MXPA99011948A - Profarmacos solubles de paclitaxel - Google Patents

Abstract

Sales novedosas de 2'-onio de paclitexel actúan como profármacos en pacientes mamíferos para proporcionar paclitaxel in vivo. Se presentan métodos para sintetizar estás sales de onio, asícomo métodos para el tratamiento de pacientes que padecen de enfermedades que responden al paclitaxel mediante la administración de cantidades efectivas de las sales de onio y composiciones farmacéuticas que contienen las sales novedosas que son adecuadas para su administración a pacientes que requieren de un terapia con paclitaxel.

Description

PROFARMACOS SOLUBLES DE PACLITAXEL Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional número de serie 60/018,926, presentada el dia 4 de junio de 1996. Referencia a Documento de Divulgación Esta solicitud incorpora material incluido en el Documento de Divulgación número 398748, presentado el dia 21 de mayo de 1996. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que actúan como profármacos para el agente anticáncer paclitaxel y que son substancialmente solubles en agua, asi como a composiciones farmacéuticas que contienen dichos profármacos y métodos de tratamiento mediante el empleo de tales composiciones. 2. Descripción de la técnica anterior El paclitaxel es un producto de diterpeno natural aislado del árbol tejo del Pacifico (Taxus brevifolia) . Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Fue aislado por vez primera en 1971 por Wani et al. (J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971), quienes caracterizaron su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. El paclitaxel ha sido aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos de América (Mar man et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:593, 1991; McGuire et al., Ann, Intern. Med., 111:273, 1989). Es efectivo para quimioterapia para varios tipos de neoplasmas incluyendo mama (Holmes et al., J. Nat. Cáncer Inst., 83:1797, 1991) y ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de mama también. Es candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y en el caso de carcinomas de cuello y cabeza (Forastire et al. Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto muestra también potencial para el tratamiento de enfermedad renal policistica (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El paclitaxel es solamente ligeramente soluble en agua y esto a creado problemas importantes para el desarrollo de formulaciones inyectables e infusión adecuadas útiles para una quimioterapia anticáncer. Algunas formulaciones de paclitaxel para infusión IV han sido desarrolladas mediante el empleo de CREMOPHOREL® (aceite de ricino polietoxilado) como vehículo del fármaco debido a la insolubilidad acuosa de paclitaxel. Por ejemplo, el paclitaxel empleado en pruebas clínicas bajo la supervisión del NCI ha sido formulado en 50% de CREMOPHOREL® y 50% de alcohol deshidratado. Sin embargo, CREMOPHOEL®, cuando se administra intravenosamente, es en si tóxico y produce vasodilatación, problemas de respiración, letargo, y hipotensión y muertes en perros. Se cree también que es responsable de reacciones de tipo alérgico que se observan durante la administración de paclitaxel. En un intento para incrementar la solubilidad del paclitaxel y para desarrollar formulaciones clínicas más seguras, se realizaron estudios para sintetizar análogos de paclitaxel donde la posición 2 'y/o 7 es derivada con grupos que podrían incrementar la solubilidad en agua. Estos esfuerzos han producido compuestos de profármaco que son más solubles en agua que el compuestos original y que muestran las propiedades citotóxicas al activarse. Un grupo importante de profármacos de este tipo incluye las sales de 2 '-onio de paclitaxel y docetaxel, particularmente las sales de acetato de2 '-metilpiridinio (2' -MPA) (véase Nicolaou et al., Angew, Chim. Int. Engl., 33:1583-1587, 1994). Hemos descubierto recientemente que la sal de onio de paclitaxel, 2' -MPA paclitaxel, es difícil de preparar en forma substancialmente pura, y los rendimientos de la sal pura mediante la síntesis propuestas en la literatura científica y de patente son muy bajos. Esto se debe en primera instancia porque esta síntesis proporcionan inicialmente no más que 65-70% de la sal en mezcla con paclitaxel (y pequeñas cantidades de otras impurezas) . Después de la separación de paclitaxel por HPLC en un solvente que tiene exceso de ion acetato (por ejemplo acetato de amonio) , la sal se descompone rápidamente, al concentrarse el efluente de HPLC, en paclitaxel y se puede aislar una cantidad muy pequeña de 2' -MPA. El rendimiento bajo de sal de onio de profármaco puro es una inhibición principal para el desarrollo de dicho producto como un agente farmacéutico comercialmente viable puesto que el material inicial del paclitaxel es extremadamente costoso y no es factible emplear cantidades substanciales de paclitaxel para producir cantidades pequeñas de producto final de profármaco puro o substancialmente puro. Se requieren de profármacos mejorados de paclitaxel que son a la vez altamente solubles en agua, estables y relativamente sencillos de preparar en grandes rendimiento y alta pureza. