KR20010013975A - 파클리탁셀의 가용성 약물전구체 - Google Patents

파클리탁셀의 가용성 약물전구체 Download PDF

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KR20010013975A
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배리 스트럼와서
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Abstract

본 발명의 파클리탁셀에 대한 신규한 2'-오늄염은 포유동물 환자의 생체내에서 파클리탁셀을 이용할 수 있도록 약물전구체로 작용한다. 본 발명은 이러한 오늄염의 합성 방법, 오늄염의 유효량을 투여함으로써 파클리탁셀 - 반응성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법 및 파클리탁셀 치료를 필요로하는 환자에게 투여하기에 적합한 신규한 염을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

파클리탁셀의 가용성 약물전구체{SOLUBLE PRODRUGS OF PACLITAXEL}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 1996년 6월 4일자로 제출된 가출원 번호 제 60/018,926 호를 우선권으로 주장한다.
공개 명세서 참조
본 출원은 1996년 5월 21일자로 제출된 제 398748 호에 기재되어 있는 내용을 인용한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 항암제인 파클리탁셀의 약물전구체로 작용하고 실질적으로 수용성인 화합물, 이러한 약물전구체를 함유하는 제약학적 조성물 및 이러한 조성물을 이용한 치료방법에 관한 것이다.
2. 선행 기술
파클리탁셀은 태평양 주목 나무(Taxus brevifolia)에서 분리한 천연 디테르펜 산물이다. 이것은 테르펜류의 탁산군 중 한 멤버이다. 이것이 처음 분리된 것은 1971년으로 Wani 등에 의해 발견되었으며 (J. Am. Chem. Soc., 93 : 2325, 1971 참조), 화학적 방법 및 X-선 결정법에 의해 이것의 구조를 밝혀냈다.
파클리탁셀은 미국에서 고질적인 난소암의 임상 치료에 사용할 수 있도록 승인되었다(Markman 등의 Yale Journal of Biology and Medicine, 64 : 583, 1991 ; McGuire 등의 Ann. Intern. Med., 111 : 273, 1989 참조]. 이것은 유방을 포함하는 일부 신생물에 대한 화학치료에 효과적이며(Holmes 등의 J. Nat. Cancer Inst., 83 : 1797, 1991 참조) 유방암 치료에도 사용할 수 있도록 승인되었다. 파클리탁셀은 피부 신생물 치료(Einzig 등의 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20 : 46 참조) 및 두부암종과 경부암종 치료(Forastire 등의 Sem. Oncol., 20 : 56, 1990 참조)에 있어서 유력한 치료제이다. 이 화합물은 또한 신다낭포병(Woo 등의 Nature, 368 : 750, 1994 참조) 폐암 및 말라리아 치료 효과도 있는 것으로 나타난다.
파클리탁셀은 물에 대한 용해도가 낮아서 화학적 항암치료에 사용하기에 적당한 주사용 제제형 및 주입용 제제형 개발에 상당한 문제가 발생되었다. 파클리탁셀이 불수용성이기 때문에, IV 주입용 파클리탁셀 제제형 중 일부는 약물 부형제로 CREMOPHOR ELTM(폴리에톡시화된 피마자유)를 사용하여 개발하였다. 예를 들어, NCl 의 보호하에 임상 실험에서 사용된 파클리탁셀은 50 % 의 CREMOPHOR ELTM및 50 % 의 무수 알콜내에서 제형화하였다. 그러나 정맥내 투여시 CREMOPHOR ELTM은 그 자체가 독성으로 개에게 투어할 경우 혈관확장, 호흡곤란을 일으켜 혼수상태 및 저혈압이 되어 죽음에 이르게 된다. 그것은 또한 파클리탁셀을 투여하는 동안에 관찰되는 알러지 반응을 일으키는 것으로 여겨진다.
