尺1211和R16h全部都 是甲基，R·’與Rm’都是氫，R2〇h為甲基，R2〇h’為氫，R2lh， 為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基的化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h為氫，R5h’為乙醯氧基，R6h 23 1312681 為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1QhR12h*R16h全部 都是曱基，R16h’與R17h’都是氫，R2Gh為甲基，R2Qh’為氫，R21h’ 為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基的化合物； R2h為氫，R3h’為乙醯氧基，R5h與R5h’都是氫，R6h為曱 5 基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺撤與尺1211和R16h全部都 是甲基，R16h’與R17h’都是氫，R2Qh為甲基，R2Gh’為氫，R21h’ 為羥基，尺2111與112211’都是氫，R22h為甲基的化合物； — R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R61乙醯氧 • 基甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Ql^R12h和111611全 10 部都是甲基，R16h’與R17h’都是氫，為甲基，Rm’為氫， R21h’為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基的化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為甲基， R611’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺應與尺1211和R16h全部都是曱 基，R16h’為氫，R17h’為羥基，R2Gh為甲基，R2Qh’為氫，R21h’ 15 為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基的化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為甲基， • R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R10h與R12h和R16h全部都是曱 • 基，R16h’與R17h’都是氫，R2Gh與R2Qh’都是氫，R21h’為羥基， R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基的化合物； 20 R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6h為曱基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12h都是曱基，R16h與 R16h’與R17h’全部都是氫，R2Gh為甲基，R2Gh’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’都是氫，R22h為曱基之化合物； R2h為氳，R3h’為羥基，R5l^R5h’都是氫，11611為甲基， 24 1312681 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺應與尺1611都是曱基，尺心與 R16h’與R17h’全部都是氫，尺撤為曱基，R2Dh’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R51^R5h’都是氫，R6h為甲基， 5 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R12h與R16h都是曱基，R1Gh與 R16h’與R17h’全部都是氫，R2Qh為曱基，R2Gh’為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基之化合物； ^ R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R61乙醯氧 • 基甲基，R6h’為羥基，R7h’為羥基，R1Gh與R12l^R16h全部都 10 是甲基，R16h’與R17h’都是氫，R20h為甲基，R20h’為氫，R21h’ 為羥基，R21h與R22h’都是氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’都是氫，R6%甲基， R6h’為羥基，R7h’為羥基，R1Gh與尺1211與111611全部都是曱基， R16h’與R17h’都是氫，尺勘為甲基，R2Gh’為氫，R21h與R21h’一 15 起形成酮構造，R22h’為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’與R6h全都是氳，R6h’ • 為乙醯氧基，R7h’為羥基，Rim^R12h與R16h全都是曱基，R16h’ * 與R17h’都是氫，R2Gh為甲基，R2()h’為氫，R21h’為羥基，R21h 與R22h’皆為氫，R22h為甲基之化合物； 20 尺211為曱基，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為曱基， R6h’為羥基，R7h’為羥基，R1Ql^R12h與R16h全部為甲基，R16h’ 與R17h’都是氫，尺胤為甲基，R2eh’為氫，R21h’為羥基，R21h 與R22h’皆為氫，R22h為曱基之化合物； 尺⑪為甲基，R3h’為羥基，尺511與11511’皆為氫，R6h為曱基， 25 1312681 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，111()11與111211與R16h全部為甲基， Rl6h’與Rl7h’都是氫，R2〇h為甲基，R20h’為氫，R21h’為羥基， R21h與R22h’皆為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h為氫，R5h’為羥基，尺⑪為甲 5 基，R6h’為氫，R7h’為乙醯氧基，111()11與111211與R16h全部為甲 基，R16h’與R17h，都是氫，R20h為甲基，R20h，為氫，R21h’為羥 基，R21h與R22h’皆為氫，R22h為曱基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’與R6l^R6h’全部為氫， R7h’為羥基，R1Ql^R12h與R16h全部為甲基，R16h’與R17h’都是 10 氫，R20h為甲基，R20h’為氫，R21h’為羥基，尺21}1與112211’皆為 氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’為氫，R6h與R6h’一起形 成螺環氧乙烷構造，R7h’為羥基，R1Gh與尺1211與111611全部為曱 基，R16h’與R17h’都是氫，R2Qh為甲基，R2Qh’為氫，R21h’為羥 15 基，R21h與R22h’皆為氮，R22h為曱基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’皆為氳，R61甲基， R6h’為乙醯氧基，R7h’為乙醯氧基，R10h與R12h與R16h全部為 甲基，R16h，與R17h’都是氫，尺2仙為甲基，R20h’為氫，R21h’為 羥基，R21h與R22h’皆為氫，R22h為曱基之化合物； 20 R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’皆為氫，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12h與R16h全部為甲基， R16h’為羥基，R17h’為氫，R2Qh為甲基，R2Qh’為氫，R21h與R21h’ 一起形成酮構造，R22h’為氫，R22h為曱基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’皆為氫，R6%甲基， 26 1312681 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12h與R16h全部為甲基， R16h’與R17h’皆為氫，R20h為甲基，R20h’為氫，R21h為氫，R21h’ 與R22h’皆為羥基，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R5h為氫，R5h’為羥基，R6h為甲 5 基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gl^R12h與R16h全部為 甲基，R16h’與R17h’皆為氫，R20h為甲基，R20h’為氫，112111為 氫，R21h’與R22h’皆為羥基，R22h為曱基之化合物；
R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為羥基，R1()h與R16h皆為曱基，R12h與R16h’ 10 與R17h’全部為氫，R2Gh為甲基，R2Qh’為氫，R21h’為羥基，R21h 與R22h’皆為氫，R22h為甲基之化合物；以及 R2h為氫，R3h’為羥基，11511與11511’一起形成酮構造，R6h 為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，111()11與111211與111611全 部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，尺皿為曱基，R2Qh’為氫，R21h’ 15 為羥基，R21h與R22h’皆為氫，R22h為甲基之化合物所組成的 族群選出之化合物，及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 14.以式（H-II)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
27 1312681 ⑴氫， (2) 曱基， (3) 羥甲基，或 (4) C 2-8 醯氧基曱基； 5 R3h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h’、R20h’、R21h’及 R22h’相同 或互異，表示 ⑴氫， (2) 羥基， (3) 曱氧基，或 10 (4)C2_8 醯氧基； 此外，R21h與R21h’亦可一起形成酮構造(=0);而且，R6h 與R6h亦可一起形成螺環氧乙烧(spiro oxirane)構造。 15.式(H-II)中，從 R2h為氫，R3h’為羥基，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h’ 15 為乙醯氧基，R1Ql^R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆 為氫，尺2011為曱基，R20h’為氫，R21h’為羥基，R21h與R22h’皆 為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h’ 為羥基，Rlt)h與R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫， 20尺咖為曱基，R2°h’為氫，R21h’為羥基，112111與112211’皆為氫， R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h’為羥基，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h’ 為乙醯氧基，R1Qh與R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’都 是氫，Rm為甲基，R2Gh’為氫，R21h與R21*1’一起形成酮構造， 28 1312681 R22h’為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R3h'為羥基，R6h與R6h’一起形成螺環氧乙烷 (spiro oxirane)構造，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12l>R16h全部 為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，R·為甲基，R2Gh’為氫，R21h’ 5 為羥基，R21h與R22h’都是氳，R22h為曱基之化合物；
R2h為氫，R3h’為羥基，R6h為甲基，R6h’為乙醯氧基， R7h’為乙醯氧基，R10h與R121^〇R16h全部為甲基，R16h’與R17h’ 皆為氫，R2Gh為甲基，R2Gh’為氫，R21h’為羥基，R21h與R22h’ 都是氫，R22h為曱基之化合物；以及 10 R2h為氫，R3h’為羥基，11611為曱基，R6h’為羥基，R7h’ 為乙醯氧基，R101^R12h與R16h全部為曱基，R16h’為氫，R17h’ 為羥基，R2Qh為甲基，R2Gh’為氫，R21h’為羥基，R21%R22h’ 皆為氫，R22h為曱基之化合物所組成的族群選出之化合物， 及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 15 16.以式（H-III)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
R21h&R22h相同或互異，表示 12h、Rl6h、R20h 20 (1)氫， (2)甲基’ 29 1312681 (3) 羥曱基，或 (4) C 2-8 醯氧基曱基； R3h，、R5h，、R6h,、R7h，、R16h，、R17h，、R20h，、R21h，&R22h， 相同或互異，表示 5 ⑴氫， (2) 羥基， (3) 甲氧基，或 (4) C2_8醯氧基； 此外，R21h與R21h’亦可一起形成酮構造(=0);而且，R6h 10 與R6h亦可一起形成螺環氧乙烧(spiro oxirane)構造。 17.式(H-III)中，從 R2h為氫，R5%R5h’皆為氫，R6%甲基，R6h’為羥基， R7h’為乙醯氧基，R10h與R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’ 皆為氫，112011為甲基，R20h’為氳，R21h’為經基，R21h與R22h’ 15 皆為氫，R22h為甲基之化合物； R2h為氫，R5h與R5h’皆為氫，R6h為甲基，R6h’為經基， R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12l^〇R16h全部為甲基，R16h’與Rnh’ 皆為氫，為甲基，R·為氫，R21h’為乙醯氧基，R21h與 R22h’皆為氫，R22h為曱基之化合物；以及 20 R2h為氫，R5l^R5h’皆為氫，尺他為曱基，R6h’為羥基， R7h’為乙醯氧基，R10h與R12h與R16h全部為甲基，R16h’與R]7h’ 皆為氫，R2〇h為曱基，R20h’為氫，R21h’為羥基，R21h與R22h’ 皆為氫，R22h為甲基之化合物所組成的族群選出之化合物， 及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 30 1312681 18.以式(H-IV)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
式中，R2h、R3h、R5h、R6h、R7h、R10h、R12h、R1611、
5 R2Gh、R21h&R22h相同或互異，表示 ⑴氫， (2) 甲基， (3) 羥甲基，或 (4) C2_8醯氧基甲基； 10 R3h’、R5h’、R6h’、R7h’、R16h’、R17h，、R20h，、R21h’及 R22h， 相同或互異，表示 ⑴氫，
(2) 羥基， (3) 甲氧基，或 15 (4)C2_8 醯氧基； 此外，R3h與R3h’、R5%R5h’' R7h與R7h’，以及R21h與R21h’ 亦可同時，或者不同地分別一起形成酮構造(=〇);而且， R4與尺外亦可形成單鍵而表示_CH=CCR5h’ ；此外，R6l^R6h’ 亦可一起形成螺環氧乙烧(spiro oxirane)構造；但是，包含 20 第1項所記載之限定項B、D及4。 31 1312681 19. 式(H-IV)中，從 R2h為氫，R3h與R3h’一起形成酮構造，R4與R5h形成單鍵 而表示-CH=CCR5h’，R5h’為氫，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h 為氫，R7h’為乙醯氧基，Rim^R12h和R16h全部為曱基，R16h’ 5 與R17h’皆為氫，R20h為甲基，R20h’為氫，R21h’為羥基，R21h 與R22h’皆為氫，R22h為甲基之化合物；以及 R2h為氫，R3h為氫，R3h’為羥基，R4與R5h與R5h’全部為 氫，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h與R7h—起形成酮構造，R10h 與R12h與R16h全部為曱基，R16h’與R17h’皆為氫，R2Gh為曱基， 10 R2Qh’為氫，R21h’為羥基，R21h與R22h’皆為氫，R22h為曱基之 化合物所組成的族群選出之化合物，及其藥理學上容許的 鹽或其水合物。 20. 以式(H-V)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
式(H-V)中，R
及R21h’與第12項之式(H-I)的定義同義；R18h表示氫或甲基； R21h’’表示氫、甲基或乙基；Gmh係以 ⑴式 32 1312681
(式中，R2h、R3h，、R5h、R5h，、R6h、R6h，、R7h，及R10h與 第12項之式(H-I)的定義同義。）； (2)式
(式中，R2h、R3h，、R6h、R6h’、R7h’及R10h與第 14項之式 (H-II)的定義同義。）；
(3)式
10 (式中，R2h、R5h、R5h，、R6h、R6h，、R7h’及R10h與第 16 項之式（H-III)的定義同義《 ); (4)式 33 1312681
(式中，R2h、R6h、R7h及R1Gh與第12項之式(H-I)的定義 同義
(5)式 η ,6b1
的定義同義。）表示；但是，包含第1項記載之限定項B、D 及4。 21.第20項記載之式(H-V)中，從 10 以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5l^R5h’
皆為氫，R6ha甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺⑽與 R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’與R18h全部為氫，R2Gh 與R21h’與R21h”全部為氫，R2()h’為羥基之化合物；
Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 15 皆為氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與 R124〇R16h全部為曱基，R16h’為氫，R17h’為羥基，111811與112()11 與R2C)h’與R21h’與R21h”全部為氳之化合物；
Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氳，R3h’為羥基，R5f^R5h’ 34 1312681 皆為氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與 R121>R16h全部為甲基，R16h’為羥基，R1711’與R18f^R2G1^ R2〇h’與R2ih’與R2ih”全部為氫之化合物；
Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 5 皆為氳，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺應與 R121>R16h全部為甲基，R16h’為氫，R17h’為羥基，R18h為曱 基，R2Gh與R2Gh’與R21h’與R21h’’全部為氫之化合物；以及
Gm係以式(MH-V)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R6h為甲 基，R0h’為羥基，R1Gh與R121>R16h全部為甲基，R16h’與R17*1’ 10與R18h與R2Qh’全部為氫，尺撤為甲基，R21h’為羥基，R21h”為 乙基之化合物所組成的族群選出之化合物，及其藥理學上 容許的鹽或其水合物。 22.以式(H-VI)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
R22h及R22h’與第13項之式(H-I)的定義同義；Gmh與第20項之 式(H-V)的定義同義。 23.式(H-VI)中，從 20 Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R511’ 皆為氫，R6ha甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與 R121>R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，尺施為甲基， 35 1312681 R2Gh’與R21h皆為氫，R21h’與R22h’為羥基，以及尺2211為曱基之 化合物；及
Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 皆為氫，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，11_與 5 R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，尺姗為曱基， R2°h’與R21h與R22h’全部為氫，R2lh’為羥基，以及R22h為甲基 之化合物所組成的族群選出之化合物，及其藥理學上容許 的鹽或其水合物。 24.以式（H-VII)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽 10 或其等之水合物。
式中，Gmh與第20項之式(H-V)的定義同義；=表示單 鍵或雙鍵；R12h、R16h、R16h，、R17h’、R20h、R20h’、R21h、R21h，、 R22h及R22h’與第12項之式(H-I)的定義同義；。 15 25·式(H-VII)中，從
Gm係以式（MH-I)表示，=代表雙鍵，R2h為氳，R3h’ 為羥基，尺511與11511’皆為氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為 乙醯氧基，R1Gh與R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為 氫，尺赢為曱基，R2Qh’與R21l^R22h’全部為氫，R21h’為羥基， 20 以及R22h為甲基之化合物；
Gm係以式（MH-I)表示，·_=代表單鍵，R2h為氫，R3h’ 為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為曱基，R6h’為羥基，R7h’為 36 1312681 乙醯氧基，R1Gh與R12h和R16h全部為曱基，R16h’與R17h’皆為 氫，R2°h為曱基，R2()h’與R21h與R22h’全部為氫，R21h’為羥基， 以及R22h為甲基之化合物；及
Gm係以式(MH-II)表示，=代表雙鍵，R2h為氫，R3h’ 5 為羥基，尺油為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與 R12h和R16h全部為曱基，R16h’與R17h’皆為氳，R20h為甲基， R2〇h’與R2ih與R22h’全部為氫，R2ih’為羥基，以及為甲基 之化合物所組成的族群選出之化合物，及其藥理學上容許 的鹽或其水合物。 10 26.以式(H-VIII)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽 或其等之水合物。
式中，Gmh與第20項之式(H-V)的定義同義；R12h、R16h、 R16h’、R17h’、R20h、R221^R22h’與與第 2〇 項之式（H_V)的定義 15 同義；R18h’表示氳或羥基，但是，包含第1項記載之限定項 B、D及 4。 27_ 式(H-VIII)中，從
Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 皆為氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺應與 20 R12l>R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，R18h’為羥基， 尺皿為甲基，R22*1’為羥基，以及R22h為甲基之化合物；及 Gm係以式(MH-I)表示，R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 37 1312681 皆為氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與 R12h和R16h全部為甲基，R16h’與R17h’皆為氫，R18h為羥基， R2Gh為甲基，R22h’為氫，以及R22h為甲基之化合物所組成的 族群選出之化合物，及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 5 28.以式(H-IX)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
(H-IX) 式中，Gmh與第20項之式(H-V)的定義同義； C16=C17相同或互異，表示單鍵或雙鍵；、Ri6h、Rish與 10 第20項之式(H-V)的定義同義；R19h及R19h’或為（1)相同或不 同，表示氫、甲基或羥基，或者(2汛1911與111911’共同表示酮 構造(=〇)。 29.式(H-IX)中，從
Gm係以式（MH-I)表示，C14二C15為雙鍵，C16二C17為單 15 鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R5>R5h’皆為氳，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，尺滿與尺1211和R10h全部為甲基， R141^R18t^R19h皆為氫，以及R18h’和R19h’為羥基之化合物；
Gm係以式（MH-I)表示，C14=C1S為單鍵，C1e=C17為雙 鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為甲基， 20 R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R]4h皆為甲基，尺1211與 R16%b為氫，R18h為甲基，R18h’為羥基，R19l^R19h’共同形 成酮構造之化合物；及 38 1312681
Gm係以式(MH-I)表示，C14二β為單鍵，C16二c17為雙 鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R51^R5h’皆為氫，尺他為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，RlGh與Rl4h皆為曱基，R12h與 R16h皆為氳，R18h為曱基，R18h’為羥基，R19h為氳，R19h’為 5 羥基之化合物所組成的族群選出之化合物，及其藥理學上 容許的鹽或其水合物。 30.以式(H-X)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
(H-X) 10 式中，Gmh、R14h、R16h、R17h’與第 20項之式（H-V)的定 義同義；C14=C1S及Cie=C17相同或互異，表示單鍵或雙鍵； R18h’為氫或羥基；R18h’表示（1)甲基，或(2)式(R-F)。 31.式(H-X)中，從
Gm係以式(MH-I)表示，R18h’表示式(R-F)，C14lc15為雙 15鍵，cie=c17為單鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為 氫，R6h為甲基，R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Qh與R12h 和R16h全部為曱基，R14t^R17h’皆為氫，R18h’為羥基，Rf3a 與Rf5皆為曱基，Rf3b與Rf4b皆為氫，Rf4a為羥基之化合物；
Gm係以式（MH-I)表示，C14=C1S為單鍵，Cie=C17為雙 20 鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為曱基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R14h皆為曱基，R12h與 Rg與Rm’皆為氫，RlSh’為羥基，Rl8h為甲基之化合物；及 39 1312681
Gm係以式（MH-I)表示，〇14二#為雙鍵，c1e二c17為單 鍵；R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氫，R6h為甲基， R6h’為羥基，R7h’為乙醯氧基，R1Gh與R12h與R16h皆為曱基， R14h與R18h’為氫，R17h’為羥基，R18h’’為甲基之化合物所組成 5 的族群選出之化合物，及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 32.以式(H-XI)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其等之水合物。
式中，Gmh及R12h與第20項之式(H-V)的定義同義；R16h” 10 表示氫、曱基或經基； R17h”表示（1)氫，或⑵式(R-F)。 33.式(H-XI)中，從
Gm係以式(MH-I)表示，R17h”表示式（R-F) ; R2h為氫， R3h’為羥基，R5h與R5h’皆為氳，尺他為甲基，R6h’為羥基，R7h’ 15 為乙醯氧基，R1Dh與R12t>R16h”皆為甲基，皆為羥 基，Rf3b為氫，Rf4b為甲基，Rf5為乙基之化合物；及
Gm係以式(MH-I)表示；R2h為氫，R3h’為羥基，R5h與R5h’ 與R6h’全部為氫，R6h為甲基，R7h’為乙醯氧基，尺刚與尺1211 皆為甲基，R16h’’為羥基，R17h’’為氫之化合物所組成的族群 20 選出之化合物，及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 34.以式（15)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。 40 1312681
式（15)中，Gmh為
R2r ' R3r ' R5r ' R5r > R6r > R6r ' R7r，' R10r ' R12r^R18r 相同或互異，可表示 1) 氫， 2) 亦可具有取代基之曱基， 10 3)-ORH(式中，RH表示①氫、②甲基，或③乙醯基）， 4)-ORD{式中，RD表示亦可為各自被取代之
① Ci_22炫基(但是’甲基的情形必然具有取代基）’ ② -OCH2Ar， ③ C3_22醯氧基， 15 ④C3_22不飽和醯氧基， ⑤-CORco， ⑥ C!_22烧基磺醯氧基(alkyl sulfonyloxy)， ⑦ 苯基磺酸氧基(benzene sulfonyloxy)， 41 1312681 ⑧-SiRslRs2Rs3 5) 鹵素 或 6) -Rm-NRn1Rn2 ； 5 (Ar、Rc。、Rsl、Rs2、Rs3、RM、RN1、RN2與第 2項之定義同 義）； 此外，R&與RY亦可表示共同形成酮構造； 此外 R&與R&’亦可表示共同形成螺環氧乙烷構造或外向亞 10 曱基(exomethylene)構造； 此外 亦可表示一邊為V與R5f’之一者，一邊為’之一 者共同形成1，3-二氧戊環（1, 3-dioxolane)}， (2)式
(式中，R2r、R3r’、R6r、R6r’、R7r’及R10r與上述之定義 同義）， (3)式 42 1312681 R>'
定義同義） (4)式 尺6、0’、:^’及尺阶與上述之 R7r*
(5)式
及R10r與上述之定義同義） (式中，R2r、R3rK及R1，上述之定義 10 同義） R2Ir R、R 6r、R16r、Ri7r’、Rl8r、R2〇r、r2〇 ’、尺川 R2^R22r’相同或互異，可表示 1)氫 2) 亦可具有取代基之甲基， 3) 〇〜(式中’ rH表示①氫②甲基或③乙醯基)，或 4) -〇R {式中’ rd絲亦可為各自被取代之 43 15 1312681 ① Ci_22烷基(但是，曱基的情形必定具有取代基）， ② -OCH2Ar， ③ C3-22酸氧基， ④ C3-22不飽和酿氧基* 5 ⑤-CORco， ⑥ Ci_22烧基續酸氧基5 ⑦ 苯基磺醯氧基， 或 ⑧ -SiRslRs2Rs3 10 5)鹵素 或 6)-RM-NRN1RN2 ； 此外，R&與R2U’亦可表示共同形成酮構造(=0)或肟 (=NOR°x:式中R°x與第2項之式5同義)構造； 15 A及B係，當一邊為1)鹵素，或2)亦可各自具有取代基 之①院基績酿氧基或②笨基確酿氧基，或③Ci_22炫氧基時’ 另一邊為1)羥基，2)亦可各自具有取代基之①烷氧基，或② 醯氧基。 35.以式（16)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 20 等之水合物。
44 1312681 式（16)中，R3r，、R5r、R5r’、R6r、、rh、Rl7r，、R2〇r、 R2〇r’、R21r、R21r’、r22^r加與第34項之式（i5)的定義同 義； 表示氫或甲基；但 R2s、Rl2s、r16s及Rl8S相同或互異 5 是，包含第1項記載之限定項4。 36.以式（17)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 專之水合物。
10 R2M、R22r及R22r’與第34項之式（15)的定義同義；R2s、Ri2s、 R16s&R18s與第35項之式（16)的定義同義；但是，包含第1項 記載之限定項4。
37·以式（18)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 專之水合物。 〇
45 1312681
表示羥基或甲基；RAM表示-NRamlRam2 [式中’ Raml及Ram2 或表示（1)相同或互異，為①氫，或可分別具有取代基之 ②匕心烷基，③Cw環烷基，④不飽和C3_22烷基，⑤C2_22醯基， ⑥不飽和C2_22醯基，⑦C6_14芳基，⑧5元環至14元環雜芳基， 5⑨芳烷基，⑩雜芳烷基，⑪CV22烷基磺醯基，⑫苯基磺醯基， ⑬氮雜環丁烧_2_基（azetidine-2-yl)，⑭α比π各燒-3-基 (pyrrolidine-3-yl)，⑮0底σ秦-4-基(piperazine-4-yl)，或⑯高〇辰 嗉-4-基(homopiperazine-4-yl)，或（2) NRamlRam2表示共同形 成亦可具有取代基之3元ί展至14元環的含氮非芳香雜環]。 10 38.式（18)中，由 (1) RAM係以 Η ：λ 产〆
Η Η Η 1 ί I A 46 1312681 Η 2 ~ Κ 八 g Η ni'y <y^ Qfy QyHy
^ a^y Cr^ QV cr1^ a1^ (/> 〇^v cr^ aiv cr1^ o^v o^v
>1 或
表示， 亦可含有相同或不同的1個至4
個，以選自羥基、氨基、N-曱氨基、队乙氨基、N，N_二甲 5氣基、N，N- —乙氣基、N-乙基-N-甲氨基、氮雜環丁烧小 基、σ比p各烧_1_基、味σ定小基(piperjdine_i_yi)、嗎琳_ι_其、 硫代嗎琳-1-基(仙〇111〇印11〇111^-1彳1)、。辰嗉-1-基、4_甲基11底 π秦-1-基、4-乙基0辰n秦-1-基、N-(2-經乙基）氨基、N-(3-經丙 基）氨基、N-(2-羥乙基)-N-甲氨基、N-(3-羥丙基)_N_甲氨 10 基、N-(2-羥乙基)-N-乙氨基，或N-(3-羥丙基）-N-乙氨基之 部分(moiety)做為取代基的化合物； 47 1312681 (2) RAM係以
亦可含有相同或不同的1個至4個，以選自曱基、乙基、n-5 丙基、羥基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基中之部分做為取 代基的化合物； (3) RAM係以
10 代基為甲基、乙基、η-丙基、羥基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、氨基、Ν-甲氨基、Ν-乙氨基、Ν，Ν-二甲氨基、Ν, Ν-二乙氨基、Ν-乙基-Ν-曱氨基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷 -1-基、β辰咬-l-基、嗎琳-1-基、硫代嗎琳-1-基，亦可含有 該等取代基相同或不同的1個或2個之化合物，所組成的族 48 1312681 群選出之化合物，及其藥理學上容許的鹽或其水合物。 39.以式（19)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。
式中，G-與第34項之定義同義；Z表示氧或式 P {式中，Rz表示亦可具有取代基及環氧基構造的
Ci-8烧基，C2-8鍵稀基’ C2-8诀基}。 40.以式(20)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。
1〇 u'i3 i,-m ^ (2 0) 式(20)中，A’、B’或共同表示氧，亦即環氧構造，或者 其中一者為羥基，另一者表示氯、溴、羥基、甲氧基之任 一者；R21a’、R21b’或共同表示氧，亦即酮構造，或者其中 一者為氫，另一者表示羥基、曱氧基、-ORm之任一者；R3’’、 15 R6’’、R7’’相同或不同，表示氫、乙醯基、-Rm ; R16、R17、 R2G相同或不同，表示氫、經基、-ORm ; R12表示曱基、 -CH2OH、-CH2ORm。 [此處，Rm表示Cu烷基、C2.8醯基、RbnCH2、RbnCO、 Rnl Rn2NCO; Rbn表示亦可具有以下所列舉之取代基1個以上 49 1312681 的C6_10芳基、C5_14雜芳基；Rnl、Rn2相同或不同，表示氫、 Cu8烷基、C3_7環烷基、亦可具有以下所列舉之取代基1個以 上之苯基，或Rnl與Rn2—起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗉基、 N-取代喊嗪基、嗎琳基； 5 此處所說的取代基係指以下所列者。 a) (^_8烷基、Cw烷氧基、C2_8醯基 b) 氟、氯、溴、填
c) 羧酸、磺酸、羧酸酯、亦可於氮上含有取代基之醯 胺基（carboxyamido) 10 d)硝基、氨基、N-單取代氨基、Ν, Ν’-雙取代氨基 e)經基、硫醇基（mercarptan)、Ci_8烧硫基 (Cualkylthio)、Cu院基亞石風(C]-8alkylsulfoxide)、Ci-8烧基 礙(Cu alkylsulfone);但是，包含第1項記載之限定項B、D 及4。]。 15 41·以式(21)表示之化合物，其藥理學上容許的鹽或其 等之水合物。
式(21)中，R3’’、R6’’表示氫；R7’’表示氫或乙醯基；R16、 R17、R2G相同或不同，表示氫、羥基；R21a、R21b或共同表 20 示氧，亦即酮構造，或者其中一者為經基或甲氧基氫，另 50 1312681 一者則為氫；R12表示甲基或_CH2〇H ;但是，包含第1項記 載之限定項B、D及4。 42. 式(21)中，尺3’’、尺6’’、尺〗7為氫，1^’’為氫或乙醯基， R 、R20相同或不同，為氫或羥基，R2!a、R2丨b或共同為氧， 5或者其中—者為羥基，另一者為氳，R12為甲基之化合物， 其藥理學上容許的鹽或其等之水合物。 43. 式(21)中，113’’、1^’’、1117為氫，117’’為乙醯基，;^6、 R20相同或不同，為氫或羥基，R2la、Rm或共同為氧，或者 其中一者為羥基，另一者為氳，為甲基或_Ch2〇h之化 10合物’其藥理學上容許的鹽或其等之水合物。 44. 式(21)中，“’’、^’’、^’’、尺^以^尺叫為氫，“、 尺別為羥基，R12為甲基之化合物，其藥理學上容許的鹽或 其專之水合物。 45. 式(21)中，r3”、r6’，、r7’’、r16、r17、r21h 15 R 、尺⑽為羥基，Rl2為甲基之化合物，其藥理學上容許的 鹽或其等之水合物。 46. 式(21)中，R3 ’、r6 ’、R7 ’、r16、Rn、r20、r21、 氫，R為羥基，R12為甲基之化合物，其藥理學上容許的 鹽或其等之水合物。 20 47.式(21)中，R3’’、R6’’、R16、R17、R21a為氲，R2〇、 R為羥基，r7為乙醯基，R12為甲基之化合物，其藥理學 上容許的鹽或其等之水合物。 48.式(21)中 ’ r3”、R6’，、Rn、r2〇、R21a為氫，r16、 R21b為羥基，R7’’為乙醯基，Ri2為甲基之化合物，其藥理學 51 1312681 上容許的鹽或其等之水合物。 49.式（21)中，R3’’、R6’’、R16、R17、R20為氫，R21a、R21b 一起為氧，R7’’為乙醯基，R12為甲基之化合物，其藥理學 上容許的鹽或其等之水合物。 5 50.式（21)中，113’’、116’’、1116、1117、1120、1121!1為氫，11211：) 為羥基，R7’’為乙醯基，R12為甲基之化合物，其藥理學上 ' 容許的鹽或其等之水合物。 - 本發明提供以選自上述之任一種化合物，其藥理學上 p 所容許之鹽或其之水合物的至少1種做為有效成分之醫 10 藥。亦包含以選自式（21)中，R3’’、R6’’、R16、R20、尺训為 氫，R7’’為乙醯基，R17為羥基，R21a為甲氧基，R12為甲基之 化合物，其藥理學上容許的鹽或其等之水合物的至少1種做 為有效成分之醫藥。 另，本發明亦提供含有上述醫藥與藥理學上可容許的 15 載體之醫樂組成物。 本發明之醫藥與醫藥組成物，在用做為對於遺傳基因 • 表現控制為有效之疾患的預防.治療劑，對於VEGF產生抑 - 制作用為有效之疾患的預防·治療劑，對於血管新生阻害 作用為有效之疾患的預防·治療劑、血管新生阻害劑、抗 20 腫瘤劑、血管腫瘤治療劑、癌轉移抑制劑、網膜血管新生 症治療劑或糖尿病性網膜症治療劑、炎症性疾患治療劑， 或供變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬或因延遲性過敏 反應所造成之炎症性疾患用的治療劑，粥樣性動脈硬化症 治療劑或固形腫瘤治療劑，是有用的。 52 1312681 尤其在固形腫瘤為肺癌、腦腫瘤細胞、乳癌、前列腺 癌、印巢癌細胞、大腸癌或黑素瘤的情形中特別有效。 此外’在當做白血病治療劑、以遺傳基因表現控制為 基礎之抗腫瘤劑、以\^(3!；產生抑制作用為基礎之抗腫瘤 5劑’或以血管新生阻害作用為基礎之抗腫瘤劑上也是有用 的。 將本發明化合物，藥理學上所容許之鹽或其水合物之 - 藥理學上有效量投與患者，提供預防.治療上述疾患之任 # 一者的方法。另提供製造此種醫藥，使用本發明化合物、 10藥理學上所容許的鹽或其水合物的方式。 本發明進一步提供本發明化合物，其藥理學上容許的 鹽或其等之水合物的製造方法，特徵係，在營養的培養基 中培養鏈黴菌屬物種（Streptomyces sp ) Mer_iil〇7或其變 異株，從該培養液採取上述之本發明化合物，再以其為原 15 料進行各種修飾合成。 此外，亦提供含有以下列式(4)表示之化合物的，對遺 ♦ 傳基因表現控制為有效之疾患、對VRGF產生抑制作用為有 • 效之疾患，對血管新生阻害作用為有效之疾患，或對扳固 形腫瘤之預防.治療劑，對於其製造的用途，以其做爲預 20 防、治療的方法。 53 1312681
類似於本發明之12元環大環内酯化合物，已知者有 FD895(特開平4-352783)。但是，雖表現出體外細胞障害活 性’在使用P388老鼠白血病細胞的動物實驗中卻是無效的 5 (Seki-Asano M. et al，J. Antibiotics，47，1395-1401, 1994)。 為生產本發明化合物而使用之菌種，可以使用以下之 寄存菌株。菌株已在曰本305-8566茨城縣筑波市東1丁目1 番地1中央第6在之獨立行政法人產業技術總合研究所，特 許生物寄存中心(IPOF)完成國際寄存。 10 鏈黴菌屬物種（Streptomyces sp.) Mer-11107在曰本 305-8566茨城縣筑波市東1丁目1番地3號在之工業技術院 生命工學工業技術研究所寄存為FERMP-18144。並且，在 曰本305-8566茨城縣筑波市東1丁目1番地1中央第6在之獨 立行政法人產業技術總合研究所，特許生物寄存中心 15 (IPOF)，將其移管為國際寄存FERMBP-7812。 另外，Streptomyces sp. A-1532、Streptomyces sp. A-1533及Streptomyces sp. A-1534亦已在日本305-8566茨城 縣筑波市東1 丁目1番地1中央第6在之獨立行政法人產業 技術總合研究所，特許生物寄存中心（IPOF)，分別完成國
20 際寄存為 FERM BP-7849、FERM BP-7850 及 FERM 54 1312681 BP-7851。 以下將說明本說明書令記載之用語、符號等之意義， 並洋細地說明本發明。 本發明說明書中，化合物之構造式，方便起見，表示 5 -定的異構物，本發明中包含化合物之構造上所產生的所 有幾何異構物’以不對稱碳之光學異構物、旋轉異構物、 " 赠異構物、互變異構物等其基礎之異構物及異構物混合 ' 並不限於方便起見而記載的構造式，亦可為任一者之 • ㈣物’亦可為混合物。因此，本發明巾亦可於分子内具 10有不對稱碳原子而有光學活性體及外消旋體存在，在本發 明中並未予限疋’可含有任—者。另’也有結晶多形存在， 同樣未予限定，可為任一者之單一結晶形，或者亦可為結 晶形混合物。本發明之化合物⑴或其鹽，可為無水物，亦 可為水合物，任-者均包含於本發明中，本發明化合物⑴ 15在生物體内受到分解而產生之代謝物，以及，本發明之化 合物⑴或其鹽的前驅藥(prodrug)亦包含於本發明中。 • 本發明說明書中所使用之「鹵素」，意指氟原子、氣原 - 子、溴原子、蛾原子。 ” 本發明制書巾所使狀「c12虎基」表料數為丄至 20 22個的燒基’適宜者可舉例如甲基、乙基、n_丙基、iso-丙 基、η-丁基、1S0_丁基、sec 丁基、ten 丁基、n 戍基、1，卜 二曱基丙基、1，2二甲基丙基、2,2•二甲基丙基]乙基丙 基、2-乙基丙基、η_己基、丨甲基_2乙基丙基、丨_乙基 甲基丙基1,1,2-二甲基丙基、ι_丙基丙基、i_甲基-丁義、 55 1312681 2-甲基-丁基、1, 1-二曱基丁基、1, 2-二甲基丁基、2, 2-二 甲基丁基、1, 3-二甲基丁基、2, 3-二曱基丁基、2-乙基丁基、 2-甲基戊基、3-曱基戊基等直鏈或分枝狀烷基。 本發明說明書中所使用之「不飽和(：2_22烷基」，表示碳 5 數2至22個的鏈烯基，或碳數2至22個的炔基，適宜者可舉 例如乙稀基(vinyl)、烯丙基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙稀 ' 基、2-曱基-1-丙烯基、3-曱基-1-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、 ' 3-曱基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯 _ 基、1-己烯基、1, 3-己二烯基、1, 6-己二烯基、乙炔基、1- 10 丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-曱 基-1-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-曱基-3-丙炔基、1-戊炔 基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等。 本發明說明書中所使用之「C2_22醯基」表示由碳數2至 22個所形成之醯基，適宜者可舉例如乙醯基、丙醯基、丁 15 醯基、iso-丁醯基、戊醯基、iso-戊醯基、新戊醯基、己醯 基、癸醯基、月桂醯基、肉莖蔻醯基、棕櫚醯基、硬酯醯 • 基、花生醯基等，直鏈或分枝狀醯基。而本說明書中所使 . 用之「C2_22醯氧基」具有對應「C2_22醯基」的部分構造。 本發明說明書中所使用之「c2_22不飽和醯基」表示由 20 碳數3至22個形成且含有雙鍵或三鍵之醯基，適宜者可舉例 如丙烯醯基、丙炔醯基、巴豆醯基(crotonyl)、異巴豆醯基 (iso-crotonyl)、甘油醯基（oleinoyl)、亞麻驢基（linolenoyl) 等直鏈或分枝狀醯基。而本說明書所使用之「C2_22不飽和 醯氧基」具有對應「C2_22不飽和醯基」的構造。 56 ^12681 本發明說明書中所使用之「(^_22烷氧基」表示碳數1至 22個的烷氧基，合適者可舉例如甲氧基、乙氧基、n丙氧 基、iso-丙氧基、sec-丙氧基、n_丁氧基、is〇_丁氧基、sec_ 丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、iso_々氧基、sec戊氧基、 5 n_己氧基、1so_己氧基、l 二曱基丙氧基、1, 2-二曱基丙 氧基、2, 2-二甲基丙氧基、2_乙基丙氧基、〗曱基_2乙基
10 15 20 丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、；!’ L 2_三甲基丙氧基、I卜 二甲基丁氧基、U 2-二曱基丁氧基、2, 2_二甲基丁氧基、 2’3-二甲基丁氧基、^甲基丁基氧基、2乙基丁氧基、 1 望3-二甲基丁氧基、2_f基戊氧基、3_f基魏基、己氧基 寺。 不赞明祝明書中所使用之「不飽和 碳數2至22個㈣氧基或块氧基，合適者可二土二 基、嬌雨It其1 了舉例如乙烯氧 丞烯丙乳基、i-丙歸氧基、2_丙稀氧基、 甲美1 1¾祕备# 内稀氧基、2- Π1-丙烯减、3_甲基+丙烯氧基 择 甲基2-丙缚氧基、卜丁稀氧基、2 氧基、1-戊烯羞款, 烯虱基、3-丁烯 料孔基、1-己烯氧基、1，3、己-心 己二烯氧基、炔两氧基(pr〇pargy“功、二礼基、I 6_ 本發明說明書中所使用之「 、、氧基等。 個碳原子構成 3—8衣庑基」表示以3至8 展烷基，合適者可舉例如 绾戊基、環己基、m办 衣丙基、環丁基、 I、環庚基、環辛基等。 本發月„兒明書中所使用之「。3 8 個碳原子構成 烯基」表示以3至8 长烯基，合適者可舉例如 丙烯-3-基、環丁 環丙烯-1-基、環 烯-1-基、環丁烯-3-基、〗 A，3-環丁二烯-1- 57 1312681 基、環戊L環蛛3_基、環鱗_4_基 a _ 稀* 1 -基、1 3搭rV - U2L ’、玉衣戊一 ，-衣戍一烯，2-基、1，3-環戊二烯_5_ 〜1_基、環ρ嫌TO 土、每己婦 衣己烯-3-基、％己稀_4_基、13環己 5 10 15 20 ，，烯-2_基、I 3·環己二浠_5—基、1，4K二某、， ，4-環己二烯小基、環庚烯小基、環庚烯_3基 ： 基、1，4-環庚二烯冬基、u 4環庚二稀小基、：：浠-: 歸I基、1，3, 5-環庚三烯_3_基、！，3, 5_環庚三埽、2庚^ 3,5-環庚三m13,5環庚三烯_7基、環’ =辛烯H環辛料基、環辛稀_5•基、i 3、環辛二稀土_2_ 土、L 3_%辛二烯―1-基、1，3-環辛二烯-5-基、i 3 坤--基、1，4-環辛二烯_3_基、丨，4_環辛二烯_2基、丨4環 辛二烯_1_基、丨，4_環辛二烯-6-基、1，4-環辛二烯基5_ 被辛二稀冬基、I 5-環辛二烯-2-基、1，3, 5-環辛三稀各 基、1，3, 5-環辛三烯_2_基、ι 3, 5_環辛三烯小基、i 3, 5_ %辛二烯-7_基、丨，3, 6-環辛三烯-2-基、1，3, 6-環辛三烯-基、丨，3, 6_環辛三烯-5-基、1，3, 6-環辛三烯-6-基等。 本發明說明書中使用之「C6_i4芳基」意指，以6至14個 後原子構成之芳香族碳氫環式基，亦包含單環式基，以及 二環式基、三環式基等之縮合環。合適者可舉例如苯基、 茚基、1-萘基、2-萘基、奠基、庚間三烯并庚間三烯 (heptalenyl)、聯苯基、苯并二茚（〆 >夕、、七二儿，indacenyl) 基、危基、芴基（flurorenyl)、1, 8-苯後萘（7工十卜二义， 58 1312681 phenalenyl)基、菲基、惠基、環戊二稀并環辛間四歸基 (cyclopenta-cycl〇〇ctenyi)、苯并環辛稀基等。 本發明說明書中之「5至14元環雜芳基」係指含有從氮 原子、硫原子及氧好所職的_選出之雜原子丨個以上 5而形成之單環式、二環式或三環叙5至咐芳香族雜環式 基。合適者可舉例如，含氮芳香族雜環式基有吡咯基 (pyirolyl)、吡啶基（pyridyl)、噠嗔基(pyridazinyl)、嘯咬^ (pyrimidinyl)、吡嗔基(pyrazinyl)、三唑基⑽azolyl)、四唑 基（tetmzolyl)、苯并三唑基（benz〇traz〇lyl)、吡唾基 10 (pyrazolyl)、咪唑基（imidaz〇lyl)、苯并咪唑基 (benzimidazolyl)、f 朵基(indolyl)、異，啤基(is〇ind〇lyi)、 中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基(pUrinyi)、吲唑基(indaz〇1_ yl)、咬淋基（quinolyl)、異嗜琳基（iSOqUin〇iyi)、嗜嗪基 (quinolizyl)、2, 3-二氮雜萘基(phthalazyl)、1，5-二氮雜萘基 15 (naphthyridinyl)、喳喔啉基（quinoxalyl)、唆嗤琳基 (quinazolinyl)、1，2-二氮雜萘基(dnnoiinyi)、蝶啶（7。于 y 汐 二士，pteridinyl)基、咪唑并三嗉基(imidazotriazinyl)、吼嗔 并噠嗪基(pyrazinopyridazinyl)、吖啶基(acridinyl)、菲咬基 (phenanthridinyl)、叶》坐基(carbazolyl)、叶唾琳基(carbaz〇ii_ 2〇 nyl)、萘嵌間二氮雜苯基（perimidinyl)、菲D各琳基 (phenanthrolinyl)、吩》秦基（phenazinyl)、咪 β坐并 u比咬基 (imidazopyridinyl)、σ米唾并嘴咬基(imidazopyrimidinyl)、口比 唾并°比°定基(pyrazolopyridinyl)等；含硫芳香族雜環式基有 °塞吩基、苯并α塞吩(benzothienyl)等；含氧芳香族雜環式基 59 1312681 有呋喃基(furyl)、吡喃基(pyranyi)、環戊二烯并呋喃基 (cyclopentafuranyl)、苯并咬。南基(benzofuryl)、異苯并π夫喃 基(isobenzofuryl)等；含2個以上不同種類之雜原子而形成 的方香族雜環式基可舉例如，嘆嗤基(thiazolyl)、異嗔唾基 5 (isothiazolyl)、苯并嗔嗤基(benz〇thiazolyl)、苯并嘴二唾基 (benzthiadiazolyl)、吩嘴 π秦基（phenothiazinyl)、異》惡唾基 (isoxazolyl)、吱吖基(furazanyl)、吩秦基(phenoxazinyi)、 ' 噁唑基（〇xazolyl)、異噁唑醢基（isoxazoyi)、苯并噁唑基 _ (benzo-oxazolyl)、°惡二。坐基（oxadiazolyl)、吼 β坐并 n惡。坐基 10 (pyrazolooxazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiaz〇lyl)、嘆吩 并0夫喃（thienofuranyl)、吱。比嗤(furopyrrolyl)、β比咬并 η惡啳 基(pyridooxazinyl)等。 本發明說明書中所使用之「3元環至14元環之含氮非芳 香族雜環」係指除1個氮原子以外，亦可進一步含有選自氮 15原子、硫原子及氧原子所組成的族群之雜原子1個以上之單 環式、二環式或三環式的3元至14元非芳香族雜環式基。合 0 適者可舉例如’吖丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁基（azetidyl) • 基、吡咯啶基（Pyrrolidinyl)、吡咯基（pyrr〇iyl)、„辰咬基 (piperidinyl)、哌啳基(piperazinyi)、咪唑基(ίηύ(1αζ〇1γ1)、n比 20 唑啶基（Pyrazolidyl)、咪唑烷基（imidazolidyl)、嗎琳基 (morpholyl)、硫嗎啉基（thiomorpholyl)、。米吐琳基 (imidazolinyl)、噁唑啉基(oxaz〇linyi)等。而，該非芳香族 雜環式基中亦包含從吡啶 酮(pyridone)環衍生的基團，和非芳香族性之縮合環(例 60 1312681 如從苯鄰二甲醢亞胺（phthalimide)環、琥珀醯亞胺 (succinimide)環等衍生之基）。 本發明說明書中所使用之「亦可具有取代基」之取代 基可舉例如，選自烷基、C28烯基(例如乙烯基）、Cw炔 5基(例如乙炔基）、C6-H芳基(例如苯基等）、5至14元雜芳基(例 如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、 咕啳基(pyrazyl)等）、羥基、Cl 8烧氧基、Ci 8醯基、^禮 氧基、Cw烯氧羰基、Cw炔氧羰基、Cw烷氧羰基、卣原子、 羥基羰基、硫羥基（thiol)、Cm烷硫基、Cy烷基亞職 10 (Cwalkylsulfoxide)、Cl_8烷基磺醯基(Cl_8 alkyl_sulf〇nyl)、