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Hemos preparado y probado en cuanto a solubilidad y estabilidad algunos profármacos de paclitaxel que son sales de 2 '-onio como el p¿aclitaxel de la técnica anterior 2' -MPA, pero que tienen características benéficas inesperadas no presentadas por las sales de 2 '-onio de paclitaxel conocidas. Estos profármacos incluyen el mesilato, fosfato y bicarbonato de 2 '-metilpiridinio. Composiciones farmacéuticas inyectables o bien orales pueden prepararse las cuales comprenden soluciones acuosas de las sales de onio novedosas y, opcionalmente, ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones pueden ser administradas a pacientes, por ejemplo, por medio de infusión intravenosa (IV), inyección de bolo, y oralmente para tratar cánceres y tumores que responden a paclitaxel. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se presenta la fórmula estructural de paclitaxel: Pac?itaxeí De conformidad con lo comentado en la sección de Antecedentes, se hicieron intentos (particularmente por parte de Nicolaou et al.) para crear derivados solubles de paclitaxel, los cuales son hidrolizados in vivo en el fármaco activo, mediante la creación de sales de onio en la posición 2 'del compuesto de origen. La sal de onio que es indicada en la técnica anterior como más preferible tanto desde la perspectiva de su actividad farmacológico como debido a su relativa falta de toxicidad (más allá de la toxicidad conocida del paclitaxel) es la sal de acetato de 2'-metilpiridinio (2'-MPA) de paclitaxel. Los procedimientos presentados en la técnica para sintetizar la sal de 2' -MPA proporcionan un polvo seco que no presente una pureza mayor que 65-70%, el resto del polvo consiste de paclitaxel y de otras impurezas menores. Cuando se intenta purificar el producto por HPLC mediante el uso de un regulador de acetato, sin embargo, el 2' -MPA que se fluye de la columna en presencia de un exceso de acetato se descompone rápidamente y se pueden recuperar solamente cantidades pequeñas del producto puro. Por consiguiente hemos concebido y sintetizado nuevas sales de 2 '-onio de paclitaxel solubles como profármacos solubles para el paclitaxel que, a diferencia de 2 ' -MPA, pueden sintetizarse y purificarse con altos rendimientos y sin mayor dificultad. Estas sales tienen la siguiente fórmula estructural: donde X" es CH3S03-, H2P04~ o bien HC03" . De particular interés tanto en términos de sus propiedades físicas como farmacológicas es el compuesto de la fórmula I donde X es el grupo mesilato (CH3S03~) , es decir, la sal de onio que tiene la siguiente estructura: paclitaxel-2 '-mesilato de metilpiridinio Las sales de la fórmula I pueden sintetizarse a partir de paclitaxel mediante el ^siguiente procedimiento general: 1. Paclitaxel y tosilato de 2-fluoro-l-metilpiridinio (2- FMPT) se disuelven en un solvente orgánico substancialmente seco, por ejemplo cloruro de metileno. 2. Se agrega trietilamina o bien otro agente que forma compuesto cuaternario a la mezcla anterior. 3. La mezcla es agitada a temperatura ambiente y evaporada hasta sequedad de preferencia en vacio. El residuo seco es disuelto en un segundo solvente orgánico con el objeto de producir una solución apropiada para cromatografia de liquidos de alto desempeño (HPLC), por ejemplo, acetonitrilo, y cromatografiado por fase reversa empleando una mezcla del mismo solvente y agua como la primera fase móvil para un periodo inicial, durante el cual se eluyen todas las fracciones otras que las fracciones que contienen el producto final de sai de onio deseado. 4. Las fracciones que contienen la sal de onio deseada son después eluidas empleando una segunda fase móvil que comprende una solución de NaX (donde X es de conformidad con lo definido en la fórmula I) en la misma mezcla de agua/solvente orgánico que la primera fase móvil. 5. Las fracciones que contienen la sal de onio son recogidas, concentradas y secadas (por ejemplo mediante liofilización) para producir un residuo de producto final.