파클리탁셀의 용해도를 높이고 임상학적으로 보다 안정한 제제형을 개발하려는 시도에 있어서, 물에 대한 용해도를 증가시키는 기로 2' 및/또는 7 - 위치를 유도한 파클리탁셀 유사체를 합성하는 것에 관한 연구가 이루어졌다. 이러한 노력으로 모화합물(parent compound)보다 수용성이고 활성화되었을 때 세포독성을 나타내는 약물전구체 화합물을 수득하였다. 이러한 약물전구체 중 중요한 군은 파클리탁셀과 도세탁셀의 2'-오늄염, 특히 2'-메틸피리디늄 아세테이트(2'-MPA)염을 포함한다 (Nicolaou 등의, Angew. Chim. lnt. Engl., 33 : 1583 - 1587, 1994 참조).
파클리탁셀 오늄염인 2'-MPA 파클리탁셀은 실질적으로 순수한 형태로 제조하기 어려우며 과학적 특허 문헌에서 제시한 합성에 의해 순수한 염의 수득률이 매우 낮음을 최근에 발견하였다. 이는 일차적으로, 이러한 합성 수득률이 초기에 파클리탁셀(및 소량의 다른 불순물)을 함유한 혼합물에서 염이 65 ~ 70 % 에 지나지 않기 때문이다. HPLC 에 의해 파클리탁셀로 부터 다량의 아세테이트 이온(예를 들어, 초산 암모늄)을 함유한 용매를 분리한 후에, HPLC 유출액을 농축하면 염은 급속하게 파클리탁셀로 분해되고 2'-MPA 소량을 분리할 수 있었다. 파클리탁셀 출발물질이 매우 비싸고 순수하거나 실질적으로 순수한 약물전구체 최종산물의 극소량을 생산하기 위해서도 다량의 파클리탁셀이 필요하기 때문에 상업적으로 이용 가능한 의약품으로서 그러한 산물을 개발하는데 순수한 약물전구체 오늄염의 낮은 수득률이 주요 장애가 된다.
물에서 용해성이 뛰어나며 안정하고, 높은 수득률과 순도로 제조하기 에 간편한 파클리탁셀의 개선된 약물전구체가 필요하다.
발명의 요약
선행 기술에서 언급한 파클리탁셀 2'-MPA 와 같은 2'-오늄염인 파클리탁셀의 특정 약물전구체의 용해도 및 안정성에 대해 준비하고 시험하였으나, 공지된 파클리탁셀 2'-오늄염에 의해 예기치않은 유용한 특성은 나타나지 않았다. 이러한 약물전구체는 2'-메틸피리디늄 메실레이트, 인산염 및 탄산수소염을 포함한다.
주사가능물질 또는 경구 제약학적 조성물은 신규한 요늄염 및 임의로 다른 제약학적으로 용인가능한 성분의 수용액을 포함하여 제조할 수 있다. 상기 조성물은 파클리탁셀-반응성 암 및 종양을 치료하기 위해, 예를 들어, 정맥내(IV)주입, 농축괴 주사를 이용하여 환자에게 경구적으로 투여할 수 있다.
파클리탁세의 구조식은 다음과 같다 :
발명의 배경 부분에서 언급한 바와 같이, 모화합물(Parent compound)의 2' 위치에 오늄염을 생성함으로써 생체내에서 활성 약물로 가수분해되는 파클리탁셀의 가용성 약물전구체를 생성하려는 시도가(특히 Nicolaou 등에 의해) 이루어졌다. 약리학적 활성도와 독성의 상대적 결여(공지된 파클리탁셀의 독성보다 낮음)에 관한 가장 바람직한 두가지 견해로서 선행기술에서 지시한 오늄염은 파클리탁셀의 2'-메틸피리디늄 아세테이트(2'-MPA)염이다.
