JP5621071B2 - 癌化学療法薬の酸に不安定で親油性のプロドラッグ - Google Patents
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Description
本願は、2011年6月6日に出願された米国仮特許出願第61/493,827号および2011年6月13日に出願された米国仮特許出願第61/496,367号の利益を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
現在、様々な癌の処置のために、多くの抗癌剤が市場に出ている。例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルは乳癌および卵巣癌の処置に用いられる2つの有望な抗癌剤であり、様々な他の癌(例えば、皮膚癌、肺癌、頭頸部癌)の処置において期待できる。他の有望な化学療法薬が、これらおよび他の癌の処置のために開発および試験されている。化合物、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルおよび他のタキサン、カンプトテシン、エポチロン、ならびにクアシノイド、さらには癌の処置において有効性を示す他の化合物にかなり関心がもたれる。特に関心がもたれるのは、in vitroおよびin vivoでの抗癌活性が実証されている天然の薬物およびその合成アナログである。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、単独かまたは組み合わされて、1〜22個の炭素原子を有する適宜置換された直鎖または分枝鎖アルキルラジカル(例えば、C1-C22アルキルまたはC1-22アルキル)を言う。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。ある特定の実施態様において、該アルキル基(例えばC1-C22アルキルまたはC5-C22アルキル)はまた、該アルキル基中に1つ以上の二重結合を含んでもよく、この場合はまたC1-C22アルケニルまたはC5-C22アルケニル基においても言及されうる。
一実施態様において、ヒドロキシル含有癌化学療法薬(HBCCA)(hydroxyl-bearing cancer chemotherapeutic agent)の分子複合体の新しい有用な組成物を提供する。別の実施態様において、癌の処置において用いるための、癌化学療法薬の酸に不安定で親油性の分子複合体の組成物を提供する。別の実施態様において、癌の処置における使用のための分子複合体(例えば、酸に不安定で親油性のプロドラッグ複合体)の製造において用いるための中間体化合物を提供する。別の実施態様において、酸に不安定で親油性の薬物複合体の製造のための効率的な方法を提供する。別の実施態様において、化学療法薬を患者に投与するための方法であって、癌患者が通常経験する副作用を低減するかまたは実質的に除去する方法を提供する。別の実施態様において、患者の癌細胞中に化学療法薬を集中させるための方法を提供する。
で示される酸に不安定で親油性の分子複合体(ALLMC)(acid labile lipophilic molecular conjugate)、ならびにそれらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。化合物1.1は、純粋なシン異性体、純粋なアンチ異性体、およびシン異性体とアンチ異性体の混合物、ならびにそれらのジアステレオマーを含む。
式1aまたは1bについて、R1は水素、C1-C4アルキルまたはC5-C22アルキルであり;そして、R2はC5-C22アルキルであり;ならびに、
式2aについて:R2はC1-C22アルキルであり;そして、Xは水素であるか、あるいはCl、BrおよびIからなる群から選択される)を含む。式1aもしくは1bのカーボネート(すなわち、-OC(O)O-)である化合物の一つのバリエーションにおいて、該化合物は、対応する式1aのスルホネート(すなわち、-OS(O)O-)である(ここで、カーボネート基はスルホネート基で置き換えられている)。該化合物1bは、純粋なシン異性体、純粋なアンチ異性体、およびシン異性体とアンチ異性体の混合物、ならびにそれらのジアステレオマーを含む。
本発明の化合物の製造のために以下の方法が用いられうる。これらの化合物の製造において用いた出発物質および試薬は、商業的供給源(例えば、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)、Sigma (St. Louis, Mo.))から入手可能か、あるいは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.;およびLarock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989などの文献に記載の方法に従って、当業者に周知の方法によって製造されるかのいずれかである。
活性化された中間体化合物の形成:
癌化学療法薬の酸に不安定で親油性の分子複合体を形成するための使用に適した化合物は、本明細書に記載の一般的な方法に従って製造されうる。一態様において、酸触媒および有機溶媒の存在下において、ソルケタールをアルキルアルデヒドまたはジアルキルケトンと反応させて、各々、アルデヒドソルケタール(アセタール)誘導体またはケトンソルケタール(ケタール)誘導体を形成する。本方法に従って、5員および6員の環状アセタールを製造してもよく、そして、クロマトグラフィーによって実質的に純粋な形態で単離してもよい。一態様において、該溶媒はトルエンであり、該反応は、高温(例えば、約60〜80℃)にて実施される。その後、該アセタールまたはケタールのソルケタール誘導体を、塩基触媒の存在下において酸ハロゲン化物(例えば、クロロギ酸4-ニトロフェニル)と反応させることによって活性化させて、対応する活性化された誘導体(例えば、式3の4-ニトロフェニル炭酸中間体化合物)を形成させる。一態様において、該4-ニトロフェニル炭酸中間体をHBCCAと縮合させて酸に不安定で親油性の分子複合体を得てもよい。