Este residuo puede ser purificado adicionalmente mediante extracción con solventes orgánicos polares adecuados, como por ejemplo cloruro de metileno. Un solvente no polar (por ejemplo, hexano) se agrega para precipitar el producto. 6. Los solventes son evaporados y el residuo secado para obtener el producto purificado. La presente invención abarca también un método para el tratamiento de un paciente mamífero que tiene un tumor, cáncer, o bien otra condición que responde a tratamiento con paclitaxel mediante la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de profármaco de sal de onio de paclitaxel de conformidad con la presente invención para tratar la enfermedad. Enfermedades que responden al paclitaxel que pueden ser tratadas por la presente invención incluyen cánceres, tumores, malignidades, proliferación no controlada de tejido o células secundaria a lesión tisular, enfermedad renal policistica y malaria. Entre los cánceres que pueden ser tratados se encuentran el carcinoma hepatocelular metástasis hepáticas, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón asi como sarcoma de Kaposis. Los profármacos de la presente invención pueden ser administrados por infusión IV, inyección no intravenosa, de manera intraperitoneal y por inyección de un bolo. Los profármacos pueden también administrarse oralmente al paciente en una forma de dosificación adecuada ya sea solos o bien juntos con ^ un agente de incremento de la biodisponibilidad oral administrado ya sea (a) menos que 0.5 horas antes,' junto con o bien menos que 0.5 horas después, (b) de aproximadamente 0.5 a 72 horas después, o bien (c) tanto (a) como (b) . Dicho agente de incremento de la biodisponibilidad pude seleccionarse dentro del grupo que consiste de ciclosporinas (A a Z) , (Me-ile-4) -ciclosporina, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C, acetilciclosporina A, genisteina asi como isoflavonoides relacionados, quercetina, calfostina ceramidas, morfina y agentes relacionados con la morfina. Agentes de realce preferidos son ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los profármacos novedosos como ingredientes activos pueden ser cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable ya sea oral, inyectable o bien IV. Cada forma de dosificación incluye una cantidad efectiva de un profármaco (uno de las sales novedosas de palcitaxel-2 '-onio) e ingredientes farmacéuticamente inertes, por ejemplo, excipientes convencionales, vehículos, rellenadores, aglomerantes, desintegrantes, solventes, agentes de solubilización, endulzantes, agentes colorantes asi como otros ingredientes inactivos que se incluyen regularmente en las formas de dosificación, farmacéutica para administración oral. Formas de dosificación oral adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, soluciones liquidas, suspensiones o elixires, polvos, pastillas, partículas micronizadas asi como sistemas de administración osmótica. Las formas de dosificación inyectables e IV incluyen soluciones salinas isotónicas o bien soluciones de dextrosa que contienen reguladores y conservadores adecuados. Muchas de estas formas de dosificación y vehículos, y listas de ingredientes inactivos son _bien conocidas en la técnica y presentadas en textos estándares como por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ava edición (1985) . A continuación presentamos algunas de las ventajas del uso de uno de los profármacos novedosos como fármaco de tratamiento: El fármaco a administrar puede existir en forma de una solución farmacéutica acuosa almacenada en un frasco estéril o bien embotellado como polvo liofilizado que, cuando se encuentra diluido con una solución salina normal o bien dextrosa al 5% en agua o bien otras soluciones fisiológicamente compatibles, puede ser infusado de manera intravenosa en -los pacientes. El fármaco a administrar puede ser almacenado en una solución liquida que ha sido congelada y al descongelarse a temperatura ambiente durante varias horas puede administrarse directamente el paciente. El fármaco puede al acenarse en una bolsa Dúplex ® (McGaw Laboratories) de tal manera que al romperse el sello, el polvo puede mezclarse con el solvente, habitualmente una solución salina normal o bien dextrosa al 5% en agua, y puede administrarse directamente al paciente. Puesto que la solución de