2'-MPA 염을 합성하기 위해 본 분야에서 기술한 방법으로 순수한 건조 분말을 최대한 65 ~ 70 % 로 수득하였고, 분말의 잔여물은 파클리탁셀 및 다른 부수적 불순물로 이루어져 있다. 그러나, 아세테이트 완충용액을 이용하여 HPLC 로 산물을 정제하고자 할때, 여분의 아세테이트 존재하에 컬럼으로 부터 용출된 2'-MPA 는 급속하게 분해되어 순수한 산물의 극소량만을 발견할 수 있다. 따라서, 2'-MPA 와 달리, 큰 어려움없이 높은 수득률로 합성하거나 정제할 수 있는 파클리탁셀에 대한 가용성 약물전구체로서 신규한 가용성 파클리탁셀 2'-오늄염을 합성하였다. 이러한 염류는 하기의 화학식을 나타낸다 :
물리적 및 약리학적 특성의 두가지 견지에서 특히 관심있는 것은 하기 화학식 I 을 갖는 [여기서 X-는 메실레이트기(CH3SO3 -)임] 즉, 하기의 구조를 갖는 오늄염이다 :
화학식 I 의 염은 다음과 같은 일반적인 방법에 의해 파클리탁셀로부터 합성할 수 있다 :
1. 사실상의 무수 유기 용매(예를들어, 염화메틸렌)에 파클리탁셀과 2-플루오로-1-메틸피리디늄 토실레이트(2-FMPT)를 용해시킨다.
2. 상기 혼합물에 트리에틸아민 또는 그외의 4 차 - 화합물 형성제를 가한다.
3. 실온에서 혼합물을 교반하거나 휘젓고, 건조될 때까지 증발시킨다(진공하에서 실시하는 것이 바람직함). 고체 잔여물을 제 2 유기 용매에 용해시켜 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 적합한 용액, 예를들어 아세토니트릴을 제조한 다음, 원하는 오늄염 최종 산물을 함유하지 않는 모든 분획이 용리되는 초기에 제 1 이동상과 동일한 용매와 물의 혼합물을 사용하여 역상 크로마토그래피를 실시한다.
4. 제 1 이동상과 동일한 물/유기 용매 혼합물내에 NaX(여기에서 X 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 용액을 함유하는 제 2 이동상을 사용하여 원하는 오늄염을 함유하는 분획을 용리하였다.
5. 오늄염을 함유하는 분획을 모아 농축시키고 건조시켜(예를들어, 동결건조)최종 잔여물을 수득한다. 염화메틸렌과 같은 적당한 극성 유기 용매로 상기 잔여물을 더 정제할 수 있다. 산물을 첨전시키기 위해 비-극성 용매(예, 헥산)를 가한다.
6. 용매를 증발시키고 잔여물을 건조시켜 정제 산물을 수득한다.
본 발명은 또한 파클리탁셀 치료에 반응하는 종양, 암 또는 다른 질환의 증상을 앓고 있는 포유동물 환자를, 본 발명에 따라 파클리탁셀 오늄염 약물전구체의 질환을 치료할 수 있는 유효량을 함유한 제약학적 조성물을 상기 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 포함하고 있다. 본 발명에 의해 치료할 수 있는 파클리탁셀-반응성 질환병에는 암, 종양, 악성종양, 조직손상에 따른 비억제성 조직 증식이나 세포 증식, 신다낭포병 및 말라리아가 포함된다. 치료할 수 있는 암으로는 간세포암, 간전이, 위장관암, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 카포시육종이 있다.
본 발명의 약물전구체는 정맥내 주입, 비-정맥내 주사, 복강내 및 농축괴 주사로 투여할 수 있다. 약물전구체는 또한 적절한 투여 형태 단독으로 투여하거나 경구 생체내이용효율-증강제와 함께 투여할 경우는 다음과 같은 방법으로 환자에게 경구적으로 투여할 수 있다 :
(a) 투여전 0.5 시간 이내 투여, 동시에 투여 또는 투여후 0.5 시간
이내 투여
(b) 투여전 0.5 ~ 72 시간 이내 투여
(c) (a) 와 (b) 둘다.