Cw烷基磺醯氧基、羥基磺醯基、腈基(nitrile)、硝基、亞 硝基(nitroso)、氨基、N-Cw烷基氨基、N, N-二Cw烷基氨 基、N-Cw烯基氨基、N，N-二C2_8烯基氨基、N-芳基氨基(例 如，苯基氨基）、N-雜芳基氨基(例如2_吡啶基氨基、3_吡啶 I5基氣基、卜比11各甲醯氰基（Ι-pyrroylamino)等）、N-Cu燒基 -N-芳基氨基、N-Cw烷基-N-雜芳基氨基、芳烷基氧基 (aralkyloxy)、異方院基氡基（heteroaralkyloxy)、Cu烧基石黃 醯氣基、N-Ci_8烧基氨基曱醯基(Ν-C丨—8alkylcarbamoyl)、 N-C2.8細基氣基甲醯基(N-C2_8alkenylcarbamoyl)、C2_8醯氨基 20 (C2_8acyl-amino)等之1個以上的基。 以下將就本發明所記載之1.所分離之生產菌的性狀； 2.生產菌之培養法；3.活性物質之精製法；4·活性物質之修 飾法；5.活性物質之利用法加以闡述。 1.所分離之生產菌的性狀 61 1312681 本發明化合物之精製原料雖可預期Streptomyces菌屬 之菌種的任一種都能夠使用，惟本發明之代表性菌株可舉 例如本發明人等已給予編號之Mer_11107菌株。該菌株之菌 學性狀如次。 5 (1) Streptomyces sp. Mer-11107, FERM BP-7812 (1) .形態 從基生菌絲伸長出螺旋狀(Spirales)的氣中菌絲。成熟 的氣中菌絲前端形成由1〇〜20個左右的圓筒形孢子所構成 之孢子鏈。孢子的大小為〇.7Xi.〇#m，孢子表面顯示為平 10 滑(smooth)’無法辨認出孢子囊、菌核、鞭毛等特殊的器官。 (2) .在各種培養基的生育狀態 各在種培養基上，28°C培養2週的時間後之培養性狀如 以下所示。色調之記載係以示於括弧内之c〇ntainer
Corporation of America公司的Color Harmony Manual色標 15 名表不。 1)酵母·麥芽瓊膠培養基 生長良好，其表面上著生有空氣中菌絲，可見到灰色 孢子（淺灰色；d) ’而該培養基背面則為淺甜瓜黃色(light melon yellow，3ea)。不會產生溶解性色素。 20 2)燕麥粉瓊膠培養基 中等生長程度，只有表面上著生有空氣中菌絲，可見 到灰色孢子(灰色；g) ’而該培養基背面則為肉褐色(nude tan, 4gc)或油灰色(putty, 1 l/2ec)。不會產生溶解性色素。 3)澱粉·無機鹽瓊膠培養基 62 1312681 生長良好，表面上著生有空氣中菌絲，可見到灰色抱 子(灰色；e)’而該培養基背面則為淡黃褐色(fawn 4ig)或 灰色(g)。不會產生溶解性色素。 4)甘胺酸·天冬醯胺緩膠培養基 5 生長良好’表面上著生有空氣中菌絲，可見到白色抱 子（白色:a)，而該培養基背面則為珍珠粉紅色(pead pink, 3ca)。不會產生溶解性色素。 - 5)蛋白鰊.酵母.鐵瓊膠培養基 • 生長不佳，其表面上並未著生有空氣中菌絲。該培養 10基背面則為淺甜瓜黃色(如1«11^1〇117611〇\¥，.363)。不會產生 溶解性色素。 6)酪胺酸瓊膠培養基 生長良好，表面上著生有空氣中菌絲，可見到白色孢 子（白色:a)，而該培養基背面則為珍珠粉紅色（pearl pink， 15 3ca)。不會產生溶解性色素。 (3).各種碳源的同化性
鲁 各種礙源加入Pridham-Gottlieb璦膠培養基中，在28°C • 下培養2週後，顯示出以下的生長狀況。 1)L-阿拉伯糖 土 20 2)D-木糖 土 3) D-葡萄糖士 4) D-果糖 士 5) 蔗糖 + 6) 肌醇(inositol) + 63 1312681 7) 1^-鼠李糖- 8) D-甘露糖醇 + 9) D-棉子糖+ (+有同化作用，±有少許的同化作用，-幾乎未同化。） 5 (4).生理學的各種性質 本菌之生理學的各種性質如下。 (a) 生育溫度範圍（酵母·麥芽瓊膠培養基，培養2週）
12 〜37〇C (b) 最適溫度範圍（酵母·麥芽瓊膠培養基，培養2週）
10 21 〜32°C (c) 凝膠(gelatin)之液化（葡萄糖·蛋白腺•明膠培養基） 陰性 (d) 牛奶之凝固（脫脂牛奶培養基）陰性 (e) 牛奶之腺化(脫脂乳培養基）陰性 15 (f)澱粉之加水分解(澱粉·無機鹽瓊膠培養基）陽性 (g) 類黑色色素之色素之生成（蛋白腺•酵母•鐵瓊膠培養基) 陰性 (酪胺酸培養基）陰性 (h) 硫化氫之產生（蛋白腺.酵母•鐵瓊膠培養基）陰性 20 ⑴硝酸鹽的還原（含有0.1 %硝酸鉀的培養湯汁）陰性 G)食鹽的耐受性(酵母·麥芽瓊膠培養基，培養2週） 在食鹽含有量4%以下生長 (5).菌體成分 從本菌之細胞壁可以檢測出LL-二胺基康二酸（LL- 64 1312681 diamino-pimelic acid)與甘胺酸(glycine)。 由以上之函學性質而認定本菌為鏈黴菌屬之菌種。因 此，本發明人等將本菌命名為Streptomyces sp. Mer- 11107。 2.生產菌之培養法 5 本發明之生理活性物質11107Α〜BJ係將上述菌株接種 至營養的培養基，好氣地培養而製造。生理活性物質1η〇7Α 〜BJ的生產菌屬於鏈黴菌屬，只要具有生產111〇7八〜6】的 ^ 能力，並不限於上述菌株，全部都可以應用於本發明。以 馨 下將11107 A〜BJ及上述菌株產生的類似體，併稱為111〇7 1〇 類緣體。 上述微生物之培養方法，原則上係依照一般微生物的 培養方法，通常為利用液體培養的振動培養，以在通氣攪 拌培養等之好氣的條件下實施為宜。使用於培養的培養 基/、要疋含有屬於鏈黴菌屬之微生物可以利用的營養源 15之i。養基即可，各種合成、半合成培養基、天然培養基等 任者皆可利用。培養基組成可以將做為碳源之葡萄糖、 # 半乳糖、嚴糖、麥芽齡(脱_、果糖、甘油、糊精(dextrin)、 殿叙、糖莖、大丑油等，單獨或組合使用。氮源可以將藥 劑介質phar_edia)、蛋白腺(卿_十 2〇肉精華、大豆粉、魚粉、谷蛋白粉⑺，咖⑶ meal)、路蛋白（casein)、乾燥酵母、氨基酸、酵母萃取物、 尿素等之有機氮源，石肖酸納、硫酸錢等之無機氮源，單獨 或組合使用而得。其他例如氣化納、氯化钾、碳酸約、硫 酸鎂、磷酸鈉、磷酸鈣、硫酸銅、硫酸鐵、氯化錳、氯化 65 I312681 麵等的鹽類、重金屬類鹽、維他命B及生物素(biotin)等的維 生素類而色依需要而添加使用。再者，培養中發泡顯著時， 也適度地將各種消泡劑添加到培養基中。在添加消泡 劑的情形中，必需為不會對目的物質之生產造成不良影響 的濃度，使用濃度以例如0 05%以下為宜。
培養條件可以在該菌株會良好地生育並產生上述物質 的範圍内做適當的選擇。例如，培養基之pH為5〜9左右， 通常以中性附近為宜。培養溫度通常為20〜40°C，以保持 於24〜3〇°c或28〜35。(：為佳。培養日數為2〜8日左右，通 吊為4〜7曰左右，或通常為3〜5曰左右。上述各種培養條 件可依據所使用之微生物的種類和特性，外部條件等而適 當地變更’可以選擇最適條件當然無庸多說。培養基中所 蓄積之本發明的生理活性物質111〇7類緣體，可以採取利用 其性狀之一般的分離方法，例如溶劑萃取法、吸附樹脂法 等加以回收。 3.活性物質之精製法 培養結束後’為了從培養液採取111〇7類緣體，可以利 用一般供將微生物代謝產物從其培養液單離出來時所使用 的分離、精製方法。例如，有使用曱醇、乙醇、丙酮、丁 20醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿、曱苯等有機溶劑萃取， 使用Sephadex HP-20等之疏水性吸附樹脂的吸脫離處理， 使用Sephadex LH-20等之凝膠過濾色譜法，利用活性碳、 矽膠等之吸附色譜法，或利用薄層色譜法之吸脫附處理， 或使用反相柱(reversed-phase column)等之高速液體色譜 66 1312681 分析等公知的方法。而，示於此處的方法並無特殊限定。 將此等方法單獨或以任意的順序組合，或反復使用， 可藉以單離精製11107類緣體。 4_活性物質之精製法 5 培養結束後，為了從培養液採取111〇7類緣體，可以利
用一般供將微生物代謝產物從其培養液單離出來時所使用 的分離、精製方法。例如，有使用甲醇、乙醇、丁醇、乙 酸乙酯、氣仿等有機溶劑萃取，使用各種離子交換色譜法、 Sephadex LH-20等之凝膠過濾色譜法，利用活性碳、石夕膠 1〇 等之吸附色譜法，或利用薄層色譜法之吸脫附處理，或使 用反相柱(reversed-phase column)等之高速液體色譜分析 等公知的方法。而，示於此處的方法並無特殊限定。 將此等方法單獨或以任意的順序組合，或反復使用， 可藉以單離精製11107類緣體。 15 5.活性物質之修飾法
以一般式(I)表示之化合物，可以從單離.精製之111〇7 類緣體’用一般的有機合成方法予以合成。代表性者可以 藉例如以下所示之方法，及組合該等方法而合成。
20 (1)適當地保護11107類緣體之羥基的化合物之合成 67 1312681 11107類緣體之羥基可以用適當的保護基予以保護。利 用選擇保護基的方式，即可以選擇性地保護11107類緣體的 羥基。保護基可以保護乙氧乙基、四氫吡喃基（tetra鄉 hydropyranyl)、曱氧曱基、t-丁基二曱基石夕炫基(t-butyl-5 dimethylsilyl)、三乙基石夕炫基(triethylsilyl)、三甲基石夕烧基 (trimethylsilyl)等全部，或一部分的經基。 乙氧乙基、四氫11比喃基(tetrahydropyranyl)各保護體可 利用在酸存在下處理乙基乙烯基醚(ethyl vinyl ether)或二 氫σ比喃（dihydropyrane)而合成。酸為一般的有機酸、無機 10 酸，可舉例如對甲苯磺酸11比0定鏘(pyridinium para-toluene sulfonate)、對甲苯續酸等。反應甲所使用的溶劑雖無特殊 限制，惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如 四氫呋喃、二氯甲烷等。反應時間從10分鐘到30小時。反 應溫度從-78°C到加熱回流的溫度。 15 此種保護基的脫保護可以容易地利用酸處理來進行。 酸為一般的有機酸、無機酸，可舉例如對甲苯磺酸吡啶鑕、 對甲苯磺酸等。反應中所使用的溶劑雖無特殊限制，惟以 不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如甲醇、乙醇 等。反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱 20 回流的溫度。 甲氧甲基、叔丁基二甲基石夕烧(t-butyl dimethyl silyl)、 三乙基石夕炫(triethyl silyl)、三甲基石夕烧(trimethyl silyl)保護 體可以在鹼式鹽的存在下，使各自之氣形、溴形或三氟代 甲楓(trifluoromethylsulphonyl)形反應而合成。驗基為一般 68 1312681 的有機驗、無機驗，可舉例如11 米唾(imidazole)、二異丙基乙 胺（diisopropylethylamine)、二甲氨基v^c^(dimethyl-amino pyridine)、三乙胺(triethylamine)、<»比咬、2, 6-二曱基〇比咬(2, 6-lutidine)、氫化鈉、8-雙（二曱氨基)萘(8-bis (dimethylamino) 5 naphthalene)等。反應中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以 不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四氫呋喃、 一氟甲烧、N，N-二曱基曱醯胺（N，N-dimethylformamide) 等。反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱 回流的溫度。 10 此種保護基之脫保護可藉氟陽離子化酸處理來進行。 氟藥劑可舉例如氟化四丁基錢（tetrabutylammonium fluoride)、氟化氫、氟化鉀，酸為一般的有機酸、無機酸， 例如乙酸、二氟乙酸、對甲苯續酸等。反應中所使用的溶 劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反應者為 15宜’可舉例如四氫呋喃、二乙醚(diethyl ether)、水等。反 應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從_78°c到加熱回流的 溫度。 而，鄰接的經基可以利用在酸催化劑存在下以二甲氧 基丙酮(dimethoxy acet〇ne)處理的方式加以保護。酸為一砵 20的有機酸、無機酸，可舉例如對甲苯績酸、ppts等。反應 中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發 生反應者為宜，可舉例如四氫呋喃、二氯甲烷等。反應時 間從10分鐘到30小時。反應溫度從-乃力到加熱回流的溫 度0 69 1312681 此種保護基之脫保護可以藉酸處理的方式變換成羥 基。酸為一般的有機酸、無機酸’可舉例如乙酸、三氟乙 酸、對曱苯磺酸等。反應中所使用的溶劑並無特殊限制， 惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如甲醇、 5乙醇等。反應時間從1〇分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到 加熱回流的溫度。 (2)羥基之醯化反應 可以將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘 羥基予以醯化。除去生成物的保護基即可以合成一般式⑴ 10的醯化衍生物。醯化反應為酸酐與鹼基、酸氣化物與鹼式 鹽、羧酸與縮合劑、羧酸與氣化三甲基矽烷(tdmethylsiiyi chloride)，或光延反應。酸酐可以使用各種羧酸酐，例如醋 酸酐、丙酸酐(propionic anhydride)、酷酸酐等；酸氣化物 可使用各種酸氣化物，例如乙酿氣(acetyl chloride)、丙酿 15 氣(propionyl chloride)、苯甲醯氣(benzoyl chloride)等。驗 基為一般的有機驗基、無機驗基，可舉例如二異丙基乙胺、 二甲氨基11比咬、三乙胺、0比咬、2，6-二曱基π比咬、氫化鈉 等。幾酸可使用各缓酸，例如乙酸、丙酸；縮合劑為二氣 己基碳二亞胺(dichlorohexylcarbodiimide)、三氟乙酸酐、碳 20 酸二_°^(carbonyldiimiciazole)等。而在光延反應中，可以 在三苯膦（triphenyl phosphine)及偶氮二羧酸乙酯（diethyl azodicarboxylate)存在下，使各種羧酸產生取代。各反應中 所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生 反應者為宜，可舉例如二氯甲烷、氣仿、四氫呋味等。反 70 1312681 應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱回流的 溫度。 另，在本反應中也有脫離性良好之醯氧基脫離而形成 雙鍵的情形。 5 (3)羥基之烷基化
可以將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘 羥基變換成烷基。除去生成物的保護基即可以合成一般式 - ⑴的烷基衍生物。烷基化係在鹼基的存在下，一邊以Rm_X ❿ 處理’在甲基化中’可以用三氟曱烧續酸甲自旨（methyl- 10 trifluoromethane sulfonate)處理的方式合成。式中，Rm可使 用各種烷基，例如甲基、乙基、窄基。X代表脫離基。脫離 基可舉例如氯基、溴基、碘基、三氟甲烷磺醯基“ri_ fluoromethane sulfonyl)等。鹼基為一般的有機鹼基、無機 鹼基，例如氫化鈉、雙（三甲基矽烷）氨基化鋰(mhium bis 15如腺出作办1) amide)、二異丙基氨基化鋰（lithium diiso-propyl amide) 一 環己基氨基化鐘（lithium dicyclohexyl ® amide)、碳酸鉀、碳酸铯、8-雙(二甲氨基)萘等。反應中所 * 使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反 應者為宜，可舉例如二乙醚、四氫呋喃、二甲氧乙烷等。 20反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱回流 的溫度。 (4)羥基之取代成鹵素 可以將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘 羥基變換成氣、溴、氟等之鹵素。除去生成物的保護基即 71 1312681 可以合成一般式(i)的鹵素衍生物。例如，在二乙氨基亞硫 酸二 化物（DAST，diethylaminosulfite trifluoride)或三苯膦 與驗基存在下，與四溴化碳、溴、三溴化磷、碘或四氣化 碳進行處理。鹼基為一般的有機鹼基、無機鹼基，可舉例 5如二異丙基乙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2, 6-二 曱基吡啶、氫化鈉等。反應中所使用的溶劑並無特殊限制， 惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四氫Π夫 - 喃、二氣甲烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等。反應時間從10分鐘 φ 到30小時。反應溫度從_78〇c到加熱回流的溫度。 10 (5)羥基之磺醯化 可以將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘 經基予以磺醯化。除去生成物的保護基即可以合成一般式 (I)的磺醯基衍生物。可以在適當的鹼基存在下，以對甲笨 石黃醯氯、曱磺醯氯、苯磺醯氯進行磧醯化。鹼基為一般的 15 有基驗基、無機驗基，可舉例如二異丙基乙胺、二曱氨基 π比啶、三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、氫化鈉等。反應 # 中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發 生反應者為宜，可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷、Ν，Ν-二曱 基曱醯胺等。反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從_78 20 到加熱回流的溫度。 (6)羥基之碳酸酯化 將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘羥 基’在驗基存在下，以氣曱酸酯（chloro-formate)衍生物或 石厌醯二咪峻(carbonyldiimidazole)處理。除去生成物的保護 72 1312681 基即可以合成一般式（i)的碳酸酯衍生物。氯甲酸酯衍生物 可舉例如氯甲酸4-硝基苯醋（4-nitrophenyl chloroformate)、 氣曱酸苯酯（Phenyl chloroformate)等。鹼基為一般的有基鹼 基、無機鹼基’可舉例如二異丙基乙胺、二甲氨基吡啶、 5 三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、氫化鈉等。反應中所使 用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反應 者為宜，可舉例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯 胺等。反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度從-78T：到加 熱回流的溫度。 10 (7)經基之變換成氨基甲酸g旨(urethane)衍生物 將保護11107類緣體之羥基或適當的羥基之剩餘羥 基’在鹼基或銅催化劑存在下，與異氰酸酯（is〇cyanate)進 行處理。除去生成物的保護基即可以合成一般式(1)的氨基 曱酸酯衍生物。異氰酸酯並無限制，例如異氰酸乙酯、異 15氰酸曱酯、異氰酸笨酯等。鹼基為一般的有基鹼基、無機 鹼基，可舉例如二異丙基乙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、 吡啶、2’ 6-二甲基吡啶、氫化鈉等。反應中所使用的溶劑 並無特殊不料和原料物質發生反應者為宜， 可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷、队斗二甲基甲醯胺等。反 2〇應時間從10分鐘到3〇小時。反應溫度從_78。〇到加熱回流的 溫度。 另將保邊11107類緣體之經基或適當的經基之剩餘經 基予以礙酸醋化而成之衍生物，在驗基存在下與胺，或僅 以胺加以處理。除去生成物的保護基即可以合成一般式⑴ 73 1312681 的氨基甲酸酯付生物。胺可以使用各種胺，例如甲胺 (methylamine)、乙胺(dthylamine)、苯胺（⑽丨如幻等。鹼基為 一般的有基鹼基、無機鹼基，可舉例如二異丙基乙胺、二 曱氣基0比°疋、二乙胺、》比咬、2, 6-二曱基〇比。定、氫化納等。 5反應中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物 夤發生反應者為宜，可舉例如四氫咬σ南、二氣曱烧、Ν，ν_ " 二曱基曱醯胺等。反應時間從10分鐘到30小時。反應溫度 從-78°C到加熱回流的溫度。 | (8)羥基之變換成氨基 ίο 將保5蔓11107類緣體之經基或適當的經基之剩餘經 基’直接或變換成脫離性良好的基之後，導入氮化物(azide) 後’可以變換成胺。除去生成物的保護基即可以合成一般 式（I)的胺衍生物。脫離性良好的基係例如甲磺醯基 (methane sulfonyl)。 15 將該等起基或脫離性良好的基變成成氮化物時，可以 使用 DPPA、偶氮二幾酸乙 _ (diethyl azodicarboxylate)與三 # 苯膦(triPhenyl phosphine)、DPPA與 DBU、DPPA、TMAD ' TBP及重氮化鈉等。另在鈀催化劑存在下以重氮化鈉處 理。鈀催化劑可舉例如pd(pph3)4等。反應中所使用的溶劑 20並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反應者為宜， 可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷、N，N_二甲基甲醯胺、甲苯、 苯等。反應時間從10分鐘到3〇小時。反應溫度從-78°C到加 熱回流的溫度。 (9)氧化 74 1312681 以氧化劑處理11107類緣體或羥基已獲得適當保護之 11107衍生物’可使雙鍵轉換成環氧乙炫(oxirane)環’或使 稀丙基的位置氧化。除去生成物的保護基即可合成一般式 (I) 的氧化形。氧化劑可舉例如間氯過苯甲酸 5 (m-chloroperbenzoic acid)、氫過氧化三級丁基（t-butyl hydroperoxide)等。反應中所使用的溶劑並無特殊限制，惟 以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四氫呋 喃、二氣甲烷、N,N_二曱基曱醯胺等。反應時間從1〇分鐘 到30小時。反應溫度從_78°C到加熱回流的溫度。 1〇 (10)還原 可將11107類緣體或羥基已獲得適當保護之mo?衍生 物予以還原。除去生成物的保護基即可合成一般式⑴之還 原形。還原劑可舉例如催化劑存在下之氫、辞、鋰。催化 劑可舉例如彼他碳(palladium carbon)、氫氧化把、氧化始 15 (platinum oxide)、彼錄碳(rhodium carbon)等。反應中所使 用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反應 者為宜’可舉例如甲醇、乙醇、四氫吱喃等。反應時間從 10分鐘到30小時。反應溫度從-78°c到加熱回流的溫度。 (II) 羥基的氧化 2〇 以氧化劑處理11107類緣體之羥基或適當的經基已受 保遵之殘餘的經基。除去生成物的保護基即可合成—般式 (I)的酮形。氧化劑可以使用二氧化锰、氣化鉻酸扯咬鍇 (pyridinium chromate chloride)、二鉻酸°比〇定鑽(pyridinium dichromate)、Dess-Martin試劑、Swern氧化條件之試劑等。 75 1312681 反應中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物 質發生反應者為宜，可舉例如四氫咬喃、二氯甲烧、氣仿 等°反應時間從丨〇分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱 回流的溫度。 5 (12)從嗣形合成肟 一般式(I)之化合物中，肟衍生物可利用將合適的酮形 與胺進行處理而合成。胺可舉例如經胺（hydroxyiamine)、 甲氧胺(methoxyamine)等。反應中所使用的溶劑並無特殊限 制’惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四 10氫咬喃、二氯曱烷、吡啶等。反應時間從10分鐘到30小時。 反應溫度從-78°C到加熱回流的溫度。 (13) 從酮形合成胺 一般式(I)之化合物中，胺衍生物可利用將合適的酮形 與胺進行處理再予以還原而合成。胺並無限制，可舉例如 15曱胺、乙胺4。還原劑可舉例如氰基氫化棚納(cyano natrium boron hydride)、氫硼化納（natrium boron hydride)、氫化二 異丁基鋁(diisobutyl aluminum hydride)等。反應中所使用的 溶劑並無特殊限制’惟以不容易和原料物質發生反應者為 宜’可舉例如四氫呋喃、二氯曱烷等。反應時間從1〇分鐘 20 到3〇小時。反應溫度從-78°C到加熱回流的溫度。 (14) 鹵代醇(halohydrin)之合成 將保護11107類緣體或適當羥基之11107衍生物的環氧 乙烷環以HX處理，可以變換成A, B之某一方，一邊為羥 基，另一邊為鹵素的化合物。除去保護基即可以合成一般 76
1312681 式(i)之鹵代醇衍生物。 HX為例如氣化氫，或漠化氫。& ,以三曱基氯賴 (chi⑽tdmethylsilane)處理後，可以用破化納處理而合成。 反應中所使用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物 質發生反應者為宜，可舉例如二乙醚(diethyl ether)、丨，2_ 二甲氧基乙烷、水等。反應時間從1〇分鐘到3〇小時。反應 溫度從-78°C到加熱回流的溫度。 合成的_代醇之羥基亦可藉羥基修飾進行已說明過之 各種變換。 雙鍵之氧化開裂及烯化作用（olefination)
一般式(I)之化合物可以藉由，適當保護經過單離·精 製的11107類緣體或11107衍生物之羥基的化合物，將利用 使其雙鍵產生氧化性開裂而生成的方式所獲得之醛，施以 烯化作用，然後，除去保護基的方式而合成。 例如氧化劑，可以使用四氧化锇(osmium tetroxide)、 氧化姥(ruthenium oxide)、過猛酸奸；在生成的二醇(diol) 之開裂中，可以使用過碘酸鈉、四乙酸鉛等。反應中所使 用的溶劑並無特殊限制，惟以不容易和原料物質發生反應 者為宜，可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷等。反應時間從10 分鐘到30小時。反應溫度從-78°C到加熱回流的溫度。 另可以將雙鍵臭氧化，或同時用四氧化餓與過碘酸鈉 77 1312681 處理以直接製得搭形。反應中所使用的溶劑並無特殊限 制，惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四 氫呋喃、二氯甲烷等。反應時間從10分鐘到30小時。反應 溫度從-78。(：到加熱回流的溫度。 5 將如此合成之醛，以具有適當取代基之磺酸鹽與鹼 基，實施Julia olefination，或實施利用具有適當取代基之構 酸鹽與鹼基的Wittig反應，藉以使雙鍵形成’即可以合成以 式(I)表示之化合物。驗基為一般的有機鹼基、無機驗基’ 亦可使用例如二異丙基醯胺經(lithium diisopropylamide)、 10 雙（三甲基石夕烧)醯胺鐘(lithium bis (trimethylsilyl) amide)、 氫化鈉、丁基锂(butyllithium)、二環己基醯胺链（lithium dicyclohexylamide)等。反應中所使用的溶劑並無特殊限 制’惟以不容易和原料物質發生反應者為宜，可舉例如四 氫吱喃、二乙鍵等。反應時間從1〇分鐘到3〇小時。反應溫 15 度從-78°C到加熱回流的溫度。 6.活性物質之利用法 本化合物對於遺傳基因表現控制為有效的疾患、VEGF 產生抑制作用為有效的疾患，及血管新生阻害作用為有效 的疾患’在做為其預防.治療劑上是有效的。「預防治療」 20疋才日預防或治療，或兼有二者。本化合物更具體而言在 做為抗癌劑上，特別是做為對抗固形腫瘤的抗癌劑.癌轉 移抑制劑為有效的。固形腫瘤可舉例如膜臟癌、胃癌、大 腸癌士癌月丨】列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、頭頸部癌、 食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲 78 1312681 狀腺癌、精囊腫瘤、絨毛癌、骨肉腫、軟部纽織肉腫，以 及印巢癌另，做為對抗白血病的抗癌劑也有效。此外， 做為血管龜_切效。另，做為基於vegf產生阻害作 用之糖尿病性網膜症治療劑、風濕性關節炎治療劑、血管 5腫治療劑是有效的。除此以外，做為對抗變形性關節炎、 乾癖、因延遲性過敏反應而變成之炎症性疾患、粥樣性動 脈硬化症之治療劑也有效。 將4化口物調製為注射劑時，係依主藥之需要而添加 PH調整劑、緩衝劑、安定化劑、可溶化劑等，依常法做成 1〇皮下、肌肉内、關節内、靜脈内用注射劑。 將該化合物當做各種疾患治療.預防劑投與時，可做 成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑經口投與，或者 亦可做成喷霧劑、坐劑、注射劑、外用劑、點滴劑非經口 地投與。投與量依症狀的程度、年齡、肝疾患的種類等而 15明顯不同，通常成人每曰將約1 mg〜1〇〇 mg，分成丨日工回 〜數回投與。 製劑化時係使用一般的製劑載體，依常法製造。亦即， 調製經口用固形製劑時，於主藥中添加賦形劑，進一步依 照需要而添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、橋味績 2〇臭劑等，然後依常法製成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、 膠囊劑等。另外當然也可以依據需要而對此等旋劑、顆粒 劑適當地塗上糖衣、凝膠(gelatin)，和其他材料。 在本發明中，發現來自鏈黴菌屬的菌種，其變異菌之 發酵產物及其衍生物，對固形癌等亦為有效的抗癌劑。 79 1312681 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 實施例 以下之實施例將詳細地說明下列態樣。 5 以實施例A1或A1-1獲得Mer-11107株之培養液。再以實 施例A2-A9由其製得11107A-G。同樣地，以實施例A10_67 製得H-Z、AA-AZ、BA-BG。 以實施例A68-A77製付Mer-11107之變異株em〇7 015N13、EM07.015N54 及 EM07.031N58，亦即各自為 10 Streptomyces sp. A-1532、Streptomyces sp. A-1533 及 Streptomyces sp, A-1534，之培養液和由其取得之生產化合 物。亦即，製得 11107BH、11107BI及 11107BJ。 另’實施例B1-B76係分別從特定的上述菌生產物之任 一者出發，藉化學合成製造其他的化合物。C1-C7為藥理實 15 驗數據。 以下雖更具體地說明各實施例，惟本發明並不限定於 該等產物。 [實施例Al] Mer-11107之200L大桶培養 從Mer-11107菌株之斜面培養(ISP-2培養基）將1白金耳 20 接種於置入了50 ml種母培養基（葡萄糖2%、工只廿> $ —卜 (味之素公司製）1%、酵母精華0.5%、氣化鈉0.25%、碳酸鈣 0.32%，殺菌前ρΗ6·8)之500 ml容量的三角燒瓶，在28°C培 養2天，獲得第一段種母培養液。將該培養液〇.1 mi接種於 置入了相同的種母培養基100 ml之500 ml容量的三角燒 80 1312681 瓶，在28 C培養1天，獲得第二段種母培養液。將如此獲得 之第二段種母培養液800 ml接種於置入了生產培養基（馬鈴 箸殿粉5%、Pharmamedia 0.8%、谷蛋白粉0.8%、酵母粉 0·5%、碳酸鈣0.1%，殺菌前pH6.8)100L之2〇〇L大桶，在培 養溫度28C ’以攪拌數9〇rpm、通氣量l.Ovvm、内壓20kPa 之條件，進行5天的通氣攪拌培養獲得培養液。 [實施例A1-1] 111〇7之培養與精製 從Mer-11107菌株之斜面培養(ISP-2)將1白金耳接種於 置入了 50 ml種母培養基(甘油2%、葡萄糖2%、大豆粉（工只 10寸> S —卜：味之素公司製）2%、酵母精華〇·5%、氯化鈉 0.25%、碳酸約〇_32%、硫酸銅0.0005%、氯化猛0.0005%、 硫酸辞0.0005%，殺菌前ΡΗ7·4)之500 ml容量的三角燒瓶， 在28°C於振動機上培養3天，獲得種母培養液。將該種母培 養液0.6 ml接種於置入了本培養培養基（可溶性澱粉5%、玉 15 米漿（corn steep liquor) 0.5%、乾燥酵母0.5%、谷蛋白粉 0.5%、碳酸約〇.1%)6〇 ml之500 ml容量的三角燒瓶，在28 °C於振動機上實施培養4天，獲得培養液。 [實施例A2] 11107A、B、C、D、E、F、G之精製 用1-丁醇（10L)萃取以實施例1或Μ製得之培養液（10L) 20 後，減壓乾燥1-丁醇層，得到loo g之粗活性部分。將該粗 活性部分添加至 SephadexLH-20(Pharmacia公司製，1500ml) 上’以四氫η夫鳴-甲醇（1 ·· 1)之溶劑溶出。將所溶出的粗活 性部分濃縮乾燥，再施以石夕膠管柱色譜分析（Wac〇gel C-200)。以正己烧及乙酸乙酯（1 : 9; v / v)之混合液(2L)使 81 1312681 該管柱溶出，得到含有11107A、11107B、11107C之粗活性 部分，及含有 11107D、11107E、11107F、11107G之粗活性 部分。將所獲得之含有11107A、11107B、11107C的粗活性 部分’以下列分離條件（A1)施以高效液相色譜法分離 5 (HPLC)，並分別收集所溶出的部分，德除乙骑（acet〇nitrile) 後，再以下述分離條件(A2)將各部分施以利用HPLC之脫鹽 處理，得到 111〇7Α(1·2 mg)、11107B(6 mg)、11107C(0.3
- mg)。同樣地’對含有 iii〇7D、11107E、11107F、11107G φ 之粗活性部分也以以下列分離條件（A1)用HPLC予以畫 10分，並分別收集所溶出的部分，餾除乙腈（acetonitrile)後， 再以下述分離條件（A2)將各部分施以利用HPLC之脫鹽處 理，得到 11107D(1.8mg)、lll〇7E(l mg)、11107F(0.1 mg)、 11107G(0.2 mg)。 [實施例A2-1] 11107A、B、C、D、E、F、G之精製 15 用丁醇（10L)萃取培養液（l〇L)後，減壓乾燥l-丁醇 層，得到100 g之粗活性部分。將該粗活性部分添加至 • SePhadex LH-20(pharmacia公司製，1500 ml)上，以四氫呋 - 喃曱醇（1 : U之溶劑溶出。將從540 ml到660 ml為止所溶出 的部分在減壓下濃縮乾燥，得到殘渣(66〇mg)。進一步將該 20殘渣溶解於乙酸乙酯及甲醇（1:9; v/v)之混合液，再施以矽 膠管柱色譜分析(Wacogel C—200，50 g)。以n_己烷及乙酸乙 酯（1 : 9; v/v)之混合液(21〇使該管柱溶出，收集從468⑹至 1260 ml為止所溶出的部分(粗活性部分A)，以及從144〇 -至1566 ml為止所溶出的部分(粗活性部分B) ’在減壓下將各 82 1312681 部分濃縮’得到25 mg粗活性部分A，15 mg粗活性部分b。 將所獲得之粗活性部分A，以下列分離條件(A)實施高 效液相色譜法(HPLC)，分別收集於保持時間28分、％分、 39分所溶出的部分，顧除乙鯖（acet〇nitrile)後，再以下二分 5離條件（B)將各部分施以利用HPLC之脫鹽處理，得到 11107A(保持時間：38分 ’ 1.2 mg)、111〇7B(保持時間：37 . 分，6 _、11107C(保持時間：38分，0.3 mg)。同樣地， - 對粗活性部分B也以以下列分離條件（A)用HPLC予以書 • 分，並分別從保持時間Π分、21分、22分、26分收集於27 10分所溶出的部分，餾除乙腈（acetonitrile)後，再以下述分離 條件（B)將各部分施以利用HPLC之脫鹽處理，得到 11107D(保持時間：36分’ 18 mg)、ul〇7E(保持時間：34 刀 1 mg)、U107F(保持時間：28分 ’ 0.1 mg)、lii〇7G(保 持時間：32分，〇·2 mg)。 15 HPLC分離條件(Al)、（A) 管柱：YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ 20 # mmx250 mm(YMC公司製） ' 溫度·室溫 流速：10 ml/分 2〇 檢出· 240 nm 溶出液：乙腈/0.15%磷酸二氫鉀(ρΗ3·5)(2: 8-8: 2, v/v， 〇_5〇分，線性梯度(iinear gradient)) HPLC分離條件(A2)、（B) φ 20 管柱：YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, 83 1312681 mmx250 mm(YMC公司製） 溫度：室溫 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 5 溶出液：曱醇/水(2 : 8-10 : 0, Wv，0-40分，線性梯度） 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物的保 ' 持時間。 - HPLC分析條件(a) _ 管柱：YMC J，sphere ODS-M80 JM-307, φ 4.6 mmx75 mm 10 (YMC公司製） 溫度：30°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/0.15%磷酸二氫鉀(pH3.5)(2 : 8-8 : 2, v/v， 15 0-50分，線性梯度） 保持時間： • 11107A:13.4 分 . 111078:15.5分 11107(：:17.3分 20 11107D:11.4 分 11107E : 12.9分 11107F : 9.0分 111070:10.8分 [實施例A3] 11107A之物理化學性質 84 1312681 11107A之物理化學性質示於以下。11107A確定為示於 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：494, FAB-MS m/z 493 (M-H)- 5 3·分子式：C28H4607 4.溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 ' 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 - 6.紫外部吸收光譜（甲醇，極大值)nm : 239 (ε 28800) ρ 7.紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 3364, 2963, 1732, 1714, 1455, 10 1372, 1176 8. ^-NMR光譜(CD3OD, 500MHz): 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數八沿)）： 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.02 (3H, t, J=8.0Hz), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz), 1.28 (1H, m), 1.33 (3H, s), 15 1.42 (2H, m), 1.50-1.73 (6H, m), 1.82 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 2.80 φ (1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.58 (1H, dt, J=8.3, 4.4 Hz), 3.77 (1H, . d, J=9.8Hz), 3.84 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=9.8Hz), 5.45 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72 (1H, dd, J=8.2, 15.2Hz), 5.78 (1H, 20 dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.15 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.36 (1H, dd, J=9_8, 15.2Hz). 85 1312681
[實施例A4] 11107B之物理化學性質 11107B之物理化學性質示於以下。11107B確定為示於 - 下述之構造。 ^ 5 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：536, FAB-MS m/z 535 (M-H)—，559 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3〇H48〇8 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6.紫外部吸收光譜（甲醇，極大值)nm : 240 (ε 31300) 7.紅外部吸收光譜(KBr)cm'1: 3443, 2968, 1732, 1715, 1456, 1371， 1176 • 8. ifi-NMR光譜(CD3OD, 500MHz): δ ppm(積分，重複度， ， 偶合常數J(Hz)): 15 0.93 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, t, J=8.0Hz), 1.12 (3H, d, J=6.8Hz), 1.23 (3H, s), 1.25 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.53-1.70 (6H, m), 1.79 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.52 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 2.76 (1H, dt，J=2.4, 5.7Hz), 3.56 (1H, dt, 20 J=8.3, 4.4 Hz), 3.82 (1H, m), 5.08 (2H, d, J=9.8Hz), 5.60 (1H, 86 1312681 dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 5.74 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.36 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz). 9. 13C-NMR光譜（CD3OD, 125MHz): 5 ppm (重複度）： 5 10.82 (q), 10.86 (q), 11.91 (q), 16.88 (q), 21.09 (q), 21.63 (q), 24.21 (q), 28.62 (t), 30.47 (t), 36.68 (d), 37.53 (t), — 40.10 (t), 40.70 (t), 41.77 (d), 42.77 (d), 58.44 (d), 62.96 (d), - 70.42 (d), 74.10 (s), 75.31 (d), 80.31 (d), 84.27 (d), 125.83 ) (d), 127.06 (d), 132.19 (s), 132.44 (d), 141.66 (d), 142.36 (d), 10 171.78 (s), 172.15 (s). o
11107C之物理化學性質示於以下。11107C確定為示於 下述之構造。 15 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：534, ESI-MS m/z 533 (M-H)- 3. 分子式：C3〇H46〇8 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 87 1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紫外部吸收光譜（曱醇，極大值)nm : 239 (ε 33100) 7. 紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 3363, 2970, 1732, 1715, 1373, 1243,1177 5 8. iH-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)):
0.94 (3H, d, J=7.0Hz), 1.08 (3H, t, J=8.0Hz), 1.13 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, s), 1.35-1.76 (6H, m), 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.50-2.67 (6H, 10 m), 2.82 (2H, m), 3.82 (1H, m), 5.12 (2H, d, J=9.8Hz), 5.64 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72 (1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 5.76 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.18 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz).
15 [實施例A6] 11107D之物理化學性質 11107D之物理化學性質示於以下。11107D確定為示於 下述之構造。 1.性狀：無色粉末 88 1312681 2 分子量：552, ESI-MS m/z 551 (M-H)、575 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3QH48O9 4. 溶解性：可溶於二甲亞石風、B比σ定、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 5 6.紫外部吸收光譜（曱醇’極大值)nm : 239 (£ 33100) 7.紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3417, 2967, 1732, 1714, 1455, — 1372,1248,1176 - 8. ifi-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 6 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 10 0.93 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, t, J=8.0Hz), 1.23 (3H, s), 1.30 (1H, m), 1.36-1.66 (9H, m), 1.70 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 1.82 (3H, d, J=1.0 Hz), 1.90 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 2.10 (3H, s), 2.52 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 2.94 (1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.55 (1H, 15 dt, J=8.3, 4.4 Hz), 3.82 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=9.8Hz), 5.11 (1H, d, J=10.8Hz), 5.60 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.74 (1H, dd, Φ J=8.3, 15.2Hz), 5.92 (1H, d, J= 15.2Hz), 6.18 (1H, d, J=10.8 • Hz), 6.57 (1H, dd, J=l〇.8, 15.2Hz). 9. 13C-NMR光譜（CD3OD，125MHz): δ ppm(重複度）： 20 10.52 (q), 10.82 (q), 11.98 (q), 16.84 (q), 21.07 (q), 24.21 (q), 28.62 (t), 28.79 (q), 30.46 (t), 37.53 (t), 40.10 (t), 41.80 (d), 42.58 (d), 45.97 (t), 55.99 (d), 62.53 (d), 70.42 (d), 73.09 (s), 74.11 (s), 75.30 (d), 80.31 (d), 84.19 (d), 123.64 (d), 127.10 (d), 131.76 (d), 133.81 (s), 141.61 (d), 143.22 (d), 89 1312681 171.75 (s), 172.18 (s). o
[實施例A7] 11107E之物理化學性質 11107E之物理化學性質示於以下。11107E確定為示於 5 下述之構造。 1. 性狀·無色粉末 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 551 (M-H)- 3. 分子式：C30H48O9 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 10 5 ·呈色反應：對埃、硫酸呈陽性
6. 紫外部吸收光譜（甲醇，極大值)nm : 240 ( ε 26200) 7. 紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 3500, 2969, 1732, 1715, 1455, 1372,1244,1176 8. W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : δ ppm(積分，重複 15 度，偶合常數J(Hz)): 0.93 (3H, d, J=7.0Hz), 1.08 (3H, t, J=8.0Hz), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25 (3H, s), 1.35-1.78 (8H, m), 1.81 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.63 90 1312681 (1H, m), 2.98 (1H, d, J=2.4Hz), 3.02 (1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.36 (1H, m), 3.85 (1H, m), 5.12 (2H, d, J=9.8Hz), 5.62 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.74 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.76 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.16 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.38 (1H, dd, 5 J=9.8, 15.2Hz). o
[實施例A8] 11107F之物理化學性質 11107F之物理化學性質示於以下。11107F確定為示於 下述之構造。 10 1.性狀：無色粉末 • 2.分子量：510, FAB-MS m/z 509 (M-H)- - 3.分子式.C28H46〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6. W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : δ ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.94 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, t, J=8.0Hz), 1.31-1.40 (7H, m), 1.50-1.60 (6H, m), 1.71 (1H, dd, 91 1312681 J=6.4, 14.2Hz), 1.82 (3H, s), 1.90 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 2.54 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.94 (1H, dt, J=2.4, 5.7Hz), 3.56 (1H, dt, J=8.3, 4.4Hz), 3.74 (1H, d, J=9.8Hz), 3.80 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=9.8Hz), 5.42 (1H, 5 dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.78 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.91 (1H, d, J=15.2Hz), 6.18 (1H, d, J=10.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz).
[實施例A9] 11107G之物理化學性質 10 11107G之物理化學性質示於以下。11107G確定為示於 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：510, FAB-MS m/z 509 (M-H)- 3. 分子式：C28H46〇8 15 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. W-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.94 (3H, d, J=6.4Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, 92 1312681 s), 1.13 (3H, d, J=7.0Hz), 1.31 (3H, s), 1.33-1.40 (3H, m), 1.55-1.78 (5H, m), 1.79 (3H, s), 2.52 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.95 (1H, d, J=2.0Hz), 3.00 (1H, dt, J=2.0, 5.4Hz), 3.35 (1H, m), 3.74 (1H, d, J=9.8Hz), 3.80 (1H, m), 5 5.07 (1H, d, J=10.2Hz), 5.41 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.75 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz).