fármaco no contiene Cemophor ni ningún agente de solubilización otro que la solución salina o bien solución de dextrosa, no existe la necesidad rutinaria de llevar a cabo una premeditación con fármaco antialergia (esteroides, antihistamina, bloqueadores de H2) . Se espera que el fármaco se administre IV con un tiempo de infusión de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas con una dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/m2 por dosis administrada aproximadamente cada una a tres semanas. La dosis preferida es de aproximadamente 200 mg/m2 durante aproximadamente 3 horas (se reconoce que puede ser necesario que las dosis sean individualizadas según la condición química del paciente) . Debido a que la solubilidad de paclitaxel-2 ' -MPM y de las demás sales novedosas es mucho más elevada que para el paclitaxel, se puede administrar un volumen de fluido más pequeño con cada dosis que en el caso de paclitaxel, lo que permite el uso de este fármaco en pacientes con enfermedades relacionadas con volumen ampliado como por ejemplo insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal o bien secreciones excesivas esteroides adrenales. La mayor solubilidad en agua permitirá que el fármaco~ se administre en concentraciones altas al sitio de la enfermedad (por ejemplo inyecciones intraperitoneales) o bien directamente en un sitio de angiogénesis esperada (lesión post-angioplastia) . Las sales de profármaco de 2' -MPM presentan una biodisponibilidad oral y pueden administrarse oralmente una o varias veces al dia, en caso necesario con o sin un realzador de biodisponibilidad para asegurarse que se alcanzan niveles adecuados de paclitaxel (mayor que 0.07 µM) . El profármaco será útil en el tratamiento auxiliar de varios cánceres (mama, vejiga, ovarios, pulmón, esófago asi como sarcoma de Kaposi) en dosis bajas y durante tiempos de infusión cortos (de 1 a 3 horas) puesto que el paclitaxel será absorbido por las células tumorales más ti rápidamente debido al hecho que no se encuentra protegido por Cremophor que se requiere para solubilizar el profármaco. 10. El profármaco debe ser estabilizado con polímeros biodegradables implantables y colocado de manera quirúrgica en o cerca del sitio de cáncer donde el profármaco será liberado lentamente y ofrecerá unas concentraciones locales adecuadas de paclitaxel. 11. Debido a que la velocidad de suministro paclitaxel a partir del profármaco hacia los microsomas hepáticos puede ser diferente del paclitaxel previamente expuesto a Cremophor, la velocidad y magnitud de la producción de metabolitos (por ejemplo, metabolitos de paclitaxel M4 y M5) puede no ser la misma en comparación con la administración de paclitaxel solo. 12. Debido a la polaridad de la sal de 2' -MPM y a la generación del componente de mesilato después de su administración a un paciente, conjugados que contienen sulfidrilo se formarán los cuales pueden interferir con la glicoproteina P 1290 kd o bien otras moléculas de transporte. Esto provocará niveles intracelulares más altos de fármacos anticáncer sometidos a esta bomba. Por esta razón, es concebible que la eficacia antitumor de 2'- MPM después de administración IV o bien oral pueda ser mayor que la eficacia de paclitaxel, especialmente en tumores resistentes a fármacos múltiples. Los siguiente ejemplos ilustran los profármacos de sal de onio novedosos de la invención asi como métodos para elaborarlos. Estos ejemplos no tienen el propósito, sin embargo, de limitar la invención de ninguna manera ni de establecer materiales iniciales específicos, reactivos, condiciones de reacción, procedimientos de purificación, ni otros detalles que deban utilizarse exclusivamente para practicar la presente invención. EJEMPLO 1 Paclitaxel-2' -mesilato de metilpiridinio En un frasco de fondo redondo de 50 ml se disolvieron 360.2 mg (0.422 mmol) de paclitaxel y 155.4 mg (0.5549 mmol, 1.31 equiv) de tosilato de 2-fluoro-l-metilpiridinio (FMPT) en 15 ml de cloruro de metileno seco. La mezcla de la reacción fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregaron 150µl (1.076 mmoles, 2.55 equiv) de trietilamina (TEA) a esta mezcla de reacción. La solución incolora se volvió de color amarillo pálido. La mezcla de la reacción fue agitada durante 70 minutos a temperatura ambiente y después se evaporó hasta sequedad.