그러한 생체내이용효율-증강제는 다음 중에서 선택할 수 있다 : 사이클로스포린 A 에서 Z, (Me-lle-4)-사이클로스포린, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, 게니스테인(genistein) 및 관련 이소플라보노이드, 퀘르세틴, 칼포스틴(calphostin), 세라마이드, 모르핀 및 모르핀 유사물. 바람직한 증강제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D. 사이클로스포린 F, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C 및 아세틸 사이클로스로핀 A 가 있다.
활성 성분으로서 신규한 약물전구체를 함유한 제약학적 조성물은 모든 제약학적으로 용인가능한 경구적, 주사가능한 정맥내 투여 형태일 수 있다. 각각의 투여 형태는 약물전구체(신규한 파클리탁셀-2'-오늄염 중 하나)와 제약학적으로 불활성 성분(예를 들어, 통상적인 부형제, 보형약, 충진제, 결합제, 붕괴제, 용매, 가용화제, 감미료, 착색제)의 유효량을 포함하며 그밖의 다른 불활성 성분은 경구 투여하기 위해 제약학적 투여 형태에 규칙적으로 포함되어 있다. 적절한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 환제, 액상 용액, 현탁액 또는 일릭서, 분말, 함당정제, 미립자 및 삼투 전달계를 포함한다. 주사 가능한 정맥내 투여 형태는 등장성 식염수 또는 적절한 완충액 및 방부제를 함유하는 포도당 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태 및 부형제, 및 그 때문에 불활성되는 성분의 목록들은 본 분야에서 공지되어 있고, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 번째 간행본(1985)과 같은 표준 문서에 설명되어 있다.
치료 약물로써의 신규한 약물전구체들 중 하나를 사용하는 몇 가지 이점은 다음과 같다 :
1. 투여되는 약물은 살균한 유리병에 보관된 제약학적 수용액 형태로 있을 수 있거나 또는 냉동건조된 분말 형태로 병에 담을 수 있으며, 이를 보통의 식염수 또는 물이나 생리학적으로 적합한 다른 용액에 용해되어 있는 5 % 포도당으로 희석시에는, 환자에게 정맥내로 주입할 수도 있다.
2. 액상 용액으로 보관될 수 있는 투여 약물은 냉동되고, 실온에서 여러 시간 동안 해동하고 녹일 경우에 환자에게 바로 투여할 수 있다.
3. 밀봉을 뜯고, 일반적으로 보통 식염수 또는 물에 용해된 5 % 포도당과 같은 용매와 분말을 혼합할 수 있게 하기 위하여, 약물을 DuplexTM백(맥가우 래브러토리스)에 보관할 수 있고, 환자에게 바로 투여할 수 있다.
4. 약물 용액에는 크레모포어(Cremophor) 또는 식염수나 포도당 용액외의 어떤 용해제도 함유되어 있지 않기 때문에, 일상적인 항-알러지 약물 (스테로이드, 항히스타민, H2블록커) 선 투약이 필요하지 않다.
5. 약물을 대략 매 1 - 3 주 마다 주어진 투여량 당 약 100 - 300 mg/m2의 양으로, 약 1 - 120 시간의 주입 시간으로 정맥내로 투여하는 것으로 기대된다. 바람직한 투여는 약 3 시간 동안 약 200 mg/m2일 때이다(투여는 환자의 임상적 증상에 따라 개별적으로 고려할 필요가 있음을 인지하여야 한다).
6. 파클리탁셀-2'-MPM 및 다른 신규한 염들의 용해도가 파클리탁셀보다 훨씬 더 높기 때문에, 각 투여시에 파클리탁셀보다 더 적은 유동체의 체적으로 주어질 수 있고, 그러므로 환자에게 약물을 확장된 체적으로 사용하는 허가는 울혈성심부전, 신장 질환 또는 부신 스테로이드의 과다 분비와 같은 질병과 관련된다.