OH
[實施例A10] 11107H、I、J、K之精製 10 於培養濾液與菌體分離培養液(20公升），用乙酸乙酯 (20公升）萃取濾液後，將乙酸乙酯層減壓乾燥，得到2.33 g • 之粗活性部分。將該粗活性部分施以矽膠管柱色譜分析 . (WacolC-200)，以正己烷及乙酸乙酯（1 : 9; v/v)之混合液（1 公升)使其溶出，再濃縮活性部分，獲得含有11107H、111071 15 之粗活性部分，及含有1110Ή、11107K之粗活性部分。將 所獲得之含有11107H、111071的粗活性部分，以下述分配 條件(B1)實施高效液相色譜法(HPLC)，使活性部分溶出， 經濃縮，得到以11107H為主成分的部分，及以111071為主 成分的部分。對各部分，以下列分離條件(B2)實施高效液 93 1312681 相色譜分離(HPLC)，使活性物質溶出，再經濃縮乾燥，得 到 11107Η(1·2 mg)、lll〇7I(6 mg)。同樣地，對含有 ni〇7J、 11107K之粗活性部分，亦以下列分離條件(B3)，用HpLC予 以晝分，並分別收集所溶出之部分，濃縮後，得到以丨丨1〇7J 5 為主成分的部分，及以11107K為主成分的部分。以下列分 離條件(B4)將各部分實施高效液相色譜法(HpLC)，使活性 物質溶出，經濃縮乾燥，得到lll〇7j(i.8 mg)、m〇7K(l mg)。 HPLC分析條件(Bl) 10 管柱：YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM，φ 20 mmx250 mm(YMC公司製） 溫度：室溫 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 15 溶出液：乙腈/水(2 : 8-10 : 0,-v/v，0-50分，線性梯度） HPLC分析條件(B2) 管柱：YMC-PACK ODS-AM SH-343-5AM, φ 20 mmx250 mm(YMC公司製） 溫度：室溫 2〇 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6-7 : 3, v/v, 0-50分，線性梯度） HPLC分析條件(B3) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mmx250 94 1312681 mm(YMC公司製） 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(3 : 7-7 : 3, v/v，0-50分，線性梯度） 5 HPLC分析條件(B4) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mmx250 mm(YMC公司製） • 流速：10 ml/分 • 檢出：240 nm 10 溶出液：乙腈/水(2 : 8-10 : 0, v/v, 0-40分，線性梯度） 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 的保持時間。 HPLC分析條件(M) 管柱.YMC J’sphere ODS-M80 JM-307, φ 4.6 mmx75 mm 15 (YMC公司製）
溫度·· 3(TC 鲁 流迷：1 ml/分 - 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/0.15%磷酸二氫鉀(pH3.5)(2 : 8-8 : 2, v/v, 20 0_50分，線性梯度） 保持時間： nl〇7H:16.2* Π107 I : 16.9分 HPLC分析條件(b2) 95 1312681 管柱.CAPCELL PAK C18 SG120，φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 5 檢出：240 nm 溶出液：乙腸/水(4 : 6, v/v)等度洗脫(isocratic) 保持時間： 11107J:11.2 分 _ 11107K:11.9 分 1〇 [實施例All] 11107Η之物理化學性質 11107H之物理化學性質示於以下。11107H確定為示於 下述之構造。 1·性狀：無色粉末 2.分子量：534, ESI-MS m/z 533 (M-H)-，557 (M+ Na)+ 15 3.分子式：c3〇H4608 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 # 5·呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 - 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3478, 2968, 1732, 1718, 1455, 1370,1243,1170 20 7· W-NMR光譜(C5D5N, 500MHz): <5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0-85 (3H, d, J=6.9Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, d, J=6.4Hz), 1.15 (3H, d, J=7.3Hz), 1.45 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.65-1.79 (3H, m), 1.82 (3H, s), 2.00 (3H, s), 96 1312681 2.54 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J=2.5, 12.7 Hz), 2.90 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 3.98 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.34 (1H, d, J=10.7Hz), 5.53 (1H, d, J=9.8Hz), 5.59 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.72 (1H, dd, J=8.3, 15.2Hz), 6.18 5 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.22 (1H, d, J= 15.2Hz), 6.32 (1H, d, J=10.8Hz)，6.42 (1H, dd, J=2.4, 15.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz).
[實施例A12] 111071之物理化學性質 10 1110Ή之物理化學性質示於以下。1110Ή確定為示於下
述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：550, ESI-MS m/z 549 (M-H)- 3. 分子式：C31H50〇8 15 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. ^-NMR光譜(C5D5N，500MHz): (5 ppm(積分，重複度， 97 1312681 0.87 (3H, d, J=6.8Hz), 1.04-1.10 (9H, m), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.56 (1H, m), 1.65-1.79 (4H, m), 1.80 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.71 (1H, dd, 5 J=3.4, 14.1Hz), 2.77 (1H, dd, J=4.2, 14.1Hz), 2.89 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.01 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.97 (1H, m), 4.10 (1H, m), 5.33 (1H, d, J=10.7Hz), 5.56 (1H, d, J=9.8Hz), 5.73 (1H, dd, J=7.8, 14.6Hz), 5.82 (1H, dd, J=10.3, 15.2Hz), 6.28 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.34 (1H, d, J= 11.2Hz), 6.46 (1H, 10 dd, J=10.8, 15.2Hz).
OH 111071 [實施例A13] 11107J之物理化學性質 11107J之物理化學性質示於以下。11107J確定為示於下 述之構造。 15 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：522, FAB-MS m/z 523 (M+H)+ 3. 分子式：C29H46〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 98 1312681
5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3386, 2969, 1731，1714, 1455, 1371,1249,1174 7. W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數〗(沿)）： 0.88 (3H, d, J=6.9Hz), 0.92 (3H, d, J=7.3Hz), 1.08 (3H, d, J=6.4Hz), 1.15 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6.4Hz), 1.19 (3H, s), 1.35-1.68 (6H, m), 1.75 (3H, d, J=1.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.43-2.60 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 2.71 (1H, dt, J=2.5, 5.9Hz), 3.74-3.81 (2H, m), 5.04 (2H, d, J=9.8 Hz), 5.56 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10 (1H, dd, J=1.0, 10.7Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
111071 [實施例A14] 11107K之物理化學性質 11107K之物理化學性質示於以下。11107K確定為示於 下述之構造。 1.性狀：無色粉末 99 1312681 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+ 3. 分子式：C3〇H48〇9 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 5 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3461，2965, 1735, 1712, 1455, 1372, 1242, 1169 7. W-NMR光譜（CD3〇D, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.8Hz), 0.91 (3H, d, J=7.3Hz), 0.94 (3H, t, 10 J=7.6Hz), 1.09 (3H, d, J=6.9Hz), 1.11 (3H, s), 1.21 (1H, m), 1.42-1.66 (6H, m), 1.76 (3H, d, J=1.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.44-2.58 (3H, m), 2.61 (1H, dd, J=3.7, 12.9Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.73 (1H, dt, J=2.2, 6.0Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 4.15 (1H, m), 5.05 (1H, d, J=9.8Hz), 5.09 (1H, d, J=10.3Hz), 15 5.53 (1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.64-5.70 (2H, m), 6.09 (1H, d, J=10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.7, 15.1 Hz).
11107K
[實施例A15] 100 1312681 用小型壓濾機(filter press)過濾（水洗：丨〇L)培養液 (86L)，並將濾液及洗淨液(94L)與菌體（濕重量14 5 kg)分 離。濾液及洗淨液用甲苯(50公升）萃取。菌體以甲醇(5〇公 升）萃取後，過濾（甲醇洗淨：10L)，獲得曱醇萃取液。將甲 5醇萃取液在減壓下餾除甲醇後，再以曱苯（10L)萃取。將各 個甲苯層水洗後，合併濃縮，得到含有活性部分之甲苯萃 取物69.4 g。將a玄曱本年取物溶解於曱醇(4〇〇时)後，加入 . 10%食鹽水(400 ml)，並以正己烷(400 mlx2)洗淨後，再用 Φ 乙酸乙酯(40〇 mlx2)萃取，水洗後，在減壓下濃縮，得到12」 10 g之粗活性部分。將該粗活性部分溶解於乙酸乙酯及正己烷 (1 : 1 ; v/ν)之混合液，施於矽膠管柱色譜(Kieselgel6〇, 12〇 g)。將該管枉用乙酸乙酯及正己烷（1 : 1 ; v/v)之混合液（1〇〇〇 ml)洗淨後’再用乙酸乙酯及正己烧(2: 1; v/v)之混合液(6〇〇 ml)、乙酸乙酯及正己烷(8 : 2 ; v/v)之混合液（i〇〇〇mi)、乙 15酸乙酯(500 ml)溶出，收集直到300 ml為止所溶出的部分(粗 活性部分A)、從300 ml到1080 ml為止所溶出的部分（粗 鲁 111076部分）、從1080 ml到2010 ml為止所溶出的部分(粗活 - 性部分B)，分別在減壓下濃縮，得到519 mg粗活性部分A， 5.96 g粗11107B部分’ 681 mg粗活性部分b。 20 [實施例A16] 將丙酮（18L)加入培養液(86L)攪拌萃取後，用連續離心 過濾機過濾。使所獲得之丙酮萃取液（106L)吸附於DIA-ION HP-20管柱（11L)，再以5%丙酮（l〇L)、40%丙酮（30L)、60% 丙酮（60L)、80%丙酮（80L)溶出。濃縮6〇%丙酮部分（30L) 101 1312681 後，再用甲笨(10L)萃取後，減壓下濃縮曱苯層，得到粗活 性部分17.6 g。該粗活性部分之中，將5〇g溶解於甲苯，並 施以矽膠管柱色譜分析（Kiesel gel 60, 350g)。以甲苯(350 ml) 洗淨該管柱後’以曱苯及丙酮（3 : 1 ; v/v)之混合液(4000 5 ml)、甲苯及丙酮（1 : 1 ; v/v)之混合液（1〇〇〇 ml)溶出；收集 從1100 ml至1700 ml為止所溶出的部分(粗活性部分A),從 1700 ml至4000 ml為止所溶出的部分（粗ι1107Β部分），從 * 4000 ml至5000 ml為止所溶出的部分(粗活性部分B)，分別 • 在減壓下濃縮，得到640 mg粗活性部分A，3.32 g粗11107B 10 部分，466 mg粗活性部分B。 [實施例 A17] 11107L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、 W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、 AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AP、AQ、AR之精製 將所獲得之粗活性部分A以下述之分離條件(Cl)或 15 (C2)實施高效液相色譜法（HPLC)，得到11107L(8.6 mg)、11107Μ(6·8 mg)、11107N(5.4 mg)、11107ΑΡ(3·4 mg)、 • 11107 AR(1.8 mg)。另，在高效液相色譜分離(HPLC)後，進 . 一步施以薄層色譜(thin layer chromatography)分離[甲苯/丙 酮（3 : 1 ; v/v)]予以精製，得到 11107X(11.1 mg)、11107Y(6.5 20 mg)、11107AL(1.8 mg)、11107ΑΜ(2·7 mg)、11107ΑΝ(0·6 mg)。 用下述分離條件(C3)將粗11107B部分(5.96 g)實施高效 液相色譜法(HPLC)，得到含有 11107T、11107U、11107W、 11107Z、11107AA、11107AC、11107AH、11107AI之粗活 102 1312681 性部分C(100 mg)。所獲得之粗活性部分c之中，進一步將 3.5 mg用下述分離條件(C4)實施高效液相色譜法(HpLC)， 並分別收集含有11107T的部分、含有iii〇7AA及11107U的 部分’含有11107W、11107Z、11107AC的部分，且餾除溶 5劑。含有11107T的部分再以下述分離條件(C5)，實施高效 液相色譜法(HPLC)，得到11107T溶液後，餾除溶劑而獲得 — lll〇7T(0.8 mg)。含有11107AA及11107U的部分再以下述分
、 離條件(C5) ’實施高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AA • 溶液、11107U溶液後，餾除各自的溶劑，得到iii〇7AA(0.2 10 mg)及 11107U(1.0mg)。含有 11107W、11107Z、11107AC的 部分再以下述分離條件（C5)，實施高效液相色譜法 (HPLC)，得到 11107W溶液、11107Z溶液、11107AC溶液後， 餾除各自的溶劑，得到 11107W(1.3 mg)、11107Z(1.1 mg)、 11107AC(0.4 mg)。另，將所獲得之粗活性部分C所剩餘的 15 全量以下述分離條件(C6)，實施高效液相色譜法(HPLC)， 分別收集含有11107AH的部分，含有11107AI的部分，並餾 # 除溶劑。含有11107AH的部分再以下述分離條件(C7)，實施 - 高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AH溶液後，餾除溶劑 而獲得11107AH(0.3 mg)。含有11107AI的部分再以下述分 2〇 離條件(C8)，實施高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AI 溶液後，餾除溶劑而獲得11107AI(0.5 mg)。 所獲得之粗活性部分B(l.15 g)溶解於四氫呋喃-50%水 性乙腈（1 : 2 ; v/v)之混合液20 πύ，施以ODS管柱色譜分析 (ODS-AM 120-S50 YMC公司製；750 g)。將該管柱以乙腈 103 1312681 及水(45 : 55 ; v/v)之混合液(5L)溶出；收集從13〇〇 m^180〇 ml為止所溶出之含有 111070、11107P、111〇7q、u107r、 11107八？、111〇7八0的粗活性部分61，從216〇1!11至240〇1111 為止所溶出之含有11107S、11107V的粗活性部分B2，以及 5 從2565 ml至3300 ml為止所溶出之含有n i〇7AD、 11107ΑΕ、11107AJ、11107ΑΚ的粗活性部分Β3，在減壓下 • 將其各自濃縮乾燥，得到50 mg粗活性部分Β1，236 mg粗活 。 性部分B2，67.5 mg粗活性部分B3。 • 使用38.6 mg所獲得之粗活性部分B1，以下述分離條件
10 (C9)實施高效液相色譜法(HPLC)，分別收集含有i11〇7AF 的部分、含有111070的部分、含有11107P的部分，含有 11107Q的部分，含有in〇7R的部分、含有hi〇7AG的部分， 並餾除溶劑。含有11107AF的部分再以下述分離條件 (C10) ’實施高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AF溶液後， 15餾除溶劑而獲得11107AF(0.3 mg)。含有111070的部分再以 下述分離條件(C11)，實施高效液相色譜法(HPLC)，得到 φ ιη〇7〇溶液後，餾除溶劑而獲得111070(0.5 mg)。含有 . 11107P的部分再以下述分離條件(C11)，實施高效液相色譜 法(HPLC)，得到11107P溶液後，餾除溶劑而獲得111〇7Ρ(1.3 20 mg)。含有11107Q的部分再以下述分離條件(C6)，實施高效 液相色譜法(HPLC)，得到11107Q溶液後，餾除溶劑而獲得 11107Q(0.6 mg)。含有11107R的部分再以下述分離條件 (C6)，實施高效液相色譜法(HPLC)，得到11107R溶液後， 餾除溶劑獲得11107R(0.6 mg)。含有11107AG的部分再以下 104 1312681 述分離條件（C12)，實施高效液相色譜法（HPLC)，得到 11107AG溶液後，餾除溶劑，得到11107AG(1.0 mg)。 使用200 mg所獲得之粗活性部分B2，以下述分離條件 (C13)反覆施以高效液相色譜分析(HPLC)，得到含有1U07S 5 的部分、含有11107AB的部分及含有11107V(0.5 mg)的部 分。以下述分析條件(C14)對含有11107S的部分實施高效液 相色譜法（HPLC) ’得到lli〇7S溶液後，餾除溶劑獲得 ' H107”1.2 mg)。同樣地，使用有 11107AB的部分(20 mg)， # 以下述分析條件(C15)，實施高效液相色譜法(HPLC)，得到 10 11107AB溶液後，餾除溶劑獲#1U07AB(14 mg)。 使用所獲得之粗活性部分B3(67.5 mg)，以下述分離條 件（C16)實施高效液相色譜法（HpLC)，分別收集含有 11107AD的部分、含有111〇7AE的部分、含有111〇7AJ與 11107AK的部分，並餾除溶劑。含有11107AD的部分再以下 15述分析條件(C17)、（C18)、（C17)的順序，反覆實施高效液 相色譜法（HPLC)，得到11107AD(41 mg)。另，將含有 籲 111〇施的部分以下述分析條件(C17)，反覆實施高效液相 色谱法(HPLC)2次，得到Ul〇7AE(8.2 mg)之2種互變異構 物’ 11107AEa、lll〇7AEb的i :丨混合物。再將含有1u〇7aj 20與111〇7八尺的部分以下述分析條件(C17)，實施高效液相色 碏法(HPLC)，分別收集含有111〇7AJ、m〇7AK^部分並 餾除洛劑。對各個部分以下述分離條件(cl8)、（C17)的順序 反覆施以咼效液相色譜分析（HpLC)，得到j丨1〇7aj(〇 $ mg)、11107AK(0.9 mg)。 105 1312681 HPLC分析條件(Cl) 管柱：CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30 mmx250 mm (資生堂公司製） 流速：20 ml/分 5 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 ' HPLC分析條件(C2) . 管柱：CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30 mmx250 mm • (資生堂公司製） 10 流速：20 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C3) 管柱：Inertsil ODS-3, φ 50 mmx250 mm(Gel Science公 15司製） 溫度：室溫 鲁 流速：40 ml/分 • 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(45 : 55，Wv)等度洗脫 20 HPLC分析條件(C4) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：5 ml/分 106 1312681 檢出：200 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C5) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm 5 (資生堂公司製）
溫度：40V ' 流速：10 ml/分 * 檢出：240 nm § 溶出液：甲醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 10 HPLC分析條件(C6) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：4(TC 流速：5 ml/分 15 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 • HPLC分析條件(C7) • 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製）
20 溫度：4(TC 流速：5 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C8) 107 1312681 管柱· CAPCELL PAK C18 SG120，φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：5 ml/分 5 檢出：240 nm 溶出液：曱醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C9) * 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm _ (YMC公司製）
l〇 溫度：40°C 流速：5 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：乙腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C10) 15 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120，φ 20 mmx250 mm
(資生堂公司製） φ 溫度：4(TC . 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 20 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫HPLC分析條件 (C11) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm (YMC公司製）
溫度：40°C 108 1312681 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C12) 5 管柱：YMC J，sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm (YMC公司製）
* 溫度：40°C ‘ 流速：5 ml/分 | 檢出：200 nm 10 溶出液：甲醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(C13) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm (YMC公司製）
溫度：40°C 15 流速：20 ml/分 檢出：215 nm • 溶出液：乙腈/水(32 : 68，v/v)等度洗脫 . HPLC分析條件(C14) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm 20 (YMC公司製） 溫度：40°C 流速：5 ml/分 檢出：215 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 109 1312681 HPLC分析條件(C15) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm (YMC公司製）
溫度：40°C 5 流速：20 ml/分 檢出：215 nm " 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 * HPLC分析條件(C16) _ 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm 10 (YMC公司製） 溫度·室溫 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(35 : 65-4 : 6，v/v ’ 0-50分’線性梯 15 度），乙腈/水(4 : 6，v/v，50-70分’等度洗脫） HPLC分析條件(C17) φ 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm - (YMC公司製） 溫度：室溫 20 流速：10 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(35 : 65-7 : 3，v/v ’ 0-40分，線性梯 度） HPLC分析條件(C18) 110 1312681 管柱.CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：室溫 流速：10 ml/分 5 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之111〇7b上述 - 化合物的保持時間。 B HPLC分析條件(cl) 1〇 管柱.CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm I5 浴出液.乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 保持時間： • 11107B : 16.4分 - 11107L:22.2 分 11107M : 36.0分 20 11107Ν:18·1 分 11107R : 7.6分 11107乂：23.8分 11107Υ : 23.6分 11107AL : 32.0分 111 1312681 11107AM : 30·3分 111〇7ΑΝ:38.7* 11107ΑΡ : 60.4分 11107AQ : 64.7分 5 U107AR : 15.2分 HPLC分析條件(c2) ' 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm - (資生堂公司製）
• 溫度：4(TC 10 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 保持時間： 11107T : 13.0分 15 11107U : 14.4分 11107W : 15.4分 • lu〇7Z:15.9 分 . ul〇7AA : 12.4分 111〇7八(：：12.7分 20 H107AI : 18.3分 HPLC分析條件(c3) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：4〇t 112 1312681 流速：1 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 保持時間： 5 111〇7ΑΗ:10.3* HPLC分析條件(c4) ' 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm - (資生堂公司製）
• 溫度：40°C 10 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 保持時間： 111070 : 20.2分 15 U107Q : 25.2分 11107AF : 17.7分 # HPLC分析條件(c5) • 管柱.YMC J’sphere ODS-80 JM-307, φ 4.6 mmx75 mm (YMC公司製） 20 溫度：4〇。〇 流速：1.5 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 保持時間： 113 1312681 11107卩：5.8分 HPLC分析條件(c6) 管柱：YMC Pack PH Α-407, φ 4.6 mmx75 mm (YMC公 司製） 5 溫度：4〇。匚 流速：1 ml/分 • 檢出：200 nm - 溶出液：曱醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 ϋ 保持時間： 10 U107AG : 6.5分 HPLC分析條件(C7) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：40°C 15 流速：1 ml/分 檢出：254 nm # 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 . 保持時間： 11107V : 9.6分 2〇 11107AB : 10.8分 HPLC分析條件(C8) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：40°C 114 1312681 流速：1.5 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 保持時間： 5 ul〇7S : 6.6分 HPLC分析條件(c9) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4·6 mmx250 mm • (資生堂公司製） φ 溫度··室溫 10 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6 ’ v/v)等度洗脫 保持時間： 11107AD : 15.6分 15 11107AE : 14.7分（11107AEa)，15.4分（11107AEb) 11107AJ : 12.9分 φ 11107AK : 13.4分 . [實施例A18] 11107L之物理化學性質 11107L之物理化學性質示於以下。m〇7L確定為示於 20 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：594, FAB-MS m/z 617 (M+Na)+，593 (M-H)-
3. 分子式：C32H5〇〇1Q 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 115
1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜：3470, 2970, 1735，1718, 1456, 1373, 1236, 1175 7. W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18-1.22 (4H, m), 1.42-1.52 (3H, m), 1.65-1.69 (1H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 1.77 (3H, d, J=0.7Hz), 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.46-2.50 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=4.4, 15.0Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.77 (1H, dd, J=3.3, 15.0Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 3.73-3.75 (1H, m), 4.98 (1H, dd, J=3.1, 10.7Hz), 5.08 (1H, d, J=9.9Hz), 5.11 (1H, d, J=11.0Hz), 5.60 (1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J=11.0Hz), 6.33 (1H, dd, J=11.0, 15.1Hz).
11107L 116 1312681 [實施例A19] 11107M之物理化學性質 11107M之物理化學性質示於以下。11107M確定為示於 下述之構造。 1.性狀：無色粉末
5 2.分子量：578, FAB-MS m/z 577 (M-HV 3.分子式：C32H50O9 ' 4.溶解性：可溶於二甲亞砜、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6.紅外部吸收光譜：3498, 2970，1731，1719，1456，1374, 10 1254, 1174 7. W-NMR光譜（CD3OD，400MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.20 (4H, m), 15 1.42-1.55 (5H, m), 1.60-1.66 (3H, m), 1.74 (3H, d, J=l.lHz), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.54-2.58 (1H, # m), 2.60 (1H, dd, J=3.7, 14.8Hz), 2.62 (1H, dd, J=5.9, 14.8Hz), 2.64 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.8Hz), 4.82-4.84 (1H, m), 4.98 20 (1H, d, J=10.6Hz), 5.02 (1H, d, J=9.6Hz), 5.57 (1H, dd, J=9.9, 15.0Hz), 5.66 (1H, dd, J=9.4, 15.0Hz), 5.71 (1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J=11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.1Hz)· 117 1312681 Ο
' [實施例Α20] 11107Ν之物理化學性質 • 11107Ν之物理化學性質示於以下。11107Ν確定為示於 下述之構造。 5 L性狀：無色粉末 2.分子量：594, FAB-MS m/z 595 (Μ+Η)+，617 (Μ+ Na)+ 3·分子式：C32H50O10 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6.紅外部吸收光譜：348〇, 2964, 1740, 1719，1456, 1371， • 1244,1174 • 7· 1h-NMR光譜（CD3OD，400MHz) : δ ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0-88 (3H, d, J=6.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, t, 15 J=73Hz), 1.08 (3H, d, J=7.0Hz), 1.17-1.22 (1H, m), ^42-1.52 (5H, m), 1.55-1.65 (3H, m), 1.75 (3H, d, J=0.7Hz), 2 〇4 (3H, S), 2.05 (3H, s), 2.45-2.50 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=4.4Hz), 2.53 (1H, d, J=3.3Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 2.65 (1H, 118 1312681 dd, J=2.6, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.6, 6.2Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.8, 4.8Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 4.00 (1H, d, J=11.4Hz), 4.14 (1H, d, J=11.4Hz), 5.05 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.21 (1H, d, J=9.5Hz), 5.63 (1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.65 (1H, dd, J=9.5, 5 15.0Hz), 5.72 (1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.09 (1H，d, J=11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz).
[實施例A21] 111070之物理化學性質 111070之物理化學性質示於以下。111070確定為示於 10 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：554, FAB-MS m/z 555 (M+H)+, 577 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3〇H5009 4·溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 15 5·呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3419, 2966, 1733, 1716, 1457, 1374, 1258, 1176 7· W-NMR光譜(CD3〇D, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複 119 1312681 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.33-1.44 (3H, m), 1.51 (2H, m), 1.54-1.71 (3H, m), 1.75 (3H, s), 1.90 (1H, 5 m), 2.06 (3H, s), 2.53 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.78 (1H, m), 5.05 (2H, d, J=10.3Hz), 5.57 (1H, dd, J=10.3, 15.1Hz), 5.61 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J=10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
11107P之物理化學性質示於以下。11107P確定為示於 下述之構造。 1.性狀：無色粉末 15 2.分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+，575 (M+ Na)+ 3. 分子式：C30H48O9 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 120 1312681 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm1 : 3290, 2969, 1734, 1716, 1457, 1374, 1247, 1177 7. W-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.3Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.13 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.22 (1H, m), 1.28-1.67 (6H, m), 1.75 (3H, d, J=1.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.44 (1H, m), 2.53-2.57 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=2.4, 6.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.09 (1H, dd, J=6.8, 7.3 Hz), 3.52 (1H, 10 m), 3.78 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=10.7Hz), 5.05 (1H, d, J=9.8Hz), 5.56 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.701 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.703 (1H, dd, J=7.3, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J=10.7Hz), 6.37 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
OH ΠΙ07Ρ 15 [實施例A23] 11107Q之物理化學性質 11107Q之物理化學性質示於以下。11107Q確定為示於 下述之構造。 1.性狀：無色粉末 121 1312681 2. 分子量：550, FAB-MS m/z 551 (M+H)+, 573 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3QH46O9 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 5 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3384, 2970, 1732, 1716, 1670, 1456, 1374, 1258, 1174 7. W-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : <5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): • 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, 10 s), 1.22 (1H, m), 1.31 (3H, d, J=6.8Hz), 1.34-1.46 (3H, m), 1.53-1.71 (3H, m), 1.75 (3H, s), 1.77 (2H, s), 2.06 (3H, s), 2.50-2.57 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.94 (1H, q, J=6.8Hz), 5.045 (1H, d, J=11.2Hz), 5.047 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.57 (1H, dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.63 (1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 15 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J=10.7Hz), 6.35 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz).
illOTQ
[實施例A24] 11107R之物理化學性質 122 1312681 11107R之物理化學性質示於以下。11107R確定為示於 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：494, FAB-MS m/z 495 (M+H)+，517 (M+ Na)+ 5 3.分子式.C27H42O8 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3385, 2968, 1734, 1716, 1457, 1373, 1245, 1174 10 7. h-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.34-1.52 (3H, m), 1.52-1.68 (3H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.47-2.53 (4H, m), 2.64 (1H, 15 dd, J=2.4, 6.4Hz), 2.83 (1H, dt, J=2.5, 6.1Hz), 3.45 (1H, dq, J=6.4, 6.8Hz), 3.78 (1H, m), 5.05 (2H, d, J=9.8 Hz), 5.57 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.09 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.8, 15.1Hz). 123 1312681 Ο
[實施例Α25] 11107S之物理化學性質 11107S之物理化學性質示於以下。11107S確定為示於 下述之構造。 5 1.性狀.無色粉末 2. 分子量：492, ESI-MS m/z 515 (M+Na)+，493 (Μ+ Η)+ 3. 分子式：C28H4407 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6. i-NMR光譜（CD3OD，600MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.9Hz), 0.94 (3H, d, J=7.1Hz), 0.98 (3H, t, J=7.4Hz), 1.12 (3H, d, J=6.7Hz), 1.25 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.45-1.60 (3H, m), 1.67 (1H, dt, J=13.7, 5.8Hz), 1.77 (3H, s), 15 2.40-2.55 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J=2.7, 13.4Hz), 2.67 (1H, dd, J=6.1，13.4Hz), 2.70 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 2.76 (1H, dt, J=2.2, 5.8Hz), 3·55 (1H，dt, J=8.8, 4.4Hz), 3.71 (1H, d, 124 1312681 J=9.4Hz), 4.54 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=10.5Hz), 5.18 (1H, dd, J=9.3, 15.2Hz), 5.59 (1H, dd, J=9.4, 15.2Hz), 5.61 (1H, dd, J=1.8, 15.4Hz), 5.68 (1H, dd, J=8.3, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J=3.2, 15.4Hz), 6.07 (1H, d, J=10.7Hz), 6.35 (1H, dd, J=10.7, 5 15.0Hz).
OH
[實施例A26] 1107T之物理化學性質 11107T之物理化學性質示於以下。11107T確定為示於 下述之構造。 10 1·性狀：無色粉末 2. 分子量：522, FAB-MS m/z 545 (M+Na)+ 3. 为子式.C29H46O8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5·呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm-i: 3421，2965, 1734, 1718, 1457, 1370,1244,1175 7· W-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : d ppm(積分，重複 度’偶合常數J(Hz)): 〇-89 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, d, 125 1312681 j=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.42-1.68 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.48-2.57 (4H, m), 2.74 (1H, ddd, j=2.4, 4.9, 5.9Hz), 2.85 (1H, ddd, J=2.4, 4.4, 7.3Hz), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 5.047 (1H, d, J=9.8Hz), 5.052 (1H, d, 5 J=10.8Hz), 5.57 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.69 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, j=l〇.7Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz).
[實施例A27] 111 〇7U之物理化學性質 10 11107U之物理化學性質示於以下。iii〇7U確定為示於 φ 下述之構造。 . 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：522, FAB-MS m/z 545 (M+Na)+ 3. 分子式.C29H46O8 15 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3461, 2967, 1732, 1715, 1455, 1372, 1247, 1174 126 1312681 7. i-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : δ ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (3H, t, J=7.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.26 (1H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 5 1.42-1.56 (2H, m), 1.56-1.72 (4H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.29 (2H, m), 2.52-2.56 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J=2.4, 8·3Ηζ), 2.76 (1H，dt, J=2.4, 5·9Ηζ), 3.53 (1H, m), 3.78 (1H, m), 5.05 (2H, d, J=10.3Hz), 5.56 (1H, dd, J=9.8，15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.1, 7.1Hz), 10 6.09 (1H, d, J=10.7Hz), 6.34 (1H, dd, J=10.7, 15.1Hz). o
[實施例A28] 11107V之物理化學性質 11107V之物理化學性質示於以下。11107V確定為示於 下述之構造。 15 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：494, ESI-MS m/z 517 (M+Na)+, 495 (M+ H)+ 3. 分子式：C28H46〇7 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 127 1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. iH-NMR光譜(CD3OD, 600MHz): 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0.93 (3H, d, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, d, J-7.1Hz), 0.98 (3H, 5 t, J=7.4Hz), 1.13 (3H, d, J-6.9Hz), 1.09 (1H, m), 1.23 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.30 (1H, m), 1.44-1.70 (6H, m), 1.68 (1H, dt, J= 13.7, 5.7Hz), 1.79 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 5.3, 13.6Hz), 2.50-2.56 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J=3.2, 13.6Hz), 2.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.2Hz), 2.76 (1H, dt, J=2.1, 10 5.7Hz), 3.02 (1H, m), 3.25 (1H, dq, J= 10.9, 7.0Hz), 3.55 (1H, dt, J=8.7, 4.5Hz), 3.82-3.88 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.74 (1H, dd, J = 8.4, 15.1Hz), 6.18 (1H, d, J-10.8Hz), 6.36 (1H, dd，J= 10.8, 15.1Hz).
OH
11107W之物理化學性質示於以下。11107W確定為示於 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：522, FAB-MS m/z 523 (M+H)+，545 (M+ Na)+ 20 3.分子式：C29H46O8 128 1312681 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3463, 2967, 1734, 1715, 1456, 1373, 1245, 1174 5 7. W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)):
0.91 (3H, d, J=7.3Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.20 (1H, m), 1.32-1.42 (2H, m), 1.42-1.54 (3H, m), 1.54-1.67 (3H, m), 10 2.06 (3H, s), 2.37-2.53 (4H, m), 2.66 (1H, dd，J = 2.4, 8·3Ηζ)， 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 5.9Hz), 3.52 (1H, m), 3.79 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.09 (1H, dd, J=8.3, 10.7Hz), 5.52 (1H, dd, J- 8.3, 15.1Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10.3, 15.1Hz), 5.67 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.69 (1H, dd, J-8.3, 15.1Hz), 6.10 (1H, 15 dd, J= 10.3, 15.1Hz), 6.29 (1H, dd, J- 10.3, 15.1Hz).
o ii
[實施例A3 0] 11107X之物理化學性質 11107X之物理化學性質示於以下。11107X確定為示於 129 1312681 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：550, FAB-MS m/z 573 (M+Na)+，549 (M-H)- 3. 分子式：C31H50〇8 5 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 3479, 2967, 1733, 1716, 1457, 1374, 1243, 1178 7. iH-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : (5 ppm(積分，重複 10 度，偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J-7.0Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.18-1.22 (7H, m), 1.33-1.35 (2H, m), 1.43-1.52 (3H, m), 1.59-1.63 (1H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.73 (3H，d, J= 0.7Hz), 2.06 (3H, s), 15 2.45-2.50 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.60-2.64 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.2, 8.1Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.2, 5.9 Hz), \ 3.48-3.53 (2H, m), 5.00 (1H, d, J= 11.0Hz), 5.02 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.55 (1H, dd, J = 9.9, 15.0Hz), 5.66 (1H, dd, J = 9.4, 15.0Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.9, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J = 20 11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz). 130 1312681 Ο Λ) [實施例Α31] 11ΐ07γ之物理化學性質 11107Υ之物理化學性質示於以下。ιιι〇7Υ確定為示於 下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：536, FAB-MS m/z 559 (M+Na)+，535 (Μ-Η). 3. 分子式：C30H48〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞諷、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10
6. 紅外部吸收光譜(KBr)cnT1 : 3442, 2965, 1733, 1716, 1457, 1373, 1241,1167 7· W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : 3 ppm(積分，重複 度’偶合常數J(Hz)): 0-86 (3H, d, J=7.0Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.3Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.17-1.20 (1H, m), 1.43-1.52 (5H, m), 1.60-1.64 (1H, m), 1-75 (3H, d, J=l.lHz), 2.00 (3H, s), 2.01-2.04 (1H, m), 2.47-2.52 (1H, m), 2.53-2.55 (1H, m), 2.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 131 15 1312681 2.61 (1H，d，J〒3_3Hz)，2.65 (1H dd J = 2.2, 8.1Hz)，2·72 (1H，dt，J=2.2, 5·9Ηζ)，3.51 (1H, dt, J=8丄 4 8Hz)，3·76 (1H’ dt，J = 3.6, 12.5Hz)，4.09_412 (m，蛛 4 88 (1H，d J = 9.2Hz)，5.05 (1H，d，J=1〇 6Hz)，5 42 (1H,肌】二 9 2, 5 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J^9.5, 15.〇hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 6.08 (1H, d, J=1〇 3Hz) 6 32 (1H 仙 J=1〇 3, 15.0Hz). o 人
[實施例A32] 11107Z之物理化學性質 1〇 lil〇7Z之物理化學性質示於以下。11107Z確定為示於 # 下述之構造。 , 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：522, FAB-MS m/z 523 (M+H)+, 545 (M+ Na)+ 3. 分子式：C29H46O8 15 4.溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm·1: 3423, 2965, 1733, 1716, 1457, 1373, 1242, 1174 132 1312681 7. W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.20 (3H, s), 1.21 (1H, m), 1.35-1.42 (2H, m), 5 1.42-1.54 (3H, m), 1.54-1.66 (3H, m), 1.79 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.57 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz), 2.73 (1H, dt, J-2.4, 5.9 Hz), 3.52 (1H, m), 3.79 (1H, m), 5.05 (1H, d, J-=9.3Hz), 5.47 (1H, dd, J = 3.4, 11.2Hz), 5.63 (1H, dd, J = 8.8, 15.1Hz), 5.69 (1H, 10 dd, J=9.3, 15.1Hz), 5.74 (1H, ddd, J-3.4, 9.8, 15.1Hz), 6.07 (1H, d, J= 10.8Hz), 6.31 (1H, dd, J= 10.8, 15.1Hz). o
1Π07Ζ [實施例A33] 11107 AA之物理化學性質 11107AA之物理化學性質示於以下。11107AA確定為示 15 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：534, FAB-MS m/z 535 (M+H)+, 557 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3〇H46〇8 133 1312681 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm1 : 3414, 2971，1733, 1716, 1457, 1374,1257,1175 5 7. ^-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 6 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)):
0.87 (3H, d, J=6.3Hz), 1.059 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.060 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.19 (3H, s), 1.32-1.44 (3H, m), 1.52-1.68 (3H, m), 1.72 (3H, d, J= 1.5Hz), 1.75 (3H, d, J= 1.0Hz), 2.06 l〇 (3H, s), 2.49-2.57 (4H, m), 2.72 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.046 (1H, d, J=10.7Hz), 5.047 (1H, d, J=9.3Hz), 5.57 (1H, dd, J = 9.9, 15.1Hz), 5.63 (1H, dd, J = 8.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.3, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J- 11.2Hz), 6.33 (1H, dd, J= 11.2, 15.1Hz), 6.56 (1H, dd, J= 1.0, 8.3Hz).
oΛ>
11107AB之物理化學性質示於以下。11107AB確定為示 於下述之構造。 134 1312681 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 552 (M-H)- 3. 分子式：C3QH4809 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3460, 2964, 1732, 1716, 1456, ' 1374, 1174 - 7. i-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 5 ppm(積分，重複 | 度，偶合常數J(Hz)): 10 0_91 (3H, d，J = 6.8Hz), 0.92 (3H，d，J = 6.8Hz)，0.94 (3H， t, J-7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.21 (1H, m), 1.30-1.70 (8H, m), 1.75 (3H, d, J= 1.0Hz), 2.08 (3H, s), 2.45-2.65 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.51 (1H，m), 3.75 (1H, m), 3.86 (1H, d, J二9.8Hz), 4.07 (1H, 15 d, J= 11.7Hz), 4.34 (1H，d, J二 11.7Hz), 5.04 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.44 (1H, dd, J = 9.7, 15.1Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.3, _ 15.1Hz), 5.74 (1H, dd，J = 9.8, 15.4Hz), 6.09 (1H，d, J = . 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz).
11107AB 135 !312681 [實施例A35] 11107AC之物理化學性質 11107AC之物理化學性質示於以下。11107AC確定為示 於下述之構造。 I性狀：無色粉末 5 2·分子量：492, FAB-MS m/z 493 (M+H)+，515 (M+ Na)+ 3·分子式：c28h44o7 4.溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5·呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3460, 2964, 1732, 1716, 1456, 10 1374, Π74 7. A-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : d ppm(積分，重複 度’偶合常數J(Hz)): 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, s), 1.32-1.38 15 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.75 (3H, d, J = 2.0Hz), 2.32 (1H, dq, J=8.3, 6.8Hz), 2.48 (1H, m), 2-51 (2H, m), 2.54-2.61 (3H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.76 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=10.7Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.8, 15.1Hz), 5.72 20 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 6.09 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.33 (1H, dd, J=i〇.75 15.1Hz). 136 1312681
mo? ac [實施例A%] IIIO7 AD之物理化學性質
11107AD之物理化學性質示於以下。11107AD確定為示 於T述之構造。再者，本化合物為11107B之3位羥基的立體 5異構物。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：536, FAB-MS m/z 559 (M+Na)+ 3. 分子式：C30H48O8 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 10 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性
6 紅外部吸收光譜(KBr)cm1 : 3420, 2960, 1730, 1460, 1380, 1240, 1140 7· W-NMR光譜(cd3〇D，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度’偶合常數J(HZ)): 15 °·86 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.3Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.16 (3H, s), 1.20 (1H, m), 1.36-1.72 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.42-2.63 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.4, 7.8Hz), 2.73 (1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.8, 4.4Hz), 4.23 (1H, m), 5.01 (1H, 137 1312681 d, J = 9.8Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.7Hz), 5.49 (1H, dd, J= 10.0, 15.1Hz), 5.67 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 6.08 (1H, d, J-10.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J=10.7, 5.1Hz).
5 Π107Μ) [實施例A37] 11107 AE之物理化學性質 11107AE之物理化學性質示於以下。11107AE確定為示 於下述之2種互變異構物，11107AEa及11107Aeb的1 : 1混 合物。 10 1·性狀：無色粉末 ® 2_ 分子量：522, FAB-MS m/z 545 (M+Na)+ • 3·分子式：C29H46〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm“ ： 3420, 2960, 1735, 1720, 1460, 1375, 1245, 1170 7. W-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 138 1312681 11107AEa ： 0.90 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.09 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20 (1H, m), 1.36-1.68 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.47 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J = 4.6, 14.1Hz), 2.58 (1H, dd, J = 3.5, 5 14.1Hz), 2.62 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J-2.2, 8.1Hz), 2.73 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.1, 4.8Hz), 3.84 (1H, m), ' 3.88 (1H, m)，5.04 (1H, d, 10.6Hz), 5.13 (1H, dd, J=2.9, - 9.9Hz), 5.59 (1H, dd, J = 9.7, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, _ 15.1Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.7, 15.2Hz), 6·10 (1H, d, J= 10.6 10 Hz), 6.33 (1H, dd, J— 10.6, 15.1Hz). 11107AEb ： 0.91 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.7Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20 (1H, m), 1.42-1.68 (8H, m), 1.76 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J = 5.5, 13.9Hz), 2.47 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=3.7, 15 13.9 Hz), 2.62 (1H, m)，2.66 (1H, dd, J= 2.2, 8.1Hz), 2.73 (1H，dt，J = 2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H，dt，J=8.1，4.8Hz)，3.87 # (1H，m), 4.12 (1H，dd，J 二 3.1，9.7Hz)，5.01 (1H，d, J = • 10.6Hz), 5.02 (1H, m), 5.47 (1H, dd, J = 9.7, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 15.1Hz), 5.72 (1H, dd, J = 9.7, 15.2Hz), 6.10 20 (1H, d, J= 10.6 Hz), 6.33 (1H, dd, J- 10.6, 15.1Hz). 139 1312681 ο 1
11107AF之物理化學性質示於以下。11107AF確定為示 於下述之構造。 5 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：496, FAB-MS m/z 497 (M+H)+，519 (M+ Na)+ 3. 分子式：C27H44〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6. ]H-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.06 (3H, 140 1312681
d, J = 6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.28-1.44 (4H, m), 1.52-1.66 (4H, m), 1.74 (3H, d, J=1.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.51-2.60 (4H, m), 3.25 (1H, m), 3.37 (1H, dt, J = 2.0, 4.9Hz), 3.78 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 11.7Hz), 5.05 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.66 (1H, dd, J = 5 9.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.78 (1H, dd, J = 8.8, 15.1Hz), 6.09 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10.7, 15.1Hz). o
Λ) [實施例A39] 11107AG之物理化學性質 10 U107AG之物理化學性質示於以下。11107AG確定為示 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：556, FAB-MS m/z 579 (M+Na)+，557 (M+ H)+ 3. 分子式：C3〇H5209 15 4.溶解性：可溶於二甲亞石風、π比啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紫外部吸收光譜（甲醇末端吸收 7. 紅外部吸收光譜(KBr)cm-i : 3270, 2965, 1731，1714, 1457, 141 1312681 1384, 1255, 1178 8. ^-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.89 (3H，d，J二6.4Hz)，0.935 (3H，d，6.8Hz)，0.939 5 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.24 (1H, m), 1.30-1.70 (10H, m), 1.64 (3H, s), 1.76 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.13 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.54 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J=2.9, 7.8Hz), 3.56 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.78 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10.7Hz), 5.05 (1H, d, J = 10 9.8Hz), 5.52-5.58 (2H, m), 5.69 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz). o
[實施例A40] 11107AH之物理化學性質 11107AH之物理化學性質示於以下。11107AH確定為示 於下述之構造。 15 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：494, FAB-MS m/z 495 (M+H)' 517 (M+ Na)+ 3. 分子式：C27H4208 4. 溶解性：可溶於二曱亞楓、π比咬、甲醇、丙_，難溶於水 142 1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紫外部吸收光譜（曱醇）：末端吸收 7. 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3367, 2973, 1733, 1716, 1456, 1374, 1257, 1175 5 8. h-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : <5 ppm(積分，重複 度，偶合常數八也)）： 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.99 (3H, d, J-6.8Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18 (3H, s), 1.28-1.42 (5H, m), 1.60 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.08 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.53 10 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.78 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 5.36 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.55 (1H, dd，J=9.8, 15.1Hz)，5.56 (1H, d，J= 15.1Hz)，5.66 (1H, dd，J = 9.8, 15.1Hz), 5.71 (1H， dd, J = 7.3, 15.1Hz), 5.76 (1H, ddd, J = 7.3, 7.8, 15.1 Hz). o
15 [實施例A41] 11107 AI之物理化學性質 11107AI之物理化學性質示於以下。11107AI確定為示 於下述之構造。 143 1312681 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：508, FAB-MS m/z 531 (M+Na)+ 3. 分子式：C29H48〇7 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. W-NMR光譜(CD3〇D，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.91 (6H, s), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.21 (1H, m), 1.26 (3H, s), 10 1.28-1.31 (2H, m), 1.42-1.58 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.74 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz), 2.73 (1H, dt, J = 2.4, 5.9Hz), 3.46-3.54 (2H, m), 3.68 (1H, d, J-9.8Hz), 4.99 (1H, d, J=10.7Hz), 5.37 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.71 15 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 6.08 (1H, d, 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz).
^OH 111 07 A J
[實施例A43] 11107 AK之物理化學性質 144 1312681 11107AK之物理化學性質示於以下。11107AK確定為示 於下述之構造。 性狀.無色粉末 分子量：464, FAB-MS m/z 487 (M+Na)+ 5 分子式：C27H44O6 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 - 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 - 紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 3300, 2960, 1725, 1715, 1455, _ 1370,1255, 1020 10 W-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : (5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J-6.8Hz), 0.94 (3H, t, J = 7·6Ηζ), 1·08 (3H，d，J二 6.8Hz)，1.10-1.74 (11H, m), 1-75 (3H, s), 2.32 (1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 2.48 (1H, m), 2.56 15 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 4.1, 13.7Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.73 (1H, dt, J = 2.4, 6.3Hz), 3.51 (1H, m), 3.89 (1H, • m), 3.98 (1H, dt, J = 3.9, 9.8Hz), 4.95 (1H, d, J=10.7Hz), . 5.32 (1H, dd, J=9.5, 15.1Hz), 5.43 (1H, dd, J-9.3, 15.1Hz), 5.66 (1H, dd, J= 8.3, 14.9Hz), 6.08 (1H, d, J= 11.0 Hz), 6.32 20 (1H, dd, J= 11.0, 14.9Hz). 145 1312681
OH
[實施例A44] 11107 AL之物理化學性質 - 11107AL之物理化學性質示於以下。11107AL確定為示 φ 於下述之構造。 5 性狀.無色粉末 分子量：532, FAB-MS m/z 555 (M+Na)+，531 (M-H)-分子式：C30H44O8 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 紅外部吸收光譜(KBr)cnT1 : 3497, 2973, 1733, 1715, 1457, 1373, 1242, 1173 # i-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複度， - 偶合常數J(Hz)): 0.81 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.05 (3H, d, J 15 =7.0Hz), 1.07 (3H, d, J-7.3Hz), 1.25 (3H, s), 1.39-1.43 (1H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.71 (3H, d, J=l.lHz), 2.07 (3H, s), 2.28-2.32 (1H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.6Hz), 4.99 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.29 (1H, dd, J = 9.9, 146 1312681 15.0Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 5.58 (1H, dd, J= 1.8, U.4HZ)，5.63 (1H，dd, J = 8.4, 15.0Hz), 5.67 (1H，dd，J二 2.9, 15.4Hz), 6.03 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J=ll.〇,
15.0Hz).