一実施態様において、該HBCCAを、塩基(例えば、触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)およびピリジン)の存在下において、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))中で、室温(RT)にて、4-ニトロフェニル炭酸化合物と反応させて、目的の酸に不安定で親油性の分子複合体を得てもよい。
方法A:式3の4-ニトロフェニル炭酸-ソルケタール複合体(0.21 mmol)/無水(anh.)ジクロロメタン(1 ml)溶液を、無水ジクロロメタン(2 ml)中のHBCCA(0.2 mmol)およびDMAP(0.3 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で窒素雰囲気(N2)下において撹拌した。該反応の進行をTLC/HPLCによってモニターし、完了後、該反応混合液を、塩化メチレン(DCM)で希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(SGFC)によって精製して、複合体化プロドラッグを得た。
酸に油安定で親油性の複合体を、HPLCおよび高分解能質量分析の組み合わせによってキャラクタライズした。各化合物について詳細を記載する。
ドコサヘキサエン酸アルコール(docosahexaenoic alcohol)の4-ニトロフェニル炭酸(0.5 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(18 mL)中のART 273(0.522 g)およびDMAP(0.140 g)の溶液に、室温でN2下において加え、撹拌した。完了後、該反応液をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(NH4Cl(s))、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 449を白色の固形物として得た。 -TOF MS: m/z 1003.4859 (M+CF3CO2)-
5-ヘキセン-1-オールの4-ニトロフェニル炭酸(0.1 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(5 mL)中のART 273(0.207 g)およびDMAP(0.051 g)の溶液に、室温でN2下において加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 448を白色の固形物として得た。 -TOF MS: m/z 789.2928 (M+CF3CO2)-
シクロヘキシルビニルエーテル(0.24 mL)を、無水DCM(5 mL)中のART 273(0.230 g)およびNBS(0.282 g)の溶液に、-78℃でN2下において加えた。完了後、該溶液をエバポレートし、該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 473を白色の固形物として得た。
Tert-ブチルビニルエーテル(0.24 mL)を、無水DCM(5 mL)中のART 273(0.250 g)およびNBS(0.307 g)の溶液に、-78℃でN2下において加えた。完了後、該溶液をエバポレートし、該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 471を白色の固形物として得た。
オクタデシルビニルエーテル(0.448 g)を、無水DCM(5 mL)中のART 273(0.208 g)およびNBS(0.255 g)の溶液に、-78℃でN2下において加えた。完了後、該溶液をエバポレートし、該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 472を白色の固形物として得た。
エチルビニルエーテル(0.11 mL)を、無水DCM(5 mL)中のART 273(0.150 g)およびN-ブロモスクシンイミド(NBS, 0.170 g)の溶液に、-78℃でN2下において加えた。完了後、該溶液をエバポレートし、該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 470を白色の固形物として得た。
オクタデシルソルケタール-4-ニトロフェニル炭酸(0.750 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(30 mL)中のART 198(0.754 g)およびDMAP(0.238 g)の溶液に、室温でN2下において加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 489を固形物として得た。 -TOF MS: m/z 1031.4645 (M+CF3CO2)-