7. 물에 대해 탁월한 용해도는 약물을 질환 부위(예를 들어, 복강내 주사) 또는 혈관형성이 예상되는 부위(후-혈관성형 손상)에 고 농도로 투여하는 것을 가능하게 할 것이다.
8. 2'-MPM 약물전구체 염은 경구적으로 생체내이용이 가능하고 하루에 1 회 또는 수 회 경구적으로 투여할 수 있으며, 적당량의 파클리탁셀이 확실히 도달하도록 하기 위하여 필요에 따라 생체내이용효율 증강제를 수반하거나 수반하지 않을 수 있다(＞ 0.07 μM).
9. 약물전구체는 저 투여량으로 짧은 주입 시간 동안(1 - 3 시간) 여 러 가지 암(유방, 방광, 난소, 폐, 방광, 식도암 및 카포시 육종)의 보조적 치료에 유용할 것이다. 왜냐하면 약물전구체를 용해시키는데 필요한 크레모포어에 의해 방해가 되지 않으므로 파클리탁셀이 암세포에 더 빠르게 흡수될 수 있기 때문이다.
10. 약물전구체는 이식가능한 생물분해성 중합체 및 약물전구체가 서서히 방출되거나 파클리탁셀의 적당한 국부적 농도를 제공하는 암 부위 또는 근처에서 안정화 될 수 있다.
11. 약물전구체에서 간장의 미소체로의 파클리탁셀 전달 속도가 사전에 크레모포어에 노출된 파클리탁셀과 차이가 있기 때문에, 대사산물 생성(예를 들어, 파클리탁셀 대사산물 M4 및 M5) 속도 및 한도가 파클리탁셀 단독일 때와 비교하여 같지 않다.
12. 2'-MPM 염의 극성 및 환자에게 투여 후 메실레이트 성분의 생성 때문에, P 1290 kd 당단백질 또는 다른 운반 분자를 방해할 수 있는 설프하이드릴-함유 결합체가 생성될 것이다. 이는 이 펌프의 영향을 받는 항암 약물의 세포내 수준를 더 높여줄 것이다. 이런 이유로, 정맥내 또는 경구 투여후 2'-MPM 의 항종양 효력이 파클리탁셀보다 월등하며, 특히 다제내성 종양에 효과가 있다고 생각한다.
하기의 실시예들은 발명의 신규한 오늄염 약물전구체 및 만드는 방법을 기술한다. 이러한 실시예들은 오로지 본 발명을 실시하기 위해서만 사용되어야 하는 특별한 출발 물질, 시약, 반응 조건. 정제 과정 또는 다른 세부사항을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
파클리탁셀-2'-메틸피리디늄 메실레이트
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 파클리탁셀 360.2 mg (0.422 m㏖) 및 2-플루오로-1-메틸피리디늄 토실레이트(FMPT) 155.4 ㎎ (0.5549 m㏖ , 1.31 당량)을 무수 염화메틸렌 15 ㎖ 에 용해시킨다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 교반하고 트리에틸아민(TEA) 150 μL (1.076 m㏖ , 2.55 당량)을 이 반응 혼합물에 첨가한다. 무색의 용액이 담황색으로 변한다. 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반한 다음 건조상태로 증발시킨다.
잔여물(정제하지 않은 파클리탁셀- 2'-메틸피리듐 토실레이트)을 아세토니트릴 5 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액의 1.25 ㎖ 를 와터스 μ 본다팩 스틸 컬럼(Waters μ Bondapak steel column)을 사용한 와터스 600E HPLC 시스템에서 크로마토그래피(총 4번 주입) 시킨다(19 × 300 ㎜ C18 , 유량은 10 ㎖/분). 원하는 산물을 제외한 모든것은 용리시키고 , 그런 다음 76 % 아세토니트릴 및 24 % 7.5 m㏖ 소듐 메실레이트(NaCH3SO3)를 사용하여 산물을 용리시킨다.