El residuo (paclitaxel-2' -tosilato de metilpiridinio crudo) fue disuelto en 5 ml de acetonitrilo y 1.25 ml de esta solución fue cromatografiado (total 4 inyecciones) en un sistema de HPLC Waters 600E empleando una columna de acero ti Waters µ Bondapak (19 x 300 mm C18, velocidad de flujo: 10 ml/min) la fase móvil fue de 66% de acetonitrilo y 24% de agua durante los primeros 12 minutos. Todo, excepto el producto deseado, fue eluido y después el producto fue eluido empleando 76% de acetonitrilo y 24% de mesilato de sodio 7.5 mmol (NaCHsS03) . Todas las fracciones que contenían el producto fueron recogidas y liofilizadas. El residuo fue extraído con 200 ml de cloruro de metileno. El solvente fue evaporado a 50 ml y aproximadamente 50 ml de hexano se agregaron para precipitar el producto. Todos los solventes fueron evaporados y el residuo fue secado en una bomba de vacio durante una hora para obtener el producto deseado, paclitaxel-2 '-MPM, en forma de un sólido blanco, 402 mg (92%), se descompone a 119°C. La pureza del producto establecida por HPLC es de 98%. EJEMPLO 2 Características de paclitaxel 2' -MPM Solubilidad: se agregó agua desionizada (0.5 ml) a 3 muestras de 2' -MPM (1.54 mg, 0.97mg y 0.80 mg) y el frasco fue sonicado durante aproximadamente un(l) minuto. La solución se obtuvo en 2 muestras (0.97 y 0.80 mg) , mientras que la muestra más grande requirió de 0.1 ml adicional para proporcionar una solución de flujo libre. El limite superior de esta solubilidad no ha sido obtenido a la fecha. Extracción: se disolvieron 3 muestras (1.2, 1.0, y 0.98 mg) (1 en agua (1 ml) y se agitó vigorosamente con CH2C12 (1 mi). La fase orgánica fue transferida a un frasco tarado, limpio y concentrada en vacio. El residuo fue pesado y comparado con la estrada teórica para * medir la efectividad del procedimiento de extracción. El retorno promedio para esta extracción fue de aproximadamente 44% del nivel teórico. Estabilidad acuosa: la estabilidad del profármaco en H20 y NaCl 0.2M se examino tanto a temperatura ambiente como bajo condiciones refrigeradas. Se examinaron muestras en H20 (0.54 mg en 2 ml) y NaCl (0.57 mg en 2 ml) a temperatura ambiente a intervalos de tiempo de 2 minutos (de 0 a 12 minutos) , 2 horas y 24 horas. Los datos para H20, a temperatura ambiente, mostraron que el fármaco era relativamente sin cambio después de dos horas, con una concentración de producto que bajo a 56% después de 24 horas. A una temperatura de 4°C, la concentración del producto permaneció sin cambio a las 24 y 48 horas, pero disminuyó a 90% después de 72 horas. La solución salina no mostró ningún cambio aparente durante los primeros 10 minutos a temperatura ambiente, una baja de 1-2% a 2 horas y una disminución a 70% después de 24 horas. A una temperatura de 4°C, la concentración de producto permaneció sin cambio a las 24 horas, fue del 91% a las 48 horas y fue del 88% a las 72 horas. EJEMPLO 3 Estabilidad de paclitaxel 2 '-acetato de metilpiridinio Se preparó una sal de onio de paclitaxel-2 '-MPA mediante el método de Nicolaou et al., Angew. Chim. Int. Engl. 33:1583-1587 (1944). Una solución de 2.40 mg/ml de paclitaxel-2 '-MPA se preparó mediante la disolución de sal (10.2 mg) en una solución de agua (3.024 ml) y polietilenglicol (1.234 ml) . Muestras de estas solución fueron congeladas. Las muestras congeladas fueron calentadas lentamente a temperatura ambiente y homogeneizadas con CH3CN (50µl) . Se removió una alícuota (50µl) y se diluyó hasta obtener un volumen final de 200µl de agua desionizada y se analizó a través de HPLC (inyección de 20µl) . Las condiciones de análisis fueron las siguientes: Columna: Vydak RP C18 (No.218TP54) 4.6 mm x 250 mm (5 mieras) Fase móvil : 50% MeOH/90 mM NH4Oac Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Longitud de onda: 254 nm Tiempo de experimento: 45 min Resultados : Una solución recién preparada del derivado de 2 ' -MPA (0.53 mg/ml) en CH3CN proporcionó una huella de HPLC con 3 picos principales.