[實施例A45] 11107 AM之物理化學性質 11107AM之物理化學性質示於以下。11107AM確定為 示於下述之構造。 性狀：無色粉末 10 分子量：534, FAB-MS m/z 557 (M+Na)+, 533 (M-H)·
分子式：C30H46O8 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3461，2965, 1733, 1716, 1457, 15 1374, 1242, 1174 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)):
0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J 147 1312681
-7.3Hz), 1.08 (3H, d, J - 6.6Hz), 1.17-1.21 (1H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.61-1.67 (2H, m), 1.76 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.00 (3H, s), 2.19 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.54 (1H, d, J = 4.8Hz), 2.56-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, dd, 5 J = 2.2, 8.0Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.0, 12.8Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 2.82 (1H, d, T-4.8Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.06-4.12 (1H, m), 4.99 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.62-5.69 (3H, m), 6.10 (1H, d, J-ll.OHz), 6.33 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz).
[實施例A46] 111 〇7 AN之物理化學性質 11107AN之物理化學性質示於以下。11107AN確定為示 於下述之構造。 性狀：無色粉末 15 分子量：532, FAB-MS m/z 531 (M-H)-分子式：C3〇H44〇8 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 148 1312681
iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0.84 (3H, d, J-7.0Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, d, J-7.0Hz), 1.16-1.18 (1H, m), 1.42-1.51 (3H, m), 1.60-1.65 (1H, m), 1.73 (3H, d, J-0.7Hz), 2.02 (3H, s), 2.45-2.53 (3H, m), 2.62 (1H, d, J = 5.5Hz), 2.65 (1H, dd, J = 2.2, 8.1Hz), 2.71 (1H, dt, J-2.2, 5.8Hz), 2.72 (1H, dd, J=5.5, 13.2Hz), 2.96 (1H, d, J = 5.5Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.47 (1H, m), 4.97 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.39 (1H，dd, J= 8.4, 15.0Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 9.1, 15.0Hz), 5.64 (1H, dd, J=8.8, 14.7Hz), 5.78 (1H, dd, J=1.8, 15.4Hz), 5.86 (1H, dd, J=3.2, 15.4Hz), 6.06 (1H, d, J= 10.6Hz), 6.31 (1H, dd, J= 10.6, 14.7Hz).
fiM 、、，、今
"Χ)Η
III07AN
[實施例A47] 11107 AP之物理化學性質 11107AP之物理化學性質示於以下。11107AP確定為示 於下述之構造。 1.性狀：無色粉末 149 1312681 2. 分子量：576, FAB-MS m/z 575 (M-H)— 3. 分子式：C32H4809 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 5 6. h-NMR光譜（CD3OD，400MHz) : <5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): • 0.83 (3H，d，J = 7_0Hz), 0.89 (3H，d, J = 7.0Hz)，0.93 (3H， - t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.16-1.21 (1H, m), P 1.42-1.51 (3H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.61 (3H, s), 1.74 (3H, 10 d, J=l.lHz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.45-2.52 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.4Hz), 4.47-4.52 (1H, m), 4.97 (1H, d, J= 10.6Hz), 4.98 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.37 (1H, dd, J= 10.0, 15.4Hz), 5.45 (1H, dd, J=2.6, 15.8Hz), 5.57 (1H, dd, 15 J = 9.5, 15.4Hz), 5.58 (1H, dd, J=2.2, 15.8Hz), 5.64 (1H, dd, J= 8.4, 15.0Hz), 6.04 (1H, d, J= 10.2Hz), 6.31 (1H, dd, J = Φ 10.2, 15.0Hz).
150 1312681 [實施例A48] 11107 AQ之物理化學性質 11107AQ之物理化學性質示於以下。11107AQ確定為示 於下述之構造。 1.性狀·無色粉末 5 2.分子量：578, FAB-MS m/z 577 (M-H)- 3.分子式：C32H50O9 ' 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 • 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 φ 6.紅外線吸收光譜：3461，2968，1733，1716, 1457, 1373, 10 1230,1175 7. W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.89 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 (3H, d, J-7.0Hz), 1.17-1.22 (1H, m), 15 1.42-1.52 (5H, m), 1.55 (3H, s), 1.56-1.66 (3H, m), 1.75 (3H, d, J=l.lHz), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.45-2.50 (1H, m), # 2.49 (2H, d, J-3.7Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = - 2.2, 8.0Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=8.4, 4.6Hz), 3.78-3.81 (1H, m), 5.05 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.13 (1H, 20 d, J = 9.5Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 5.68 (1H, dd, J = 6.9, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 6.10 (1H, d, J =11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz). 151 1312681 ο
• [實施例Α49] 11107AR之物理化學性質 φ 11107AR之物理化學性質示於以下。11107AR確定為示 於下述之構造。 5 1.性狀.無色粉末 2. 分子量·· 394, ESI-MS m/z 811 (2M+Na)+ 3. 分子式：C22H34〇6 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6. ^-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm(積分，重複 • 度，偶合常數J(Hz)): . 0.87 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.29-1.36 (2H, m), 1.59-1.61 (2H, m), 1.75 (3H, d, J- 1.1Hz), 1.89-1.93 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J 15 = 5.5, 14.2Hz), 2.51-2.58 (2H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 5.01 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J= 8.8, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J = 9.2, 15.0Hz), 5.77 (1H，dd, J=6.2, 15.0Hz), 6.11 (1H, d, J = 152 1312681 ll.OHz)，6.45 (1H，ddd，J= 1.1，ii.o, 15 〇 Hz)
oΛ>
將所獲得之粗活性部分B溶解於四氫呋喃_5〇%水性乙 5酿腈（1 *· 2 ·’ v/v)之混合液2〇 ml，施以〇Ds管柱色譜法 (ODS-AM咖⑽YMC公司製；750 g)。將該管柱以:醯 腈及水(45:55;v/v)之混合液(5L)溶出；收集從825 1111至165〇 ml為止所溶出之含有 11107AS、lll〇7AT、Ul〇7AU、
11107BC的粗活性部分B4，從2400 ml至2565 ml為止所溶出 10 之含有11107AO的粗活性部分B5，在減壓下將其各自漢縮 乾燥，得到54 mg粗活性部分B4，25 mg粗活性部分B5。
所獲得之粗活性部分B4(34.7 mg)，以下述分離條件(di) 施以高效液相色镨法（HPLC)，分別收集含有11 ι〇7ΑΤ的部 分、含有11107八5的部分、含有11107八11及111076(^的部分， 15 再以下述分離條件(D2)施以高效液相色譜法(HPLC)，得到 11107AT溶液後，餾除溶劑以獲得lll〇7AT(2.8 mg)。含有 11107AS的部分也同樣地以下述分離條件φ2)施以高效液 相色譜法(HPLC)，得到11107AS(1.8 mg)。關於含有11107 AU 153 1312681 及的部分則是以下述分離條件（D3)施以高效液相 色譜法（HPLC)，得到11107AU及11107BC溶液後，再餾除 各自的溶劑以獲得 11107AU(1.1 mg)及 11107BC(0.5 mg)。 而’所獲得之粗活性部分B5(24 mg)係以下述分離條件(D4) 5 施以高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AO溶液後，再餾 除溶劑以獲得11107AO(0.9 mg)。 HPLC分析條件(D1) ' 管柱：YMC J，sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm φ (YMC公司製） l〇 溫度：4〇°c 流速：5 ml/分 檢出：200 nm 洛出液：乙酿腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(D2) 15 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製）
Φ 溫度：40°C • 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 20 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(D3) 管柱-CAPCELL PAK C18 SG120，φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：4(TC 154 1312681 流速：5 ml/分 檢出：200 nm /合出液.曱醇/水(5 : 5 , v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(D4) 5 . CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：40°C 流速：5 ml/分 馨 檢出：240 nm 10 溶出液：甲醇/水(6:4, v/v)等度洗脫 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 的保持時間。 HPLC分析條件(dl) 官柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-307, φ 4.6 mm x75 mm 15 (YMC公司製）
溫度：40°C • 流速：1 ml/分 - 檢出：240 nm 溶出液：乙醯腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 2〇 保持時間： nl〇7AT : 6.9分 HPLC分析條件(d2) 管柱·· CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4_6 mmx250 mm (資生堂公司製） 155 1312681 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 5 保持時間： 11107AS : 19.4分 11107AU : 34.3分 HPLC分析條件(d3) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm l〇 (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 15 保持時間： 11107BC : 31.0分 HPLC分析條件㈣） 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120，φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製）
20 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙醯骑/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 保持時間： 156
1312681 11107AO : 11.6分 [實施例A51] 11107 AO之物理化學性質 11107AO之物理化學性質示於以下。11107AO確定為示 於下述之構造。 5 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：492, FAB-MS m/z 515 (M+Na)+ 3. 分子式：C28H4407 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm1 : 3407, 2965, 1731, 1716, 1456, 1384, 1249, 1178 7_ W-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : 6 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.907 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.912 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 15 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.21 (1H, m), 1.44-1.55 (5H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.76 (3H, d, J= 1.0Hz), 1.86 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J=7.3, 13.7Hz), 2.48 (1H, m), 2.53 (1H, d, J-5.9Hz), 2.60 (1H, ddq, J = 9.3, 10.7, 6.8Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.4, 13.7Hz), 2.66 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 20 2.73 (1H, dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.97 (1H, m), 4.20 (1H, d, J- 9.3Hz), 5.00 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.49 (1H, dd, J = 9.3, 15.1Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9.3, 15.1Hz), 5.67 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J= 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J-10.7, 15.1Hz). 157 1312681
OH
11107 AS之物理化學性質示於以下。11107AS確定為示 於下述之構造。 5 L性狀：無色粉末 2.分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+，575 (M+ Na)+ 3·分子式：C3〇H48〇9 4_溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5·呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6·紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3403, 2968, 1732, 1715, 1457, 1373, 1256, 1177
7. ^-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.05 (3H, 15 d, J = 6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.34-1.44 (3H, m), 1.54-1.68 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.75 (3H, d, J-1.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.14 (1H, ddq, J = 2.9, 5.4, 7.3Hz), 2.53 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J = 2.9, 4.4Hz), 3.53 (1H, m), 3.65 (1H, dq, J = 4.4, 6.4Hz), 3.72 (1H, dd, J=5.4, 158 1312681 8.3Hz), 3.78 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.06 (1H, d, J =10.7Hz), 5.57 (1H, dd，J二9.8, 15_lHz)，5·61 (1H, dd, J = 8.3, 15.1Hz)，5.70 (1H，dd，J = 9.8, 15.1Hz)，6.10 (1H，d，J = 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz).
11107AT之物理化學性質示於以下。iii〇7AT確定為示 於下述之構造。再者，本化合物為11107AS之呋喃環5位甲 基的立體異構物。 10 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+，575 (M+ Na)+ 3. 分子式：C3〇H4809 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm1: 3353, 2967, 1732, 1715, 1456, 1373,1256,1177 7. W-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)):
159 1312681
0.87 (3H, d, J=6.4Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.05 (3H, d，J 二 6.8Hz), 1.16 (3H, d, J 二 6.4Hz), 1.19 (3H, s), 1.34-1.44 (3H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.75-3.81 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 4.15 (1H, dq, J = 3.9, 6.3Hz), 5.047 (1H, d，J = 9.8Hz), 5.052 (1H, d，J =10.7Hz), 5.57 (1H, dd, J-9.8, 15.1Hz), 5.61 (1H, dd, J = 8.3, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 6.10 (1H, d, J = 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz).
[實施例A54] 11107 AU之物理化學性質 11107AU之物理化學性質示於以下。11107AU確定為示 於下述之構造。 1.性狀：無色粉末 15 2.分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+, 575 (M+ Na)+ 3. 分子式：c30H48〇9 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 160 1312681 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3402, 2968, 1733, 1717, 1457, 1373, 1256, 1178 7. W-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : δ ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 5 0.88 (3H, d, J-6.8Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.06 (3H,
d, J-6.8Hz), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 1.56-1.65 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.47 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.57 (1H, tq, J = 9.8, 6.8Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.9, 9.8Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 10 4.4, 6.8, 8.6Hz), 3.70 (1H, d, J=6.8Hz), 3.78 (1H, m), 5.05 (2H, d, J二 9.8Hz), 5·57 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.8, 15.1Hz), 5.73 (1H, dd, J=7.8, 15.1Hz), 6.08 (1H, d，J= 10.7Hz)，6.28 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz).
15 [實施例A55] 11107BC之物理化學性質 11107BC之物理化學性質示於以下。11107BC確定為示 於下述之構造。 161 1312681 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：496, FAB-MS m/z 519 (M+Na)+，495 (M+ -H)' 3. 分子式：C27H44〇8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6_ 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3361，2965, 1723, 1458, 1383, 1249,1174
7. h-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : δ ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 10 0.97 (3H, d, J-6.8Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.24-1.44 (3H, m), 1.52-1.66 (3H, m), 2.06 (3H, s), 2.08 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.53 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 2.2, 10.8Hz), 3.78 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=9.8Hz), 5.05 (1H, m), 5.37 (1H, 15 dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.54-5.68 (3H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7.3, 15.1Hz).
I11D7BC 162
1312681 [實施例A56] 11107AV、AW、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、 BE、BF、BG之精製 將粗活性部分B(1.47 g)溶解於四氫呋喃-50%水性乙腈 (1 : 2 ; v/v)之混合液20 ml，施以ODS管柱色譜法(ODS-AM 5 120-S50 YMC公司製；750 g)。將該管柱以乙腈及水(45 : 55 ; v/v)之混合液(5L)溶出；收集從1140 ml至1650 ml為止 所溶出之含有 11107AV、11107AW、11107AX、11107AY、 11107AZ、11107BA、11107BB、11107BD、11107BE、 11107BF、11107BG的粗活性部分B6;在減壓下濃縮乾燥， 10 獲得87 mg之粗活性部分B6。 所獲得之粗活性部分B6(81,7 mg)，以下述分離條件(E1) 施以高效液相色譜法(HPLC),分別收集含有11107 BB的部 分、含有 11107BA的部分、含有 11107AW、11107AX、 11107AY、11107BG、11107BE的部分，含有 11107AV的部 15 分，含有11107BD、11107BF的部分，含有11107AZ的部分， 並餾除溶劑。含有11107BB的部分再以下述分離條件(E2)、 (E3)之順序反覆實施高效液相色譜分離（HPLC)，得到 11107BB(0.1 mg)。含有11107BA的部分再以下述分離條件 (E3)，實施高效液相色譜分離(HPLC)，得到11107ΒΑ(0·3 20 mg)。含有 11107AW、11107ΑΧ、11107AY、11107BG、11107BE 的部分以下述分離條件(E4)施以高效液相色譜法(HPLC)， 將11107AW溶液、含有11107ΑΧ的部分、含有11107AY的部 分、含有11107BG的部分、含有11107BE的部分各自加以收 集。將11107AW溶液餾除溶劑而獲得lll〇7AW(0.6mg)。含 163 1312681 有11107AY的部分餾除溶劑後再以下述分離條件(£2)，實施 高效液相色譜法（HPLC)，得到iii〇7AY(0.2 mg)。含有 11107AX的部分餾除溶劑後再以下述分離條件(E2)，實施高 效液相色譜法（HPLC)，得到iii〇7AX(0.5 mg)。含有 5 11107BG的部分也是餾除溶劑後，再以下述分離條件(E2)
實施高效液相色譜法(HPLC)，得到lll〇7BG(0.2 mg)。含有 11107BE的部分餾除溶劑後，再以下述分離條件（E5)、 (E4)、（E6)的順序反覆實施高效液相色譜法(HPLC)，得到 11107BE(0.2 mg)。含有11107AV的部分以下述分離條件(E7) 10 實施高效液相色譜法(HPLC)，得到11107AV(0.5 mg)。另， 含有11107 BD、11107BF的部分經進一步以下述分離條件 (E8)施以高效液相色譜法(HPLC)而得到含有11107BD的部 分，及含有11107BF的部分。含有11107BD的部分進一步以 下述分離條件（E7)施以高效液相色譜法（HPLC)，得到 15 11107BD(0.1 mg) ’含有11107BF的部分亦進一步以下述分 離條件(E7)施以高效液相色譜法(HPLC)，得到11107BF(0.1 mg)。含有11107AZ的部分以下述分離條件(E8)實施高效液 相色譜法（HPLC)得到11107AZ溶液後，經餾除溶劑獲得 11107AZ(0.1 mg)。 20 HPLC分析條件(El) 管柱：YMC J’sphere ODS-M80 JM-343, φ 20 mm x250 mm (YMC公司製） 溫度：40°C 流速：5 ml/分 164 1312681 檢出：200 nm 溶出液：乙腈/水(3 : 7，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(£2) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm 5 (資生堂公司製） 溫度：4(TC 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 翁 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 10 HPLC分析條件(E3) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：4〇°C 流速：5 ml/分 15 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 搴 HPLC分析條件(E4)
• 管桂：YMC Pack Ph SH-443-5, φ 20 mmx250 mm(YMC 公司製）
20 溫度：40°C 流速：5 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(E5) 165 1312681 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：4(TC 流速：5 ml/分 5 檢出：200 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(E6) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm • (資生堂公司製）
10 溫度：40°C 流速：5 ml/分 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(E7)
15 管柱：YMC Pack Ph SH-443-5, φ 20 mmx250 mm (YMC 公司製）
• 溫度：40°C • 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 2〇 溶出液：曱醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 HPLC分析條件(E8) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 20 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：4(TC 166 1312681 流速：5 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：曱醇/水(6 : 4 ’ v/v)等度洗脫 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 5 的保持時間。 HPLC分析條件(el) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製）
溫度：40°C 10 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙猜/水(4 : 6，v/v)YMC 保持時間： 11107AV : 7.9分 15 11107AW : 6·8分
11107ΑΧ : 7.2分 11107ΑΖ : 9.8分 11107ΒΒ : 6.1 分 11107BG : 7.1 分 20 HPLC分析條件(e2) 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 167
1312681 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 保持時間： 11107BA : 22.0分 5 HPLC分析條件(e3) 管柱.CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 10 檢出：200 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 保持時間： 11107BE : 23_0分 HPLC分析條件(⑷ 15 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：4〇t： 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 20 溶出液：甲醇/水(6 : 4，v/v)等度洗脫 保持時間： 11107BD : 10.4分 11107BF : 9.1 分 HPLC分析條件(e5) 168 1312681 5 管柱：YMC Pack Ph Α-402, φ 4.6 mmxl50 mm(YMC公 司製） 溫度：室溫 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：甲醇/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 保持時間： • 11107AY : 9_4分 [實施例A57] 11107AV之物理化學性質 10 11107AV之物理化學性質示於以下。11107AV確定為示 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：550, FAB-MS m/z 573 (M+Na)+ 3. 分子式：C30H46O9 15 • 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm·1 : 3421，2972, 1733, 1716, 1457, 1373, 1254, 1175 7· A-NMR光譜（CD3OD, 600MHz) : 5 ppm(積分，重複 20 度’偶合常數J(Hz)): 0 92 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.23 (3H, s), 1.35-1.45 (5H, m), 1.55-1.72 (2H, m), 1.68 (1H, dd, J-6.5, 14.2Hz), 1.82 (3H, d, J=l.l Hz), 1-93 (1H, dd, J=5.2, 14.2Hz), 2.10 (3H, s), 2.37 (1H, dq, J = 169 1312681 8.3, 7.2Hz), 2.56 (2H, m), 2.58-2.64 (3H, m), 2.80 (1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 2.96 (1H, dt, J=2.2, 5.2Hz), 3.83 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.10 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.9, 15.3Hz), 5.75 (1H, dd, J = 9.7, 15.3Hz), 5.91 (1H, d, J 5 = 15.3Hz)，6.18 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.57 (1H, dd, J= 11.0, 15.3Hz). o
A〇
11107AV
[實施例A58] lllfHAW之物理化學性質 11107AW之物理化學性質示於以下。11107AW確定為 10 示於下述之構造。
1.性狀·無色粉末 2·分子量·· 552, FAB-MS m/z 575 (M+Na)+ 3. 分子式.C3〇H48〇9 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 15 5.呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. ^-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)) ··
0.92 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.13 (3H, d, J 170 1312681 = 6.8Hz), 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.38-1.46 (2H, m), 1.46-1.72 (5H, m), 1.79 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.10 (3H, s), 2.52 (1H, m), 2.57 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 2.78 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 3.46 (1H, dd, J = 5 4.2, 7.1Hz), 3.72 (1H, dq, J = 7.1, 6.1Hz), 3.82 (1H, m), 5.09 (2H, d, J= 10.0Hz), 5.60 (1H, dd, J = 9.8, 15.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=8.3, 14.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=9.8, 15.2Hz), 6.14 (1H, I d, J= 10.6Hz), 6.36 (1H, dd, J= 10.7, 14.9Hz).
11107AW 10 [實施例A59] 11107 AX之物理化學性質 11107ΑΧ之物理化學性質示於以下。11107ΑΧ確定為示 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：550, FAB-MS m/z 551 (Μ+Η)+, 573 (Μ+ Na)+ 15 3.分子式.C30H46O9 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. ^-NMR光譜（CD3OD, 600MHz) : <5 ppm(積分，重複 171 1312681 度，偶合常數J(Hz)): 0.85 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.25 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.47-1.60 (2H, m), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.45-2.52 5 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J=2.5, 13.1Hz), 2.67 (1H, dd, J=5.8, 13.1Hz), 2.77 (1H, dd, J = 2.2, 6.7Hz), 2.86 (1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 3.12 (1H, t, J = 7.3Hz), 3.56 (1H, dt, J=8.4, 4.3Hz), 4.56 (1H, m), 5.00 (1H, d, J=10.7Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.34 (1H, dd, J = 9.7, 15.1Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.4, 10 15.1Hz), 5.63 (1H, dd, J = 2.0, 15.7Hz), 5.73 (1H, dd, J=8.6, 14.9Hz), 5.82 (1H, dd, J-3.1, 15.7Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.6Hz), 6.39 (1H, dd，J= 10.6, 14.9Hz).
15 11107AY之物理化學性質示於以下。11107AY確定為示 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：494, FAB-MS m/z 495 (M+H)+, 517 (M+ Na)+ 172 1312681 3. 分子式：C27H42〇8 4. 溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜（KBr)cm—1 : 3405, 2973, 1733, 1716, 1457, 5 1374, 1257, 1176 7. ^-NMR光譜(CD3OD，600MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)) ·· 0.92 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.23 (3H, s), 1.37-1.43 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, 10 m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.46 (1H,
ddq, J=8.1. 8.6, 6.7Hz), 2.56 (2H, m), 2.61 (1H, ddq, J=9.7, 11.5, 6.8Hz), 2.73 (1H, dd, J = 2.3, 7.0Hz), 2.81 (1H, dt, J = 2.3, 5.4Hz), 3.07 (1H, dd, J=7.0, 8.1Hz), 3.83 (1H, m), 5.085 (1H, d, J= 11.5Hz), 5.086 (1H, d, J-9.7Hz), 5.61 (1H, dd, J 15 =9.7, 15.3Hz), 5.70 (1H, dd, J=8.6, 15.1Hz), 5.74 (1H, dd, J 二9.7, 15.3Hz), 6.14 (1H，d, J= 10.8Hz), 6.40 (1H, dd, J = 10.8, 15.1Hz).
OH Π107 AY 173 χ312681 [實施例A61] ΙΙΗΠαζ之物理化學性質 11107ΑΖ之物理化學性質示於以下。11107ΑΖ確定為示 於下述之構造。 1.性狀：無色粉末 5 2.分子量：568, FAB-MS m/z 569 (Μ+Η)+，591 (Μ+ Na)+ 3·分子式.C30H48O10 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 釀 6.紅外部吸收光譜(KBr)cm-1 : 2970, 1732, 1715, 1455, 1383, 10 1259, 1181 7. 光譜(CD3OD, 500MHz): δ ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J^6.4Hz), 1.11 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J=5.9Hz), 1.42-1.68 15 (5H, m), 1.76 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.45-2.65 (4H, m), 2.67 (1H, dd, J-2.4, 8.3Hz), 2.75 (1H, dt, J = 2.4, 5.9Hz), 3.42 - (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.53 (1H, dd, J-2.0, 11.7Hz), 3.68 (1H, dq, J = 7.3, 5.9Hz), 4.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.09 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.53 (1H, dd, J= 10.3, 15.1 Hz), 20 5.67 (2H, m), 6.09 (1H, d, J= 10.7Hz), 6.33 (1H, dd, J= 10.7, 15.1Hz). 174 1312681
、〇
k;-OH 11I07AZ
OH
、OH
[實施例A62] 11107B A之物理化學性質 11107BA之物理化學性質示於以下。11107BA確定為示 於下述之構造。 5 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)+, 575 (M+ Na)+ 3. 分子式：C30H48O9 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 10 6. W-NMR光譜(CD3OD, 600MHz) : 5 ppm(積分，重複度， 偶合常數J(Hz)): 0.85 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.30 (3H, s) , 1.37 (1H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.94 (1H, 15 m), 2.12 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 5.9, 13.5Hz), 3.50 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.58 (1H, m), 5.01 (1H, d, J= 10.4Hz), 5_03 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.34 (1H, dd, J = 9.9, 15.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.4, 15.3Hz), 5.63 (2H, m), 175 1312681 5.82 (1H，dd，J = 2.9, 15.5Hz), 6.08 (1H，d, J= 10.6Hz), 6.36 (1H, dd, J= 10.6, 14.7Hz).
[實施例A63] 111(ΠΒΒ之物理化學性質 5 11107BB之物理化學性質示於以下。11107BB確定為示 於下述之構造。 1.性狀：無色粉末 2_ 分子量：494, FAB-MS m/z 517 (M+Na)+ 3.分子式：C27H42〇8 10 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. W-NMR光譜（CD3OD，600MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.92 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.23 (3H, 15 s), 1.32-1.50 (5H, m) , 1.52-1.58 (2H, m), 1.58-1.72 (3H, m), 1.82 (3H, d, J = 0.9Hz), 1.87 (1H, dd, J = 5.8, 14.0Hz), 2.10 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.69 (1H, dt, J=2.3, 5.6Hz), 2.90 (1H, dt, J = 2.3, 5.8Hz), 3.83 (1H, m), 5.09 (1H, 176 1312681 d, J=9.7Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.7, 15.3Hz), 5.75 (1H, dd, J = 9.7, 15.3Hz), 5.91 (1H, d, J = 15.3Hz), 6.18 (1H, d, J二 11.0Hz), 6.57 (1H, dd, J= 11.0, 15.3Hz).
5 1II07BB
[實施例A64] 11107BD之物理化學性質 11107BD之物理化學性質示於以下。11107BD確定為示 於下述之構造。 1.性狀·無色粉末 10 2.分子量：480, FAB-MS m/z 503 (M+Na)+ 3. 分子式：C27H4407 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. W-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : ppm(積分，重複 15 度，偶合常數J(Hz)): 0.91 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.22 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.43-1.65 (6H, m), 2.37 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 2.72 (1H, 177 1312681 dt, J=2.4, 5.9Hz), 3.52 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.77 (1H, m), 5.08 (1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.53 (1H, dd, J=8.3, 15.1Hz), 5.69 (2H, m), 6.10 (1H, dd, J= 10.3, 15.1Hz), 6.28 (1H, dd, J= 10.3, 15.1Hz).
11107BD
[實施例A65] lll〇7BE之物理化學性質 11107BE之物理化學性質示於以下。11107BE確定為示 於下述之構造。 1.性狀：無色粉末 10 2.分子量：438, FAB-MS m/z 461 (M+Na)+, 439 (M+ H)+, 437 (M-Η)'
3. 分子式·· C24H38〇7 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6.紫外部吸收光譜（甲醇）：末端吸收 7.紅外部吸收光譜(KBr)cm—1: 3447, 2970, 1734, 1717, 1457, 1374, 1259, 1174 8_ W-NMR光譜（CD3OD, 500MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 178 1312681 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 2.03-2.07 (5H, m), 2.24 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.52 (2H, d, J=3.9Hz), 3.78 (1H, m), 4.17 (1H, m), 5.037 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.042 (1H, dd, J=8.3, 10.3Hz), 5.35 (1H, dd, J = 7.8, 15.1Hz), 5.48 (1H, dd, J = 6.4, 15.6Hz)，5.56 (2H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J=7.3, 15.1 Hz).
OH
11107BE
[實施例A66] 11107BF之物理化學性質 10 11107BF之物理化學性質示於以下。11107BF確定為示 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：552, FAB-MS m/z 553 (M+H)' 475 (M+ Na)+ 3. 分子式.C30H48O9 15 4.溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. ^-NMR光譜（CD3OD，500MHz) : 5 ppm(積分，重複 179 1312681 度，偶合常數J(Hz)): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.24 (1H, m), 1.34-1.44 (2H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.75 (3H, s), 2.06 5 (3H, s), 2.47-2.60 (4H, m), 2.73 (1H, dd, J=2.4, 4.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 3.39 (1H, dd, J = 4.4, 4.9 Hz), 3.53 (1H, dt, J=8.8, 4.4Hz), 3.78 (1H, m), 5.05 (1H, d, Ι-ΙΟ.3Hz), 5.57 (1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.8, Φ 15.1Hz), 5.81 (1H, dd, J=8.1, 15.1Hz), 6.11 (1H, d, J = 10 11.2Hz), 6.36 (1H, dd, J- 11.2, 15.1Hz).
U107BF
[實施例A67] 11107BG之物理化學性質 11107BG之物理化學性質示於以下。11107BG確定為示 於下述之構造。 15 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：508, FAB-MS m/z 509 (M+H)+，531 (M+ Na)+ 3. 分子式：C28H44O8 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 180 1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. W-NMR光譜（CD3OD, 600MHz) : 5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): 0.91 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.15 (3H, 5 d, J = 6.7Hz), 1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.37-1.47 (3H, m), 1.53-1.70 (3H, m), 1.79 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.39 (1H, ddq, J -9.5, 9.9, 6.7Hz), 2.56 (2H, m), 2.61 (1H, ddq, J = 9.7, 10.3, 6.7Hz), 2.73 (1H, t, J = 6.3Hz), 2.84 (1H, d, J-9.9Hz), 3.83 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=10.3Hz), 5.09 (1H, d, J = 9.7Hz), 10 5.60 (2H, m), 5.74 (1H, dd, J=9.7, 15.3Hz), 6.11 (1H, d, J = 10.8Hz)，6.36 (1H, dd, J= 10.8, 15.1Hz). 〇
11107BG
[實施例A68] Mer-11107之變異株的取得 本發明人等將Streptomyces sp. Mer-11107(寄存號碼 15 FERM BP-7812)在三順丁 浠二酸(tris-maleic acid)緩衝液 (pH 6.0)中以N-曱基-Ν’-硝基-N-亞硝基鳥嘌呤 (N-methyl-N’-nitro-N-nilrosoguanine)實施變異處理（100 // g/ml，28°C，1小時），接著塗布於酵母·麥芽洋菜培養基上， 181 1312681 使孢子形成。分離所獲得之孢子，將其一部分稀釋並塗抹 於酵母.麥芽洋菜培養基上，使選殖株形成。從各選殖株 分離菌體’並接種於裝有2ml液體培養基（葡萄糖抓、大豆 粉（味之素公司製）1%、酵母精華（東方酵母工業公司 5製)〇_5%、氯化納〇.25%、碳酸_ 32%，pH 6 8)之15如試 官内，在25°c振動培養3天。進—步將培養物的一部分繼續 植於培養基(可溶性殿粉7%、谷蛋白粉〇 8%、心函邮伽 〇·8%、碳_〇.1% ’ ρΗ6·8)，在坑培養4天。用乙酸乙酿 萃取培養物，以TLC(Merck5717，丙酮：甲苯=1 : J，磷 1〇鉬酸顯色）分析，選擇出現111〇7B物質（Rf :約〇4)以外的點 之3個菌株，A-1532、1-1533及A-1534株。該等菌株分別寄 託於上述國際寄存機關，寄存號碼為ferm Bp_7 849、ferm BP-7850及FERM BP-785卜 [實施例A69] A-1532株之培養 15 將A_1532之凍結種母融解’將該種母0.2 ml接種於裝有 20 ml之種母培養基（葡萄糖2%、大豆粉（味之素公司 製）1%、酵母萃取物（東方酵母工業公司製)〇 5%、氣化鈉 0.25%、碳酸鈣0.32% ’ pH 6.8)之250 ml容量的三角燒瓶， 於25°C在振動機上培養3天，獲得種母培養液。將該種母培 20 養液〇.6 ml接種於裝有60 ml之本培養基(可溶性澱粉5%、葡 萄糖 1%、谷蛋白粉 1%、(pharmamedia) 2%、 碳酸鈣0.1%，pH 6·8)的500 ml容量之三角燒瓶，以25。(：在 振動機上培養4天而得到培養液。 [實施例Α7〇] ΙΙΗΠΒΗ之精製 182 1312681 將培養液(100 ml)用乙酸乙酯（loo ml)萃取後，濃縮乾 燥乙酸乙酯層，獲得80 mg之粗活性部分。先將獲得之粗活 性性部分以所述分離條件（G)施以高效液相色譜法 (HPLC)，得到11107BH溶液後，藉餾除溶劑而獲得 5 11107ΒΗ(10·7 mg)。 HPLC分析條件(G) 管柱：CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30 mmx250 mm (資生堂公司製） φ 流速：20 ml/分 10 檢出：240 nm 溶出液：乙骑/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 的保持時間。 HPLC分析條件(g) 15 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120，φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） • 溫度：4〇τ 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 20 溶出液：乙腈/水(4 : 6 ’ v/v)等度洗脫 保持時間： 11107BH : 19.6分 [實施例A71] 11107BH之物理化學性質 11107BH之物理化學性質示於以下。11107BH確定為示 183 A3l268i 於下述之構造。 ^性狀：無色粉末 2·分子量：550, FAB-MS m/z 573 (M+Na)+，549 (M-H)— 3·分子式：C3〇H46〇9 5 4.溶解性：可溶於二曱亞颯、吡啶、曱醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm1 : 3470, 2966, 1733, 1716, 1457, 1373, 1242, 1187 7. W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複 10 度，偶合常數J(Hz)): 0.83 (3H, d，J二 6.6Hz)，0_89 (3H，d，J二 7.0Hz)，0.93 (3H， t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.16-1.21 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.42-1.66 (4H, m), 1.71 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.08 (3H, s), 2.39-2.46 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 5.4, 15.0Hz), 2.65 15 (1H, dd, J = 2.2, 8.1Hz), 2.71 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 2.75 (1H, dd, J = 9.2, 18.0Hz), 2.76 (1H, dd, J-3.3, 15.0Hz), 3.08 (1H, dd, J=3.3, 18.0Hz), 3.51 (1H, dt, J-8.8, 4.8Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 5.02 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.49 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 5.60-5.68 (2H, m), 20 6.06 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.31 (1H, dd, J= 11.0, 15.0 Hz). 184 1312681
[實施例A"72] A-1533株之培養 將A-1533之凍結種母〇·2 ml接種於裝有20 ml之種母培 養基（葡萄糖2%、大豆粉（工只寸> S —卜、味之素公司 5 製）1%、酵母萃取物（東方酵母工業公司製)0.5%、氣化鈉 0.25%、碳酸約0.32%，pH 6·8)之250 ml容量的三角燒瓶， 於25°C在振動機上培養3天，獲得種母培養液。將該種母培 養液0_6 ml接種於裝有60 ml之本培養基（可溶性澱粉5%、葡 刼糖 1%、谷蛋白粉 1%、Pharmamedia(7)2%、 10碳酸鈣0.1%，pH 6.8)的500 ml容量之三角燒瓶，以25°C在 振動機上培養4天而得到培養液。 [實施例A73] 11107BI之精製 將培養液（100 ml)用乙酸乙酯（100 ml)萃取後，濃縮乾 燥乙酸乙酯層，獲得6〇 mg之粗活性部分。先將獲得之粗活 15性性部分以所述分離條件（H)施以高效液相色譜法 (HPLC) ’得到111〇7BI溶液後，藉餾除溶劑而獲得 11107BI(7.1 mg)。 HPLC分析條件(η) 185 1312681 管柱：CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：室溫 流速：20 ml/分 5 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(5 : 5，v/v)等度洗脫 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 的保持時間。 φ HPLC分析條件(h) 10 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 15 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 保持時間： # 11107BI : 56.7分 [實施例A74] 11107BI之物理化學性質 " 11107BI之物理化學性質示於以下。11107BI確定為示 20 於下述之構造。 1. 性狀：無色粉末 2. 分子量：520, FAB-MS m/z 543 (M+Na)+，519 (M-H)· 3. 分子式：C30H48O7 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 186 1312681 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 6. 紅外部吸收光譜(KBr)cm—1 : 3470, 2962, 1733, 1716, 1457, 1373, 1244, 1176 7. W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : 5 ppm(積分，重複 5 度，偶合常數J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, t, J-7.3Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.18 (3H, s), 1.26-1.39 (3H, m), 1.50-1.62 (3H, m), 1.73 (3H, d, J = 1.1Hz), • 2.00-2.06 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.08-2.13 (1H, m), 2.24-2.30 10 (1H, m), 2.52 (2H, d, J-3.7Hz), 2.54-2.57 (1H, m), 3.19 (1H, dt, J = 3.3, 8.4Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 9.9Hz), 5.32 (1H，dd, J=7.7, 15.4Hz)，5‘39 (1H, dd，J二6.2, 15.4Hz), 5.56 (1H，dd，J= 9.9, 15.0Hz)，5.64 (1H，dd，J= 8.0, 15.0Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.9, 15.0Hz), 6.06 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.21 15 (1H, dd, J=11.0, 15.0 Hz).
人
Π 107B! [實施例A75] A-1534株之培養 將A-1534之凍結種母融解，將該凍結種母〇 2 ml接種於 187 1312681 裝有20 ml之種母培養基（葡萄糖2%、大豆粉（工只寸^ ; 一 卜、味之素公司製）1 %、酵母萃取物（東方酵母工業公司 製)0.5%、氯化鈉0.25%、碳酸鈣0.32%，PH 6.8)之250 ml 容量的三角燒瓶，於25°C在振動機上培養3天，獲得種母培 5養液。將該種母培養液〇·6 ml接種於裝有60 ml之本培養基 (可溶性版叔5%、_萄糖1%、谷蛋白粉1%、pharn^amed j_a( 7 7 7) 2%、碳酸妈〇_1%，pH 6.8)的500 ml容量之三 角燒瓶，以25°C在振動機上培養4天而得到培養液。 [實施例A76] 11107BJ之精製 10 將培養液（川〇 ml)用乙酸乙酯（1〇〇 ml)萃取後，濃縮乾 燥乙酸乙酯層，獲得86 mg之粗活性部分。所獲得之粗活性 性部分以下述分離條件(I)實施高效液相色譜法(HPLC)，得 到11107BJ溶液後’藉餾除溶劑而獲得11107BJ(3 〇mg)。 HPLC分析條件(I) 15 官柱.CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30 Π1Π1Χ250 mm (資生堂公司製） 流速：20 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腊/水(5 : 5 ’ v/v)等度洗脫 20 示出以下列HPLC分析條件進行分析時之上述化合物 的保持時間。 HPLC分析條件⑴ 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 mmx250 mm (資生堂公司製） 188 1312681 溫度：40°C 流速：1 ml/分 檢出：240 nm 溶出液：乙腈/水(4 : 6，v/v)等度洗脫 5 保持時間： 11107BJ : 54.9分 [實施例A77] 11107BJ之物理化學性質 11107BJ之物理化學性質示於以下。11107BJ確定為示 • 於下述之構造。 10 1.性狀：無色粉末 2. 分子量：436, FAB-MS m/z 459 (M+Na)+，435 (M-H)* 3. 分子式：C25H40O6 4. 溶解性：可溶於二甲亞颯、吡啶、甲醇、丙酮，難溶於水 5. 呈色反應：對碘、硫酸呈陽性 15 6. ^-NMR光譜（CD3OD，400MHz) : (5 ppm(積分，重複 度，偶合常數J(Hz)): _ 0.87 (3H, d, J-7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.26-1.38 (3H, m), 1.49-1.66 (3H, m), 1.73 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.89-1.92 (1H, m), 20 2.00 (3H, s), 2.23-2.28 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=5.1, 13.8
Hz), 2.51-2.56 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=3.3, 13.8Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.02 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J = 9.2, 15.0Hz), 5.49 (1H, dd, J = 9.2, 15.0Hz), 5.69 (1H, dd, J= 8.4, 15.0Hz)，6.08 189 1312681 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.28 (1H, dd, J= 11.0, 15.0 Hz).
ΌΗ 鹵代醇合成 [實施例Bl] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-19-氦-3, 6, 19, 5 21-四羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基二十三烷基-8, 12, 14-三 嫌-11-交醋（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-19- chloro-3, 6, 19, 21'tetra-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyltricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物Bl-1)及(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣 基-18-氦-3, 6, 19, 21-四羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基二 + 10 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物B1-2) 化含物B 1 — 1 使含1.…2
將（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（18.〇11^，33.5//111〇1)溶解於〇]^^(0.2 1111^)，冷卻至-20°匚 190 1312681 後，加入4厘出：1^1出〇\&116(17.0//[,68.0//111〇1)攪拌4小 時。將碳酸鉀（10.5 mg, 76.0//mol)及曱苯（1 mL)加入反應液 中，昇溫至室溫為止予以濃縮。所獲得之粗產物以 prepatative HPLC(SHISEIDO Capcell pak Cl8, lOmml.D. 5 x250 mm,乙腈：水=40 : 60, 4.0 mL/min)精製，分別得到 標題化合物丑1-1(3.〇11^，5.2//111〇1，15.6%)及化合物 Bl-2(10.8 mg, 18.8// mol, 56.2%)之無色油狀物。 化合物B1-1 】H-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : δ (ppm) : 0.88 (3H， 10 d, J-7Hz), 0.95 (3H, t, J = 7Hz), 1.02 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.30-1.46 (4H, m), 1.52-1.66 (3H, m), 1.74 (3H, s), 1.80 (1H, brt, J= 11Hz), 2.05 (3H, s), 2.05-2.11 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.48-2.61 (2H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.65 (1H, brt, J=8Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 3.84 (1H, dd，J = 4, 15 8Hz), 5.04 (1H, d, J=10Hz), 5.05 (1H, d, J= 11Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.58 (1H, dd, J = 9, 15 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J=10Hz), 6.33 (1H, dd, J=ll, 15Hz); FAB-MS m/z 573 (M+H)+. 化合物Bl-2 20 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : ¢5 (ppm) : 0.87 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 0.93 (3H, t, J-7Hz), 1.05 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.32-1.47 (3H, m), 1.49-1.65 (3H, m), 1.74 (3H, s), 1.76-1.81 (2H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.52-2.63 (2H, m), 3.68 191 1312681 (1H, dd, J = 6, 6Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 3.89 (1H, dq, J=2, 6Hz), 5.039 (1H, d, J=llHz), 5.56 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7, 15 Hz), 6.08 (1H, d, J= 11Hz), 6.29 (1H, dd, J= 11, 15Hz); FAB-MS m/z 5 573 (M+H)+.
[實施例B2] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣某-18-溴-3, 6. 19. 21-四羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基二十三烷基-8, 12, 14-三 炼-11-交醋（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-18-bromo-3, 6, 19, 21-tetra-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyltricosa-8, 12, 14-10 triene-11 -olide(化合物B2-1)及(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基 -19-溴-3, 6, 18, 21-四羥基-6. 10, 12, 16. 20-五甲某二 + 三 烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物B2-2)
將（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三經基-6, 10，12, 15 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交
酯（18.6 1^,34.7//111〇1)溶解於0頁£(0.2 1111〇，冷卻至-20。〇 後，加入47%1181：(13//1^，75.5//111〇1)擾拌20小時。將石炭酸 鉀(10.5 mg，76.0// mol)及甲苯(1 mL)加入反應液中，昇溫至 室溫後予以濃縮。所獲得之粗產物以薄層光譜法(MERCK 20 Silicagel 60 F254，0.5 mm、展開液；氣仿：曱醇=20 : 1) 精製，分別得到標題化合物B2-l(4.8 mg, 7.8ymol，41.1%) 192 1312681 及化合物B2-2(4.8 mg, 7.8 // mol, 22.4%)之無色油狀物。 化合物B2-1 h-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 (ppm) : 0·87 (3H， d, J=7Hz), 0.90 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J = 7Hz), 1.04 5 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.33-1.45 (3H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 1.74 (3H, s), 1.75-1.83 (1H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.50-2.63 (2H, m), 2.52 (2H, d, J-4 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J=5, 7Hz), 3.88 (1H, ddd, J -2, 6, 8Hz), 4.27 (1H, ddd, J=3, 5, 11Hz), 5.04 (2H, d, J = 10 10Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.75 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.08 (1H, d, J-llHz), 6.29 (1H, dd, J= 11, 15Hz); FAB-MS m/z 616 (M)+. 化合物B2-2 i-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 (ppm) : 0.88 (3H， 15 d, J = 7Hz), 0.95 (3H, t, J = 7Hz), 1.05 (6H, d, J-7Hz), 1.18 (3H, s), 1.30-1.47 (4H, m), 1.55-1.66 (3H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.7Hz), 1.82-1.96 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.45-2.62 (2H, m), 3.38 (1H, dt, J=3, 8Hz), 3.68 (1H, brt, J=8Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 3.96 (1H, dd, 20 J = 4, 8Hz), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.05 (1H, d, J=llHz), 5.56 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.59 (1H, dd, J = 9, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.33 (1H, dd, J =11, 15Hz); FAB-MS m/z 573 (M+H)+.