オクタデシルソルケタール-4-ニトロフェニル炭酸(0.53 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(30 mL)中のART 273(0.507 g)およびDMAP(0.168 g)の溶液に、室温でN2下において加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 488を固形物として得た。 -TOF MS: m/z 1003 4994 (M+CF3CO2)-
ソルケタール-4-ニトロフェニル炭酸(1.1 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(30 mL)中のART 273(1.30 g)およびDMAP(0.36 g)の溶液に、室温でN2下において加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 332を白色の固形物として得た。 -TOF MS: m/z 947.4601 (M+CF3CO2)-
DHA(0.2 g)、DCC(0.157 g)およびDMAP(0.006 g)を、ART 273(0.279 g)/無水DCM(10 mL)溶液に、室温でN2下において、連続的に加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 441(0.2 g)を白色の固形物として得た。
オクタデシルソルケタール-4-ニトロフェニル炭酸(1.75 g)/無水DCM溶液を、無水DCM(30 mL)中のパクリタキセル(2.59 g)およびDMAP(0.557 g)の溶液に、室温でN2下において加えた。完了後、該反応液をDCMで希釈し、NH4Cl(s)、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。該粗残渣をシリカゲルで精製して、ART 467を白色の固形物として得た。 -TOF MS: m/z 1306.5445 (M+CF3CO2)-
ART 151を、方法Aで概説した方法に従って製造した。 HPLC 保持時間 6.06, メソッド: タキサン複合体_MKG4 (C18カラム, MeOH/H2O/THF 95/3/2 〜100%MeOH 10分, 2分 100%MeOH, 230 nm, 1.5 ml/分, 30℃, 14分). +TOF MS: m/z 1239.6523 [M+18] (M+NH4 +)
ART 152を、方法Bで概説した方法に従って製造した。 HPLC 保持時間 8.21, メソッド: タキサン複合体_MKG4 (C18カラム, MeOH/H2O/THF 95/3/2 〜100%MeOH 10分, 2分 100%MeOH, 230 nm, 1.5 ml/分, 30℃, 14分). +TOF MS: m/z 1228.5654 [M+1] (M+H+)
ART 153を、方法Cで概説した方法に従って製造した。 HPLC 保持時間 7.05, メソッド: タキサン複合体_MKG4 (C18カラム, MeOH/H2O/THF 95/3/2 〜100%MeOH 10分, 2分 100%MeOH, 230 nm, 1.5 ml/分, 30℃, 14分). +TOF MS: m/z 1150.6485 [M+1] (M+H+)
SK-N-AS細胞を用いたMTS増殖アッセイ
第1日目:SK-N-AS細胞を、96ウェル組織培養プレート(Falcon)(試験する各薬剤に対して1つのプレート)において、適切な増殖培地中に5x103個/ウェル(100 μL中)で播種した。カラム1はブランク(培地を含むが細胞は含まない)であった。該プレートを、5%CO2中において37℃で終夜インキュベートして、付着させた。
表1: SK-N-ASにおけるIC50(nM)値
酸に不安定で親油性の分子複合体の細胞傷害性に関する第二の評価を試みた。これらの実験の目的は、多剤耐性細胞およびそれらの親の感受性株における該複合体の毒性を比較して、これらの化合物のサブセットが親の感受性細胞株で見られるものと同様のレベルの毒性を薬剤耐性株において示すという仮説を検証することであった。
表2:対を成す細胞株における試験濃度の概要
データはIC50値(nM)として表される。
1耐性株のIC50を感受性MES-SA細胞のIC50で割ることによって算出した。
2耐性株のIC50を感受性CEM細胞のIC50で割ることによって算出した。
HTLはヒトT-リンパ芽球(Human T-Lymphoblastoid)を意味し;Hsはヒト肉腫を意味する。
血漿中における酸に不安定で親油性の分子複合体の加水分解に対する安定性を評価して、それらが全身循環中へ活性癌化学療法薬を放出することによって一般的なオフターゲット毒性(「副作用」)を引き起こす可能性を決定した。該複合体を、マウス、ラットおよびヒト由来の血漿とともにインキュベートした。
各薬物(ART 198、ART 273、ART 488およびART 489)を、マウス、ラットおよびヒトの血漿を、10 μg/mlの濃度で個々に、3組ずつ調製し、1分間ボルテックスし、37℃にて振盪速度 75/分で、水浴中に設置した。サンプルを、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、300、360および480分の時点で取り出した。
該化合物のクロマトグラフ分離を、Waters Acquity UPLC(商標)において、BEH C18カラム(1.7 μm, 2.1 × 50 mm)を用いて、実施した。移動相はメタノール:0.1%ギ酸(80:20)で構成されていた。流速は0.3 ml/分であって;サンプル注入量は5 μLであった(結果として3分のランタイム)。