Pico de 2'-MPA a 28-30 min (75%) Paclitaxel a 38-40 mins (15%) Pico desconocido a 42 minutos (10%) Estabilidad (temperatura ambiente) 1 hr. 6 hrs. 18 hrs. 42 hrs. 66 hrs. 90 hrs 2'MPA% 78% 78% 69 73% 79% 73% paclitaxel % 14% 14% * 17% 13% 15% desconocido % 8% 8% * 10% 8% 12% *ambos coeluidos, produjeron un gran pico ancho Estabilidad (4°C) 1 hr. 6 hrs. 18 hrs. 42 hrs. 66 hrs. 2 semanas 2 'MPA% 85% 75% 73% 79% 73% 79% paclitaxel % 15% 11% 10% 9% 11% 9% desconocido % * 14% 17% 12% 16% 10%** *No se eluyó ningún pico De conformidad con lo planteado en el ejemplo 2, la sal de onio de 2' -MPM fue significativamente más estable que la sal de 2' -MPA en solución acuosa a una temperatura de 4°C (condición refrigerada) . Mientras que la sal de MPA se degradó a 73% después de 18 horas a esta temperatura, la sal de MPM permaneció sin cambio a una temperatura de 4°C a las 24 horas y hasta después de 72 horas solamente presento una degradación a 88-91%. EJEMPLO 4 Paclitaxel-2 '-fosfato de metilpiridinio Se siguió el mismo procedimiento que el procedimiento descrito en el ejemplo 1 en relación a la sal de 2' -MPM hasta el punto de inyección del tosilato de 2 '-metilpiridinio crudo en la columna de HPLC. Se inyectaron 18 mg del tosilato en la columna de la siguiente manera: Condiciones de la columna: Inicio de suministro de solvente de gradiente a 50% CH3CH y 50% Na2P04 5 mM a 70% CH3CN sobre 15 minutos Columna; Vydak prep 2.2 x 25 cm (10 mieras) Velocidad de flujo: 9.0 ml/min Longitud de onda: 254 nm El paclitaxel se eluy después de 2.55 minutos. La sal de onio de paclitaxel-2 '-fosfato de metilpiridinio (X" = H2P04" en la formula 1) se eluyó después de 14.60 minutos. Se mostró por consiguiente que se proporcionan métodos que alcanzan los varios objetos de la invención y que son bien adaptados para cumplir las condiciones del uso práctico. Puesto que se pueden realizar varias modalidades posibles de la invención anterior, y puesto que se pueden llevar a cabo varios cambios en las modalidades presentadas arriba, se entenderá que toda la materia descrita aqui debe interpretarse como ilustrativa y no limitativa. Lo que se reclama como novedoso y lo que se desea proteger a través de una patente se presenta en las reivindicaciones anexas .

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1. Paclitaxel-2' -mesilato de metilpiridinio.
2. 2. Paclitaxel-2 '-fosfato de metilpiridinio.