산물을 함유하는 모든 분획을 수집하고 냉동건조한다. 잔여물을 염화메틸렌 200 ㎖ 로 추출한다. 용매는 50 ㎖ 까지 증발시키고 헥산 약 50 ㎖ 를 산물의 침전물에 첨가한다. 용매를 전부 증발시키고 잔여물은 원하는 산물, 파클리탁셀-2'-MPM 을 얻기 위해 1 시간 동안 진공 펌프에서 건조한다. 파클리탁셀-2'-MPM 은 흰색 고체, 402 ㎎ (92 %), m.p.는 119 ℃ 이다. HPLC 에 의한 산물의 순도는 98 % 이다.
실시예 2
파클리탁셀 2'-MPM 의 특징
용해도 : 탈염수(0.5 ㎖)를 2'-MPM 3 개의 시료(0.54 ㎎, 0.97 ㎎ 및 0.80 ㎎)에 첨가하고 플라스크를 약 1 분 동안 초음파처리 한다. 2 개의 시료(0.97 및 0.80 ㎎)에서 용액을 취하는 반면, 가장 많은 시료는 자유 - 유동성 용액을 준비하기 위해 0.1 ㎖ 가 추가로 요구된다. 이 용해도의 상한에는 아직 도달되지 않았다.
추출 : 3 개의 시료(1.2 , 1.0 및 0.98 ㎎)를 물(1 ㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(1 ㎖)와 강력하게 교반한다. 유기상은 깨끗하고 중량을 잰 유리병에 옮겨 담고 진공에서 농축시킨다. 잔여물의 무게를 재고 추출 과정의 이론상 투입량 측정 효율과 비교한다. 추출에 대한 평균 통계는 이론상의 약 44 % 이다.
수용액의 안정성 : H20 및 0.2 M NaCl 에서 약물전구체의 안정성은 실온과 냉각된 조건 둘 다 에서 실험한다. 실온에서 H2O (2 ㎖ 에 0.54 ㎎ 용해) 및 NaCl (2 ㎖ 에 0.57 ㎎ 용해)에 용해된 시료는 2 분 간격(0에서 12분)으로, 2 시간 및 24 시간에 측정한다. 실온에서 H2O에 대한 데이터는 2 시간 후에는 약물이 비교적 변화가 없음을 나타내고, 24 시간 후에 56 % 까지 산물의 농도가 낮아지는 것으로 관찰된다. 4 ℃에서 산물의 농도는 24 및 48 시간에 변하지 않았으나 72 시간 이후에는 90 % 로 감소하였다. 식염수 용액은 실온에서 초기 10 분 동안은 분명한 변화를 보이지 않으며, 2 시간에 1 - 2 % 가 떨어지고 24 시간 후에는 70 % 로 감소하였다. 4 ℃ 에서 산물의 농도는 24 시간에서 변화가 없으며, 48 시간에는 91 % 를, 72 시간에는 88% 를 나타낸다.
실시예 3
파클리탁셀 2'-메틸피리디늄 아세테이트의 안정성
오늄염 파클리탁셀-2'-MPA 는 Nicolaou 등의, Angew, Chim. Int. Engl., 33 : 1583 - 1587(1944)에 기술된 방법에 의해 제조된다. 파클리탁셀-2'-MPA 의 2.40 mg/ml 용액은 물(3.024 ml)과 폴리에틸렌 글리콜(1.234 ml)용액에 용해된 염(10.2 mg)에 의해 제조된다. 이 용액의 시료는 냉동시킨다. 냉동된 시료는 실온으로 서서히 가온하고 CH3CN(50 μl) 으로 균질화한다. 분취량(50 μl)을 제거하고 탈염수로 최종 체적 200 μl 로 희석하여 HPLC 로 분석한다(20 μl 주입).
분석 조건은 다음과 같다 :
컬 럼 : 바이닥 RP C18(# 218TP54)
4.6 mm × 250 mm (5 미크론)
이 동 상 : 50 % MeOH/80 mM NH4OAc
유 량 : 1.5 ml/분
파 장 : 254 nm
이동시간 : 45 분
결과 :
CH3CN 에서 2'-MPA 유도체를 새롭게 제조한 용액은 3 개의 주피크로 HPLC 흔적을 제공한다.