[實施例B3] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6, 19, 21-四 193 1312681 羥基-19-碘-6, 10. 12* 16, 20-五甲基二+三烷某-8, 12, 14-三 烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6, 19, 21- tetrahydroxy-19-iodo-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyltricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物B3-1)及(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣 5 基-3, 6, 19, 21-四羥基-18-碘-6. 10. 12, 16, 20-五甲基二十 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯Γ化合物B3-2)
將丁河3-(：1(7.0//1^，55.2//111〇1)滴到他1(15.3 11^，102.1 /z mol)之乙腈（0.2 mL)懸浮液中，在室溫攪拌1〇分鐘。於該 10 反應液中緩慢地滴入(8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三 羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基胃18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（17.5 mg，32.6//mol)之乙腈（0.1 mL)溶 液，攪拌40分鐘。將10%硫代硫酸鈉水溶液mL)加入該反 應懸浮液中’用氣仿(2 mL)萃取2次。獲得之有機層以無水 15 硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。所獲得之粗產物以薄層光譜法 (MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm、展開液；氣仿：曱醇= 20: 1)精製，分別得到標題化合物B3-l(1.8 mg，2.7/zmol， 8.3%)及化合物63-2(4.6 11^，6.9#111〇1，21.2%)之無色油狀 物。 20 化合物B3-1 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 6 (ppm) : 0.88 (3H， 194 1312681 d, J = 7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.03 (3H, d, J = 6Hz), 1.04 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.26-1.45 (5H, m), 1.54-1.65 (3H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.98-2.07 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.56 (1H, brt, J 5 =9Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 4, 8Hz), 5.04 (2H, d, J= 10Hz), 5.05 (1H, d, J- 11Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.59 (1H, dd, J = 9, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.33 (1H, dd, J= 11, 15Hz); FAB-MS m/z 665 (M+H)+. 10 化合物B3-2 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 (ppm) : 0.87(3H, d, J = 6Hz), 0.89 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, t, J-7Hz), 1.00 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.35-1.45 (3H, m), 1.48-1.64 (4H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.90-2.02 (2H, m), 2.05 (3H, 15 s), 2.52 (2H, d, J-4Hz), 2.45-2.58 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.40 (1H, ddd, J=3, 5, 11Hz), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10, 15Hz), 5.77 (1H, dd, J = 7, 15Hz), 6.08 (1H, d, J = 11Hz), 6.29 (1H, dd, J = 11, 15Hz); FAB-MS m/z 665 20 (M+H)+. 雙鍵之環氧化 [實施例B4] (8E, 12E)-7-乙醯氣某-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-14, 15, 18, 19-二環氣二 + 三烷某-8, 12-二嫌-11-交醋（8E, 12E)-7-acetoxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 195 1312681 10, 12, 16, 20-penta-methyl-14, 15, 18, 19-diepoxytricosa-8, 12-diene-ll-olide及（8E, 12E)-7-乙醯氧某-3, 6, 21-三經基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-12, 13, 18, 19-二瑷氮二 + 三烷基-8, 14-二烯-11-交酯（化合物B4)
將（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（21.7 mg, 40.4//mol)之二氣甲烷(〇·5 mL)溶液冷卻至-30 °(：，加入介氯過安息香酸(26.4 11^，76.5//111〇1)攪拌17.5小 10 時。昇溫至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（1.0 mL)並以 氣仿（12 mL)萃取。所獲得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過 濾後加以濃縮。所獲得之粗產物以薄層光譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm、展開液；甲苯：丙酮=1 : 1)精 製，得到標題化合物B4(9.3 mg, 16.8从mol, 41.6%)之無色油 15 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : <5 (ppm) : 0.83-0.97 (23.6H, m), 0.98-1.12 (13.2H, m), 1.15-1.19 (8.7H, m), 1.21-1.40 (13.4H, m), 1.43-1.65 (17.8H, m), 1.70-1.84 (6.9H, m), 2.03-2.06 (8.9H, m), 2.43-2.77 (15.5H, m), 2.84-2.88 20 (1.6H, m), 3.40-3.47 (2.5H, m), 3.47-3.56 (2.7H, m), 3.70-3.80 (3.0H, m), 4.48-4.52 (1.0H, m), 5.00-5.08 (4.3H, 196 1312681 m), 5.19-5.23 (1.4H, m), 5.39-5.46 (1.2H, m), 5.50-5.72 (5.91H, m), 5.92-6.00 (1.0H, m); FAB-MS m/z 553 (M+H)+. 稀丙基位置之氧化 [實施例B5] (8E, 12E, 14EV7-乙醢氣基-3, 6, 16, 21-四 5 羥基-6, 10, 12, 16. 20-五甲某-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12. 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6, 16, 21-tetrahydroxy-6,10, 12, 16, 20-pentamethy-18, 19-epoxyl tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B5-1)及（8E. 12E. 14E)-7-乙醯氣某-3. 6, 16, 21-四羥基-6. 10, 12, 16, 20-五甲 10 基-18，19-環氣二+三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物 B5-2)
l D 7 D) 將4A分子篩(molecular siebs)(26 mg)及V(acac)3(6.0 mg, 17.2/zmol)加到（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基 15 -6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（18·7 mg, 34.8//mol)之二氯甲烷(0.4 mL)溶 液，並冷卻至-30°C，再加入TBHP(20/zL, 100/zmol)。約攪 拌19小時，昇溫至-10°C為止。將二曱硫(dimethylsulfide)(51 M L, 255/z mol)加入該反應液並予濃縮。所獲得之粗產物以 20 薄層光譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm、展開液；甲 苯：丙酮=1 : 1)，以及prepatative HPLC(SHISEIDO Capcell pak C18, 10mm I.D. x250 mm,乙腈：水=30 : 70, 4.0 197 1312681 mL/min)精製，分別得到標題化合物B5-l(1.06 mg，1.92/z mol，5.5%)及化合物Β5-2(1·25 mg, 2.26/zmol，6.5%)之無色 油狀物。 化合物B5-1 5 b-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ (ppm) ： 0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.88 (3H, d, J = 7Hz), 0.93 (3H, t, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.18-1.69 (8H, m), 1.33 (3H, s), 1.77 (1H, d, J = 1.1Hz), 1.82-1.90 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.49-2.60 (3H, m), • 2.66 (2H, dd, J = 2, 8Hz), 2.89 (1H, dt, J=2, 6Hz), 3.52 (1H, 10 dt, J = 4, 8Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.05 (1H, d, J= 11Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.70 (1H, dd, J-10, 15 Hz), 5.86 (1H, d, J=15Hz), 6.13 (1H, d, J = 11Hz), 6.52 (1H, dd, J= 11, 15Hz); FAB-MS m/z 551 (M-H)'. 化合物B5-2 15 /H-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 (ppm) : 0.88 (3H, d, J-7Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 0.94 (3H, t, J = 7Hz), 1.18 ® (3H, s), 1.27-1.43 (3H, m), 1.34 (3H, s), 1.43-1.65 (4H, m), 1.77 (1H, d, J= 1.1Hz), 1.88 (1H, dd, J = 6, 14Hz), 2.05 (3H, s), 2.50-2.62 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 2, 7Hz), 2.82 (1H, dt, 20 J = 2, 6Hz), 3.54 (1H, dt, J = 5, 9Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.07 (1H, d, J= 11Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.70 (1H, dd, J=10, 15 Hz), 5.89 (1H, d, J=15Hz), 6.14 (1H, d, J= 12Hz), 6.53 (1H, dd, J= 11, 15Hz); FAB-MS m/z 551 (M+H)+. 198 1312681 雙鍵之還原 [實施例B6] 7-乙醯氧基-3, 6, 21-三鞀H 10. 12, 16, 20- 五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-11-交酯7-acetoxy-3, 6, 21- trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-penta-methyl-18, 19-epoxy 5 tricosa-ll-olide及E·7-乙醯氳某_3· 6，21-三鄺棊10, l2, 16, 20-五甲基-18，19-環氣二十三烷某-]4-辞-1〗-夺酯（化合 抱Mdl及E-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三翔某-6, 10. 12, 16, 20-五 甲基-18, 19-環氡二十三烷某-12-烯-11-交酯〔化合物B6-2)
化舍物Β β —1
10 將（8Ε，12Ε，14Ε)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12,
16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（12_0 mg, 22.4//mol)溶解於甲醇(2.0 mL)，加入10%鈀碳 催化劑(WET,水分52.2%)(1.2mg)。氫取代後授拌20分鐘， 過濾(ADVANTEC DISMIC-13HP，PTFE, 0.2/z m)並濃縮。所 15 獲得之粗產物以薄層光譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm、展開液；己院：四氫11 夫喃=1 : 2)精製，分別獲得標題 化合物B6-2(2.7 mg, 5.1 " mol, 22.7%)及化合物B6-U3.6 mg) 之無色油狀物。 化合物B6-1 199 1312681 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) ·_ δ (ppm) : 0.85-1.05 (18.0H, m), 1.14-1.18 (3.8H, m), 1.18-2.03 (16.0H, m), 2.03-2.06 (3.4H, m), 2.06-2.18 (0.6H, m), 2.26-2.70 (4.9H, m), 2.73-2.82 (0.9H, m), 3.49-3.58 (1.0H, m), 3.71-3.79 5 (1.1H, m), 4.77-4.95 (1.1H, m), 5.00-5.06 (1.1H, m), 5.30-5.65 (3.4H, m); FAB-MS m/z 539 (M+H)+, 540 M', 537 (Μ-Η)·_ 化合物B6-2 ^-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 (ppm) : 0.87(1H， 10 d, J = 7Hz), 0.942 (3H, d, J = 7Hz), 0.944 (3H, t, J = 7Hz), 0.98 (1H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, s), 1.20-1.70 (12H, m), 1.63 (3H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.49-2.57 (1H, m), 2.51 (2H, dd, J = 4Hz), 2.63 (1H, dd, J = 3, 8Hz), 2.76 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 3.52 (1H, dt, J-4, 8Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 5.02 15 (1H, d, J= 11Hz), 5.03 (1H, d, J= 10Hz), 5.50-5.55 (1H, m), 5.54 (1H, dd，J二 10，15Hz), 5·68 (1H，dd, J=10, 15 Hz); FAB-MS m/z 539 (M+H)+. 雙鍵之氧化的開裂 [實施例B7] (8E, 12EV7-乙醯氳某-3, 6-二鞔某-14-氣某 20 -6, 10, 12-三曱基-十四烷某-11-交酯（8E, 12E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-14-0X0-6，10, 12-trimethyl- tetradeca-11 -olide(化合 物B7) 200 1312681 佴合物β 7 OAc
將四氧化锇（osmium tetraoxide) 4%水溶液(2l3gL)加 入(8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三經基-6, 10, 12, 16, 20_五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯 5 (15 mg，28 # mol)之丙酮2 mL溶液’在室溫授拌2小時。於 反應液中加入亞硫酸鈉水溶液’經過短暫的激烈授拌後， 加入乙酸乙酯。有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鎂乾燥，在減壓下濃縮。 將所獲得的殘渣溶解於四氫吱喃1 mL，並於其中加入 10 過破酸鈉水溶液(7.6 mg之0.5 mL溶液），在室溫授拌12小 時。反應液用乙酸乙醋稀釋後，再用蒸顧水、飽和食鹽水 洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。 所獲得的殘渣以矽膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100// m、溶出液；乙酸乙酯〜乙酸乙 15酷：甲醇=10 : 1)精製，得到目的物（1.2 mg, 11.6%)之無色 油狀物。 A-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 (ppm) : 0.95 (3H， d, J-7.0HZ), 1.20 (3H, s), 1.30-1.46 (2H, m), 1.54-1.72 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.50-2.55 (4H, m), 3.76-3.86 20 (1H, m), 5.05 (1H，d, J = 6.0Hz), 5.07 (1H，d, J = 6.0Hz), 5.60 (1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.76 (1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 201
1312681 6.02 (1H, d, J= 8.0Hz), 10.03 (1H, d, J = 8.0 Hz); ESI-MS m/z 391 (M+Na)+. 羥基之烷基化 [實施例B8] (8E, 12E. 14EV7-乙醯氳某-3，6-二羥某 -21-曱氧基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18. 19-環氣二十三烷某 -8，12，14-三烯-11-夺酷（8E. 12E，14E)-7- acetoxy-3, 6-dihydroxy-21-methoxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyl-18, 19- epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B8-1)及 (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氫基-3-羥某-6, 21-二甲氣基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-璜氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（化合物B8-2)及（8E, 12E, 14EV7-乙醯氣某-3. 6. 21-三甲 氣基-6, 10, 12, 16. 20-五甲某-18, 19-環氫二+三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物B8-3)及（8E, 12E. 14EV7-乙醯氣某 -6, 21-二羥基-3-甲氳某-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環 氡二十三烷基-8、12. 14-三烯-11-交酯（化合物B8-4)及（8E， 12E，14EV7-乙醯童.篡-3. 21-二羥基-6-甲氯某-6. 10> 12. 16. 20- 五甲基-18, 19-瑷1二+三烷某-8. 12, 14-三烯-11-交酯 (化合物B8-5)及（8E. 12E, 14E)-7-乙醯氣某-6-二羥某-3. 21-二甲氣基-6, 10, 12. 16. 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷某 -8, 12, 14-三烯-11-夺酯（化合物B8-6) 化合_B8~1 化合
202 1312681
化合_B 8 — 3
ft合物B 8 — 4 QAc
化合物B8 化舍物B 8 5
Oftc
將三氟甲烷磺酸曱酯（trifluro methane sulfonic methyl ester; 28 mg，169/zmol)加入(8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 5 21-三羥基-6, 1〇, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基 -8, 12, 14-三烯-11-交酯（30 mg，56/zmol)及 1，8-雙（二甲胺 基)萘(43 mg, 202//mol)之甲苯1 mL溶液，在氮氣環境下60 °C加熱20小時。濾除所生成的沈澱後，用乙酸乙酯稀釋濾 液，並加入氯化銨水溶液，激烈攪拌5分鐘。有機層以飽和 1〇 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾 燥，並減壓濃縮。所獲得的殘渣以矽膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical，neutral, 40-100 // m、溶出液；己烷： 乙酸乙酯=1 : 4)及 prepatative HPLC(Shiseido CAPCELL PAKC18, lOmml.D. x 250 mm，溶出溶劑；乙腈：水=20 : 15 8〇-8〇)精製，分別獲得標題化合物。 化合物8-1 H-NMR光谱(CD3OD，500MHz) : (5 (ppm) : 0.92 (3H， 203 1312681 d, J = 7.0Hz), 0.92 (3H, d, J-7.0Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.23 (3H, s), 1.32-1.72 (9H, m), 1.79 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.46-2.66 (4H, m), 2.68 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 2.77 (1H, dt, J = 2.0, 6.0Hz), 3.17-3.24 (1H, m), 3.42 5 (3H, s), 3.76-3.88 (1H, m), 5.09 (2H, d, J= 10.0Hz), 5.61 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.70 (1H, dd, J= 8.5, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.13 (1H, d, J= 10.5Hz), 6.36 (1H, dd, ’ J= 10.5, 15.0Hz); ESI-MS m/z 551 (M+H)+, 573 (M +Na)+. • 化合物8-2 10 b-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 5 (ppm) ： 0.92 (6H, d, J = 7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.24 (3H, s), 1.32-1.72 (9H, m), 1.78 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.44-2.79 (6H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.42-3.50 (1H, m), 4.99 (1H, d, J= 11.0Hz), 5.07 (1H, d, J 15 = 10.0Hz), 5.58 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.70 (1H, dd, J = 8.5, 15.0Hz), 5.75 (1H, dd, J-9.5, 15.0Hz), 6.13 (1H, d, J = Φ 11.OHz), 6.36 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 565 (M+H)+, 587 (M+Na)+. ’ 化合物8-3 20 ESI-MS m/z 601 (M+Na)+. 化合物8-4 iH-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : 5 (ppm) ： 0.95 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.24-1.34 (1H, m), 1.26 (3H, s), 204 1312681 1.34-1.46 (2H, m), 1.47-1.64 (3H, m), 1.66-1.74 (2H, m), I. 74-1.84 (1H, m), 1.81 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J = 3.0, 14.5Hz), 2.48-2.68 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 2.75-2.82 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, m), 5 3.55-3.62 (1H, m), 5.02 (1H, d, J= 10.5Hz), 5.09 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.61 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.73 (1H, dd, J=8.5, 15.0Hz), 5.77 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.16 (1H, d, J- II. 0Hz), 6.39 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 573 (M+Na)+, 549 (M-H)', 585 (M+Cl)'. 10 化合物8-5 W-NMR光譜(CD3〇D, 500MHz) : 5 (ppm) : 0.94 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.15 (3H, d, J-6.5Hz), 1.22-1.33 (1H, m), 1.27 (3H, s), I. 46-1.74 (8H, m), 1.82 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.48-2.68 (4H, 15 m)，2.73 (1H, d, J= 8.0Hz), 2.79 (1H，t, J二 6_0Hz), 3.39 (3H, s), 3.55-3.62 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = II. 0Hz), 5.19 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.63 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.73 (1H, dd, J= 8.5, 15.0Hz), 5.78 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.16 (1H, d, J=11.0Hz), 6.40 (1H, dd, J=11.0, 20 15.0Hz); ESI-MS m/z 573 (M+Na)+, 549 (M-H)', 585 (M+Cl)'. 化合物8-6 b-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : (5 (ppm) : 0.85-0.92 (9H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20 (3H, s), 1.21-1.40 (3H, 205 1312681
m), 1.42-1.54 (2H, m), 1.56-1.68 (3H, m), 1.68-1.76 (1H, m), I. 74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J=8.0, 14.5Hz), 2.40-2.62 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=2.5, 7.5Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.38-3.46 (1H, m), 4.95 (1H, d, J= 11.0Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.54 (1H, dd，J = 9.5, 15.0Hz), 5.66 (1H, dd, J= 8.0, 15.0Hz)，5.71 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J = II. 0Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 565 (M+H)+, 587 (M+Na)+.
[實施例B9] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6, 17-三羥基 -21-甲氧基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基 -8，12, 14-三嫌-11-交醋（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6, 17-trihydroxy-21-methoxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-ll-olide(化合物B9) 化合物9
使用以實施例22所製得之（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基 -3, 6, 17, 21-四羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二 十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（2.3 mg, 4.2#mol)，用和 實施例B8相同的方法進行羥基之曱基化，得到標題化合物 (30/z g)。 206 1312681 i-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : (5 (ppm) : 0.86-0.94 (9H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.22 (3H, s), 1.22-1.74 (7H, m), 1.75 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.46-2.58 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J = 3.5, 14.5Hz), 2.82 (1H, dd, J=2.0, 5.0Hz), 2.91 (1H, 5 dd，J= 2.0，8.0Hz), 3.18 (1H, dt, dd，J = 4.0，10.5Hz), 3.29-3.35 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.16 (1H, d, J=11.0Hz), 5.58-5.74 (3H, m), 6.09 (1H, d, J= 10.5Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); • ESI-MS m/z 589 (M+Na)+, 601 (M+Cl)'. 10 羥基之矽烷基化 [實施例BIO] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣某-3. 21-彆（t-丁 基二甲某矽氣某)-6-鞀某-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環 氣二十三烷基-8> 12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 21-bis(t-butyldimethylsiloxy)-6-hydroxy- 6, 15 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene -11 -olide(化合物B10-U及(8E, 12E, 14EV7-乙醯置U-t-丁 籲 基二甲基矽氣基-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16. 20-五甲某 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物funj 及（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣某-21-(t-丁某二甲篡矽氧辛上丄 2〇 6-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-璟氩二 +二 12, 14-三嬌-11-交酯（化合物B10-3) 207 1312681 化台穩B10
(式中，TBS為t-丁基二甲基矽氧基之略，以下同） 將t- 丁基氣化二甲基矽院之N，N-二甲基甲醯胺（N, N-dimethylformamide) 0.1 mL溶液加入（8e，i2E, 14E)-7-乙 5 酿氧基-3，6，21-三經基-6，1〇，12，16，20-五甲基-18, 19-環 氧一十二烧基_8，12，14-二稀-11-父自旨（1〇 mg, 56 // mol)及咪 唑(4.2 mg, 61# mol)之N, N-二甲基甲醯胺0.4 mL溶液，在 氮氣環境下’室溫中加熱12小時。用乙酸乙酯稀釋反應液 後，以蒸餾水、食鹽水洗淨’再以無水硫酸鎂乾燥，減壓 10 下漠縮。所獲得的殘潰以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100 M m、溶出液；己烧：乙酸乙酷 =3 : 1〜1 : 1)精製，分別獲得上述之化合物B10-l(5.3 mg， 38%)、化合物B10-2(2.4 mg, 40%)、化合物B10-3(1.5 mg, 12%)。 15 化合物10-1 W-NMR光譜(CD3OD，600MHz) : 5 (ppm) : 0.12 (6H， s), 0.13 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 0.90 208 1312681 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (9H, s), 0.96 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.26-1.33 (1H, m), 1.36-1.63 (6H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.77 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J-4.8, 15.0Hz), 2.48-2.64 (3H, m), 2.66 (1H, dd, J 5 =3.0, 8.4Hz), 2.77 (1H, dt, J-2.4, 6.0Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.94 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.07 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.6, 15.0Hz), 5.68 (1H, dd, J = 8.4, 15.0Hz), 5.75 (1H, dd, J=9.6, 15.0Hz), 6.14 (1H, d, J = 10.8Hz), 6.36 (1H, dd, J= 10.8，15.0Hz); ESI-MS m/z 765 10 (M+H)+. 化合物10-2 W-NMR光譜(CD3OD，600MHz) : 5 (ppm) : 0.13 (3H， s)，0.14 (3H，s)，0.93 (3H, d，J=6.8Hz), 0.94 (3H, d，J二 6.8Hz), 0.96 (9H，s)，0.98 (3H, t，J = 7.2Hz)，1.13 (3H, d，J = 15 6.6Hz), 1.20-1.28 (1H, m), 1.34-1.76 (8H, m), 1.77 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J-4.8, 13.8Hz), 2.47-2.65 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 2.77 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.53-3.58 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.07 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.6, 20 15.0Hz), 5.71 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J = 9.6, 15.0Hz), 6.15 (1H，d, J= 10.8Hz), 6.36 (1H, dd, J= 10.8, 15.0Hz); ESI-MS m/z 651 (M+H)+, 673 (M+Na)+. 化合物10-3 W-NMR光譜(CD3OD, 600MHz) : 5 (ppm) : 0.12 (6H, 209 1312681 s), 0.86 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.92 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.23 (3H, s), 1.26-1.74 (9H, m), 1.78 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.44-2.68 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 2.77 (1H, dt, J=2.4, 5 6.0Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 5.08 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.09 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.6, 15.0Hz), 5.68 (1H, dd, J = 8.4, 15.0Hz), 5.74 (1H, dd, J = 9.6, 15.0Hz), 6.13 (1H, d, J =10.8Hz), 6.36 (1H, dd, J= 10.8, 15.0Hz); ESI-MS m/z 651 籲 (M+H)+, 673 (M+Na)+. 10 矽烷基體羥基之修飾 [實施例Bll] (8E. 12E. 14E)-7-乙醯氳基-6. 21-螯（1-乙 氫某乙氣基丁某二甲某矽氳基)-6. 10. 12. 16. 20-五甲 篡-18. 19-環氣二+三烷篡-8. 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-6, 21-bis(l-ethoxyethoxy)-3-(t-butyldimethyl 15 siloxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物Bll)
化合物B1I
(式中，EE為1-乙氧基乙基之略，以下相同） 將對甲苯磺酸吡啶鑕（1.8 mg，7//mol)加到以實施例 20 B10製得之(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3-(t-丁基二曱基矽氧 210 1312681 基)-6, 21-二羥基-6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十 二烧基-8, 12，14-二稀_H_交醋（44 mg, 67 μ mol)、乙基乙烯 基酉曰（98 mg’ 1.35 mmol)之二氣甲烧（methylene chloride)(3mL)溶液中’在室溫攪拌18小時。用乙酸乙酯稀 5釋反應液’並以蒸館水、飽和食鹽水洗淨之後，用無水硫 酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。所獲得之殘渣以矽膠管柱色譜 法（Kanto silica gel 60N spherical，neutral, 40-50 gm;乙酸 乙酯-己烷，1 : 4—1 : 2)精製，獲得標題化合物(35 mg, 66%) 之無色油狀物。 10 ESI-MS m/z 817 (M+Na)+.
[實施例B12] (8E, 12E, 14ΕΊ-3. 21-譬α-丁基二甲基矽 氧基)-6, 7-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十 三烷某-8, 12, 14-三谕-11-夺酯 fSR 12E, 14E)-3, 21-bis (t-butyl-dimethylsiloxy)-6, 7-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 15 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B12) 化合物B 1 .2
將碳酸鈣(48 mg, 0.29 mmol)加到以實施例Bll製得之 (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 21-雙（t-丁基二甲基矽氧 20 基)-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基 211 1312681 -8, 12, 14-三烯-11-交酯（220 mg, 0·29 mmol)之甲醇 15 mL溶 液，在室溫攪拌15小時。加入乙酸(40//L)之後，減壓下濃 縮之。將殘渣溶解於乙酸乙酯，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥之後，減壓下加以 5 濃縮乾燥，獲得標題化合物(0.29 g，95%)之無色非晶體。 ESI-MS m/z 762 (M+K)+.
[實施例B13] (8E，12E, 14E)-3, 21-雙（t-丁某二甲其切 * 氳某)-6,7-碳醯二氧某-6. 10. 12, 16, 20-五甲某-18. φ 二十三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 21-bis 10 (t-butyl-dimethylsiloxy)-6, 7-carbonyldioxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12，14-triene-ll-〇lide (化合物B13) 化合物B13 〇
將以實施例B12製得之(8E，12E，ME)-3, 21-雙(t-丁基 15 二甲基矽氧基)-6, 7-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19_ 環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（15 mg，20 及Ν，Ν’-碳醯二咪唑(20 mg，120 "mol)溶解於四氫夫喃〇 5 mL溶液，在60°C攪拌1小時。加入乙酸(40WL)之後，減壓 下濃縮之。用乙酸乙酯稀釋反應液之後，以飽和食鹽水洗 20 淨’再用無水硫酸鎂乾燥，減壓下加以濃縮乾燥。所獲得 212 1312681 之殘造以石夕膠管柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, neutral，40-100/zm、溶出液；己烷：乙酸乙酯=6: 1)精製， 得到標題化合物（15.4 mg, 86%)之無色油狀物。 [實施例 B14] (8E. 12E，14E)-21-(t-丁 基二甲某矽氣 5 基)-6, 7-碳醯二氣某-3-羥基-6，10，12，16. 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基I 12, 14-三嫦-11-交酯（8E, 12E, 14E)-21-(t-butyldimethylsiloxy)-6, 7-carbonyldioxy-3- hydroxyl-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa -8, 12, 14-triene-ll-〇lide(化合物 B14-1)及（8E. 12E. 14EV6, l〇 7-碳醯二氣基-3, 21-二羥某-6, 10, 12. 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12. 14-三嬌-11-$酯（化合物B14-2)
將 1.0 Μ氟化四 丁基敍(tetrabutylammonium fluoride)之 四氫夫喃溶液(240 // L)加入以實施例B13製得之(8E, 12E， 15 14E)-3, 21-雙(t-丁基二曱基矽氧基)-6, 7-二碳醯二氧基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三 烯-11-交酯（92 mg，12 # mol)的四氫夫喃2_5 mL溶液，在室 溫攪拌20小時。將乙酸（14"L，240//mol)加入反應液，並 用乙酸乙酯稀釋後，以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨，再用無 2〇 水硫酸鎂乾燥，減壓下加以濃縮。所獲得之殘渣以薄層光 譜法(^^尺(^8丨1化&旦616(^254,0.2«1111，展開液；己烧：四 213 1312681 氫呋喃=2 : 3)精製，分別獲得標題化合物B14-l(4.3 mg， 56%)之無色油狀物及化合物B14-2(0.92 mg, 15%)之白色粉 末。 化合物B14-1 5 h-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : δ (ppm) ： 0.08 (6H, m), 0.08 (6H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.86 (3H, d, J = 7.3Hz), 0.91 (3H, d, J-7.3Hz), 0.92 (9H, s), 1.08 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.22-1.58 (10H, m), 1.66 (1H, dt, J = 5.5，14.0Hz)， 1.75 (3H, s), 1.84 (1H, t, J=12.0Hz), 2.07 (1H, dt, J-7.5, 10 8.0 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 9.5, 10.5Hz), 2.42-2.54 (1H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.80 (1H, covered with CD3OH)，4.95 (1H, d, J二 11.0 Hz), 5.65 (1H, dd, J= 8.5, 15.0Hz), 5.77 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J=10.5Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); 15 ESI-MS m/z 657 (M+Na)+. 化合物B14-2 W-NMR光譜(CD3OD, 500MHz) : δ (ppm) : 0.90 (3H， d, J = 7.0Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.06-1.21 (1H, m), 1.21-1.51 (8H, m), 20 1.64 (1H, dt, J=13.5, 5.5Hz), 1.75 (3H, s), 1.85 (1H, t, J = 11.0Hz), 2.07 (1H, dt, J = 7.5, 13.0Hz), 2.30 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 2.42-2.54 (1H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.80 (1H, d, J=8.5Hz), 4.95 (1H, d, J = 11.0Hz), 5.67 (1H, d, J=8.5Hz), 5.68 (1H, dd, J = 9.0, 214 1312681 15.0Hz), 5.76 (1H, dd, J = 9.0, 15.0Hz), 6.10 (1H, d, J = 11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 543 (M+Na)+.
[實施例B15] (8E, 12E, 14EV3, 21-蝥（t-丁基二甲基矽 5 氣某)-6. 7-二甲氣基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二 + 三烷某-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 21-bis (t-butyl-dimethylsiloxy)-6, 7-dimethoxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide (化合物B15-1)及（8E, 12E, 14E)-21-(t-丁某二甲基）矽氣基 10 -3-羥某-6. 7-二甲氣基-6, 10, 12. 16, 20-五甲基-18, 19-環氣 二十三烷某-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（化合物B15-2) Λ合物BI δ — 1 化合物Β15 — 2
將在實施例Β12製得之(8Ε, 12Ε，14Ε)-3, 21-雙(t-丁基 二曱基矽氧基)-6, 7-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-15 環氧二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（20 mg, 28 # mol)，用和實施例B8同樣的方法實施羥基之甲基化以後， 再用和實施例B14同樣的方法實施脫保護，分別獲得標題化 合物B15-l(8.4 mg, 40%)、化合物B15-2(8_6 mg, 42%)之無色 油狀物。 20 化合物B15-1 h-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : 5 (ppm) : 0.08 (6H， 215 1312681 m), 0.08 (6H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.87 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.92 (9H, s), 0.94 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.24-1.62 (12H, m), 1.29 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.44-2.68 (5H, m), 2.73 (1H, dt, J = 2.0, 6.0Hz), 3.23 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.71-3.76 (1H, m), 5 4.78-4.82 (1H, covered with CD3OH), 5.07 (1H, d, J=10.5
Hz), 5.45 (1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 5.58 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz)，5.64 (1H, dd，J= 8.5, 15.0Hz)，6.09 (1H, d, J = 11.0Hz), 6.33 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz). # 化合物B15-2 10 !H-NMR Spectrum (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm) ： 0.91 (3H, t, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.09 (3H, d, J-7.0Hz), 1.11-1.26 (1H, m), 1.26-1.68 (8H, m), 1.29 (3H, s), 1.76, (3H, s), 2.44-2.56 (3H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.73 (1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.23 (3H, s), 15 3.27 (3H, s), 3.48-3.55 (1H, m), 3.76-3.84 (1H covered with CD3OH), 5.07 (1H, d, J=11.0Hz), 5.45 (1H, dd, J=10.0, ® 15.0Hz), 5.59 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.67 (1H, dd, J= 8.5, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J=11.0Hz), 6.33 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 545 (M+Na)+. 20 羥基之磺醯化 [實施例B16] (8E, 12E. 14E)-7-乙醯氣某-3. 6-二羥基 -21-甲碏醯氣基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-璟氫二+三 烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-21-methanesulfonyloxy-6, 10, 12, 16, 20-penta 216 1312681 methyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-11 -olide(化合物 B16-1)及（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-6-辨某-3. 21-二甲磺醯 氣基-6, 10, 12. 16. 20-五甲某-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三嫌-11-交醋(8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-6-hydroxy-3, 5 21 -dimethanesulfonyloxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-l 8, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene- 11 -olide(化合物 B16-2)
將（8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 10 酯（56.3 mg，104·9 β mol)之二氣曱烷（1.0 mL)溶液予以冰 冷，加入二甲胺基η比咬(dimethyl- aminopyridine; 39.6 mg, 324.1 // mol)。搜拌約30分鐘後，加入甲績醯氯（mesyl chloride; 12.5//L，161.5//mol)並昇溫至室溫。擾拌3小時 後，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋，再用精製水(2 mL)2次及飽和 15 食鹽水(2 mL)洗淨。將所取得之有機層以無水硫酸鈉乾 燥，過濾後濃縮，所獲得之粗產物再以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F；254, 0.5 mm,展開液；乙酸乙酯）精製，分別製 得標題化合物B16-2(22.1 mg, 31.9 # mol，30.4%)，及化合物 B16-l(22.5 mg，36.6//mol，34.9%)之無色油狀物。 20 化合物B16-1 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0·87 (1H，d， 217 1312681 J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.96 (3H, d, J-7.0Hz), 1.07 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.18 (3H, s), 1.33-1.40 (2H, m), 1.51-1.71 (5H, m), 1.52-1.89 (2H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.43-2.60 (2H, m), 2.51 (1H, d, J = 4.0Hz), 2.67 5 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 2.78 (1H, dt, J=2.0, 6.0 Hz), 3.08 (3H, s), 3.74-3.81 (1H, m), 4.68 (1H, dt, J = 4.0, 7.0 Hz), 5.02 (1H, d, J= 11.0Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.0Hz), 5.56 (1H, dd, J =10.0, 15.0Hz), 5.65 (1H, dd, J = 9.0, 16.0Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10 11.0, 15.0Hz) ； FAB-MS m/z 637 (M+Na)+. 化合物B16-2 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 6 ppm : 0.88 (1H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J= 8.0Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.08 (3H, d, J-7.0Hz), 1.19 (3H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 15 1.70-1.89 (5H, m), 1.75 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.06 (3H, s), 2.42-2.52 (1H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 2.78 (1H，dt, J = 2.0, 6.0 Hz), 2.83 (1H，dd, J二4.0, 15.0Hz), 3.08 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.67 (1H, dt, J = 4.0, 7.0Hz), 4.68-4.75 (1H, m), 5.02 (1H, d, J= 11.0Hz), 5.03 (1H, d, J = 20 10.0Hz), 5.58 (1H, dd, J- 10.0, 15.0Hz), 5.67 (1H, dd, J= 8.0, 16.0Hz), 5.71 (1H, dd, J= 10.0，15.0Hz), 6.10 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.33 (1H, dd, J=10.0, 15.0Hz) ； FAB-MS m/z 715 (M+Na)+.
[實施例B17] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣某-3. 6-二羥基 218 1312681 -21-(甲茉-4-碏醯氩基V6. 10, 12, 16. 20-五甲某-18, 19-環氣 二 + 三烷某-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-21 -(toluene-4-sulfonyloxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-5 triene-11 -olide(化合物 B17) 化合物B17
將（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（52_3 mg, 97_4/zmol)之二氣曱烷（1.0 mL)溶液予以冰 10 冷，加入二甲胺基0比°定(37.4 mg, 306.1 //mol)。授拌約30分 鐘後’加入甲磺醯氣(28.6 mg, 150.0//mol)並昇溫至室溫。 攪拌4小時後，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋，再用精製水(2 mL)2 次及飽和食鹽水(2 mL)洗淨。將所取得之有機層以無水硫 酸納乾燥’過濾後濃縮。粗產物以中壓管柱（甲苯：丙酮= 15 1〇 : 1，MERCK Lobar, LiChroprepSi60, lmL/min)及薄層色 譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm,展開液；乙酸乙 S旨）精製’製传標題化合物（8·8 mg, 12.7//rnol，13 0%)之無 色油狀物。 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 〇 8〇 (3H t 2〇 J= 7.0Hz), 0.83 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.85 (3H, d, J=7 0Hz) 1.04 (3H, d, J= 7.0Hz), 1.18 (3H, s), 1.20-1.40 (4H, m), 1-50-1-72 (5H, m), 1.72 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.06 (3H s) 2 25 219 1312681
(1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 2.35-2.45 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.52 (2H, d, J= 3.0Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.66 (1H, dt, J = 2.0, 6.0Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 4.64 (1H, dt, J = 4.0, 6.0Hz), 5.02 (1H, d, J=8.0Hz), 5.04 (1H, d, J = 7.0Hz), 5.555 (1H, dd, J = 5 8.0, 15.0Hz), 5.558 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.69 (1H, dd, J =10.0, 15.0Hz), 6.05 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.28 (1H, dd, J = 11.0, 15.0Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0Hz) ； FAB-MS m/z 713 (M+Na)+. 鹵化 10 [實施例B18] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-21-氤-3. 6-二 羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氣二十三烷某-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-21-fluoro-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19- epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物 B18-1)及（8E, 15 12E, 14EK7-乙醯氣某-21-氟-3-羥某-6-亞甲基-10.16. 20-四曱基-18, 19-環氫二十三烷基-8，12, 14-三烯夺酯 (8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-21-fluoro-3-hydroxy-6-methylene-10, 12, 16, 20-tetramethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物B18-2)及(8E. 12E, 14EV7-乙醯氪其 20 21-二羥基-6, 10. 12, 16, 20-五甲基-18, 19-瓖氣二+三烷某 -8, 12, 14-三嬌-11-交酯輿（8E. 12E，14EK7-乙醯版篡-20-翁. -3, 6-二羥某-6. 10, 12. 16, 20-五甲基-18, 19-環氪二+ t忮 基-8，12，14-三媾-11-交酯（化合物 B18-3)及（8E, 12E， 14EV7-乙醯氣某-6· 21-二氟-3-羥某-6, 10, 12, 16· 20-;甲 220 1312681 基-18，19-環氣二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯與(化合 物B18-4)及(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氳某-6, 20-二氟-3-羥基-6, 10, 12, 16. 20-五甲基-18. 19-璟氪二十三烷某-8, 12, 14-三 烯-11-交酯（化合物B18-5)
將(8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二甲基甲矽烷氧 基-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三 烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（48.3 mg，74.mol)之二氣甲
10 烷(0.5 mL)溶液冷卻至-35°C，加入DAST(15_0"L, 113.5// mol)。30分鐘後再加入DAST(10.0//L, 75.7/zmol)，攪拌 15 分鐘。以二氣甲烷(4 mL)稀釋反應混合液，加入飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 mL)並昇溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液（1 mL)及德和食鹽水(1 mL)洗淨該有機層。將所取得之有機層 15 以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，所獲得之粗產物再以薄 層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 〇·5 mm，展開液；己 烷：乙酸乙酯=4: 1)精製，得到混化合物9.4mg&7 2mg。 221 1312681 將其等分別以下列條件處理。所獲得之9 4 mg溶解於四氫 咬鳴(0.1 mL)，再加入精製水(〇 2 mL)及乙酸(0.3 mL)。攪 拌一整夜後’用乙酸乙酯（2〇 mL)稀釋，並以飽和碳酸氫鈉 水溶液(2mL)、精製水(2mL)及飽和食鹽水(2mL)洗淨。所 5獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。得到的粗 產物以preparative HPLC(SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mmI.D.x250 mm，乙腈：水=60 : 4〇 4 〇mL/min)精製，分 別獲传化合物B 18-2(0.91 mg, 1.8//mol，2.4% (2 steps))、化 合物Β18-4(2·34 mg, 4.3/zmol，5.8% (2 steps))及化合物 10 B18-5(1.33 mg，2.5//mol，3.4% (2steps))之無色油狀物。 另’將得到的7.2 mg溶解於四氫呋喃(o.i mL)，再加入精製 水(0.1 mL)及乙酸(〇.3 mL)。攪拌一整夜後，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋，並以精製水(2 mL)2次，及飽飽和食鹽水(2 mL) 洗淨。所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。 15 得到的粗產物以 preparative HPLC(SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mml.D. x 250 mm，乙腈：水=50 ·_ 50, 4.0 mL/min) 精製，分別獲得化合物B18-l(l.20 mg, 2.2# mol, 3.0% (2 steps))及混合物化合物 B18-3(l.37 mg, 2.5 // mol, 3.4% (2steps))之無色油狀物。 20 化合物B18-1 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 0.87 (1H，d， J = 7Hz), 0.94 (3H, t, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.31-1.79 (9H, m), 1.73 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.05 (3H, s), 2.41-2.61 (2H, m), 2.51 (1H, d, J = 4Hz), 222 1312681 2.66-2.72 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.31 (1H, ddd, J = 4, 8, 48Hz), 5.03 (1H, d, J=llHz), 5.04 (1H, d, J=10Hz), 5.56 (1H, dd, J-10, 15Hz), 5.64 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.08 (1H, d, J- 11Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11, 5 15Hz) ； FAB-MS m/z 561 (M+Na)+. 化合物B18-2 W-NMR光譜（CD3OD, 400MHz) : (5 ppm ： 0.73-0.96 (8.OH, m), 1.05-1.10 (3.3H, m), 1.15-1.70 (13H, m), 1.72-1.75 (3.3H, m), 2.03-2.07 (3.1H, m), 2.43-2.91 (5.1H, 10 m), 3.48-3.53 (0.2H, m), 3.73-3.80 (l.OH, m), 5.00-5.08 (1.7H, m), 5.36-5.76 (3.3H, m), 6.08-6.12 (l.OH, m), 6.28-6.38 (l.OH, m) ； FAB-MS m/z 539 (M+H)+. 化合物B18-3 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz): 5 ppm :0.86 (lH，d, 15 J = 7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz), 0.97 (3H, t, J=8Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.30-1.77 (7H, m), 1.72 (3H, d, J=l.lHz), 2.01 (3H, s), 2.14 (1H, dd, J= 11, 13Hz), 2.31-2.38 (1H, m), 2.42-2.59 (3H, m), 2.66-2.72 (3H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.31 (1H, ddd, J = 4, 9, 48Hz), 4.93 (1H, d, J=llHz), 5.03 20 (1H, s), 5.17 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9Hz), 5.41-5.52 (2H, m), 5.64 (1H，dd, J= 8, 15Hz), 6.07 (1H，d, J=llHz), 6.31 (1H, dd, J= 10, 15Hz) ; FAB-MS m/z 543 (M+Na)+. 化合物B18-4 h-NMR光譜(CD3OD, 400MHz): 5 ppm :0.88 (lH，d， 223 1312681 J = 7Hz), 0.94 (3H, d, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J=8Hz), 1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (3H, d, J=22Hz), 1.21-1.85 (9H, m), 1.73 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.41-2.63 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 4Hz), 2.67-2.72 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 4.31 5 (1H, ddd, J = 4, 9, 48Hz), 5.03 (1H, d, J=llHz), 5.36-5.50 (2H, m), 5.65 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.72 (1H, dd, J= 10, 14Hz), 6.09 (1H, d, J= 12Hz), 6.31 (1H, dd, J二 11，15Hz); FAB-MS m/z 563 (M+Na)+. 化合物B18-5 10 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.87 (1H，d， J = 7Hz), 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (3H, d, J = 7Hz), 1.20 (3H, d, J=22Hz), 1.37-1.70 (9H, m), 1.44 (3H, d, J=22Hz), 1.73 (3H, d, J = 0.7Hz), 1.74-1.85 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 2.49 (2H, d, J = 4Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 15 2.83 (1H, dd, J = 2, 16Hz), 2.89 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 3.72-3.80 (1H, m), 5.03 (1H, d, J= 11Hz), 5.36-5.50 (2H, m), 5.66 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J=10, 14Hz), 6.10 (1H, d, J= 11Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 563 (M+Na)+. 20 [實施例B19] (8E, 12E. 14E)-7-乙醯氳某-21-氤-6. 10. 12, 16, 20-五甲某-3, 6, 18. 19-二環氣二 +三烷某-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-21-fluoro-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-3, 6, 18, 19-diepoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物B19-1)及（8E, 12E, 14E) -7-乙醯氫 224 1312681 基-2_Q-l-_6, 10, 12, 16, 20-五甲其-3, 6, 18, 19-二環氣二十 X烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（化合物619-2)及（8E, 12E, _HE，21E)-7-乙醯氧基-6, 10· 1? 20-五甲某-3. 6, 18, 19- 二環氧二十三烷基-8, 12, 14· 21-四烯-11-交酯（8E, 12E, 14E, 21E)-7-acetoxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-3, 6, 18, 19-diepoxytricosa-8, 12, 14, 21- tetraene-1 l-olide(化合物 B19-3)
化合_|8 1 S »…3
10 將（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基_8, 12, 14_三烯“^交 酯（10.2 mg，19.0# mol)溶解於二氯甲烧(〇 3瓜乙），冷卻至-30 °C 後滴入DAST(15//L，113.5//mol)。攪拌30 分鐘後，以二 氯甲烧(4 mL)稀釋’並以5%飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽 15和食鹽水洗淨。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥濃 縮。所獲得之粗產物以preparative HPLC (SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mml.D. x250 mm,乙腈：水=60: 40, 4.0 mL/min)精製，分別獲得標題化合物B19-l(2.0 mg，3.6μ mol, 225 1312681 19.1%)、化合物Β19-2(1·1 mg, 1.9/imol, 10.3%)及化合物 B 19-3(0.9 mg, 1.7 // mol, 9.1%)之無色油狀物。 化合物B19-1 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm ·· 0.91 (3H, d,
5 J = 7Hz), 0.95 (3H, d, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.13 (3H, s), 1.38-1.79 (7H, m), 1.75 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J-3, 13Hz), 2.31-2.52 (3H, m), 2.56 (1H, dd, J-3, 13Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 4.31 (1H, ddt, J = 4, 8, 48Hz), 4.43-4.48 (1H, m), 4.91 10 (1H, d, J=llHz), 5.16 (1H, d, J=8Hz), 5.50 (1H, dd, J=8, 16Hz), 5.22 (1H, dd, J = 9, 16Hz), 5.64 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.05 (1H, d, J= 11Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 520 (M)'. 化合物B19-2 15 iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : <5 ppm : 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.08 (3H, d, J = 7Hz), 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 20Hz), 1.36-1.77 (8H, m), 1.75 (3H, d, J= 1Hz), 2.06 (3H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 4, 13Hz), 2.31-2.51 (3H, m), 2.56 (1H, dd, J = 3, 13Hz), 2.83 20 (1H, dd, J = 2, 16Hz), 2.899 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 4.42-4.49 (1H, m), 4.91 (1H, d, J=10Hz), 5.16 (1H, d, J=8Hz), 5.22 (1H, dd, J= 8, 16Hz), 5.50 (1H, dd, J= 8, 16Hz), 5.65 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.06 (1H, d, J=llHz), 6.33 (1H, dd, J=ll, 15Hz) ； FAB-MS m/z 520 (Ml)'. 226 1312681 化合物B19-3 h-NMR光譜(CD3OD，400MHz): (5 ppm:0.91(31H,d， J = 7Hz), 0.97 (3H, d, J-7Hz), 1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.13 (3H, s), 1.42 (1H, ddd, J=6, 9, 14Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 5 1.65 (3H, d, J=6Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 1.75 (3H, d, J = 0.7Hz), 1.93-2.00 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 4, 13Hz), 2.32-2.49 (3H, m), 2.55 (1H, dd, J =2, 7Hz), 2.56 (1H, dd, J=3, 13Hz), 2.73 (1H, dt, J = 2, • 6Hz), 4.46 (1H, ddt, J=3, 3, 9), 4.91 (1H, d, J=llHz), 5.16 10 (1H, d, J=8Hz), 5.22 (1H, dd, J9, 16Hz), 5.35 (1H, ddq, J = 2, 7, 15Hz), 5.49 (1H, ddq, J = 0.7, 6, 15Hz), 5.50 (1H, dd, J =8, 15Hz), 5.63 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.06 (1H, d, J= 11Hz), 6.31 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 500 (M)'. 羥基之醯化 15 [實施例B20] (8E, 12E, 14E)-3, 7. 21-三乙醯氣基-6-羥 基-6, 10, 12. 16. 20-五甲某-18. 19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 籲 14-三嫌-11-交自旨（8E, 12E, 14E)-3, 7, 21-triacetoxy-6- hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-tHene-11-o1ideMb$*B20-l)&(8E.l2E.l4E)-7,2l-20 二乙醯氫某-3. 6-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-左甲某-18. 19-環 氣二+三烷某-8. 12, 14-三烯-11-交酯（化会物B20-2)及（8E. 12E, 14E)-3. 6. 7. 21-四乙醯氣基-6, 10. 12. 16, 20-五甲某 -18，19-璜氯二屮三烷基-8, 12，14-三嬌-11-空酯（化合物 B20-3) 227 1312681
化含物B 2 〇 3
QAc
將（8Ε, 12Ε, 14Ε)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, # 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（11.0 mg，20.5//mol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)，冷卻至-20 5 °C後加入三乙胺（15.0//L，107.6/z mol)及二曱胺基〇比°定（1.1 mg, 9.0//mol)，授拌30分鐘後，加入醋酸酐（1.0//L, 10.6 //mol)。攪拌30分鐘後再追加醋酸酐（1.0//L，10.6/zmol)， 再過1小時後又追加醋酸酐(0_5#L，5.3//mol)。持續30分鐘 後又再追加醋酸酐(0.5/zL, 5.3//mol)，攪拌1.5小時後，加 10 入甲醇（lmL)並加以濃縮。所獲得之粗產物以薄層色譜法 • (MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm,展開液；己烷：乙酸乙 酯=1 : 4)精製，分別得到標題化合物B20-l(4.5 mg, 7.3// mol, 35.4%)、化合物B20-2(7.2 mg, 12.4//mol, 60.7%)，及 化合物620-3(0.4 11^，0.6//111〇1，2.9%)之無色油狀物。 15 化合物B20-1 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.86 (3H，d， J=7Hz), 0.88 (3H, d, J=6Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, s), 1.35-1.73 (9H, m), 1.74 (3H, d, 228 1312681 J=l.lHz), 2.039 (3H, s), 2.044 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 2.54 (1H，dd, J = 2, 8Hz)，2.65 (1H，dd，J 二 4, 15Hz), 2.71 (1H，dt，J = 2, 6 Hz)， 4.80-4.93 (2H, m), 4.97 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J = 5 10Hz), 5.57 (1H, dd, J- 10, 15Hz), 5.65 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 10Hz), 6.3 (1H, dd, J = 11, 14Hz) ； FAB-MS m/z 621 (M+H)+. • 化合物B20-2 # W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 ppm : 0.86 (3H，t, 10 J-7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d，J=7Hz)，1.39-1.48 (2H，m)，1.53 (3H, s), 1.54-1.71 (3H, m), 1.74-1.88 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.34 (1H, dt, J = 4, 13Hz), 2.39-2.52 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 2.56-2.67 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 4Hz), 15 2.71 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 4.83-4.93 (2H, m), 4.98 (1H, d, J = 11Hz), 5.11 (1H, d, J=10Hz), 5.63 (1H, dd, J=10, 15Hz), 籲 5.65 (1H, dd, J-8, 15Hz), 5.76 (1H, dd, J=10, 15Hz), 6.10 (1H, d, J= 11Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10, 15Hz) ； FAB-MS m/z 663 (M+H)+. 20 代醇之醢化 [實施例B21] (8E, 12E, 14E)-7, 19-二乙醯氫某-18-氦-3, 6, 21-三羥某-6, 10. 12. 16, 20-五甲某二 + 三烷某-8, 12, 14-三嫌-11-交 5旨（8E, 12E, 14E)-7, 19- diacetoxy-18-chloro-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyltricosa-8, 12, 229
1312681 14-triene-ll-olide(化合物B21-1)及(8E> 12E，14EV7. 21-二 乙醯氣某-18-氦-3, 6, 19-三羥基-6. 10, 12, 16, 20-五甲基二 十三烷某-8. 12. 14-三媾-11-交酯（化合物B21-2)及（8E. 12R 14EV3. 7. 19-三乙醯氣基-18-氣-6, 21-二羥某-6, 10. 12 迎-五甲基二+三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（化合物 及（8E，12E, 14EV7, 19, 21-三乙醯 1 篡-18-氣-3. 6-二铋其 / 10, 12, 16, 20-五甲基二十三烷基-8. 12, 14-三烯-ll-交 合物B21-4)及（8E, 12E, 14E)-3, 7. 19, 21-四乙醯氣某 二6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基二 + 三烷基-8. 12. 14-二、呼 -11-交酯與（化合物B21-5)及(8E. 12E. 14E)-3. 7. 71-- 7, 酿氣基-18-氣-6, 19-二經基-6，10. 12，16，20-五甲基十二 烧基-8，12, 14-三嫌-11-交S旨（化合物B21-6) 化合翁B 2:1…1 化合物B 2 1 — 2 I匕合物B 2 1 — 6
ft含餐！B 2 1 - 將（8E，12E，14E)-7-乙酿氧基-l8-氣-3，6，19,21-四經基 -6, 10, 12, 16, 20-五甲基二十三燒基_8, 12, 14-三稀-ΐι_交醋 (24.3 mg, 42.5//mol)之二氣甲烷(〇·5 mL)溶液冷卻至_2〇 230 1312681 C ’加入二甲胺基〇比咬(2.4 mg, 19.6//mol)及三乙胺(48/z L, 344μιηο1)。攪拌約5分鐘後，滴入醋酸酐(6/zL, 63.6/z mol) ’在同溫下攪拌約1小時。將曱醇(1 mL)加入該反應液， 昇溫至室溫後加以濃縮。得到的粗產物以preparative HPLC 5 (SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mml.D· x250 mm,乙腈： 水=50 : 50, 4.0 mL/min)精製，分別獲得標題化合物 B21-l(5.8 mg, 9.4/zmol, 22.1%)、化合物B21-2(2.6 mg，4.2 # mol, 9.8%)、化合物Β21-3(2·3 mg, 3·5 μ mol, 8.3%)、化合 ® 物B21-4(3.7 mg, 5.7//mol, 13·3%)、化合物B21-6(1.0 mg, 10 1.5//mol, 3.5%)及化合物B21-5(l.6 mg, 2.2 # mol, 5.2%)之 無色油狀物。 化合物B21-1 ^-NMR光譜(CD3OD，400MHz): 5 ppm :0.88 (3H，d， J=7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J=8Hz), 1.05 15 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.32-1.41 (3H, m), 1.48-1.70 (5H, m), 1.74 (3H, d, J-0.7Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 2.05 (3H, ® s), 2.10 (3H, s), 2.52 (2H, d, J=3Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 3.45 (1H, ddd, J=2, 5, 8Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 4.30 (1H, dt, J = 3, 11Hz), 5.037 (1H, d, J= 10Hz), 5.039 (1H, d, J= 11Hz), 20 5.24 (1H, dd, J=3, 9Hz), 5.56 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8, 15Hz), 6.08 (1H, d, J=llHz), 6.29 (1H, dd, J二 10，15Hz) ; FAB-MS m/z 637 (M+Na)+. 化合物B21-2 231 1312681 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.87 (3H，d， J = 7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.93 (3H, d, J = 7Hz), 1.04 (3H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, s), 1.29-1.40 (2H, m), 1.47-1.74 (5H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.79-1.89 (2H, m), 2.02 (3H, 5 s), 2.05 (3H, s), 2.51 (2H, d, J = 4Hz), 2.51-2.61 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 4, 8Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 4.20 (1H, ddd, J =3, 4, 11Hz), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.23 (1H, ddd, J = 2, 6, 8Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), φ 5.74 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.07 (1H, d, J=llHz), 6.29 (1H, 10 dd, J = 11，15Hz) ; FAB-MS m/z 637 (M+Na)+. 化合物B21-3 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): 5 ppm: 0.886 (3H，d， J = 7Hz)，0.889 (3H，d, J = 7Hz)，0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.05 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, s), 1.32-1.73 (7H, m), 1.74 (3H, d, 15 J- 1.1Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.52-2.68 (4H, m), 3.45 (1H, ddd, J = 2, 5, 10Hz), • 4.30 (1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J=10Hz), 5.24 (1H, dd, J=3, 9Hz), 5.57 (1H, dd, J=10, ' 15Hz), 5.71 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.72 (1H, dd, J=8, 15Hz),
20 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.29 (1H, dd, J= 10, 14Hz) ； FAB-MS m/z 657 (M+H)+. 化合物B21-4 iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.87 (3H, t， J=8Hz)，0.88 (3H，d，J = 7Hz)，0.99 (3H, d, J = 7Hz)，1.04 232 1312681 (3H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, s), 1.27-1.40 (2H, m), 1.46-1.70 (5H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.7Hz), 1.74-1.82 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.045 (3H, s), 2.052 (3H, s), 2.09-2.18 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 4.32 (1H, 5 dt, J = 4, 11Hz), 4.85-4.92 (1H, m), 5.04 (2H, d, J= 10Hz), 5.09 (1H, dd, J = 4, 9Hz)，5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 6.08 (1H, d, J=llHz), 6.29 (1H, dd, J=ll, 15Hz) ； FAB-MS m/z 679 (M+H)+. 10 化合物B21-6 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : δ ppm : 0_87 (3H, t, J=8Hz), 0.881 (3H, d, J = 7Hz), 0.93 (3H, d, J = 7Hz), 1.04 (3H, d, J = 7Hz), 1.17 (3H, s), 1.32-1.73 (7H, m), 1.73 (3H, d, J = 0.7Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 15 (3H, s), 2.52-2.68 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 4Hz), 4.19 (1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J=10Hz), . 5.23 (1H, ddd, J=2, 6, 14Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7, 15Hz), 6.08 (1H, d, J= 10Hz), 6.29 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 20 679 (M+H)+. 化合物B21-5 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.86 (3H，t, J = 7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 0.99 (3H, d, J = 7Hz), 1.04 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, s), 1.32-1.70 (7H, m), 1.74 (3H, s), 233 1312681 1.75-1.82 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.037 (3H, s), 2.045 (3H, s), 2.054 (3H, s), 2.102-2.16 (1H, m), 2.50-2.68 (4H, m), 4.32 (1H, dt, J=3, 11Hz), 4.98 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J = 10Hz), 5.09 (1H, dd, J = 4, 9Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.711 (1H, dd, J-10, 15Hz), 5.713 (1H, dd, J=8, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.29 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 699 (M+H)+.