100 μLのサンプルを、各々、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、300、360および480分の時点で採取し、該反応をメタノールで終了させた。別の一連の実験において、該酸に不安定で親油性の分子複合体を、少量のエタノール中に溶解させ、脂肪乳剤(Liposyn(登録商標))中に希釈し、マウスおよびヒトの血漿に加えた後、インキュベートし、該複合体の加水分解を同様に測定した。採取した100 μLの血漿サンプル(薬物を含む)を、処理のために別個のEppendorfマイクロ遠心チューブに入れた。メタノール(200 μL)を加えて、タンパク質沈殿法を用いて薬物を抽出した。その後、該マイクロチューブを10分間ボルテックス混合し、10,000 rpmの速度で15分間、遠心分離した(Eppendorf 5415C centrifuge)。上清を集め、分析の前に、0.45 μmフィルター(Waters 13mm GHP 0.45 μm)を用いて濾過した。
ART 467およびパクリタキセルのインキュベーション:
210.6 μg/mlのART 467のストック溶液からの0.2 mlのアリコートを、3.8 mlのヒト血漿(15分間(37℃)プレインキュベートした)に添加し、振盪式(reciprocating)水浴において37℃にてインキュベートした。サンプルを、0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12および24時間にて取り出した。
クロマトグラフ分離を、バイナリポンプ、オートサンプラー、デガッサー(degasser)およびカラムオーブンから成るACQUITY UPLC 液体クロマトグラフ(Waters Corporation, Milford, MA, USA)を用いて行った。メタノール-アセトニトリル(50: 50, v/v)の移動相を、流速 0.4 ml/分でポンピングして、25℃に維持されたACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7 μm, 2.1 × 50 mm i.d., Waters Corporation)を通した。10 μlのサンプルを注入し、ランタイムは3.0分であった。LC溶出(elute)を、エレクトロスプレーイオン化(ESI)イオン源を備えたESCiトリプル四重極質量分析計に直接接続した。該四重極(quadrapole)を陽イオンモードで操作した。多重反応モニタリング(MRM)モードを、MassLynx version 4.1 ソフトウェアを使用する定量化において用いた。m/z 876.2、307.9;882.2、313.9;および1216.5、647.8の質量トランジションを、各々、パクリタキセルNa+付加物、l3C6-パクリタキセル付加物およびART 467付加物について最適化した(滞留時間は0.5 sであった)。窒素を噴霧ガス(30 l/h)および脱溶媒和ガス(300 1/h)(250℃の脱溶媒和温度で)として用い、アルゴンを衝突ガスとして用いた。キャピラリー電圧を3.5 kVに設定し、コーン電圧を90 Vに設定した。該イオン源(source)温度を100℃に設定した。
異なる期間(0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12および24時間)にて、サンプルの200 μlのアリコートを採取し、すぐに1.3 mlの冷TBMEに加えた後、20 μlの内部標準ストック溶液(メタノール中の80.7 μg/ml)を加えた。各チューブを約2分間ボルテックス混合した後、13000 rpmで10分間遠心分離した。得られた上清の1.0 mlを別のチューブに移し、窒素気流下において35℃で乾燥させた。各乾燥残渣を200 μlのメタノールで再構成し、0.5分間ボルテックスした。13000 rpmで10分間遠心分離した後、該上清をHPLCオートサンプラーバイアルに移し、各サンプルの10 μlのアリコートをLC-MS-MSに注入した。
マウス、ラットおよびヒトの血漿中における非複合ART 273の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウス、ラットおよびヒトの血漿中において、各々、最初のART 273の約30%、54%、および67%が480分後に残存することが認められる。下記表4および図1〜3参照。
表4: 37℃での血漿中におけるART 273の安定性
マウス、ラットおよびヒトの血漿におけるART 273複合体であるART 488の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウス、ラットおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 488の約36%、33%、および44%が480分後に残存することが認められる。また、いずれの特定の動態モデルに関係なく、最初のART 488の36%、32%、および37%とおおよそ同等であるART 273の形成が、各々、マウス、ラットおよびヒトの血漿において480分後に存在することが認められる。下記表5および図4〜6参照。
表5: 37℃での血漿中におけるART 488の安定性
マウスおよびヒトの血漿における、ART 273複合体であるART 488の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウスおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 488の約89%および88%が480分後に残存することが認められる。下記表6および図7〜8参照。