2'-MPA 피크 @ 28 - 30 분 (75 %)
파클리탁셀 @ 38 - 40 분 (15 %)
미지 피크 @ 42 분 (10 %)
실시예 2 에서 기술한 바와 같이 2'-MPM 오늄염은 4 ℃ 의 (냉각조건)수용액에서 2'-MPA 염 보다 훨씬 더 안정하다. MPA 염은 이 온도에서 18 시간 후에 73 % 로 분해된 반면에, MPM 염은 4 ℃ 에서 24 시간에 변화없이 남아 있었고, 72 시간 후에 조차도 단지 88 - 91 % 로 분해될 뿐이다.
실시예 4
파클리탁셀-2'-메틸피리디늄 포스페이트
비정제 2'-메틸피리디늄 토실레이트를 HPLC 컬럼 내로 주입하는 단계 까지는 실시예 1 에서 2'-MPM 염에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법으로 실시하였다. 18 mg 의 토실레이트를 다음과 같이 컬럼내로 주입하였다 :
컬럼조건 : 50 % CH3CN 및 50 % 5 mM NaH2PO4내지 70 % CH3CN 의 기울기로
15 분에 걸쳐 용매 방출
컬 럼 : 바이닥 2.2 × 25 cm (10 미크론)
유 량 : 9.0 ml/분
파 장 : 254 nm
2.55 분 후에 파클리탁셀이 용리되었다. 14.60 분 후에 오늄염 파클리탁셀-2'-메틸피리디늄 포스페이트(화학식 1 에서 X-= H2PO4 -임)가 용리되었다.
따라서, 본 발명의 여러가지 목적을 달성하고 파클리탁셀 이용 조건을 충족시키는 데 매우 적합한 방법이 본 발명에 의해 제공된 것으로 나타났다.
상기 발명을 실시하는 데 있어서 다양한 실시형태들이 있을 수 있을 뿐 아니라 상기에 기술된 실시형태를 다양하게 변형시킬 수 있으므로, 본원에 기술한 모든 사항은 본 발명을 설명하려는 것일 뿐 그것으로 제한되지는 않을 것으로 인지된다.
특허증에 의하여 보호받고자 하는 사항을 다음의 청구범위에 기술한다.

Claims (34)

  1. 파클리탁셀-2'-메틸피리디늄 메실레이트.
  2. 파클리탁셀-2'-메틸피리디늄 포스페이트.
  3. 파클리탁셀-2'메틸피리디늄 바이카보네이트.
  4. 다음 단계를 포함하는, 다음 화학식 I 을 갖는 파클리탁셀의 2'-오늄염을 제조하는 방법 :
    화학식 I
    a) 사실상의 무수 유기 용매에 파클리탁셀과 2-할로-1-오늄 토실산염을 용해시킴으로써 혼합물을 형성시키는 단계 ;
    b) 혼합물에 4차 화합물 형성제를 가하는 단계 ;
    c) 혼합물을 교반하거나 휘젓고 증발시킴으로써 고체 잔여물을 생성시키는 단계 ;
    d) 제 2 유기 용매에 고체 잔여물을 용해시켜 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 적합한 용액을 생산하는 단계 ;
    e) 원하는 오늄염 최종 산물을 함유하지 않는 모든 분획이 컬럼에서 용리되는 초기에 제 1 이동상으로 물과 상기 제 2 용매 혼합물을 사용하여 HPLC 컬럼에서 역상 HPLC 에 의해 용액을 크로마토그래피하는 단계 ; 및
    f) 상기 제 2 용매와 물의 혼합물 내에 NaX(여기에서, X 는 상기 정의한 바와 같음) 용액을 함유하는 제 2 이동상을 이용하여 컬럼으로부터 원하는 오늄염 산물을 함유하는 분획을 용리하는 단계.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 2-할로-오늄 토실레이트는 2-플루오로-1-메틸피리디늄 토실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 사실상의 무수 유기 용매는 염화메틸렌임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 4 차 화합물 형성제는 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 제 2 유기 용매는 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, X-는 CH3SO3 -임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, X-는 H2PO4 -임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 4 항에 있어서, X-는 HCO3 -임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 4 항에 있어서, 원하는 오늄염 산물을 함유하는, HPLC 컬럼에서 용리시킨 모든 분획을 모아 농축시키고 건조시켜 최종 잔여물을 생산함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 최종 잔여물은 적당한 극성 유기 용매로 추출함으로써 더 정제한 후 비극성 용매를 가함으로써 