[實施例B22] (8E, 12E, 14E)-7, 18, 21-三乙醯氣基-19-氮-3, 6-二羥某-6. 10, 12, 16, 20-五曱某二十三烷某-8, 12, 14-三烯-11-交 S旨（8E, 12E, 14E)-7, 18, 21-triacetoxy -19-chloro-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B22-1)及（8E, 12E, 14E)-3. 7, 18, 21-四乙醯氳某-19-氪-6-羥某-6. 10, 12. 16, 20-五甲基二十三烷某-8，12，14-三烯-11-交酯（化合物 B22-2)
化合 將（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-19-氣-3, 6, 18, 21-四羥基 -6, 10, I2, 16, 20-五甲基二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯 (20_2 mg, 35.3# mol)之二氣甲烷(0.5 mL)溶液冷卻至-20 °C，加入二甲胺基吡啶（1.5 mg, 12.3/z mol)及三乙胺(40// L，289"mo1)。攪拌約5分鐘後，滴入醋酸酐(5/zL, 52.9// mol) ’在同溫下攪拌約1小時，再滴入醋酸酐(5/zL, 52.9/z 234 1312681 mol)，並在同溫下攪拌約1小時。將甲醇（1 mL)加入該反應 液’昇溫至室溫後加以濃縮。得到的粗產物以preparative HPLC(SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mml.D. x250 mm, 乙腈：水=50 : 50, 4.0 mL/min)精製，分別獲得標題化合物 5 B22-l(5.62 mg，8.55/zmol，24.2%)及化合物B22-2(3.17 mg, 4.82#111〇1，13.7%)之無色油狀物。 化合物B22-1 iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.86 (3H，t, • J = 7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 1.03 (3H, d, J = 7Hz), 1.06 10 (3H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.51-1.70 (5H, m), 1.73 (3H, d, J- 1.1Hz), 1.76-1.86 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25-2.36 (1H, m), 2.48-2.61 (3H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 6 Hz), 4.79-4.86 (1H, m), 4.96-5.02 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10Hz), 5.05 (1H, 15 d, J=llHz), 5.56 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.57 (1H, dd, J-9, 15), 5.69 (1H, dd, J- 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.23 ® (1H，dd, J = 11，15Hz) ; FAB-MS m/z 679 (M+Na)+· 化合物B22-2 • W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 0.86 (3H，t， 20 J = 7Hz)，0.930 (3H, d，J = 7Hz)，1·03 (3H，d, J 二 7Hz), 1-06 (3H, d, J = 7Hz), 1.17 (3H, s), 1.34-1.71 (7H, m), 1.72 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.79-1.87 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.037 (3H, s), 2.040 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.26-2.35 (1H, m), 2.53-2.68 (3H, m), 4.06 (1H, t, J = 6 Hz), 4.95-5.02 (2H, m), 235 1312681 4.96-5.03 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J = 10Hz), 5.566 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.572 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J=10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J=llHz), 6.22 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 699 (M+H)+. 5 [實施例B23] (8E, 12E, 14E1-7. 18. 21-三乙醯氣基-19- 溴-3, 6-二羥某-6. 10, 12, 16, 20-五甲基二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-7, 18, 21-triacetoxy- 19- bromo-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B23-1)及（8E, 12E, 10 14E)-3, 7. 18, 21-四乙醯氣基-19-溴-6-羥基-6, 10, 12，16, 20- 五曱基二+三烷基_8. 12, Η—三烯_n_交酯（化合物 B23-2)
將（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-19-溴-3, 6, 18, 21-四羥基 15 _6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基二十三烷基_8, 12, 14-三烯-11-交酯 (17·0 mg，27-5/zm〇i)之二氣甲烷(〇 4 mL)溶液冷卻至-20 °C ’加入二曱胺基吡啶（1 8 mg，i4.7#mol)及三乙胺（30# L，216//mol)。攪拌約5分鐘後，滴入醋酸酐(5//L, 52 mol) ’在同溫下攪拌約1小時，再滴入醋酸酐(3"L，31.7/z 20 m〇1) ’並在同溫下攪拌約1小時。將甲醇（1 mL)加入該反應 液’昇溫至室溫後加以濃縮。得到的粗產物以preparative 236 1312681 HPLC(SHISHEIDO Capcell pak C18, 10 mml.D. x250 mm, 乙腈：水二50 : 50—60 : 40,4.0 mL/min)精製，分別獲得標 題化合物Β23-1(5·90 mg, 8.41/zmol, 30.6%)及化合物B23-2 (3.91 mg, 5.26 /z mol, 19.1%)之無色油狀物。 5 化合物B23-1 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 ppm : 0.86 (3H, t, J-8Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 1.05 (3H, d, J = 7Hz), 1.06 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.30-1.41 (2H, m), 1.53-1.78 (4H, m), 1.73 (3H, d，J = 0.7Hz), 1.89-1.90 (1H, m), 10 1.93-2.02 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.50-2.62 (3H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.16 (1H, t, J = 6Hz), 4.80-4.85 (1H, m), 4.94 (1H, ddd, 2, 6, 10Hz), 5.04 (1H, d, J=10Hz), 5.05 (1H, d, J=llHz), 5.56 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.58 (1H, dd, J=8, 15), 5.69 (1H, dd, 15 J=10, 15Hz), 6.09 (1H，d, J=llHz), 6.23 (1H, dd，J=ll, 15Hz) ； FAB-MS m/z 723 (M+Na)+. 化合物B23-2 i-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : <5 ppm : 0.86 (3H，t， J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 1.05 (3H, d, J = 7Hz), 1.06 20 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, s), 1.35-1.77 (7H, m), 1.73 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.038 (3H, s), 2.043 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25-2.36 (1H, m), 2.54-2.68 (3H, m), 4.16 (1H, t, J = 6 Hz), 4.79-4.85 (2H, m), 4.94 (1H, ddd, J=2, 6, 10), 4.99 (1H, d, J= 11Hz), 5.02 (1H, 237 1312681 d，J= 10Hz)，5.58 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 5.57 (1H，dd, J= 10, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J-10, 15Hz), 6.10 (1H, d, J=llHz), 6.23 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 743 (M+H)+. 3、21位羥基之選擇性醯化修飾 5 『實施例B241 (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣基-3-乙氣某乙醯 氳某-6, 21-二羥某-6. 10, 12. 16. 20-五甲某-18, 19-環氣二十 三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-夺酯（8E. 12E, 14E)-7-acetoxy-3-ethoxyacetoxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl -18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene- ll-olide(化合物B24) 化合物B 2 4 OAq
(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基_3-t-丁基二甲基甲矽烷氧基 -6, 21-雙（1-乙氧基乙氧基)-6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烧基-8, 12, 14-三烯-11-交酯
15 將乙基乙烯基醚(485 mg，6.7 mmol)及對甲苯磺酸吡啶 鑕(28 mg，0.11 mmol)在室溫下加入(8E，12E, 14E)-7-乙醯 氧基-3-t-丁基二甲基曱矽烷氧基_6, 21_二羥基_6, 1〇, i2, & 20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基_8，12, 14_三烯•交酯 (146 mg, 0.22 mmol)之二氣甲烷溶液$ mL中。在室溫攪拌該 238 1312681 混合物18小時。用乙酸乙酯稀釋該反應液後，以飽和食鹽 水洗淨後’用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下將其濃縮。得到 的粗產物以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral，40-100# m，溶出液；己烧：乙酸乙酯=7〇: 3〇)精 5製’獲得標題化合物（112 mg, 63%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 817 (M+Na)+. (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-6，21-雙（1-乙氧基乙氧 基)-3-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基 -8, 12, 14-三烯-11-交酯
將 1_0M之氟化四 丁基銨（tetrabutyianimonium chloride) (0.026 mmol)的四氫呋喃溶液〇 〇26 mL在室溫下加入（8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基_3-t-丁基二甲基曱矽烷氧基-6, 21-雙 (1-乙氧基乙氧基)-6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十 15三烧基-8，12，14-三浠-η·交醋（19 mg, 0.024 mmol)之四氫 呋喃溶液0.5 mL中。在室溫攪拌該混合物2小時。再於室溫 下加入1. 0M之氟化四丁基銨(〇 〇26 mm〇l)的四氫呋喃溶液 0.026 mL。用乙酸乙酯稀釋反應液後，並以飽和食鹽水洗 淨後’用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下將其濃縮。得到的粗 2〇 產物以石夕膠官柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, neutral，40-100/zm，溶出液；己烷：乙酸乙酯=70: 30)精 製’獲得標題化合物（112 mg, 63%)之無色油狀物。 239 1312681 ESI-MS m/z 703 (M+Na)+. (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3-乙氧基乙醯氧基-6, 21-雙 (1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十 二娱< 基-8, 12, 14-二稀-11-父醋 OAc
將乙氧基乙酸(ethoxyacetic acid)(8,2 mg, 0.079 mmol) 的二氯甲烷溶液1.6 mL在室溫下加到（8E, 12E, 14E)-7-乙醯 氧基-6, 21-雙（1-乙氧基乙氧基)-3-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五 甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（13 mg, 10 0.016 mmol)， 再將二環己基碳二亞胺 (dicyclohexylcarbodiimide)(20 mg，0.094 mmol)及二甲胺基 口比啶(dimethylaminopyridine)(1.9 mg, 0.016 mmol)在室溫下 加入。在室溫下攪拌該混合物6小時。用乙酸乙酯稀釋反應 液後，使其通過矽藻土（celite)過濾之。以飽和食鹽水洗淨 15 濾液後，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。得到的粗產 物以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100"m,溶出液；己烷：乙酸乙酯=7〇 : 3〇)精製，獲得 標題化合物（11 mg, 91%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 789 (M+Na)+. 20 (8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3-乙氧基乙醯氧基-6, 21-二 經基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烤-11-交酉旨 240 1312681 OAc
將對曱苯磺酸》比咬鑽(9.8 mg，0.039 mmol)在室溫下加 入（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基_3_乙氧基乙醯氧基6, 21_雙 (!-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 2〇_五甲基_18, 19_環氧二十 ~~烧基12, 14-二稀-11-交酉旨（6.〇 mg, 0.0078 mmol)之甲醇 l.o mL溶液中’在同溫下攪拌15小時。用乙酸乙酯15 mL稀 釋反應液後，以飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥， 在減壓下濃縮。得到的粗產物以薄層色譜法（MERCK Silicagel60F254，（h2mm，展開液；乙酸乙醋）精製’獲得標 10題化合物（1_7 mg，35%)之無色油狀物。 iH-NMR光譜(CD3〇D，400MHz): δ ppm :0.88 (3H，d， J = 6.4Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.28-1.72 (9H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.39-2.74 (6H, 15 m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.88-4.98 (1H，d, J= 10.8Hz), 4.98 (1H, d, J= 10.8Hz)，5.02 (2H, d, J = 9.6Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 14.4Hz), 5.72 (1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J= 10.4Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.4, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 20 645 (M+Na)+.
[實施例B25] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣臬-21-乙氣基乙 醯氣某-3, 6-二羥基-6. 10, 12, 16. 20-五甲某-18. 19-環氣二 241 1312681 十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-7-acetoxy-21-ethoxyacetoxy-3, 6-dihydroxy-6, 1〇, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11-olide (化合物B25) 化合物B 2 5
(8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二甲基甲矽烷氧基 -6, 21-雙（1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯
將二環己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide)(55 mg， 0.27 mmol)及二甲胺基°比咬(5.4 mg, 0.27 mmol)在室溫下加 入(8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二甲基甲矽烷氧基_6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基 -8，12, 14-三烯-11-交酯（29 mg, 0.044 mmol)之二氣甲烧溶 液3 mL中。在室溫攪拌該混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋該 反應液後，使其通過石夕藻土加以過遽。以飽和食鹽水洗淨 濾液後，用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下將其濃縮。得到的 粗產物以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100/zm，溶出液；己烷：乙酸乙酯=70: 30)精 242 1312681 製，獲得標題化合物(28 mg，85%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 759 (M+Na)+. (8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二曱基甲矽烷氧基 -21-乙氧基乙醯氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 2〇_ 5 五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯
將乙基乙稀基喊(82 mg, 1.1 mmol)、對曱苯續酸《比咬塌· (9.2 mg，0.036 mmol)在室溫下加入7-乙醯氧基-3-丁基二甲 基甲矽烷氧基-21-乙氧基乙醯氧基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 2〇_ 10 五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（27 mg, 0.036 mmol)之二氯曱炫溶液1.5 mL。在室溫下授拌該 混合物17小時。用乙酸乙酯稀釋反應液後，以飽和食鹽水 洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。得到的粗 產物以石夕膠管柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, 15 neutral，40-100/z m，溶出液；己炫> :乙酸乙酯=80 : 20)精 製，獲得標題化合物（16 mg, 54%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 831 (M+Na)+. (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-21-乙氧基乙醯氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧 20 二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯
243 1312681
將氟化四丁基銨（0.037 mmol)之四氫呋喃溶液〇.037 mL在室溫下加入（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3-丁基二甲 基曱矽烷氧其-21-乙氧基乙醯氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)_6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三 烯-11-交酯（15 mg, 0.018 mmol)之四氫吱喃1 mL溶液中。在 室溫下攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應液後’以 飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。 得到的粗產物以矽膠管柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100//m，溶出液；己烷：乙酸乙酯= 50 : 50)精製，獲得標題化合物(8.8mg，68%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 717 (M+Na)+. (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-21-乙氧基乙醯氧基-3, 6-二 羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯
將對甲笨磺酸吡啶鑕(29 mg，0.12mmol)在室溫下加入 (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-21-乙氧基乙醯氧基-6-(1-乙氧 基乙氧基)-3-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十 二烧基-8，12，14-三浠-11-交醋（8.0 mg, 0.012 mmol)之甲醇 溶液1.0 mL中，在同溫攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應液 後’以飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，在減壓 下將其濃縮。得到的粗產物以薄層色譜法(MERCK Silicagel 244
1312681 60 F%4, 0.25 mm,展開液；己烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製， 獲得標題化合物(4.0 mg, 56%)之無色油狀物。 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0·87 (3H，d， J = 6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.24-1.70 (9H, m), 1.74 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.41-2.50 (1H, m), 2.51 (2H, d, J-3.6Hz), 2.55 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.54-2.60 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 5.6Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 4.11 (2H, s), 4.94-5.00 (2H, m), 5.03 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.64 (1H，dd, J = 8.0, 14.8Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.6, 14.8Hz)，6.08 (1H，d，J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd，J= 10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 645 (M+Na)+.
[實施例B26] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3-乙氣基乙醯 氣某-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二 + 三烷基-8, 12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)- 7-acetoxy-3-ethoxyacetylacetoxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B26) 化合物B 2 6
以和實施例B24之合成同樣的合成路徑，使乙氧基乙醯 245
1312681 基乙酸縮合至（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-6, 21-雙（1-乙氧基 乙氧基)-3-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三 烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯，得到標題化合物之無色油狀 物。 i-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.88 (3H，d, J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.26-1.72 (9H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.42-2.52 (1H, m), 2.51 (2H, d, J=3.6Hz), 2.55 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 4.4Hz), 2.65 (1H, dd, J, = 2.0, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 5.6Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62 (2H, q, J=7.2Hz), 4.24 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.93-4.97 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 6.0Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J= 10.0Hz), 6.32 (1H, dd, J =10_8, 15_2Hz) ; ESI-MS m/z 703 (M+Na)+.
[實施例B27] (8E，12E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6-二羥基 -21-羥基乙醯氣基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氣二十 三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-21-hydroxyacetoxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-ll-olide (化合物 B27) 化合物B 2 7
246 1312681 以和實施例B 2 5之合成同樣的合成路徑，使乙氧基乙醯 基乙酸縮合至（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基_6, 21_二羥基_3小 丁基二甲基甲矽烷氧基_6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環 氧二十二烷基-8, 12, 14-三烯-11 —交酯，得到標題化合物之 5 無色油狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): (5 ppm :0.87 (3H,d, J = 6.4Hz), 0.89 (3H, d, J-7.2Hz), 0.90 (3H, t, J-7.2Hz), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.28-1.71 (9H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.2Hz), 2.06 (3H, s), 2.41-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 10 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.56 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.96-5.20 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.08 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J = 15 10.8, 14.4Hz) ; ESI-MS m/z 617 (M+Na)+.
[實施例B28] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6-二羥某-6. !_〇, 12, 16, 20-五甲基-21-二甲胺基乙醯氣基-18, 19-環氣二 _十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E，12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-21-dimethylamino 20 acetoxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B28) 247 1312681
化合物B 2 S OAC
以和實施例B25之合成同樣的合成方法，合成（8E, 12E， 14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二曱基曱矽烷氧基-21-二曱胺基 乙醯氧基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十 " 5 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯，於本化合物（4.0 mg, 0.0054 _ mmol)中力口入三氣乙酸：四氫吱喃：H20 = 1 : 10 : 5的混合 溶液1.5 mL，並攪拌2小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫 鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取之。有機層以飽和食鹽水洗 淨後，用MgS04乾燥，並在減壓下濃縮。所獲得之粗產物 10 以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.25 mm,展開液; 己烷：乙酸乙酯= 1:2)精製，獲得標題化合物（1.0 mg，29%) 之無色油狀物。 i-NMR 光譜（CD3OD，400MHz) : 5 ppm ： 0.86-0.91 • (6H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 15 (3H, s), 1.26-1.71 (9H, m), 1.74 (3H, d, J=0.8Hz), 2.06 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.41-2.50 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 4.0Hz), 2.55 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.50-2.58 (1H, m), 2.71 (1H, dt, J = 2.0, 5.6Hz), 3.24 (2H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 4.94-5.00 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 9.6Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.6, 20 15.2Hz), 5.64 (1H, dd, J=8.0, 15.2Hz), 5.69 (1H, dd, J-9.6, 15.2Hz), 6.08 (1H, d, J=11.2Hz), 6.32 (1H, dd, J-10.8, 248 1312681 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 622 (M+H)+.
[實施例B29] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氧某_3. 6-二韃基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-21-烟醯氣基-18, 19-瑷ii二十三烷基 -8，12，14-三嫌-11-交酷（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 5 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyl-21-nicotinoxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-11 -olide(化合物B29)
化合物B 2 9 DAC
以和實施例B25之合成同樣的合成方法，用烟酸 (nicotinic acid)做為21位的取代基，得到標題化合物之無色 10 油狀物。 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.86 (3H，d， J = 6.8Hz), 0.94 (3H, t, J-7.2Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.24-1.84 (9H, m), 1.72 (3H, d, J= 1.2Hz), 2.06 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 2.51 (2H, 15 d, J = 4.0Hz), 2.50-2.59 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.75 (1H, dt, J = 2.0, 5.6Hz), 3.72-3.83 (1H, m), 5.03 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.04 (2H, d, J= 10.0Hz), 5.17-5.24 (1H, m), 5.55 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.60 (1H, dd, J=8.8, 14.8Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.06 (1H, d, J-9.6Hz), 6.29 (1H, 20 dd, J= 11.2, 14.4Hz), 7.59 (1H, ddd, J= 1.2, 4.8, 8.0Hz), 8.41 (1H, ddd, J=1.6, 1.6, 8.0Hz), 8.76 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 249 1312681 9.13 (1H, dd, J = 0.8, 2.0Hz) ； ESI-MS m/z 622 (M+H)+. 羥基之苯曱醯化 [實施例B30] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣某-3. 21-二茉甲 醯氣基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三 5 烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 21-dibenzoyloxy-6-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-penta-methyl -18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B30-1) 及（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3-笨甲醯氣基-6, 21-二羥某-6. 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三 1〇 烯-11-交酯（化合物B30-2)及（8E, 12E. 14EV7-乙醯氫某-21- 笨甲醯氣基-3, 6-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18. 氣二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（化合物B30-3)
化合物B 3 0 - 2
匕台物B 3 0+— 3
I 15 將（8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-U-交 酯（55.6 mg, 103.6" mol)之二氣甲烧（1.0 mL)溶液冰冷，加 入二甲胺基11比啶(40.0 mg, 327.4//mol)。攪拌約30分鐘後， 加入笨甲龜氯（19.0# L，163.5 // mol)並昇溫至室溫。授拌2 $ 250 1312681 小時後，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋，並以精製水(2 mL)2次及 飽和食鹽水(2 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水琉酸納乾 燥、過濾後，再濃縮。得到的粗產物以薄層色譜法（乙酸乙 酯，MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm)精製，分別獲得標 5 題化合物 B30-l(15.0 mg, 20.1 〆 mol，19.4%)、化合物 830-2(24.8 11^，38.7//111〇1,37_4%)及化合物630-3(3.8 11^， 5.9"mol，5.7%)之無色油狀物。 * 化合物B30-1 Φ W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 6 ppm : 0.89 (3H，d， 10 J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.98 (3H, d, J = 7Hz), l-〇l (3H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, s), 1.32-1.41 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 1.73 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.06 (3H, s), 2.35-2.47 (1H, m), 2.55-2.78 (5H, m), 5.02 (1H, d, J= 11Hz), 5.06 (1H, d, J= 10Hz), 5.08-5.15 (1H, 15 m), 5.17 (1H, dt，J = 5, 7Hz), 5·57 (1H，dd, J = 9, 15Hz), 5.62 (1H，dd，J= 10, 15Hz)，5.74 (1H，dd，J= 10, 15Hz)，6.08 (1H， ® d，J= 11Hz)，6·28 (1H，dd，J= 10, 15Hz)，7.99-8.02 (2H，m)， 8.03-8.08 (2H, m) ； FAB-MS m/z 745 (M+H)+. 化合物B30-2 20 ^-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : <5 ppm : 0.89 (3H, d， J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J-7Hz), 0.93 (3H, t, J=8Hz), l 〇6 (3H, d, J = 7Hz), 1.14-1.21 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.41-1-54 (4H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.56-2.72 (2H, m), 2.64 (1H, 251 1312681 dd, J = 2, 8Hz), 2.69 (1H, dd, J = 3, 15Hz), 2.76 (1H, dd, J = 4, 15Hz), 3.50 (1H, dt, J = 4, 8Hz), 5.03 (1H, d, J=llHz), 5.06 (1H, d, J=10Hz), 5.03-5.14 (1H, m), 5.62 (1H, dd, Ι-ΙΟ, 15Hz), 5.66 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.74 (1H, dd, J=10, 5 15Hz), 6.11 (1H, d, J=llHz), 6.32 (1H, dd, J=10, 15Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.03-8.08 (2H, m)； FAB-MS m/z 639 (M-H)—. * 化合物B30-3 # W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.86 (3H, d, 10 J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J=8Hz), 0.99 (3H, d, J=7Hz), 1.02 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.33-1.44 (3H, m), 1.54-1.70 (4H, m), 1.72 (3H, d, J- 1.1Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.48-2.50 (1H, m), 2.51 (2H, d, J-3Hz), 2.50-2.62 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J-2, 7Hz), 2.74 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 15 3.72-3.80 (1H, m), 5.03 (1H, d, J= 11Hz), 5.04 (1H, d, J = 10Hz), 5.18 (1H, dt, J= 5, 7Hz), 5.55 (1H, dd, J= 10, 15Hz), ® 5.57 (1H, dd，J=8, 15Hz), 5.69 (1H, dd, J二 10, 15Hz), 6_05 (1H, d, J= 11Hz), 6.28 (1H, dd, J= 11, 15Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.99-8.05 (2H, m) ； FAB-MS m/z 641 20 (M+H)+.
[實施例B31] (8E, 12E)-7-乙醯氣基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-14, 15, 18. 19-二環氣二 +三烷某-8, 12-二煉-11-交酯及（8E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-12, 13, 18, 19-二環氣二十三烷基-8, 252 1312681
將（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 5 酯（21.7 mg, 40.4//mol)之二氯甲院(〇·5 mL)溶液冷卻至-30 °C，加入MCPBA(26_4 mg, 76.5#mol)，攪拌 17.5小時。昇 溫至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)，並以氯仿 (12 mL)萃取。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾 後，再濃縮。得到的粗產物以薄層色譜法(MERCKSilicagel 10 60 F254, 0.5 mm,展開液；甲苯：乙酮=1 : 1)精製，獲得 上述混合物(9.3 mg, 16.8//mol,41.6%)。 ]H-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 0.83-0.97 (23.6H, m), 0.98-1.12 (13.2H, m), 1.15-1.19 (8.7H, m), 1.21-1.40 (13.4H, m), 1.43-1.65 (17.8H, m), 1.70-1.84 (6.9H, 15 m), 2.03-2.06 (8.9H, m), 2.43-2.77 (15.5H, m), 2.84-2.88 (1.6H, m), 3.40-3.47 (2.5H, m), 3.47-3.56 (2.7H, m), 3.70-3.80 (3.OH, m), 4.48-4.52 (1.0H, m), 5.00-5.08 (4.3H, m), 5.19-5.23 (1.4H, m), 5.39-5.46 (1.2H, m), 5.50-5.72 (5.91H, m), 5.92-6.00 (1.0H, m) ； FAB-MS m/z 553 (M+H)+. 20 [實施例B32] (8E, 12E. 14EV7-乙醯氣某-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲篡71-二(4-綃某-茉氣某韃基）-18, 19-環氣 十三烷基-8, 12，14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 253 1312681 14E)-7-acetoxy-6-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyl-3, 21-di (4-nitro-phenoxycarboxy)-18, 19- epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B32) 化合物B 3 2
OAC
5 將（8E，12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, — 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-Η-交 Φ 酯（32.1 mg, 60.0//mol)之二氣甲炫(2.0 mL)溶液冰冷，加入 二甲胺基吡啶(4.2 mg, 34.4"mol)及三乙胺（85.0"L，0.6 mmol)。攪拌約20分鐘後’加入4-硝基苯氣曱酸(61_8 mg， 10 306.4/zmol)，並昇溫至室溫攪拌2.5小時。再於冰冷下加入 二甲胺基吡啶(4.2 mg, 34.4//mol)及4-硝基笨氣甲酸(23.4 mg，116_4emol)，並昇溫至室溫。攪拌1.5小時後，用乙酸 乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL)及飽和食鹽水(4 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾後，再 ® 15 濃縮。得到的粗產物以矽膠管柱色譜法(MERCK Silicagel 60，63-200# m ，溶出液；己烧：乙酸乙酯二2 : 1)精製， 獲得標題化合物(23.3 mg, 26.9// mol,44.8%)之無色油狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.88 (1H，d， J = 7Hz), 0.96 (3H, t, J=8Hz), 0.98 (3H, d, J=7Hz), 1.08 2〇 (3H, d, J = 7Hz), 1.20 (3H, s), 1.39-1.48 (2H, m), 1.55-1.82 (7H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.06 (3H, s), 2.43-2.52 (1H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=2, 8Hz), 2.68 (1H, dd, 254 1312681 J = 3, 15Hz), 2.78 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 2.87 (1H, dd, J = 4, 15Hz), 5.01 (1H, d, J=llHz), 5.04 (1H, dd, J = 8, 15Hz), 5.73 (1H, dd, J= 11, 15Hz), 7.43-7.50 (4H, m), 8.27-8.32 (4H, m) ； FAB-MS m/z 867 (M+H)+. 5 [實施例B33] (8E. 12E, 14EV7-乙醯氳篡-3. 21-二氨基 甲醯基氣基-6-羥某-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18. 19-環氧二 十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 21 -dicarbamoyloxy-6-hydroxy-6, 10, 12, 16，20-penta-
methyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-l l-olide(化合物 10 B33-1)及(8E, 12E, 14EV7-乙醯氣基-21-氨基甲醯基氣基-3-乙基羧基-6-羥基-6. 10, 12, 16, 20-五甲基-18. 19-環氣二十 三烷基-8, 12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-21-carbamoyloxy-3-ethylcarboxy-6-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-penta-methyl-18, 19-epoxytricosa- 8, 12, 14-triene-ll-olide 15 (化合物B33-2)
將（8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-3, 21-二(4-硝基-苯基羧基)-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-交酯（42.2 mg，48.7/z mol)溶解於乙醇 20 (1.0 mL)，冰冷下加入28%氨水(40〆L)，昇溫至室溫，攪拌 整夜。將濃縮該反應液所得到之粗產物以薄層色譜法 (MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm，展開液；乙酸乙酯：己 255 1312681 烷=5 : 1)精製，分別獲得標題化合物B33-2(6.0 mg, 9.2/z 111〇1，18.9%)及化合物333-1(9.2 11^，14.8//111〇1，30.4%)之無 色油狀物。 化合物B33-1 5 h-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.88 (3H, d, J=8Hz), 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.17 (3H, s), 1.35-1.52 (4H, m), 1.55-1.73 _ (5H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.05 (3H, s), 2.41-2.50 (1H, # m), 2.54-2.67 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J-2, 8Hz), 2.72 (1H, dt, 10 J = 2, 6Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=llHz), 5.01 (1H, d, J= 10Hz), 5.55 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.66 (1H, dd, J =8，15Hz)，5‘71 (1H，dd, J=10, 15Hz)，6.08 (1H, d, J = 11Hz), 6.32 (1H, dd, J=ll, 15Hz) ； FAB-MS m/z 623 (M+H)+. 15 化合物B33-2 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): 5 ppm :0.88 (3H，d, 籲 J=8Hz), 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 1.37-1.70 (9H, m), 1.74 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.41-2.50 (1H, m), 20 2.54-2.64 (3H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.68-4.73 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=llHz), 5.02 (1H, d, J = 10Hz), 5.57 (1H, dd, J- 10, 15Hz), 5.66 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 5.71 (1H, dd, J- 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J= 11Hz), 6.31 (1H, dd, J = 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 652 (M+H)+. 256 1312681 [實施例B34] Π2Ε. 14E1-7-乙醢氣某-3, 6, 18-三鞀其 10，12，16, 20-五甲某-19. 21-環氣破醯氣基二十三烷某-8. 12，14-三嫌-11-交醋（12E，14E)-7-acetoxy-3, 6, 18-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-19, 21-epoxy carbonyl-oxytricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物 B34-1) 及（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣某-6-氨基甲醯基氣基-3, 18-二趑 基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-19, 21-環氣破醯氣某二+三校 基-8， 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-
acetoxy-6-carbamoyloxy-3, 18-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-19, 21-epoxycarbonyloxytricosa-8, 12, 14- triene-11 -olide(化合物 B34-2) 化舍物.B 3 4 — :1. 化合物B 3 4 — 2
將(8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二曱基曱矽烷氧 基-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三 烧基-8, 12，14-三稀-11-交醋（28_5 mg, 43.8//mol)之二氣甲 烷（1.0 mL)溶液冰冷’加入二甲胺基口比咬(7.4 mg, 60.6/z mol) 及三乙胺（38.0//L, 274.2//mol)。攪拌約20分鐘後，加入4-硝基苯氯甲酸(27.2 mg，135.0//mol)，昇溫至室溫並攪拌16 小時。再於冰冷下加入二曱胺基吡啶(9 2ing，75.3# mol)、 二乙 (38.0# L，274.2//mol)及4-石肖基苯氣曱酸(35.9 mg, 177.9/zmol)，昇溫至室溫。攪拌19小時再用乙酸乙酯（20 mL) 稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)、精製水(2 mL)及飽 257 1312681 和食鹽水(2 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾 燥，過濾後濃縮。將其溶解於四氫呋喃(〇·5 mL)，加入28% 氨水(60//L)，攪拌1.5小時。用乙酸乙酯（20 mL)稀釋該反 應液，並以精製水(2 mL)2次及飽和食鹽水(2 mL)洗淨。所 5 獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。得到的粗 產物以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm,展 開液；乙酸乙酯：己烷=1 : 1)精製，得到（8E, 12E, 14E)-7-' 乙醯氧基-3-t-丁基二甲基甲矽烷氧基-21-氨基甲醯基氧基 • -6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 10 12, 14-三烯-11-交酯（18.5 mg, 26.7# mol，56.9% (2 steps))及 (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3-t-丁基二甲基甲矽烷氧基-6, 21-二氨基甲醯基氧基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧 二十三炫基-8, 12, 14-三稀-11-交酯（10.5 mg, 14.2//mol, 30.3% (2 steps))。將所獲得之(8E, 12E，14E)-7-乙醯氧基 15 -3-t-丁基二甲基曱矽烷氧基-21-氨基甲醯基氧基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三 ® 烯-11-交酯溶解於四氫呋喃（0.1 mL)，加入精製水(0.2 mL) 及乙酸(0_3 mL)。攪拌一整夜後，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋， • 並以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)、精製水(2 mL)及飽和食鹽
20 水(2 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 後濃縮。得到的粗產物以preparative HPLC(SHISEIDO
Capcell pak C18, 10 mml.D. x 250 mm,乙腈：水=40 : 60, 4·0 mL/min)精製，得到標題化合物B34-l(5.98 mg, 10.3// 111〇1，38.6%)之無色油狀物。另，將(；8民1比，14丑)-7-乙醯氧 258 1312681 基-3小丁基二甲基甲矽烷氧基-6, 21-二氨基甲醯基氧基-6, 1()，12, 16, 20-五甲基_18, 19環氧二十三烷基_8, 12, 14三 烯-1卜交酯溶解於四氫呋喃（〇」mL)，加入精製水(〇 2 mL) 及乙酸(0.3 mL)。攪拌—整夜後，用乙酸乙酯（2〇 mL)稀釋， 5並以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)、精製水(2 mL)及飽和食鹽 水(2 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 後派縮。付到的粗產物以preparative hplc(shiseido Capcell pak C18, 1〇 mmI D χ 25〇 mm，乙腈：水=4〇 : 6〇, 4.0 mL/min)精製，得到標題化合物b34-2(3.66 mg，5.9/z 10 mol,41.5%)之無色油狀物。 化合物B34-1 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): 5 ppm :0.87 (3H，d， J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 1.01 (3H, t, J=8Hz), 1.08 (3H, d, J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 1.74 (3H, d, J-1.1Hz), 15 1.69-1.83 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.32-2.40 (1H, m), 2.52 (2H, d, J二 4Hz), 2.53-2.62 (2H, m)，3.55 (1H，ddd, J = 2, 10, 10Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J=3, 9Hz), 4.50 (1H, ddd, J=2, 6, 8Hz)，5_04 (1H, d, J=10Hz), 5.05 (1H, d, J = 11Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.61 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 20 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.10 (1H, d, J= 11Hz), 6.34 (1H, dd, J= 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 579 (M-H)'. 化合物B34-2 ^-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.89 (3H，d, J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J-7Hz), 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.08 259 1312681 (3H, d, J = 7Hz), 1.35-1.52 (2H, m), 1.54-1.67 (3H, m), 1.57 (3H, s), 1.71-1.85 (2H, m), 1.75 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.01 (3H, s), 2.31-2.40 (2H, m), 2.49 (2H, d, J-4Hz), 2.53-2.63 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 2, 10, 10Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 4.22 5 (1H, dd, J-3, 9Hz), 4.50 (1H, ddd, J = 2, 6, 8Hz), 4.96 (1H, d, J= 10Hz), 5.06 (1H, d, J= 11Hz), 5.60 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.61 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5.74 (1H, dd, J=10, 15Hz), 6.11 (1H, d, J= 12Hz), 6.34 (1H, dd, J- 10, 15Hz) ； FAB-MS m/z 646 (M+Na)+, 622 (M-Na)'. 10 「實施例B351 (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3-氨基甲醯某 氧基-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氣二十 三烷基-8， 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3-carbamoyloxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-15 ll-olide(化合物B35-1)及（8E, 12E, 14E)-7-乙醯氳某-21-氳 基甲醯基氣基-3, 6-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（化合物B35-2) 6 » 1 化合_1335 — 2
將（8Ε，12Ε, 14Ε)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 20 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 酯（105 mg, 195.6// mol)之二氯甲烧(4.0 mL)溶液冰冷，加入 260 1312681 二甲胺基吡啶（34.111^，279.1 //111〇1)及三乙胺（165//[，1.18 #mol)。攪拌約20分鐘後，加入4-硝基苯氣曱酸（123·〇 mg， 610.2// mol)，昇溫至室溫並擾拌16小時。用乙酸乙醋（4〇 mL) 稀釋該反應液’並以飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL)3次及精製 5水(4 mL)、飽和食鹽水(4 mL)洗淨。有機層經無水硫酸鈉乾 燥，過濾後濃縮。得到的粗產物以矽膠管柱（MERCK Silicagel 60,63-200#m，溶出液；己烷：乙酸乙酯=3:2_1: - 1)及薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5mm,展開液; • 乙酸乙酯：己烷=4 : 1)精製，得到（8E，12E，14E)_7_乙醯氧 10 基_6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-3-(4-确基-苯基羧 基)-18，19-環氧二十三烧基-8，12，14-三稀-11-交醋（8.2 mg， 11.7"mol，6.0%)及（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3, 6-二經基 -6, 10, 12，16, 20-五甲基-21-(4-硝基-苯基叛基)_18, 19-環氧 二十二院基-8，12，14-二稀-11-交醋（i〇_9 mg, 15.5# mol, 15 7.9%)。將所獲得之(8丑，12£，14丑)-7-乙醯氧基-6,21-二經基 -6, 10, 12, 16, 20-五甲基-3-(4-硝基-苯基羧基)_18, 19_環氧 一十二烧基-8, 12，14-二稀-11-父醋溶解於四氫吱喃（q.5 mL) ’加入28%氨水(20# L)攪拌21.5小時。用乙酸乙酯（2〇 mL)稀釋，並以精製水(4 mL)2次及飽和食鹽水(4 mL)洗 2〇 淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。得 到的粗產物以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254，0.5 mm，展開液；乙酸乙酯）精製，得到標題化合物B35-l(6.8 mg，ll·7//mol，100_0%)之無色油狀物。另，將（8E，12E， 14E)-7-乙醯氧基-3, 6-二羥基-6，10，12，16, 20-五曱基 261 1312681 -21-(4-硝基-苯基羧基)_18,…環氧二十三烷基_8, i2, 14-三 烯-11-交酯溶解於四氫呋喃（0.5 mL) ’加入28%氨水(20//L) 擾拌21.5小時。用乙酸乙酯（20 mL)稀釋該反應液，並以精 製水(2 mL)及飽和食鹽水(4 mL)2次及飽和食鹽水(4 mL)洗 5 淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。得 到的粗產物以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm，展開液；乙酸乙酯）精製，得到標題化合物B35-2(8.0 mg, 13.8//mol,89.0%)之無色油狀物。 化合物B35-1 10 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 6 ppm : 0.88 (3H，d， J=7Hz), 0.89 (3H, d, J=7Hz), 0.93 (3H, t, J=8Hz), 1.08 (3H, d, J = 7Hz), 1.17 (3H, s), 1.17-1.24 (1H, m), 1.37-1.55 (5H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.42-2.51 (1H, m), 2.51-2.63 (3H, m), 2.65 (1H, dd, i = 2, 15 8Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 3.50 (1H, dt, J = 4, 8Hz), 4.66-4.73 (1H, m), 5.00 (1H, d, J=llHz), 5.01 (1H, d, J = 10Hz), 5.55 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.66 (1H, dd, J= 8, 15Hz), 5-71 (1H，dd，J二 10, 15Hz), 6.08 (1H，d, J二 11Hz), 6.32 (1H, dd, J=10, 15Hz) ； FAB-MS m / z 580 (M+H)+. 20 化合物B35-2 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 0.90 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, s), 1.33-1.52 (4H, m), 1.55-1.67 (5H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.42-2.52 (1H, 262 1312681 m), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J =2, 5Hz), 2.72 (1H, dt, J-2, 6Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 4.70 (1H, dt, J = 6, 7Hz), 5.03 (1H, d, J=12Hz), 5.04 (1H, d, J = 10Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.65 (1H, dd, J=8, 15Hz), 5 5.69 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.08 (1H, d, J= 11Hz), 6.31 (1H, dd, J - 10, 15Hz) ； FAB-MS m/z 580 (M+H)+.