3. 3. Paclitaxel-2 '-bicarbonato de metilpiridinio. 4 . Un método para la producción de una sal de 2 -onio de paclitaxel que tiene la siguiente fórmula : donde X" es CH3S03~, H2P04~ o bien HC03~/ dicho método comprende : a) la formación de una mezcla mediante la disolución de paclitaxel y una sal de tosilato de 2-halo-l-onio en un solvente orgánico substancialmente seco; b), la adición de un agente de formación de compuesto cuaternario a la mezcla; c) la agitación de la mezcla y su evaporación para dejar un residuo seco; d) la disolución del residuo seco en un segundo solvente orgánico con el objeto de producir una solución adecuada para cromatografía de liquido de alto desempeño (HPLC) ; e) cromatografiar la solución por HPLC de fase reversa en una columna de HPLC empleando una mezcla de dicho segundo solvente y agua como una primera fase móvil durante un periodo inicial durante el cual todas las fracciones otras que las que contienen el producto final de sal de onio deseado son eluidas de la columna; y f) provocar que las fracciones que contienen el producto de sal de onio deseado se eluyen de la columna mediante el uso, como segunda fase móvil de una solución de NaX en una mezcla de dicho segundo solvente y agua, donde X se define de conformidad con lo anterior. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde dicho tosilato de 2-halo-onio es tosilato de 2-fluoro-l- metilpiridinio . 6. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde dicho solvente orgánico substancialmente seco es cloruro de metileno. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde dicho agente de formación de compuesto cuaternario es trietilamina. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde dicho segundo solvente orgánico es acetonitrilo. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde X" es CH3SO3". 10. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde X" es H2P04". 11. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde X" es HC03". 12. Un método de conformidad con la reivindicación 4, donde todas las fracciones que se eluyen a partir de la columna de HPLC que contiene el producto de sal de onio deseado se recogen, concentran y secan con el objeto de producir un residuo de producto final. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, donde dicho residuo de producto final es purificado adicionalmente por extracción con un solvente orgánico polar adecuado y la adición subsecuente de un solvente no polar _para precipitar el producto final de sal de onio purificado. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, donde dicho solvente' polar es cloruro de metileno y dicho solvente no polar es hexano. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, donde dichos solventes polares y no polares son evaporados después de precipitación del producto final purificado y dicho producto final purificado es después secado. 16. Un método para el tratamiento de un paciente mamífero que padece de una enfermedad que responde al paclitaxel, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva para tratar una enfermedad de una sal de 2 '-onio de paclitaxel que tiene la siguiente fórmula: donde X" es CH3SO3", H2P04" o bien HC03". 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde 18. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde X" es H2P04d 19. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde 20. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde dicha enfermedad se selecciona dentro del grupo que consiste de cánceres, tumores, malignidades, proliferación incontrolada de tejido o célula secundaria a lesión tisular, enfermedad renal policistica y malaria. 1. Un método de conformidad con la reivindicación 20, donde dicha enfermedad es un cáncer seleccionado dentro del grupo que consiste de carcinoma hepatocelular, metástasis hepática, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón, asi como sarcoma de Kaposi. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde dicha sal de onio es coadministrada al paciente junto con una cantidad efectiva de un agente de incremento de la biodisponibilidad oral seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporinas A a Z, (Me-lle-4) -ciclosporina, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, < donde dicho agente de incremento de la biodisponibilidad se selecciona dentro del grupo que consiste de ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidrociclosporina A, dihidrociclospórina C, y acetilciclosporina A. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 22, donde el agente de incremento se administra ya sea a) aproximadamente 0.5-72 horas antes, b) menos que 0.5 horas antes, junto con o bien menos que 0.5 hora después o bien c) tanto aproximadamente 0.5-72 horas antes como otra vez menos que 0.5 hora antes, junto con o bien menos que 0.5 hora después de la administración de la sal de onio. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde dicha sal de onio se administra al paciente oralmente. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde dicha sal de onio se administra al paciente de manera intravenosa. 27. Una forma de dosificación que contiene una sal de 2 '-onio de paclitaxel que tiene la siguiente fórmula: donde X es CH3S03 , H2P04 o bien HC03". 28. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, donde X" es CH3SO3". 29. Una forma de dosificación de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, donde X" es H2P04". 30. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, donde X' es HC03". 31. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, adecuada para administración oral, dicha forma de dosificación se selecciona a partir del grupo que consiste _ de tabletas, cápsulas, pildoras, soluciones liquidas, suspensiones o elixires, polvos, pastillas, partículas micronizadas asi como sistemas osmóticos de administración. . Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, adecuada para administración intravenosa que comprende una solución acuosa de dicha sal de onio. . Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 32, donde dicha solución acuosa es una solución salina isotónica o bien una solución de dextrosa. . Un método para el tratamiento de un paciente mamífero que padece de enfermedades que responden al paclitaxel ^mientras se evita o reduce la hipersensibilidad y reacciones alérgicas, dicho método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de una sal de paclitaxel-2 '-onio de conformidad con la reivindicación
4. 4.