表6: 脂肪乳剤に加えられた場合の、37℃での血漿中におけるART 488の安定性
a ND = 検出されず
マウス、ラットおよびヒトの血漿における非複合ART 198の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウス、ラットおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 198の約26%、30%、および34%が480分後に残存することが認められる。下記表7および図9〜11参照。
表7: 37℃での血漿中におけるART 198の安定性
マウス、ラットおよびヒトの血漿におけるART 198複合体であるART 489の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウス、ラットおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 489の約34%、34%、および66%が480分後に残存することが認められる。また、いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウス、ラットおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 489の約35%、32%、および20%に等しいART 198が480分後に存在していることが認められる。下記表8および図12〜14参照。
表8: 37℃での血漿中におけるART 489の安定性
マウスおよびヒトの血漿におけるART 198複合体であるART 489の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、マウスおよびヒトの血漿において、各々、最初のART 489の約73%および77%が480分後に残存していることが認められる。下記表9および図15〜16参照。
表9: 脂肪乳剤に加えられた場合の、37℃での血漿中におけるART 489の安定性
ヒト血漿中におけるパクリタキセル複合体であるART 467の固有の安定性を決定した。いずれの特定の動態モデルに関係なく、ヒト血漿において、最初のART 467の約41%が1440分後に残存していることが認められる。また、いずれの特定の動態モデルに関係なく、ヒト血漿中において、最初のART 467の約16%に等しいパクリタキセルが1440分後に存在していることが認められる。下記表10および図17参照。
表10: 37℃でのヒト血漿中におけるART 467の安定性
表11: 脂肪乳剤へ組み入れることによる薬物の安定化
a NP = 実験を実施せず
ART 198および273のストック溶液ならびにそれらの各々の酸に不安定で親油性の分子複合体(各々、ART 489およびART 488)をエタノール中に調製した後、脂肪乳剤(イントラリピッド)中に希釈し、マウスに様々な用量(ミリグラム/キログラムで)で静脈内注射した。該動物を、毒性の徴候および/または死亡について、30日間毎日観察した。MTDを、投与されたマウスが全30日の観察期間生存した場合の用量として定義した。
Claims (13)
- 該ヒドロキシル含有癌化学療法薬が、タキサン、アベオ−タキサン、カンプトテシン、エポチロン、ククルビタシン、クアシノイド、アントラサイクリン、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の酸に不安定で親油性の分子複合体。
- 該ヒドロキシル含有癌化学療法薬が、アクラルビシン、カンプトテシン、マソプロコール、パクリタキセル、ペントスタチン、アムルビシン、クラドリビン、シタラビン、ドセタキセル、酢酸エリプチニウム、エピルビシン、エトポシド、フォルメスタン、フルベストラント、ゲムシタビン、イダルビシン、ピラルビシン、トポテカン、バルルビシンおよびビンブラスチンからなる群から選択される、請求項1に記載の酸に不安定で親油性の分子複合体。
- a)治療上有効な量の単一のジアステレオマーの形態の請求項1に記載の化合物;およびb)医薬的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する、癌の処置が必要な患者における該処置のための医薬組成物。
- 該癌が、白血病、神経芽腫、膠芽腫、子宮頚癌、結腸直腸癌、膵癌、腎癌およびメラノーマからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該癌が、肺がん、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頚部癌からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、癌細胞が示す耐性の程度を、非複合ヒドロキシル含有癌化学療法薬と比較して少なくとも10%〜50%低下させる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、患者の癌細胞においてより高濃度の癌化学療法薬を供する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、非複合癌化学療法薬の患者への投与と比べた場合、癌細胞中に、少なくとも5%、10%、20%または少なくとも50%の差でより高濃度の癌化学療法薬を送達する、請求項12に記載の医薬組成物。
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