[實施例B36] (8E, 12E，14E)-7-乙醯氣某-3-((4-甲基哌 " 啳-1-基)碳醯基）氣基-6, 21-二羥基-6, 10. 12. 16, 20-五甲基 • -18, 19-環氣二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（8E，12E, 10 14E)-7-acetoxy-3-((4-methylpiperazine- l-yl)carbonyl) oxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B36-1)及（8Ε· 12E. 14E)-7-乙醯氧基-21-((4-甲基呱啳-1-基)破醯甚^氧某6_ 二羥某-6, 10, 12, 16. 20-五甲某-18. 19-環氣二 15 12, 14-三烯-11-交酯（化合物B36-2)
OAs
化合*Β36-1
以和實施例B35同樣的方法合成標題化合物β%」（無 色油狀物)及化合物B36-2(無色油狀物）。 化合物B36-1 20 (H-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 ppm : 0.88 (3H, d, J = 5.1Hz), 0.89 (3H, d, J=5.5Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 263 1312681 1.07 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.18 (3H, s), 1.15-1.22 (1H, m), 1.34-1.55 (5H, m), 1.57-1.72 (3H, m), 1.73 (3H, d, J= 1.1Hz), 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35-2.51 (5H, m), 2.52-2.63 (3H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 5 3.45-3.55 (4H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 4.97 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.02 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.9, 15.0Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.71 (1H, dd, ' J = 9.9, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J=10.6Hz), 6.32 (1H, dd, J = • 10.6, 15.0Hz) ; ESI-MS m/ z 663 (M+H)+, 685 (M+Na)+. 10 化合物B36-2 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0_87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.89 (3H, t, J-7.3Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.07 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.18 (3H, s), 1.33-1.69 (9H, m), 1.74 (3H, d, J=l.lHz), 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.38-2.60 (6H, 15 m), 2.51 (2H，d, J = 3.7Hz), 2.55 (1H, dd，J = 2.2, 7.7Hz)， 2.71 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.44-3.53 (4H, m), 3.74-3.80 ® (1H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=10.6Hz), 5.04 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.55 (1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.1, 15.0Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 6.08 (1H, 20 d, J= 11.0Hz), 6.31 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 663 (M+H)+, 685 (M+Na)+.
[實施例37] (8E, 12E, 14E)-7-乙醢氣某-3-((4-(呱啶-1-基)-哌啶-1-基）羰基）氣基-6, 21-二羥基-6, 10, 12, 16, 20-五 甲基-18，19-環氣二十三烷基-8，12, 14-三嫦-11-交酯（8E, 264 1312681 12E, 14E)-7-acetoxy-3-((4-(piperidine-l-yl) -piperidine-1-yl) carbonyl)oxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl -18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-11 -olide(化合物 37-1) 及（8E. 12E, 14E)-7-乙醯氳某-21-(Ϊ4-Γ喩啶-1-基)-哌啶-1-某) 5 羰某）氣基-3, 6-二羥基-6, 10. 12. 16. 20-五甲基-18, 19-環 1 二+三烷基-8, 12, 14-三嬌-Π-夺酯（化合物37-2)
以和實施例B 3 5同樣的方法合成標題化合物B 3 7 -1 (無 色油狀物)及化合物B37-2(無色油狀物）。 10 化合物B37-1 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): (5 ppm :0.88 (3H，d， J = 5.1Hz)，0.89 (3H，d，J=5.5Hz), 0.94 (3H，t，J = 7.3Hz)， 1.07 (3H, d, J-6.6Hz), 1.14-1.20 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.34-1.56 (9H, m), 1.56-1.76 (7H, m), 1.73 (3H, d, J= 1.1Hz), 15 1.83-1.92 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.42-2.65 (9H, m), 2.65 (1H, dd，J= 2.2, 8.4Hz)，2.71 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 2.71-2.86 (2H, m), 3.50 (1H, dt, J = 4.8, 8.8Hz), 4.12-4.33 (2H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 4.97 (1H, d, J= 10.6Hz), 5.02 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.56 (1H, dd, J=9.9, 15.0 Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 20 15.0Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 6.09 (1H, d, J = 265 1312681 ll.OHz)，6.32 (1H，dd，J= 11.0, 15.0Hz) ; ESI-MS m/z 731 (M+H)+，753 (M+Na)+. 化合物B37-2 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 0.87 (3H，d， 5 J = 7.0Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.90 (3H, d, J-7.0Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.18 (3H, s), 1.30-1.53 (9H, m), I. 53-1.69 (8H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.1Hz), 1.86-1.93 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.41-2.65 (7H, m), 2.51 (2H, d, J = 3.3Hz), 2.54 # (1H, dd, J = 2.2, 7.7Hz), 2.71 (1H, dt, J = 2.2, 5.9Hz), 10 2.72-2.90 (2H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.03 (1H, d, J= 11.4Hz), 5.04 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.55 (1H, dd, J = 9.5, 15.0Hz), 5.64 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 5.69 (1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 6.08 (1H, d, J = II. 0Hz), 6.31 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 731 15 (M+H)+, 753 (M+Na)+.
[實施例B38] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣某-3. 21-缚（二乙 • 基氨基甲醯基氣基)-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氣二十三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E，12E, 14E)-7-acetoxy-3, 21-(diethylcarbamoyoloxy)-6-hydroxy- 6, 10, 20 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa- 8, 12, 14-triene- 11-olide (化合物B38) 266 1312681 化舍物B 3 8
將（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-6-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-3, 2卜二(4-硝基-苯基羧基)-18, 19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-交酯（12.6 mg)溶解於四氫咬喃（〇·5 ' 5 mL)，再加入二乙胺(20#L)攪拌21.0小時。用乙酸乙酯（20 鲁 mL)稀釋該反應液’並以精製水(4 mL)2次及飽和食鹽水(4 mL)洗淨。所獲得之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃 縮。所得到之粗產物以薄層色譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.5 mm，展開液；乙酸乙酯）精製，獲得標題化合物 10 (10.7 mg，14.5" mol, 100.0%)之無色油狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.88 (3H，d， J = 7Hz), 0.89 (3H, t, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d, J=7Hz), 1.06-1.18 (12H, m), 1.18 (3H, s), 1.35-1.55 籲 (4H, m), 1.56-1.73 (5H, m), 1.73 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.06 (3H, 15 s)，2.40-2.51 (1H, m), 2·55 (1H，dd, J= 2, 8Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J = 4, 15Hz), 2.71 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 3.25-3.32 (8H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 4.97 (1H, d, J= 11Hz), 5.03 (1H, d, J= 10Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.65 (1H, dd, J = 9, 15Hz), 5.72 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 6.09 (1H, d, J = 20 11Hz), 6.31 (1H, dd, J = 11, 15Hz) ； FAB-MS m/z 735 (M+H)+. 267 1312681 7位羥基之選擇性修飾 [實施例B39] (8E. 12E. 14EV7-氦代乙醯氣某-3. 6. 21-三羥基-6, 10. 12. 16. 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12，14-三嫌-11-夺酷12E, 14E)- 7-chloroacetoxy-3, 6, 5 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-ll- olide(化合物B39)
(8E，12E, 14EV7-乙醯氣基-3, 6. 乙氣某乙氳 基)-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氫二 + 三烷某I 12. 10 14- 一稀-11-交 S旨（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6, 21-tri (l-ethoxyethoxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide 0^€
將對曱苯磺酸吡啶鏘(9 mg, 35_4"mol)在室溫下加入 15 (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3，6，21-三經基_6，1〇，12，16, 20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8, 12，14-三烯-11-交酯 (200 mg，0.354 mmol)和乙基乙烯基醚（521 mg，7 〇8 麵〇1) 之一氣甲烧（1〇 mL)溶液’在同溫下授掉整夜。於反應液中 268 1312681 加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取，並以無水硫酸鎂乾 燥、過渡後，在減壓下濃縮。得到的殘留物以石夕膠管柱色 譜法（Kanto silica gel 60N，40-50//m;乙酸乙酯-己烧，1 : 4 —1 : 3->1 · 1)精製，得到標題化合物(250mg，94·%)之無色 油狀物。 ESI-MS m/z 775 (M+Na)+.
(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-三Π-乙氣某乙氳基）-7-鞀甚-6. 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 14-三 嫌-11 -交醋(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-tri (l-ethoxyethoxy)-7-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa- 8, 12, 14-triene-ll-olide
將碳酸鈣（138 mg, 0.996 mmol)在室溫下加入(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-6, 1〇, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯 (250 mg，0.332 mmol)之甲醇(5 mL)溶液，在同溫下檟:拌2小 時。於反應液中加入乙酸(60 mg, 1 mmol)、乙酸乙醋與水， 用乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，接著以無水硫酸鎂乾燥、 過濾後，在減壓下濃縮。得到的殘留物以矽膠管柱色譜法 (Kanto silica gel 60N, 40-50 # m;乙酸乙 S旨-己炫*，1 : 1 : 1)精製，得到標題化合物(242 mg，100%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 734 (M+Na)+. 269 1312681 (8E, 12E, 14E)-_7-氣代乙醯量H 6, 21-三（1-乙 ， 氧基)-6, 10, 12, 16, 2_0-五甲基-18. 19-璜氣二十三烷某^^ 14-三稀-11-交醋（8E, 12E, 14E)-7-chloroacetoxy-3, 6, 2l-trj (l-ethoxyethoxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-ep〇Xy 5 tricosa-8, 12, 14-triene-ll-〇lide
o α^Λ〇
10
15 mmol)之二氣甲烷(0.5 mL)溶液與二甲胺基吡啶（1.2 mg，1() //111〇1)在室溫下加入(8丑，12£，1犯)-3,6,21-三（1-乙氧基乙 氧基)-7-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三燒 基-8，12，14-三稀-11-交S旨（17_4 mg，24.4/z mol)和三乙胺（25 mg，0.244 mmol)之二氣甲烷(2 mL)溶液，在同溫下攪拌^】、 時。於反應液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取，並 以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。得到的殘留 物以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N，40-50/z m;乙酸 乙酯-己烷，1 : 4)精製，得到標題化合物（18.1 mg，94%)之無 色油狀物。 (8E, 12E，14EK7-氮代乙醢氮某-3, 6, 21-三羥基 12. 16, 20-五甲某-18，19-瑷氪二 + 三烷基-8, 12，1土^^· 20 -11 -交醋(8E, 12E, 14E)-7-chloro-acetoxy-3, 6, 21-trihydr〇xy_ 6’ 10，12，16，20-penta-methyl-18，19-epoxytricosa-8, 12，I# triene-ll-olide 270 1312681 ο
將對曱笨磺酸吡啶鍇（1 mg, 4.1//mol)加入（8Ε，12Ε 14Ε)-7-氯代乙醯氧基-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)_6, 1〇 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14_三稀 5 -11-交酯（3.2 mg, 4.06"mol)之曱醇（1 niL)溶液，在室溫授 拌1小時。減壓下濃縮反應物，得到的殘留物以薄層色譜法 (MERCK Silica gel 60 F254, 0.2 mm;展開液；乙酸乙酉旨己 烧，2:1)精製，得到標題化合物（1.6 mg，70%)之無色油狀物。 tNMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 〇 79 (3H d 10 J=6.8Hz)，0.80 (3H，d，J=6.8Hz)，0.84 (3H, t，J = 7 6Hz) 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.05-1.13 (4H, m), 1.25-1.31 (2H m) 1.32-1.58 (6H, m), 1.65 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.32-2.52 (4H m) 2.56 (2H, dd, J-2.4, 8.4Hz), 2.62 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz) 3.41 (1H, dt, J = 4.4，8.4Hz), 3.66-3.72 (1H, m), 4.09 (ih d 15 J = 14.8Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.8Hz), 4.95 (ih d J = 10.8Hz), 5.00 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9 6 15.2Hz), 5.56 (1H, dd, J= 8.0, 14.4Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9 2 15.2Hz), 6.00 (1H，d, J= 10.8Hz), 6.23 (1H, dd, J= l〇 8 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 593 (M+Na)+. 20 [實施例B40] (8E, 12E, 14E)-3, 6，21 -二.麵某-6，ι〇· 12. 16，20-瓦甲某-7-(嗎嚇-4-基）乙酿氣基-18，19-環氣-十二坑 基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 271 1312681 21-trihydroxy-6, l〇, 12, 16, 20-pentamethyl-7-(morpholine-4-yl)acetoxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B40) 化合物B 4 0
(8E, 12E，14EV3. 6, 21-三（1-乙氣基乙氣基）-7-(嗎啉-4-基）乙醯氧基-6, 10, 12. 16, 20-五甲某-18, 19-環氫二+三烷 基-8，12，14-三烯-11-夺酯12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-(morpholine-4-yl) acetoxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide 10
'cee 將嗎林(morpholine)(9 mg，0.103 mmol)在室溫下加入 (8E，12E，14E)-7-氯代乙醯氧基-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧 基)-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三浠-11-交酯（8.1 mg, 10.3 #mol)之N, N-二曱基甲醢胺 15 (1 mL)溶液，在60°C攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯 和水，用乙酸乙酯萃取，再水洗有機層。得到的有機層以 無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。得到的殘留物 以矽膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N, 40-50 μ m;乙酸乙 272 1312681 酯-己烷，1 : 2->l : 1)精製，得到標題化合物(7.3 mg, 85%) 之無色油狀物。 (8E, 12E, 14EV3, 6, 21-三羥某-6. 10. 12. 16. 20-五甲基 -7-(嗎琳-4-基）乙醯氣基-18，19-環氣二+三炫某-8. 12, 14-三嫌-11-交酉旨(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-(morpholine-4-yl)acetoxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide
o
m 將對甲苯磺酸吡啶鏘(2.2 mg, 8.71/z mol)加入(8E，12E, 10 14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)·6, 10, 12, 16, 20-五甲基 -7-(嗎啉-4-基）乙醯氧基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（7.3 mg, 8.71 "mol)之曱醇（1 mL)溶液，在室 溫攪拌整夜。減壓下濃縮反應液，於所獲得之殘留物中加 入乙酸乙酯和水、飽和碳酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃 15 取。得到的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下 濃縮。得到的殘留物以薄層色譜法(MERCK Silica gel 60 F254, 〇·2 mm,展開液；甲醇-二氣甲烧，1 : 19)精製，得到 標題化合物(4.4 mg, 82%)之無色油狀物。 h-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.87 (3H，d， 20 J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 108 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.22 (4H, m), 1.34-1.67 (8H, m), 273 1312681 1.74 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.42-2.61 (8H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.0Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.28 (2H, s), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.8Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=10.4Hz), 5.11 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.60 5 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.2, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J- 10.8, 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 622 (M+H)+. — [實施例B41] (8E, 12E, 14E)-7-苯甲醯氣某-3, 6, 21-三 Φ 羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 10 14-三稀-11-交醋（8Ε, 12Ε, 14E)-7-benzoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B41) 化合物B4
(8E, 12E, 14EV7-茉甲醯氣基-3, 6, 21-三（1-乙氣基乙氣 15 基)-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交西旨(8Ε, 12Ε, 14Ε) -7-benzoyloxy-3, 6, 21-tri (l-ethoxyethoxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide
274 1312681 於(8E，12E，14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)_7_經基 -6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（10 mg, 14/z mol)之四氫呋喃（1 mL)溶液中， 於氮氣環境下，在-40°C將LiHMDS(1.0 Μ四氫π夫喃溶液， 5 81"L，81/zmol)滴下。在同溫攪拌15分鐘後，滴入苯甲醯 氣（benzoyl chloride)(17.8 mg，125//111〇1)之四氳呋喊（〇_4 mL)溶液，並在0°C攪拌7小時。於反應液中加入乙酸乙酯和 " 水，並且用乙酸乙酯萃取。得到的有機層以無水硫酸鎂乾 • 燥、過濾後，在減壓下濃縮。得到的殘留物以矽膠管柱色 10 譜法(Kanto silica gel 60N，40-50//m;乙酸乙酯-己烧，1 : 4) 精製，得到標題化合物(6.1 mg，54%)之無色油狀物。 (8E, 12E> 14EV7-茉甲醯氳某-3. 6, 21-三鞀基-6. 10J2. 16, 20-五甲基-18, 19-環氳二十三烷某-8, 12, 14-三橋-11-夺 酯(8E, 12E, 14E)-7-benzoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 15 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene- 11- olide
將對甲苯石黃酸¢比0¾：鐵(2mg,7.5/zmol)加入(8E,12E， 14E)-7-苯甲醯氧基-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 20 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯_11_交 酯（6.1 mg, 7.48/zmol)之甲醇（1 mL)溶液，在室溫授拌1小 時。減壓下濃縮反應液，於所獲得之殘留物中加入乙酸乙 275 1312681 醋和水、飽和礙酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙醋萃取。得到 的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。得 到的殘留物以薄層色譜法(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2 mm,展開液；乙酸乙酯-己烷，2 : 1)精製，得到標題化合物 5 (3.3 mg，74%)之無色油狀物。 】H-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 ppm : 0.88 (3H，d， J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), * 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.13-1.23 (1H, m), 1.25 (3H, s), Φ 1.40-1.55 (5H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 1.75 (3H, s), 2.43-2.64 10 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 2.71 (1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 3.50 (1H, dt, J = 4.4, 8.8Hz), 3.78-3.84 (1H, m), 5.08 (1H, d, J= 10.4Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.66 (1H, dd, J = 8.8, 15.2Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.82 (1H, dd, J -9.6, 15.2Hz), 6.10 (1H, d, J=10.4Hz), 6.32 (1H, dd, J = 15 10.8, 15.2Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.6Hz) ； ESI-MS m/z 622 (M+Na)+. ® [實施例B42] (8E, 12E, 14E)-7-丁醯某氣某-3, 6, 21-三 羥某-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-butyloxy-3, 6, 21-20 trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa -8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B42) 276 1312681 化合物B4 2
Ϊ3Η 以和實施例Β39同樣的方法，將(8Ε, 12Ε, 14Ε)_3, 6, 21_ 三（1-乙氧基乙氧基)-7-羥基_6，ι〇，12, 16，20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8，12，M-三烯-11-交酯當做起始物 5 質，合成標題化合物。 iH-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.87 (3H，d， J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.93 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, s), 1.19-1.70 (11H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.32 (2H, dt, J = 2.4, 9.6Hz), 10 2.42-2.60 (2H, m), 2.52 (2H, d, J=3.2Hz), 2.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.0, 5.6Hz), 3.50 (1H, dt, J = 4.4, 4.4Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 5.05 (1H, d, J= 10.4Hz), 5.06 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.57 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J 二 8.4, 14.8Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J 15 二 11.2Hz)，6.32 (1H，dd，J= 11.6, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 587 (M+Na)+· [實施例B43] (2Z，8E, 12E. 14EV7. 21-二乙醯氫某-6-韃 其/ 10. 12. 16, 20-五甲某-18, 19-環氳二 + 三烷某-2, 8, 12, M-四嫌-H-交酉旨（2Z, 8E, 12E, 14E)-7, 21-diacetoxy-6-2〇 hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-2, 277 1312681 8，12，14-tetraene-ll-olide f化合物B43-1)及（2Z, 8E. 12E. i4E)-7-乙醯氣基-6· 21-二鞀等-6- 10, 12, 16, 20-五甲基-18. 19-環氣二十三烷某-2, 8. 12. 14-四烯-11-交酯（化合物 B43-2)
(2Z, 8E, 12E, 14E)-6, 21-二Π-乙氧基乙氧基)-7-鞀某-6· 10, 12, 16. 20-左甲暮-18. 19-環氯二十三烷基-2, 8, 12. 14-四烯-11-交酯（2Z. 8E, 12E, 14E)-6, 2l-di(l-ethoxy ethoxy)-7-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-2, l〇 8, 12, 14-tetraene-ll-olide
於(8E, 12E，14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-7-羥基 -6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（10.8 mg, 15.2/zmol)之四氫呋喃（2 mL)溶液 15 中，於氮氣環境下，在-40°C將雙(三曱基甲矽烷)氨基化鋰 (lithium bis (trimethylsilyl) amide)(1.0 Μ四氫吱α南溶液，50 /zL, 50μ mol)滴下。在同溫攪拌20分鐘後，滴入煙醯氣氣 化氫（nicotinoyl chloride hydrochloride)(5.7 mg, 30.4# mol) 之四氫n夫喃-三乙胺（四氫D夫喃：0.5 mL,三乙胺：1滴）溶液， 278 1312681 並在0°C攪拌30分鐘。於反應液中加入乙酸乙酯和水，並且 用乙酸乙酯萃取。得到的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾 後，在減壓下濃縮。得到的殘留物以矽膠管柱色譜法(Kanto silicagel60N, 40-50/_im;乙酸乙酯-己烧，1 : 4)精製，得到 5 標題化合物（6.3 mg, 67%)之無色油狀物。 (2Z, 8E，12E, 14E)-6, 7, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五 甲基-18, 19-環氣二十三烷基-2, 8, 12, 14-四烯-11-交酯(2Z, 8E, 12E, 14E)-6, 7, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-penta methyl-18, 19-epoxytricosa-2, 8, 12, 14-tetraene-ll-olide
將對曱苯磺酸吡啶鑕(2 mg, 7.7/z mol)加入（2Z, 8E, 12E, 14E)-6, 21-二（1-乙氧基乙氧基)-7-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-2, 8, 12, 14-四烯-11-交 酯（6.3 mg, 10.1 // mol)之甲醇（1.5 mL)溶液，在室溫攪拌1小 15 時。減壓下濃縮反應液，於所獲得之殘留物中加入乙酸乙 酯和水、飽和碳酸氫鈉水溶液，再用乙酸乙酯萃取。得到 的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。得 到的殘留物以薄層色譜法(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2 mm,展開液；乙酸乙酯-己烷，4 : 3)精製，得到標題化合物 20 (3.3 mg, 68%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 499 (M+Na)+. (2Z，8E，12E, 14E)-7, 21-二乙醯氣基-6-羥基-6, 10, 12, 279 1312681 16, 20-五曱基-18，19-環氣二 + 三烧基-2, 8, 12, 14-四、締-11 -JJlii匕合物B43-1)及（2Z, 8Ε· 12E. 14E)-7-乙醯氣某-6. 21-士基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氳二 + 三烷某_2. 3，12. 14-四嫌-11-父5旨（化合物B43-2)
將醋酸酐(0.74 mg, 7//mol)之二氣曱烷（1 mL)溶液滴 入(8E，12E，14E)-6, 7, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基 -18，19-環氧二十三炫基-2, 8，12, 14-四稀-11-交酯（3.3 mg, 6.9 // mol)、三乙胺(3.6 mg, 35 // mol)、二甲胺基口比唆(0.4 mg, 1〇 3.5#m〇l)之二氣甲烷（1 mL)溶液，在氮氣環境下，以室溫 攪拌30分鐘。將醋酸針(〇.2mg，1.9；(zmol)之二氯曱烧(20/z L)溶液滴下’在同溫中攪拌3〇分鐘。再將醋酸酐(〇.2 mg, 1.9 /zmol)之二氣甲烷(20//L)溶液滴下，在同溫中攪拌30分 鐘。將乙酸乙酯和水加入反應液，再用乙酸乙酯萃取。得 15 到的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。 得到的殘留物以薄層色譜法(MERCK Silica gel 60 F254, 0.2 mm,展開液；乙酸乙酯-己烷，4 : 5)精製，分別得到標題化 合物B43-l(0.8 mg, 21%)及化合物B43-2(2.6 mg，73%)之無 色油狀物。 20 化合物B43-1 ^-NMR光譜(CD3〇D，400MHz) : 6 ppm : 0.87 (3H，t, J = 7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8Hz), 280 1312681 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, s), 1.27-1.32 (1H, m), 1.39-1.49 (3H, m), 1.58-1.68 (3H, m), 1.73 (3H, d, J = 〇.8Hz), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 2.4, 8.0Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 2.72 (1H, 5 dt, J = 2.0, 6.0Hz), 4.82-4.88 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.60-5.77 (4H, m), 6.04-6.14 (2H, m), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 583 (M+Na)+. 化合物B43-2 W-NMR光譜(CD3〇D, 400MHz) : 6 ppm : 0_90 (3H，d, 10 J = 6.8Hz)，0.92 (3H，d，J = 6.8Hz)，0.93 (3H，t，J = 7.6Hz)， 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.24 (4H, m), 1.40-1.56 (4H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 1.72 (3H, d, J=1.2Hz), 2.06 (3H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.41-2.52 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.8 Hz), 15 4.84-4.87 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.62-5.77 (4H, m), 6.04-6.13 (2H, m), 6.33 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 541 (M+Na)+.
[實施例B44] (gE，12E, 14EK7-教某甲醯某負U 6 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-璟氣二+三饮篡 20 -8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-7-carbamoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide (化合物 B 44) 化合物B44 281 1312681 ο (8Ε, 12Ε, 14Ε)-3. 6. 21-三（1-乙氣基乙氣基）-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-7-(4-硝基茉氣基）羧基-18, 19-環氣二十三烷 基-8，12，14-三烯-11-交酯(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-tri 5 (1 -ethoxyethoxy)-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-(4-nitro
phenoxy)carboxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide
於(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-7-羥基 10 -6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12, 14- 三烯-11-交酯（35 mg, 49.2 "mol)、三乙胺（61 mg, 600 μ mol)、二甲胺基吡啶(4mg，30#mol)之二氯甲烷(2.5 mL)溶 液中，滴入4_硕基苯氣甲酸酉旨（4-nitrophenyl chloroformate)(62 mg, 300 // mol)之二氣甲烧（2.5 mL)溶 15 液，於氮氣環境下，在室溫攪拌2.5小時。於反應液中加入 乙酸乙醋和水、破酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙醋萃取後， 以水洗淨有機層。得到的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾 後，在減壓下濃縮，得到標題的粗化合物(92.2 mg)之黃色 282 1312681 油狀物。該粗化合物不加精製地使用於下一個反應。 (8E，12E, 14E)-7-氨某甲醢某菌臬-3, 6, 21-三（1-乙氳某 乙氣基)-6, 10, 12, 16, 20-五甲其—18. 19-環氣二十三烷基-8, 12，14-三嫌-11-交西旨(8E, 12E, 14E)-7-carbamoyloxy-3, 6, 5 21-tri(l-ethoxyethoxy)-6, 1〇, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide
於粗(8E，12E，14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-18, 19-環氧二十 10 二烧基-8，12，14-三稀-11-交酷（1〇 mg，約 5.3//mol)之四氫 呋喃（1.5 mL)溶液中，滴下28%氨水(20//L，300//mol)，在 室溫攪拌3小時。於反應液中加入乙酸乙酯和水，再用乙酸 乙酉旨萃取。得到的有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，在 減壓下濃縮。得到的殘留物以薄層色譜法(MERCK Silica 15 gel60F254,0.2 mm,展開液；乙酸乙酯-己烷，1 : 1)精製， 件到標題化合物(3.6 mg，90%，2steps)之無色油狀物。 12E, 14E)-7-氨某甲醯某氣基-3, 6. 21-三羥某-6, 20-五甲某-18, 19-環氳二 + 三烷篡-8. 12, 14-三 煙」酯(8E, 12E, 14E)-7-carbamoyloxy-3, 6, 21-20 trihydr〇xy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19- epoxytricosa -8, 12, 14-triene-ll-〇lide 283 1312681 ο 11 h Μ^η
於(8Ε，12Ε, 14Ε)-7-氨基曱醯基氧基-3,6,21-三（1-乙氧 基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 20-五曱基-18, 19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三稀-11-交西旨（3.6 mg，4.77/zmol)之甲醇（1 mL) * 5 溶液中，加入，在室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，於 癱 獲得的殘留物中加入乙酸乙自旨和水、飽和碳酸氫鈉水溶 液，並且用乙酸乙酯萃取。得到的有機層以無水硫酸鎂乾 燥、過遽後，在減壓下濃縮。得到的殘留物以薄層色譜法 (MERCK Silica gel 60 F254, 0.2 mm，展開液；曱醇-二氯甲 10 烷，1 : 29)精製，得到標題化合物（1.9 mg, 74%)之無色油狀 物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.89 (3H，d， J=6.8Hz), 0.90 (3H, d，J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t，J = 7.6Hz), # 1.08 (3H, d, J-6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.32-1.67 (8H, m), 15 1.74 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.41-2.62 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = • 2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 6.0Hz), 3.51 (1H, dt, J = 4.8, 8.8Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 4.85-4.89 (1H, m), 5.04 (1H, d, J =10.8Hz), 5.54 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J = 8.4, 15.2Hz), 5.69 (1H, dd, J= 10.0, 15.2 Hz), 6.09 (1H, d, J 20 =9.6Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 560 (M+Na)+. 284 1312681 [實施例B45] (8E, 12E, 14EV3, 6, 21-三羥某-6. 10. 12. 16. 20-五甲基-7-N-甲基氨基甲醯基氣基-18，19-環氣二十 三烷基-8，12，14-三嬌-U-交酯（8E. 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-methyl 5 carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B45) 化合物B 4 5
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 10 iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : Θ ppm : 0.88 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.31-1.67 (8H, m), 1.74 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.42-2.61 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 6.8Hz), 2.68-2.75 (4H, m), 3.51 (1H, dt, J = 4.8, 8.8Hz), 15 3.74-3.80 (1H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 5.04 (1H, d, J- 10.8Hz), 5.55 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.68 (1H，dd，J = 9.6, 15.2 Hz)，6.09 (1H, d, J = 10.8Hz)，6.32 (1H，dd，J= 10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 574 (M+Na)+. 2〇 [實施例B461 (8E. 12E. 14EV3, 6. 2〗-三鞀某-6. 10. 1欠 285 1312681 16, 20-五甲基-7-N，N-二甲某氳某甲醯某氣某_18, 19-環氣 二十三烷基-8，12，14-三烯-η-夺酯12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N, N-dimethyl carbamoyloxy-18, 19-ep〇xytricosa-8, 12, 14- triene-ll-olide 5 (化合物B46)
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 !H-NMR光譜(CD3〇D, 400MHz) : (5 ppm : 0 88 (3H d 10 J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d，J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7 6Hz) 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.33-1.68 (8H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.2Hz), 2.42-2.61 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J- 2.0, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J-2.4, 6.0Hz), 2.89 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.4Hz)，3.75-3.81 (1H, m), 4_91 15 (1H, d, J^9.6Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.55 (1H, dd J = 10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H，dd, J= 8.4, 15.2Hz), 5.72 (1H，dd，J =10.0, 15.2 Hz), 6.09 (1H，d，J= 11.2Hz)，6.32 (1H，dd, J = 10.8，14.8Hz) ; ESI-MS m/z 588 (M+Na)+.
[實施例B47] (8E，12E，14EV3, 6. 21-三趂 b，1〇 12 2〇 16, 20-五甲某-7-N-(2-(2-吡啶基）乙基）氨甚甲隻基氧基_18, 286 1312681 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxy-tricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide (化合物B47)
化合物B 4 ?
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 0.88 (3H，d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 10 1.08 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.14-1.24 (4H, m), 1.28-1.66 (8H, m), 1.74 (3H, s), 2.42-2.61 (4H, m)，2.65 (1H, dd, J= 2.0, 8.4Hz), 2.72 (1H，dt，J= 2.4，6.0Hz)，2.96 (2H，t，J 二 7.2 Hz), 3.42-3.54 (3H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 15 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.67 (1H, dd, J=9.6, 15.2 Hz), 6.09 (1H, d, J= 10.8Hz)，6.32 (1H，dd, J= 10_8, 15.2Hz), 7.26 (1H， dd, J = 5.2, 7.2Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.6, 7.6Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.8Hz) ； ESI-MS m/z 665 (M+Na)+. 20 Γ眚施例B481 (8E, 12E, 14EV3, 6, 21-三羥某-7-((4-羥基 287 1312681 哌啶-1-基)碳醯基）氣篡-6, 10. 12. 16, 20-五甲基-18, 19-璟 氧二十三烷基-8，12. 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-7-((4-hydroxypiperidine-l-yl)carbonyl)oxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B48) 化合_B4 8
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 W-NMR光譜(CD30D, 400MHz) : (5 ppm : 0.89 (3H, d, 10 J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J=7.6Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.30-1.67 (10H, m), 1.74 (3H, s), 1.79-1.86 (2H, m), 2.42-2.62 (4H, m), 2.65 (1H，dd, J 二 2.0, 8.4Hz)，2.72 (1H，dt, J = 2.0, 6.0 Hz), 2.99-3.23 (2H, m), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.8Hz), 3.74-4.13 15 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.05 (1H, d, J=10.8Hz), 5.57 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J= 8.4, 14.8Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 14_8Hz), 6.09 (1H, d, J= 10_4Hz), 6.32 (1H, dd, J二 10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 644 (M+Na)+.
[實施例B49] (8E, 12E，14E)-3, 6, 21-三翔篡-6, 10. 12. 20 16，20-五甲臬-7-((嗎琳-4-基)碳醯某）梟其·ΐ8, 19-環氳二十 三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8R 12Ε，14Ε)-3, 6, 288 1312681 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-((morpholine-4-yl) carbonyl)oxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B49) 化合物B4 9 o
5 以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 6 ppm : 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.93 (3H, t, J=7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.30-1.67 (8H, m), 10 1.74 (3H, s), 2.42-2.61 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H，dt，J= 2.4, 6.0 Hz), 3.35-3.68 (9H，m), 3.75-3.81 (1H，m)，4.95 (1H，d，J = 9.6Hz)，5.04 (1H，d，J= 10.8Hz)， 5.57 (1H, dd, J-9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 15·2Ηζ), 6·09 (1H, d, J= 10.8Hz), 6.32 15 (1H, dd, J= 10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 630 (M+Na)+.
[實施例B50] (8E. 12E. 14E)-3, 6. 21-三韃某-6. 10. 12. 16. 70-;甲篡-7-((4-甲基喩啳-1-基)破醯基）氣某-18, 19-環 氳二 + 三烷基-8. 12, 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-((4-methyl 20 piperazine-l-yl)carbonyl)oxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- 289 1312681 triene-ll-olide (化合物B50) 化合彻5 0
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。
5 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ρριη : 〇·89 (3H，d， J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J=7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.31-1.67 (8H, m), 1.74 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37-2.62 (8H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.0, 6.0 Hz), 3.39-3.71 (5H, 10 m), 3.75-3.81 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.04 (1H, d, J
=10.4Hz), 5.57 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J-8.4, 15.2Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 14.8Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.32 (1H, dd, J二 10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 621 (M+H)+. 15 [實施例B51] (8E, 12E, 14E)-7-((4-乙醯某呱啳-1-某)破 醯基）氣某-3. 6. 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二+三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-((4-acetylpiperazine-l-yl)carbonyl)oxy-3, 6, 21- trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa 20 -8，12，14-triene-ll-olide (化合物B51) 290 1312681 化合_B51 ο
以和實施例Β44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 i-NMR光錯(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 0.88 (3Η, d, J = 5 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08
(3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1,32-1.68 (8H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.2Hz), 2.12 (3H, s), 2.41-2.62 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J-2.4, 8.4Hz), 2.71 (1H, dt, J = 2.0, 6.0Hz), 3.35-3.72 (9H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.6Hz), 10 5.04 (1H, d, J= 10.4Hz), 5.58 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8_4, 14.8Hz), 5.72 (1H, dd，J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H，d，J= 10·8Ηζ)，6.32 (1H，dd，10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 671 (M+Na)+.
[實施例B52] (8Ε· 12E, 14E)-3. 6· 21-三韃某-6. 10. 12. 15 16, 20-五甲基-7-((啵。秦-1-基)破醯某）氣基-18, 19-環氳二十 三烷基-8，12, 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-((piperazine -l-yl)carbonyl)oxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B52) 291 1312681 化舍& 2
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 ^-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : <5 ppm : 〇.89 (3H d 5 J= 6.8Hz), 0.90 (3H，d，J=6.8Hz), 0.93 (3H, t，J = 7.6Hz)， 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz)，1,11-1.23 (4H，m)，1.26-1.67 (8H，m)， 1.74 (3H, s), 2.42-2.62 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 2.69-2.81 (5H, m), 3.36-3.69 (5H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=9.6Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.8 Hz), 5.57 (1H, 10 dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J= 8.8, 15.6Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J =10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 607 (M+H)+.
[實施例B53] (8E, 12E, 14E)-3, 6. 21-三羥某-7-(N-f2-甲 氫某乙某))氨某甲醯基氳某-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18. 19-15 瑷氳二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-7-(N-(2-methoxyethyl))carbamoyloxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-11-olide (化合物B53) 292 1312681 化合物Β δ 3
以和實施例Β 4 4同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 ’H-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 〇·9〇 (3Η d 5 J=6.5Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J= 8.0Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.28-1.68 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.42-2.62 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 2.73 (1H, dt, J = 2.0, 6.0Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.34 (3H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.48-3.51 (1H,
10 m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.05 (1H, d, J =10.5Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.62-5.76 (2H, m), 6.09 (1H, d, J=10.0Hz), 6.32 (1H, dd, J=ll.〇, 15.0Hz)； ESI-MS m/z 618 (M+Na)+.
[實施例B54] (8E, 12E, 14EV7-(N-(2-二甲某氣某）乙某) 15 氨某甲醯基氣某-3, 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16. 20-五甲基 -18, 19-環氣二 + 三烷基-8, 12，14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-(N-(2-dimethylamino)ethyl)carbamoyloxy-3, 6, 21- trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide (化合物B54) 293 1312681 化合卿5 4
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 0_89 (3H，d， 5 J = 7.5Hz), 0.90 (3H, d, J=7.5Hz), 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.28-1.68 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.44-2.62 (4H, m), 2.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 2.73 (1H, dt, J=2.0, J= 6.0Hz), 3.25 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.48-3.54 10 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.90 (1H, d, J= 10.0 Hz), 5.05 (1H, d, J=11.0Hz), 5.63-5.74 (2H, m), 6.09 (1H, d, J = 10.5Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 609 (M+H)+.
[實施例B55] (8E. 12E. 14E)-7-(N-(3-二甲某氨基）丙基) 15 氨某甲醯基氣基-3, 6, 21-三羥基-6, 10. 12. 16. 20-五甲某 -18. 19-環氣二 + 三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E，12E, 14E)-7-(N-(3-dimethylamino)propyl)carbamoyloxy-3, 6, 21- trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19- epoxy tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B55) 294 1312681 化合物B 5 5
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : ppm : 0.89 (3H，d, 5 J-7.0Hz), 0.91 (3H, d, J= 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 1.16-1.72 (11H, m), 1.21 (3H, s), I. 75 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.36 (2H, t, J= 8.0Hz), 2.42-2.62 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.73 (1H, dt, J=2.0, 9.0Hz), 3.14 (2H, t, J= 7.0Hz), 3.48-3.55 (1H, m), 3.75-3.82 10 (1H, m), 4.90 (1H, d, J二 10.6Hz), 5·05 (1H, d, J二 10.5Hz), 5.64-5.74 (2H, m), 6.09 (1H, d, J= 10.5Hz), 6.32 (1H, dd, J = II. 0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 623 (M+H)+.
[實施例B56] (8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-三羥某-6, 10. 12, 16, 20-五甲基-7-N-(2-哌啶甲基）氨某曱醯基氣基-18, 19-環 15 氣二十三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(2-pyridyl methyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11-olide(化合物 B56) 295 1312681
化合物B 5 6 D
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 0.88 (3H, d, 5 J = 7.2Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16-1.64 (9H, m), 1.23 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.52 (2H, d, J = 4.0Hz), 2.64 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 5.6Hz), 3.43-3.52 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = l〇 9.2Hz), 5.04 (1H, d, J=10.8Hz), 5.56 (1H, dd, J = 9.2, 15.6Hz), 5.65 (1H, dd, J= 8.8, 15.2Hz), 5.73 (1H, dd, J= 10.4, 15.2Hz), 6.08 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz), 7.29 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.37 (1H, d, J-8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J= 8.0Hz), 8.47 (1H, d, J=5.6Hz) ； ESI-MS m/z 15 629 (M+H)+, 651 (M+Na)+.
[實施例B57] (8E. 12E, 14E)-3. 6. 21-三羥某-6, 10. 12, 16, 20-五甲基-7-Ν-Π-哌啶甲基）氨某甲醯基氣基-18, 19-瑷 氣二 + 三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl -7-N-(3-pyridyl 20 methyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11-olide (化合物B57) 296 1312681 I化合物B 5 7
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): δ ppm :0.87 (3H，d, 5 J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.17-1.66 (9H, m), 1.21 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.52 (2H, d, J=3.6Hz), 2.65 (1H, dd, J二2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 6.0Hz), 3.43-3.54 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 10 9.2Hz), 5.04 (1H, d, J=10.8Hz), 5.55 (1H, dd, J=10.0, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.6, 15.6Hz), 6.08 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.8, 14.8Hz), 7.39 (1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.47 (1H, brs) ； ESI-MS m/z 651 15 (M+Na)+.
[實施例B58] (8E. 12E. 14EV3. 6. 21-三鞀某-6. 10. 12, 16, 20-五甲基-7-N-(4-喩啶甲某）氨某甲醯某氣某-18, 19-環 氣二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(4-pyridyl 20 methyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11-olide(化合物 B58) 297 1312681
化舍物BS S
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : d ppm : 0·88 (3H，d， 5 J = 7.2Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J=6.4Hz), 1.15-1.66 (9H, m), 1.23 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.46-2.62 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 6.0Hz), 3.46-3.55 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.93 (1H, d, J= 9.6Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 10 5.56 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.72 (1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J= 11.2Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 14.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 5.2Hz), 8.45 (2H, dd, J= 1.6, 4.8Hz) ； ESI-MS m/z 629 (M+H)+, 651 (M+Na)+.
[實施例B59] (8E. 12E, 14EV3. 6. 21-三麵某-6. 10. 12. 15 _16, 20-五甲基-7-N-(2-(嗎啉-4-基）乙某）氨基甲醯基氣某-18. 19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(2-(morpholine-4-yl)ethyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide (化合物B59) 298 1312681 化舍物B 5 9
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): 5 ppm :0.88 (3H，d， 5 j = 5.2Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17-1.66 (9H, m), 1.20 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.44-2.62 (8H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 6.0Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 1〇 3.74-3.83 (1H, m), 4.84-4.88 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.54 (1H, dd, J= 10.4, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J= 8.8, 15.2Hz), 5.69 (1H, dd, J=10.0, 15.6Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 651 (M+H)+. 15 [實施例B60] (8E, 12E, 14EV3. 6. 21-三糙某-6, 10, 12, 1 20-五甲基-7-N-(3-(嗎啉-4-某）丙某）展某甲醯基氣基-18, 19-瑗氩二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-夺 5¾ (8E. 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(3- (morpholine-4-yl)propyl)carbamoyloxy-18, 19-epoxytricosa-8, 20 12, 14-triene-l 1-olide (化合物 B60) 299 1312681 化合物B6 Ο ο
以和實施例Β44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 iH-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.88 (3Η, d， 5 J = 5.2Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.08 (3H, d, J= 8.0Hz), 1.16-1.73 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.36-2.62 (8H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.10-3.16 (4H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.84-4.88 (1H, 10 m), 5.04 (1H, d, J- 10.8Hz), 5.54 (1H, dd, J= 10.0, 14.8Hz), 5.62-5.74 (2H, m), 6.09 (1H, d, J= 10.8 Hz), 6.32 (1H, dd, J =10.8, 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 665 (M+H)+.
[實施例B61] (8E, 12E, 14E)-3. 6, 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-7-N-((高呱啳-1-基)破醯某）氳某-18, 19-環氣 15 二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N- ((homopiperazine-1 -yl)carbonyl)oxy-18, 19-epoxy-tricosa-8, 12, 14-triene-l 1-olide (化合物B61) 300 1312681 化合物B 61
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 h-NMR光譜(CD3OD, 400MHz):占 ppm : 〇·89 (3H，d， 5 J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.25 (4H, m), 1.34-1.68 (8H, m), 1.74 (3H, d, J-0.8Hz), 1.77-1.86 (2H, m), 2.41-2.63 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz)，2.72 (1H, dt, J= 2.4, 6.0Hz), 2.73-2.94 (4H，m)，3.41-3.68 (5H, m)，3.75-3.82 (1H, m), 10 4.94 (1H, d，J = 9.6Hz)，5.05 (1H，d，J= 10.4 Hz), 5.57 (1H， dd，J= 10.0, 15_2Hz)，5.65 (1H，dd，J= 8.4, 15.2Hz)，5.72 (ih, dd，J= 10.0, 15.2Hz)，6.09 (1H, d，J= 10.8Hz), 6.32 (1H，dd， J= 10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 621 (M+H)+.