정제된 오늄염 최종 산물을 침전시킴을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 극성 용매는 염화메틸렌이고, 상기 비극성 용매는 헥산임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 극성 용매 및 비극성 용매는 정제된 최종 산물을 침전시킨 후에 증발시킨 다음 상기 정제된 최종 산물을 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 다음 화학식 I 을 갖는 파클리탁셀의 2'-오늄염의 질환-치료 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 파클리탁셀-반응성 질환의 증상을 앓고 있는 환자의 치료방법 :
    화학식 I
  17. 제 16 항에 있어서, X-는 CH3SO3 -임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, X-는 H2PO4 -임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, X-는 HCO3 -임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 질환의 증상은 암, 종양, 악성종양, 조직 손상에 따른 비억제성 조직 증식이나 세포 증식, 신다낭포병 및 말라리아 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 질환은 간세포암, 간 전이, 위장관암, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 카포시육종 중에서 선택한 암임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16 항에 있어서, 상기 오늄염은 사이클로스포린 A 내지 Z, (Me-Ile-4)-사이클로스포린, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C 및 아세틸 사이클로스포린 A 중에서 선택한 생체내이용효율-증강제의 유효량과 함께 환자에게 공동-투여함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 F, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C 및 아세틸 사이클로스포린 A 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 증강제는 다음과 같이 투여함을 특징으로 하는 방법:
    a) 오늄염 투여 전 약 0.5 - 72 시간 내에 투여,
    b) 오늄염 투여 전 0.5 시간 이내에 투여하거나 오늄염 투여와 동시에 또는 오늄염 투여 후 0.5 시간 이내에 투여, 또는
    c) 오늄염 투여 전 약 0.5 - 72 시간 내에 투여하고, 오늄염 투여 전 0.5 시간 이내, 투여와 동시에 또는 투여 후 0.5 시간 이내에 다시 투여.
  25. 제 16 항에 있어서, 상기 오늄염을 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 16 항에 있어서, 상기 오늄염을 환자에게 정맥내 투여함을 특징으로 하는 방법.
  27. 다음 화학식 I 을 갖는 파클리탁셀의 2'-오늄염을 함유하는 투여형 :
    화학식 I
  28. 제 27 항에 있어서, X-는 CH3SO3 -임을 특징으로 하는 투여형.
  29. 제 27 항에 있어서, X-는 H2PO4 -임을 특징으로 하는 투여형.
  30. 제 27 항에 있어서, X-는 HCO3 -임을 특징으로 하는 투여형.
  31. 제 27 항에 있어서, 투여형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 환제, 수용액, 현탁액 또는 일릭서, 분말, 함당정제, 미립자 및 삼투 전달계 중에서 선택함을 특징으로 하는 경구 투여에 적합한 투여형.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 오늄염 수용액을 함유하는 정맥내 투여에 적합한 투여형.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 수용액은 등장 식염수 또는 덱스트로스 용액임을 특징으로 하는 투여형.
  34. 제 4 항의 파클리탁셀-2'-오늄염의 질환-치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 과민증 및 알러지 반응을 예방하거나 완화시키면서 파클리탁셀-반응성 질환의 증상을 앓고 있는 포유동물 환자를 치료하는 방법.
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