[實施例Βό2] (8Ε· 12E. 14EV3, 6, 21-三鞀亭 / 10 1? 15 16，20-五甲基-7-N-((4-甲基南n底p秦-1-基）破酿基）氧基_ΐ8· 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三媾-11-交酯（8Ε. 12Ε, 14Ε)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-((4-methylhomopiperazine-1 -yl)carbonyl)oxy-18,19-epoxytricosa -8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B62) 301 1312681 化合物B 6 2
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 ^-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : δ ppm : 0.79 (3H, d，
5 J = 6.4Hz), 0.80 (3H，d，J=7.2Hz)，0.84 (3H，t，J二7.6Hz)， 0.98 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.05-1.16 (4H, m), 1.24-1.58 (8H, m), 1.65 (3H, d, J-0.8Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33-2.58 (9H, m), 2.62 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.37-3.46 (3H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.85 (1H, d, J 10 =9·6Ηζ), 4·95 (1H, d, J二 10·8Ηζ), 5.48 (1H, dd，J二9.6, 15.2Hz), 5.56 (1H, dd, J= 8.4, 15.2Hz), 5.63 (1H，dd，J = 9.6, 15.2Hz)，6.00 (1H，d，J= 10.8Hz), 6.23 (1H, dd，J= 10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 635 (M+H)+.
[實施例Βό3] (8E，12E, 14E)-3, 6, 21-三海某-6. 10, 12, 15 16, 20-五甲某-7-N-(2-(呱啶-1-某）乙某）氨某甲醯某氣某-18, 19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6，21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-(2-(piperidine-1 -yl)ethyl)carbamoyloxy-18, 19- epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B63) 302 1312681 化合·ΙΒ δ 3
以和實施例Β44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 】H-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 6 ppm : 0.88 (3Η，d， 5 J = 6.0Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J=7.6Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14-1.25 (4H, m), 1.32-1.67 (14 H, m), 1.74 (3H, d, J=0.8Hz), 2.40-2.62 (10H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.4Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 10 4.86-4.92 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.54 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10.0, 14.8Hz)，6.09 (1H, d, J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10.8, 14.4Hz) ； ESI-MS m/z 649 (M+ H)+.
[實施例B64] (8E, 12E, 14E)-3. 6. 21-三羥某-6, 10. 12. 15 16, 20-五甲基-7-N-(2-(吡咯烷-1-基）乙基）氨基甲醯基氣某 -18，19-環氣二 + 三烷基-8, 12，14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20- pentamethyl-7-N-(2-(pyrrolidine-1 -yl)ethyl)carbamoyloxy-18,19-epoxytricosa -8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B64) 303 1312681 化合物β6 4
以和實施例Β44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 i-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : (5 ppm : 0.88 (3Η，d， 5 J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.25 (4H, m), 1.32-1.67 (8H, m), 1.74 (3H, s), 1.78-1.83 (4H, m), 2.42-2.62 (10H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 8.4Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 10 4.86-4.92 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 5.54 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H，d, J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10.8, 15.2Hz) ； ESI-MS m/z 635 (M+H)+.
[實施例B65] (8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-三羥某-6, 10, 12, 15 16, 20-五甲基-7-N-((4-乙基哌啳-1-某)破醯基）氣基-18，19- 環氣二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-((4-ethyl piperazine-l-yl)carbonyl)oxy-18, 19-epoxy-tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B65) 304 1312681 化合物B. 6 &
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 ^-NMR光譜(CD3OD, 400MHz): (5 ppm :0,89 (3H，d， 5 J = 6.4Hz)，0.90 (3H，d，J = 6.8Hz)，0.93 (3H，t，J二 7.6Hz)， 1.08 (3H, d, J-6.8Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.33-1.67 (8H, m), 1.74 (3H, d, J=1.2Hz), 2.40-2.63 (10H, m), 2.65 (1H, dt, J=2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 6.0Hz), 3.40-3.72 (5H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 4.93 (1H, d, J 10 =10.0Hz), 5.04 (1H, d, J= 10.4Hz), 5.57 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 15.2Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 635 (M+H)+.
[實施例B66] (8E. 12E. 14E)-3, 6. 21-三軺某-6. 10. 12. 15 16, 20-五甲基-7-N-((4-(2-羥某乙基)喩啳-1-基)破醯某）氳某 -18，19-環氣二十三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-N-((4 -(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)carbonyl)oxy-18,19-epoxy trico sa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B66) 305 1312681 化合物B6 6
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : δ ppm : 0.89 (3H，d， 5 J = 6.8Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.14-1.23 (4H, m), 1.33-1.67 (8H, m), 1.74 (3H, d, J= 1.2Hz), 2.43-2.61 (10H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2·4, 8·4Ηζ)，2.72 (1H，dt，J = 2.4, 6_0Hz), 3.38-3.72 (7H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.04 (1H, d, J = 10 l〇.8Hz), 5.57 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 14.8Hz), 5.71 (1H, dd, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 14.8Hz) ; ESI-MS m/z 651 (M+H)+.
[實施例B67] (8E, 12E, 14E)-3. 6. 21-S韃某-6. 10. 12. 15 20-五甲基-7-((2, 5-二甲基。底啳-1-某）瑞醯某）氳某-18. _19-環氣二 + 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯〔8E. 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-7-((2, 5-dimethylpiperazine-1 -yl)carbonyl)oxy-18, 19-epoxy-tricosa -8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物 B67) 306 1312681 化合物B6 ?
以和實施例B44同樣的方法合成標題化合物之無色油 狀物。 W-NMR光譜(CD3〇D，400MHz) : 6 ppm : 0.88 (3H，d， 5 J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.11-1.26 (10H, m), 1.34-1.68 (8H, m), 1.74 (3H, d, J=0.8Hz), 2.42-2.62 (5H, m), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz)，2.72 (1H, dt, 2.4, 6.0Hz), 3.04-3.36 (2H， m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.51 (1H，dt，J = 4.4, 8.8Hz)， 10 3.65-3.73 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4·95 (1H，dd，J二9.6. 21.2Hz)，5.05 (1H，d，J= 10_8Hz)，5.57 (1H，dt，J= 10.0，15.2Hz)，5.65 (1H，dd，J= 8.4，14.8Hz)， 5.71 (1H, dt, J = 9.6, 15.2Hz), 6.09 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 14.8Hz) ； ESI-MS m/z 635 (M+H)+. 15 [實施例B68] (8E, 12E, 14E)-7-N-乙某氨基甲醯基氣基 -3. 6. 21-三羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18, 19-環氣二 + 三烷某-8，12, 14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 14E)-7-N-ethylcarbamoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide (化合 20 物 B68) 307 1312681 化合物B6 8
(8E, 12E，14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧某V7-N-乙基 氨基甲醢基氣基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二_七 三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-tris 5 (l-ethoxyethoxy)-7-N-ethyl-carbamoyloxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide
將氯化銅（1)(13 mg, 0.023 mmol)及異氰酸乙酯（ethyl isocyanate)(16 mg, 0.23 mmol)在室溫下加入（8E, 12E, 10 14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-7-羥基-6, 10, 12, 16, 20- 五甲基-18, 19-環氧二十三烷基-8, 12，14-三烯-11-交酯（16 mg, 0.023 mmol)之二氯曱烷溶液2.5 mL中。在室溫攪拌該 混合物16小時。用乙酸乙酯稀釋反應液後，再以飽和食鹽 水洗淨’然後用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所獲 15 得之粗產物以石夕膠管柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100# m，溶出液；己烷：乙酸乙酯= 50 · 50)精製’得到標題化合物（11 mg, 61%)之無色油狀物。 ESI-MS m/z 781 (M+Na)+. 308 1312681
將對甲苯磺酸吡啶鑽（17 mg，〇 〇69 mm〇1)在室溫下加 入(8E，12E，14E)-3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)_7_乙基氨基 甲醯基氧基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧二十三烷 5 基_8，12，14-三烯-11·交酯（11 mg, 0.014 mmol)之甲醇 1.5 mL溶液中，在同溫下攪拌丨小時。用乙酸乙酯15 mL稀釋反 應液後’再以飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所獲得之粗產物以矽膠管柱色譜法 (Kanto silica gel 60N spherical，neutral，40-100" m，溶出液； 10乙酸乙醋）精製，得到標題化合物(6.0 mg, 61%)之無色油肤 物。 ESI-MS m/z 781 (M+Na)+. W-NMR光譜(CD3OD，400MHz): δ ppm :0.89 (3H，d， J-7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 15 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.18-1.66 (9H, m), 1.20 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.40-2.61 (2H, m), 2.52 (2H, d, J = 4Hz), 2.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 2.72 (1H, dt, J = 2.4, 5.6Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.51 (1H, dt, J = 4.4, 4.4Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 4.88 (1H, m), 5.04 (1H, d, J= 10.8Hz), 20 5.55 (1H, dd, J= 10, 15.2Hz), 5.62-5.72 (2H, m), 6.09 (1H, d，J= 10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J= 10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 309 1312681 588 (M+Na)+.
[實施例B69] (8E，12E，14EV7-(N-氮乙醯基）氨某曱醯 某氫某-3. 6> 21-三羥某-6, 10, 12, 16, 20-五甲某-18. 19-璟 氳二+三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E. 12E, 5 14E)-7-(N-chloro-actyl)carbamoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-11 -olide(化合物 B69)
化舍物B 6 S
依照和實施例B68同樣的方法，使用氯乙醯異氰酸酯 10 (chloroacetyl isocyanate)製得標題化合物之無色油狀物。 化合物B97 W-NMR光譜(CD30D，500MHz) : 6 ppm : 0.90 (3H，d， J=6.5Hz), 0.90 (3H, d, J-= 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.16-1.21 (4H, m), 1.32-1.68 (8H, m), 15 1.75 (3H, s), 2.42-2.64 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J = 2.0, 6.0Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.44 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.06 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.60-5.70 (2H, m), 5.73 (1H, dd, J=10.0, 15.0Hz), 6.10 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.33 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 636 (M+Na)+. 20 [實施例B70] (8E, 12E, 14E)-3-(t-丁基二甲基甲矽烷氳 310 1312681 基)-7-(N-乙基）氨基甲醯基氣基-3, 6, 21-三羥基-6, 10，12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交 S|_(8E, 12E, 14E)-3-(t-butyldimethylsiloxy)-7-(N-ethyl) carbamoyloxy-3, 6, 21-trihydroxy-6, 10, 12, 16, 20- 5 pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化 合物B70)
將在實施例Bll所獲得之化合物，以和化合物B12同樣 的方法進行7-乙醯氧基之加溶劑分解後，再使用乙胺以和 10 實施例4 4同樣的方法變換成7 - (N -乙基）氨基甲氧基部分 (7-(N-ethyl)carbamethoxymoiety)之後，以和實施例44同樣 的方法，進行乙氧基乙基之脫保護，獲得標題化合物之無 色油狀物。 i-NMR光譜(CD3OD，500MHz): 5 ppm : 0.09 (3H，s)， 15 0.10 (3H, s), 0.88-0.97 (18H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.5Hz), 1.12 (3H, d, J=7.5Hz), 1.20 (3H, s), 1.20-1.26 (1H, m), 1.27-1.72 (8H, m), 1.73 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 4.0, 13.0Hz), 2.42-2.64 (3H, m), 2.66 (1H, d, J= 8.0Hz), 2.73 (1H, t, J=6.0Hz), 3.08-3.20 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.88-3.96 20 (1H, m), 4.88 (1H, d, J=11.0Hz), 4.90 (1H, d, J=11.0Hz), 311 1312681 5.56 (1H, dd, J= 10.0, 15.0Hz), 5.64-5.84 (2H, m), 6.11 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.32 (1H, dd, J= 11.0, 15.0Hz) ； ESI-MS m/z 702 (M+Na)+.
[實施例B71] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣某-3, 6-二羥基-6, 5 1〇, 12, 16. 20-五甲某-21-氣某-18. 19-環氣二十三烷基-8, 12, _1.4-三煤-11-交酷（8E. 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-21-oxo-18, 19- epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-〇lide (11107C) 將在實施例BIO所獲得之化合物B10-2(37 mg, 57/zmol) 10 的氯仿5 mL溶液，加入Dess-Martin試劑(72 mg, 170//mol) 之氯仿2_5 mL懸浮液中，在室溫攪拌1小時。將10%硫代硫 酸鈉水溶液加入反應液激烈攪拌後，用飽和食鹽水洗淨有 機層，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。所獲得的殘 渣以矽膠管柱色譜法（Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 15 40-60# m，溶出液；己烧：乙酸乙酯=2 : 1-1 : 1)精製，獲 得3-t-丁基二曱基曱矽烷氧基-21-酮體(30 mg，81%)。 將所獲得之3-t-丁基二甲基曱石夕炫氧基-21-酮體(25 mg, 39 // mol)的四氫吱喃100 // L溶液，加入四i乙酸：四氫0夫 喃：水=1 : 10 : 5混合液2 mL中’在室溫攪拌5小時。將乙 20酸乙酯加入反應液後，以飽和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽 水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。所獲 得的殘渣以矽膠管柱色譜法(Kanto Silica gel 6〇N spherical， neutral，40-60#m，溶出液；己烷：乙酸乙酯: 3)精製， 得到無色油狀物（11.1 mg，54%)。 312 1312681 利用TLC、HPLC確認該無色油狀物和從菌體培養液得 到的11107C—致。 羥基之氧化 [實施例B72] (8E. 12E, 14EV3. 6. 5 10, 12, 16, 20-五甲某-18. 19-環氣二 + 三烷基-8. 12. 14-三掄 -11-交酯(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-trihydroxy-7-ox〇-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide(化合物 B72) 化合物B? 2
10 將在實施例B39所獲得之(8E, 12E, 14E)-3, 6, 21-三（1- 乙氧基乙氧基)-7-羥基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氧 二十三烷基-8, 12, 14-三烯-11-交酯（1〇 mg，的氯仿 0.5 mL溶液，加入Dess_Martin試劑（6〇 mg，14〇#m〇1)之氯 仿2 mL懸浮液中，在室溫攪拌3小時。將硫代硫酸鈉水溶液 15倒入反應液激烈攪拌後，再加入乙酸乙酯。用飽和食鹽水 洗淨有機層，並以無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮。 將所獲得的殘渣溶解於曱醇2 mL，加入對甲苯磺酸吡 啶鑕(3 mg，11//m〇1) ’在室溫攪拌2〇小時。餾除溶劑將 得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，並以飽和碳酸氫鈉水溶液、 20飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃 313 1312681 縮。所獲得之殘渣以薄層色譜法(MERCKSilicagel60F254, 0.2 mm,展開液；己院：乙酸乙醋=1 : 5)及prepara- tive HPLC(Shiseido CAPCELL PAK Cl8, 10 mml.D. x 250 mm, 溶出液；乙腈：水=20 : 80-80 : 20)精製，獲得標題化合物 5 (0.11 mg, 2%)之無色油狀物。 i-NMR光譜(CD3OD，500MHz) : d ppm : 0.91 (3H，d， J = 7.5Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.10 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.10-1.26 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.30-1.56 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.77-1.86 10 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J-8.0, 14.0Hz), 2.44-2.54 (1H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 5.05 (1H, d, J= 10.5Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.0, 15.0Hz), 6.11 (1H, d, J= 11.0Hz), 6.28 (1H, dd, J- 10.5, 15.5Hz), 6.34 (1H, dd，J= 11.0, 15.0Hz), 7.03 (1H, d，J= 15.5Hz) ; ESI-MS m/z 15 515 (M+Na)+.
[實施例B73] (2E，8E，12E, 14EV7-乙醯氣某-6. 21-二海 基-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, 19-環氣某-3-1某二+三烷 某-4. 8. 12, 14-四烯-11-交酯（2E, 8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-6, 21-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentamethyl-18, 19-epoxy-3-20 oxotricosa-4, 8, 12, 14- tetraene-ll-olide (化合物B73) 化合物B 7 3 0A(e
314 1312681 將(2E，8E，12E，14E)-7-乙醯氧基_3, 6, 21_三羥基_6, 1〇, 12, 16, 20-五曱基-18, 19·環氧二十三烷基_4, 8, 12, 14四烯 _11-交酯（11.2 1!^，20.9"111〇1)溶解於二氯曱烷(0511^)，冷 卻至0°C。將Mn〇2(54.5 mg)加入此溶液，在〇°c攪拌2小時， 5再於室溫攪拌1小時。該反應液經矽藻土過濾後，加以濃 縮。所獲得之殘渔以薄層色譜法(MERCKSilicagel60F254, 0.5 mm,展開液；乙酸乙酯：己烷=3 : 1)精製，獲得標題 化合物B73(9.8 mg, 18.3 " mol，87.6%)。 H-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : 5 ppm : 0.84 (1H，d， 10 J = 7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 0.93 (3H, t, J=8Hz), 1.07 (3H, d, J = 7Hz), 1.14-1.23 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.41-1.55 (3H, m), 1.59-1.67 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 0.7Hz), 2.09 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=2, 8Hz), 2.71 (1H, dt, J = 2, 6Hz), 3.50 (1H, dt, J-5, 9Hz), 3.56 15 (1H, d, J=15Hz), 3.68 (1H, d, J=15Hz), 5.02 (1H, d, J = 11Hz), 5.04 (1H, d, J=10Hz), 5.40 (1H, dd, J= 10, 15Hz), 5.59 (1H, dd, J=10, 15Hz), 5.65 (1H, dd, J = 9, 15Hz), 6.05 (1H, d, J= 11Hz), 6.21 (1H, d, J= 16Hz), 6.30 (1H, dd, J= 11, 15Hz), 6.66 (1H, d, J= 17Hz) ； FAB-MS m/z 533 (M+H)+. 20 [實施例B74] (8E, 12E, 14E)-7-乙醯氣基-3, 6-二羥基 -21-甲氣某亞氨基-6, 10. 12. 16. 20-五甲基-18, 19-環氣二十 三烷基-8，12，14-三嬌-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-21-methoxyimino-6, 10, 12, 16, 20-penta-methyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-ll-olide (化合物 B74) 315 1312681 化合物B ? <4 〇鉍
將甲氧基經胺（methoxyhydroxylamine)(1.2 mg, 0.014 mmol)之咕啶溶液〇5 mL在室溫下加入(8E, 12E, 14E)-7-乙 酿氧基-3, 6, 21-三羥基_6, 10, 12, 16, 20-五甲基-21-氧基-18, 5 19-環氧二十三烷基_8, 12, 14_三烯_n_交酯（5 〇 mg，0.0093 mmol)之吡啶溶液〇 5 mL。在6(TC攪拌該混合物16小時。用 乙酸乙酯稀釋反應液之後，用飽和食鹽水洗淨，然後以無 水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。所獲得之粗產物以薄層色 譜法(MERCK Silicagel 60 F254, 0.2 mm，展開液；乙酸乙 10酷）精製，獲得標題化合物(2.2 mg，42%)之無色油狀物。 W-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 6 ppm : 0.87 (3H，d， J = 6.4Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.05-1.10 (6H, m), 1.18 (3H, s), 1.26-1.70 (6H, m), 1.74 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.20-2.32 (2H, m), 2.42-2.60 (3H, m), 2.52 (2H, d, J = 4.0Hz), 15 2.70-2.88 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.04 (2H, d, J= 10.0Hz), 5.56 (1H, dd, J= 10.0, 15.2Hz), 5.66 (1H, dd, J=8.4, 16.4Hz), 5.69 (1H, dd, J-9.2, 15.6 Hz), 6.09 (1H, d, J=10.8Hz), 6.32 (1H, dd, J=12.8, 14.8 Hz) ； ESI-MS m/z 586 (M+Na)+. 2〇 [實施例B75] (8E, 12E, 14EV7-乙醯氣基-21-竿氳篡砟 氨基-3, 6-二羥基-6, 10. 12. 16. 20-五甲某-18, 19-環氳二 + 316 1312681 三烷基-8，12，14-三烯-11-交酯（8E, 12E, 14E)-7-acetoxy -21 -benzyl-oxyimino-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12, 16, 20-penta-methyl-18, 19-epoxytricosa-8, 12, 14- triene-ll-olide (化合物 B75) i匕合物B 7 5
以和實施例B74同樣的方法合成標題化合物（無色油狀 物）。 W-NMR光譜(CD3OD, 400MHz) : (5 ppm ·· 0.85 (3H, t, J=6.8Hz), 1.03-1.15 (10H, m), 1.18 (3H, s), 1.32-1.47 (3H, 10 m), 1.52-1.68 (3H, m), 1.71-1.74 (3H, m), 2.06 (3H, s), 2.10-2.37 (2H, m), 2.38-2.61 (4H, m), 2.66-2.91 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.99-5.06 (4H, m), 5.51-5.73 (3H, m), 6.02-6.11 (1H, m), 6.24-6.35 (1H, m), 7.23-7.34 (5H, m)； ESI-MS m/z 662 (M+Na)+. 15 [實施例B76] (8E, 12E)-7-乙醯氣基-3, 6-二羥基-6, 10, 12-三甲基二+三烷基-8，12，14-三嬌-11-交酯（8E， 12E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12-trimethyltricosa- 8, 12, 14-triene-ll-olide (化合物B76) 317 1312681 化合物B 7 6
(8E，12E)-7-乙醯氯某-3, 6-雙（1-乙氳篡，m 12-三甲基-14-氧基十四烧基-8，12-二嫌-11 _交醋 12E)-7-acetoxy-3, 6-bis (l-ethoxyethoxy)-6, 10, 12-trimethyl 5 -14-oxotetradeca-8, 12-diene-11-olide
將四氧化锇（osmium tetraoxide)(4.9 mg, 0.013 mmol)之 吡啶溶液1·2 mL在-l〇°C加入(8E, 12E, 14E)-7-乙醯氧基_3, 6, 21-三（1-乙氧基乙氧基)-6, 10, 12, 16, 20-五甲基-18, βίο 環氧二十三烷基-8，12, 14-三烯-11-交酯（18 mg，0.024 mmol)。在同溫攪拌該混合物1小時。再將NaHSO冰溶液加 入反應液，並在室溫攪拌10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應液， 用1N鹽酸、飽和食鹽水洗淨，然後以無水硫酸鎂乾燥，在 減壓下濃縮’得到粗二醇體（14 mg, 71%)之無色油狀物。本 15粗產物不予精製即使用於下一個反應中。 在室溫下將乙酸高錯（lead tetraacetate, Pb(C2H3〇2)4) (41 mg, 0.092 mmol)及石炭酸卸（18 mg, 0· 13 mmol)加入粗二 醇體（15 mg, 0.018 mmol)之甲苯1.0 mL溶液，在同溫下授掉 3小時。用乙酸乙酯15 mL稀釋反應液後，以飽和食鹽水洗 318 1312681 淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下將其濃縮。所獲得 之粗產物以石夕膠管柱色譜法(Kanto silica gel 60N spherical, neutral, 40-100/zm，溶出液；己烷：乙酸乙酯=5〇: 5〇)精 製，獲得標題化合物(5·4 mg, 57%)之無色油狀物。 H-NMR光譜(CD3OD，400MHz) : 5 ppm : 0.95 (3H，d， J = 6.8Hz), 1.12-1.36 (15H, m), 1.38-1.78 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.46-2.68 (3H, m), 3.46-3.90 (5H, m), 4.74-5.23 (4H, m), 5.58 (1H, dd, J= 10.0, 15.6Hz), 5.74-5.86 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.03 (1H, d, J = 7.6Hz)； 10 ESI-MS m/z 535 (M+Na)+. (_8E，12E)-7-乙醯氧基-3,6-雙（1-乙氣基乙氳篡Wi. 10. 12-1 _甲基-二十三烷基-8，12，14-三烯-1卜夺酯（8E. 12E)-7-acetoxy-3, 6-bis (l-ethoxyethoxy)-6, 10, 12-trimethyl -tricosa-8, 12, 14-triene-ll-olide
在-78°C將1.57M之n-BuLi己烷溶液0.17 mL滴入二異 丙胺(31 mg, 0.36 mmol)之四氫呋喃溶液1.8 mL後，在同溫 下授拌20分鐘。再於-78 °C將1，346!^〇1;1^2〇1-2-ylnonylsulfone(44 mg, 0.14 mmol)之四氫呋喃溶液 1 mL加 20入本溶液後’在同溫下攪拌30分鐘。將本溶液0.6 mL(相當 M8.8mg,0.027 mmol，l，3-benzothiazol-2-ylnonylsulfone 之陰離子)在-78°C下加入(8E，12E)-7-乙醯氧基-3, 6-雙（1-乙 319 1312681
-11-交酯（6.9 mg，0.013 mmol)之四氫呋喃溶液〇 5 mL。緩慢 地(1小時50分鐘)將本溶液在攪拌下昇溫到室溫為止。於反 應液中加入飽和氣化銨水溶液，再用乙酸乙酯稀釋後以 5飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。 得到的粗產物以矽膠管柱色譜法（Kant〇 silica gel 6〇N spherical, neutral，40-l〇〇Mm，溶出液；己烷：乙酸乙酯= 80 : 20)精製，獲得標題化合物(3.2 mg，38%)之淡黃色油狀 ESI-MS m/z 645 (M+Na)+. (8E，12E)-7-乙醯氧基-3，6-二麵某-6· 10. Ί2-三甲某二十三 .疯基——14-二稀-11-交酷（8R. 12E)-7-acetoxy-3, 6-dihydroxy-6, 10, 12-trimethyl- tricosa-8, 12, 14-triene-11-olide
在室溫下將對甲苯續酸n比咬鐵(13 mg, 0.051 mmol)加 入(8E, 12E)-7-乙醯氧基-3, 6-雙（1-乙氡基乙氧基)_6, 10, 12-三甲基二十三烷基-8, 12，14-三稀-11-交酯（3.2 mg，0.0051 mmol)之甲醇溶液1 mL ’在同溫下攪拌2.5小時。用乙酸乙 20 酯1 mL稀釋反應液’並以飽和食鹽水洗淨後，再用無水硫 酸鎂乾燥，減壓下將之濃縮。得到的粗產物以薄層色譜法 (MERCK Silicagel 60 F254, 0.25 mm,展開液；己烧：乙酸 320 1312681 乙酯=1 : 2)精製’獲得標題化合物（12 49%)之淡黃色 油狀物。 i-NMR光譜（CD3OD，400MHz) : δ ppm: 0.85-0.92 (6H, m), 1.18 (3H, s), 1.20-1.65 (16H, m), 1.73 (dH, d, J — 4 5 Hz), 2.06 (3H, s), 2.07-2.23 (2H, m), 2.50-2.62 (3H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 5.02-5.12 (2H, m), 5.50-5.62 (1H, m), 5.62-5.80 (2H, m), 6.04-6.43 (2H, m) ； ESI-MS m/z 535 (M+Na)+.
[實施例Cl] 11107 A-G之在U251人類神經蝕質瘤細胞的 10 VEGF產生抑制作用 以含有10%牛胎兒血清、盤尼西林（1〇〇單位/ml)、鏈霉 素（streptomycin, 100/zg/ml)之Dulbecco’s modified Eagle’s 培養基(DMEM，SIGMA公司製）所培養的U251人類神經蝕 質瘤細胞’每4 xlO4 cells/well地播種於96個培養皿(well 15 plate)。在(：02恆溫箱（5% C02)，37°C下培養一晚後，除去 培養基，再置入180/zl之上述培養液。添加含有以3倍系列 稀釋成的試驗化合物之20//1的上述培養液之後，在低氧 (2% 〇2)恆溫箱培養18小時。將其培養上清液以ELISA套組 (免疫生物研究所）測定。 20 以低氧刺激所得到之VEGF量算出50%抑制濃度（IC50 值），其結果示於表9。如表所示，11107B抑制VEGF產生的 效果最強，11107C及D的強度在其後。而11107F及G之活性 則非常弱。 一化合系 VEGF產生抑制作用：IC50(ng/ml) 1110¾ 321 1312681 11107C 3.0 11107D 3.2 11107E 36.3 11107A 111 [實施例C2] 11107B之在各種癌細胞的VEGF產生抑制作用 以含有10%牛胎兒血清、盤尼西林（100單位/ml)、鏈霉 素（100/zg/ml)之Dulbecco’s modified Eagle’s培養基(DMEM, SIGMA公司製）所培養的WiDr人類大腸癌細胞、PC3人類前 5 列腺癌細胞、DU145人類大腸癌細胞及HT1080人類大腸癌 細胞，每3 X i〇4ceiis/weii地播種於96個培養皿。在c〇2,|·亙 溫箱（5% C〇2)，37。(：下培養一晚後，除去培養基，再置入 180//1之上述培養液。添加含有以3倍系列稀釋成的試驗化 合物之20# 1的上述培養液之後，在低氧(2% 〇2)恒溫箱培養 10 18小時。將其培養上清液以ELIS A套組（免疫生物研究所） 測定。 以低氧刺激所得到之VEGF量求得50%抑制濃度(ic5〇 值）。結果示於表10。在實驗中所使用的所有細胞株中， 11107B顯示出抑制VEGF產生的效果。 各種癌細胞 VEGF產生抑制作用：（IC50 : η_) WiDr 0.65 PC3 0.71 DU-145 1.05 HT1080 1.89 15 [實施例C3] 11107B之固形癌增殖抑制作用 為調查11107B在活體内之固形癌增殖抑制作用，將人 322 1312681 類乳癌B S Υ-1細胞移植到裸鼠的體側皮下，在腫瘤體積到達 100 mm3左右時將其分群’使各群之腫瘤體積的平均成為均 ，为成對照群10隻，11107B投與群5隻。對H107B投與群 以單次10 mg/kg靜脈注射ιιι〇7Β，對照群則是投與介質。 5測定第5日、第8日、第I2日及第15日之腫瘤體積；以投與 開始時之腫瘤體積為1，計算相對的腫瘤體積。結果示於表 11 〇 如表所示，11107B以單次的投與即顯示出固形腫瘤的 抑制效果。 投與後曰數 第1曰 第5日 第8曰 第12曰 第15曰 對照群 1 1.79 2.05 2.54 2.59 11107B 群 1 1.08 1.28 1.40 1.70 10 [實施例C4]篩選抑制VEGF複製之化合物的報導子 (reporter)系之構築 (1).反映源自VEGF啟動子之複製的報導子載體 (reporter vector)的構築 為製作反映源自VEGF啟動子之複製的報導子載體 15系，選殖VEGF啟動子序列，插入分泌型鹼性磷酸酯酶 (PLAP)載體’以構築報導子載體。 為取得人類VEGF之啟動子區域，從噬菌體基因庫 (Phage Library)選殖VEGF基因組。以VEGF cDNA (Gen Bank accession number: X62568)為基礎，設計序列編號1及2 20所載序列之PCR引子’實施PCR而獲得約340bp之片段。以 其做為採針’蒒選人類基因組嗔菌體基因庫(human genomic library, Clontech公司），得到含有 VEGF5’ 側出（flanking)區域 323 1312681 約 5.4kb 之 pUC18-VEGFA 。用 KpnI/Nhel 切斷該 pUC18-VEGFA，再將所獲得之約2.3kb的VEGF啟動子區 域，插入分泌型驗性構酸酯酶(PLAP)報導子載體(後藤等， Mol. Pharmacol·，49，860-873，1996)之多植入點 5 (multicloning site) 間，構築 VEGF_ PLAP載體。 將上述VEGF-PLAP載體導入以含有10%牛胎兒血清之 Dulbecco’s modified Eagle’s培養基(DMEM，SIGMA公司製） - 培養的U251細胞，並在lmg/ml G418(Merck公司）存在下加 翁 以培養，培育成耐G418之安定選殖系（U251/1-8細胞）。 10 U251/1-8 細胞會在與 Minchenko 等之報告（Cell. Mol.
Biol.Res.，40, 35-39, 1994)同樣的低氧濃度下(2%〇2培育）， 將PLAP分泌到培養基中，而被確認為反映源自VEGF啟動 子之複製的報導子系。以下，使用該選殖系，以篩選抑制 受低氧刺激所誘導之VEGF的產生之化合物。 15 [實施例C5] 11107各類緣體、衍生物之VEGF複制抑制活性 為排除血清中之鹼性磷酸酯酶的影響，以足夠量之 • PBS(Phosphate buffered saline)洗淨U251/1-8細胞2次，再於 含有利用65 C、20分鐘處理以使灰清中的驗性填酸g旨酶失 • 去活性之血清10%的DMEM培養基中稀釋，每4xl04 20 cells/180//1 地播種於96個培養皿(well plate)。 在C〇2恆溫箱（5% C〇2)，37°c下培養一晚後，再添加含 有以3倍系列稀釋之試驗化合物的上述培養液20# 1之後， 在低氧(2% 02)恆溫培養18小時。培養上清液中之PLAP活性 係’將10 # 1之培養上清液添加於50 // 1的0.28 Μ 324 1312681
Na2C03-NaHC03緩衝液(pH 10.0, 8.0 mM MgS04)，最後再 添加50/z 1之驗性填酸酯酶基質（魯米司汀（小；只于彳^), Genome Science股份公司）。在1小時的反應後，將pla〇以 Microplate Reader(帕金艾瑪卜、°一 + >工儿7—)公司）檢測化 5 學發光而測定鹼性磷酸酯酶活性。 以在一般的氧氣下之PLAP活性為〇%，在低氧下處理時 之細胞的PLAP活性為1 〇〇%，以抑制5〇%PLAP活性的濃度 為PLAP之IC50值。 測定以實施例A1至A82所獲得之111〇7類緣體的VEGF 10 複製抑制活性的IC5〇值之結果，11107B，11107C, 11107D, 11107E, 11107H, 111071, 11107J, 11107K, 11107L, 11107M, 11107N, 11107P, 11107Q, 11107R, 11107T, 11107U, 11107 W, 11107X, 11107Y, 11107Z, 11107AB, 11107AD, 11107AE, 11107AJ, 11107AL, 11107AM, 11107AN, 11107AP, 11107 15 AQ, 11107AW, 11107AX, 11107AY, 11107AZ, 11107BF, 11107BG, 11107BH, 11107BI之IC50值在 1 〜100 nM的範圍 内，顯示出VEGF複制抑制活性。 另，測定以實施例B1至B58所獲得之11107衍生物化合 物的VEGF複製抑制活性之IC5〇值的結果，Bl-1，Bl-2, B2-1, 20 B2-2, B3-1, B3-2, B8-1, B8-2, B8-4, B8-5, B9, B16-1, B17, B18-1, B18-3, B20-2, B21-2, B21-3, B21-4, B23-1, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30-2, B30-3, B33-1, B33-2, B35-1, B35-2, B36-2, B37-1, B39, B40, B41, B42, B43-1, B43-2, B44, B45, B46, B47, B48, B49, B50, B51, B52, B53, B554, 325 1312681 B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B63, B64, B65, B66, B67, B69, B74，B75之IC50值在〇·5〜100 nM的範圍 内，顯示出VEGF複制抑制活性。 具體而言，為示於下表之IC50值。 類緣體·衍生物 VEGF複制抑制活性(ic5QnM) 11107B 1.8 11107C 8.2 11107D 6.6 11107H 3.1 11107J 5.9 11107K 2.7 11107 AM 2.6 11107BH 2.6 化合物B20-2 1.6 5 [實施例C6] 11107B之對抗各種癌細胞的增殖抑制活性 (1). 11107B之白血病細胞增殖抑制活性 以含有10%牛胎兒血清的RPMI1640(SIGM A公司製）培 養之Dami人類巨核球細胞、MOLT4人類急性淋巴芽球細 胞、K562人類慢性骨髓性細胞、U937人類組織球性淋巴 10 腫’以及p388鼠淋巴腫，每2xl03 cells/180；tzl地播種植於96 個培養皿，在C02恆溫箱（5% C02)，37。(：下培養一晚。然後， 添加含有以2倍系列稀釋之ιιι〇7Β的上述培養液20#1後， 在C02恆溫箱中再培養3天。 將20 // 1之AlamrBlue試劑（Biosource公司）添加至所培 15 養的細胞’ 3〜5小時後，以Microplate Reader(ARBO，帕金 艾瑪公司）測定瑩光活性(ex 530 nm/em 590 nm)。以未添加 326 1312681 化合物的對照組之細胞增殖為100%，計算其制50%的濃 度。如表所示，11107B對於廣範圍的白血病細胞都表現出 增殖抑制活性。 細胞株 增殖抑制活性 Dami 1.2 MOLT4 1.5 U937 1.1 K562 2.1 P388 2.0 (2). 11107B對抗各種癌細胞之增殖抑制活性 5 以含有10%牛胎兒血清的RPMI1640(SIGMA公司製）培 養之H460人類肺癌細胞、U251人類腦腫瘤細胞、BSY-1及 MDA-MB435人類乳癌細胞、PC-3及DU 145人類前列腺癌細 胞，0VCAR-3人類卵巢癌細胞、WiDr人類大腸癌細胞、B16 黑瘤（Melanoma)老鼠黑色腫瘤細胞，每2xl〇3 cells/l8〇/zl 10 地播種植於96個培養皿，在C02恆溫箱（5% C02)，37°C下培 養一晚。然後，添加含有以2倍系列稀釋之上述培養液20// 1後，在C02恆溫箱中再培養3天。 將20/z 1之AlamrBlue試劑（Biosource公司）添加至所培 養的細胞’3〜5小時後，以撕〇'(^1&16 1?^(161'(八1^0，帕金 15 艾瑪公司）測定螢光活性(ex 530 nm/em 590 nm)。以未添加 化合物的對照組之細胞增殖為100%，計算其制50%的濃 度。對抗所調查之細胞株的IC5()值為0.9〜2.9 nM，11107B 對於廣範圍的癌症種類都表現出增殖抑制活性。 [實施例C7] 11107各種類緣體、衍生物之固形癌增殖抑制作 327 1312681 用 為調查11107各種類緣體、衍生物在活體内之固形癌增 殖抑制活性’ WWlDr人類大腸癌細胞移植到裸鼠的體側皮 下’在腫瘤體積到達100mm3左右時將其分群使各群之腫 5瘤體積的平均形成均一，分成對照群1〇隻，⑴叫種類緣 體及何生物投與群5隻。對投與群將丨聰各種類緣體及衍 生物以0.625 mg，2.5 mg，l〇mg/kg/day之某一種投藥量靜脈 注射5天，對照群則是投與介質。 測定第15天或第16天之腫瘤體積；以對照群之腫瘤體 10積為100%，計算相對的腫瘤體積比（τ/c%)。在所調查的
Ul07類緣體、衍生物之中，11107B，11107D，11107BH，以 及化合物20-2, B50, B52, B54, B55表現出腫瘤體積之增加 抑制效果’相對於對照群之腫瘤體積比(T/C%)在1〜50%的 範圍内。 15 微生物寄存杳料_ 本案發明說明書内所提到的四株鏈黴菌屬物種 D已分別寄存於曰本之獨立行政法人產業 技術總合研究所特許生物計存中心（IPOD)以及中華民國之 食品工業發展研究所(FIRDI)，相關之寄存資料如下所示： 328 1312681 國際寄存(曰本IPOD) 國内寄存(FIRDI) 寄存曰 寄存編號 寄存曰 寄存編號 Mer 11107 2000.12.19. FERMBP-7812 2002.04.09. CCRC 910187 A-1532 2002.01.18. FERM BP-7849 2002.04.09. CCRC 910188 A-1533 2002.01.18. FERMBP-7850 2002.04.09. CCRC 910189 A-1534 2002.01.18. FERMBP-7851 2002.04.09. CCRC 910190 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 329 1312681 序列表 < 110>Eisai Co., Ltd. < 120 >新穎生理活性物質 <130 >02001 < 150 >JP 2001/25458 <151 >2001-2-1 <160>2
< 170>PatentIn Ver. 2.0 <210>1 <211>30 <212>DNA < 213 > Artificial Sequence <400〉1 atgaactttc tgctgtcttg ggtgcattgg <210>2 <211>29
<212>DNA < 213 > Artificial Sequence <400>2 ctggccttgg tgaggtttgt accgcataa 330

Claims (1)

1312681 十、申請專利範圍： 1. 一種以式（1)表示之化合物及其藥理學上容許的鹽類：
式（1)中，η表示3至12的整數；R2、R3a、R3b、R4、 R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、Rna
5 10
15 及Rnb相同或互異，意指（1)氫，（2)羥基，或(3)亦可 分別具有取代基之①甲基，②Cm2烷氧基， ③ArCH20-(式中，Ar表示亦可分別具有取代基之C6_14 芳基，或5元環至14元環雜芳基），④C2_22醯氧基，⑤C3_22 不飽和醯氧基，⑥RGQCOO-(式中，ReQ表示亦可分別具 有取代基之C6_14芳基，5元環至14元環雜芳基，（^_22烷 氧基，不飽和(：2_22烷氧基，C6_14芳氧基或5元環至10元 環雜芳氧基），⑦烷基磺醯氧基，⑧笨磺醯氧基， 或⑨RslRs2Rs3SiO-(式中，Rsl、Rs2、Rs3相同或互異，表 示甲基、乙基、i-丙基、t-丁基或苯基），（4)鹵素，或(5) RN1RN2N-RM-(式中，Rm表示單鍵或-CO-O- ; RN1、rN2 為1)相同或互異，表示①氫或②亦可分別具有取代基之 (i) CU2烷基、（ii)不飽和C3_22烷基、（iii)C2_22醯基、（iv) 不飽和C3_22醯基、（v)C6_14芳基、（vi)5元環至14元環雜芳 331 1312681 5
基、（vii)辛基、（Λάϋ)(^22烷基磺醯基，或(ix)苯磺醯基， 或2)-NRN1RN2共同代表亦可具有取代基之3元環至14元 環的含氮非芳香族雜環）；此外，R2亦可表示一邊與R3a 或R3b中之一者形成單鍵的部分構造-CH = CR3aM3b-;此 外，R3a、R3b共同表示酮構造（ = 0)，或亦可表示肟構 造{ = NOR°x(式中，R°x表示亦可分別具有取代基之 烷基、不飽和C3_22烷基、C6_14芳基、5元環至14元環雜 芳基或苄基）};此外，亦可表示一邊為R3a4R3b中之一 者，一邊為R6lR6b中之一者與氧形成結合的部分構造 10
;此外，R4亦可表示一邊與R5a4R5b其 中一者形成單鍵的部分構造
;此外，R5a
15 與R5b或共同表示酮構造（=〇)，或肟構造（ = NOR°x); 此外，尺&與尺615亦可共同表示螺環氧乙烷環或外向亞曱 基；此外，亦可表示一邊為1163或尺61)之一者，一邊為R7a 或R7b之一者，共同形成1，3-二氧戊環環；此外，117；1與 R7b或共同表示酮構造（=〇)，或亦可表示肟構造（= NOR°x);此外，R8亦可表示一邊與尺9&或1191)中一者形成 單鍵的部分構造
此外，R9a與R9b或共同表 332 1312681 示酮構造(=〇)，或表示肟構造（ = NOR°x)亦可；此外， 相鄰接的二個Rna可為具有〇至3個形成單鍵的亞乙基構 造；此外，二個Rna共同具有0至2個與氧鍵結而形成之 環氧基構造亦可；此外，二個Rna亦可表示共同形成之1 5 個2-氧基-1, 3-二噁烷環構造；此外，同一個碳上之Rna 與Rnb亦可共同表示酮構造(=〇)或肟構造（=NOR°x); 但是， (限定項B)當上述化合物為下列式（2)時，R7及R21之至少 一者為羥基、乙醯氧基或曱氧基； R1
(限定項D)當上述化合物為下列式(3)時，R7為羥基或 乙醯氧基，R3、R6及R21為0H ;
(限定項4)以式(4)、式（57)表示之化合物除外。 333 1312681 OAc
2. —種用以作為對抗控制遺傳基因表現係有效之疾病之 預防、治療劑的藥學組成物，係含有如申請專利範圍第 5 1項之化合物或其藥理學上容許的鹽類作為有效成分 者。 3. —種用以作為對抗VEGF產生抑制作用係有效之疾病之 預防、治療劑的藥學組成物，係含有如申請專利範圍第 1項之化合物或其藥理學上容許的鹽類作為有效成分
10 者。 4. 一種用以作為對抗血管增生阻礙作用係有效之疾病之 預防、治療劑的藥學組成物，係含有如申請專利範圍第 1項之化合物或其藥理學上容許的鹽類作為有效成分 者。 15 5.如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為血管增生阻礙劑。 6.如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為抗腫瘤劑。 334 1312681 5
10 15
20 7. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為血·管瘤治療劑。 8. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為癌轉移抑制劑。 9. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為網膜血管增生症治療劑或糖尿病性網膜症治療劑。 10. —種用以作為炎症性疾病治療劑之藥學組成物，係含有 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許的鹽 類作為有效成分者。 11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其係作為供變形 性關節炎、風濕性關節炎、乾癬或因延遲性過敏反應所 造成之炎症性疾病用的治療劑。 12. —種用以作為粥狀動脈硬化症治療劑之藥學組成物，係 含有如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許 的鹽類作為有效成分者。 13. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為固形腫瘤治療劑。 14. 如申請專利範圍第13項記載之藥學組成物，其中該固形 腫瘤為肺癌、腦瘤細胞、乳癌、前列腺癌、卵巢癌細胞、 大腸癌或黑色素瘤。 15. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 作為白jk病治療劑。 16. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之藥學組成物，其係 基於遺傳基因表現控制而作為抗腫瘤劑者。 335 1312681 5
10 15
17. 如申料利I請第2至4射*1之藥學組成物，其係 基於VEGF產生抑㈣“作為抗腫瘤劑者。 18. 如申請專利範圍第2至4項中任—項之藥學組成物，其係 基於也管增生阻礙作用而作為抗腫瘤劑者。 19·-種將中請專利範圍第丨項之化合物或該等之藥理學上 可接受之鹽用於製造-預防、治療劑的用途，該預防' 治療劑係對抗控㈣傳基因表_有效之疾病者。 2〇.-種將申請專利範圍第】項之化合物或該等之藥理學上 可接受之鹽用於製造-預防'治療劑的用途，該預防、 治療劑係對抗VEGF產生抑制作用係有效之 21:將申請專利範圍第1項之化合物或該等之二上 可接受之胸於製造—預防、治療劑的用途， 治療劑係對抗增生阻礙作用係有效之疾病者 Μ·:”請專利範圍第i項之化合物賴等之藥 可接觉之鹽用於製造—預防、治療劑的用途 予 / σ療劑係對抗控制遺傳基因的表現係有效之 增生阻礙作用係有效之疾病或固形腫瘤者。Β Δ3, 20 一申請專鄕圍第丨項之化合物或其藥理 之鹽類的製造方法，其特徵在於：在營養^騎2 -Pt〇myceSS, Mer.m〇7, FERm ,18i44^^ 再由其培養液採取申請專利範圍第1項之化八 Si步以:獲得之化合物為原料來進行各二合 成處理，而侍到其等之衍生物。 336
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