CN114426507A - 一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法；该方法在氮气和碱存在的条件下，羧酸化合物和酯化试剂进行反应形成甲基硫亚甲基酯化合物；其中酯化试剂为溴化二甲基锍；碱为有机碱或无机碱，羧酸化合物为对甲氧基苯甲酸、苯环上含有取代基的苯甲酸类衍生物、共轭羧酸、氨基酸以及含其他官能团或杂原子的羧酸化合物；该方法所需原料简单易得，反应条件简便、绿色节能，反应产率高，底物官能团兼容性优异，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，尤其涉及一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法。
背景技术
甲基硫亚甲基酯作为一类非常重要的有机分子中间体，广泛存在于具有生物、药理活性的天然产物和人工合成的化合物中，可以用于合成非甾类抗炎药物，在日常生产生活中占有非常重要的地位，可以作为乳制品中的风味添加剂。此外，在光化学条件下也有着特殊的化学性质。根据中性非水解条件下的裂解，甲基硫亚甲基酯也可以作为肽合成中有用的羧基保护基团。当前已经有多种含羧基官能团的药物上市，如阿司匹林、布洛芬、阿达帕林等。因此，相关甲基硫亚甲基酯的合成具有重要的理论意义和工业实用价值。目前，合成甲基硫甲醚的方法有：
方法一：使用DMSO(二甲亚砜)、羧酸和三乙胺共同参与后，于160℃高温下反应得到甲基硫亚甲基酯。
该方法的弊端在于需要使用溶剂量的DMSO(二甲亚砜)作为硫源以及高温条件，限制了一些底物的应用。
方法二：使用DMSO(二甲亚砜)和羧酸在叔丁基溴以及碳酸氢钠的共同作用下得到甲基硫亚甲基酯。
该方法的挑战在于反应的选择性，即如何抑制副产物的形成。同时，叔丁基溴并不是广泛存在于自然界中的，而且价格较为昂贵。
方法三：用草酰氯作为去质子化试剂，二氯甲烷作为反应溶剂，三乙胺作为有机碱，实现了超低温环境下羧酸与DMSO反应进而形成甲基硫亚甲基酯。
该反应的反应条件相当苛刻，使用了毒性和腐蚀性均较大的草酰氯作为活化试剂来活化DMSO，且需要超低温反应条件。
方法四：该反应采用电化学脱氢偶联的方法，使用含α-H的硫醚和羧酸作为反应原料，甲醇作为反应溶剂来构建甲基硫亚甲基酯。
该反应所需的电极较为昂贵，且会产生氢气，具有一定安全隐患，不利于工业生产。
因此，目前仍需要发展一种原料(羧酸、硫源)简单易得、操作简便、反应产率高、官能团耐受性好、对环境友好，且易于在工业生产推广的合成甲基硫亚甲基酯的方法。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种操作简便，官能团耐受性好，易于在工业生产推广，反应产率高的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，所述的合成方法如下：在氮气、有机胺存在的条件下，羧酸化合物和溴化二甲基锍进行反应形成甲基硫亚甲基酯化合物；其反应式如下：
其中，酯化剂为溴化二甲基锍，碱为有机碱或无机碱；R为H或取代基，取代基选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C1-C20的烃基氧基、C6-C20芳基、包含1-5个O、N、S杂原子的5-10元杂芳基、C2-C30的酯基、碳原子数在2-20包含1-5个O、N、S杂原子的环烷基、三氟甲基或卤素。本发明是一种适用范围广的合成甲基硫亚甲基酯的方法，本方法适用于合成各种甲基硫亚甲基酯及其衍生物，无论是对芳基羧酸、烷基羧酸、不饱和羧酸、肉桂酸、杂芳基羧酸还是氨基酸都具有良好的耐受性，因此实际上对于甲基硫亚甲基酯类化合物及其衍生物中的取代基的个数和种类没有特别严格的限制。进而对于羧基化合物中的取代基的个数和种类也没有特别严格的限制。
本发明所述的酯化剂和羧酸化合物的摩尔比为0.75：1～2：1；优选酯化剂和羧酸化合物的摩尔比为1.2:1或1.5:1，当酯化剂和羧酸化合物的摩尔比为1.2:1或1.5:1时，最终产品的收率高。
本发明所述的碱和酯化试剂的摩尔比为1～3:1，优选的碱和酯化试剂的摩尔比为2:1，当碱和酯化试剂的摩尔比为3:1时，最终产品的收率高。
本发明的反应溶剂为乙腈或二氯甲烷；原料羧酸化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.1mmol/mL。本发明在以单一有机溶剂的体系中进行；如果需要，体系中也可以存在其它有机溶剂，但是从反应产率、操作的简洁性角度考虑，优选为不加其它有机溶剂，即以单一有机溶剂作为反应溶剂。
本发明的有机碱为一级胺、二级胺、三级胺、吡啶、DMAP中的一种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠中的一种；优选的碱为三乙胺。
本发明的反应温度为0℃～30℃，优选23℃；反应时间为12～48h，优选18h；本发明的反应温度和反应时间可以由技术人员按照不同的羧酸化合物，根据实际需要自行确定。
本发明提供了所述方法生产的甲基硫亚甲基酯类化合物的精制工艺，反应完成后，用水洗涤反应液并用乙酸乙酯萃取三次，经柱层析分离，得到精制后的甲基硫亚甲基酯类化合物。
本发明的优点在于：本发明从简单易得的羧酸作为反应底物，用商业可购买、制作简单且对空气不易敏感的溴化二甲基锍作为硫源，采用廉价易得的三乙胺作为碱，反应温度为0℃逐渐恢复至室温，在氮气条件下简单而高效的合成了甲基硫亚甲基酯类化合物。与其它合成甲基硫亚甲基酯类化合物的方法相比，本发明的反应条件温和、所使用的的反应原料(包括羧酸、溴化二甲基锍、三乙胺)均廉价易得、不需要使用金属催化剂、反应产率高，具有节约成本、环境友好、可工业推广的特点。
本发明对于多种含羧基的化合物均可适用，这也包括氨基酸，进而可以制得多种多样的氨基酸类甲基硫亚甲基酯化合物。
本发明可以广泛应用于工业和学术界的药物合成、天然产物的全合成中，具有较高的应用价值。
附图说明
图1为实施例1所述对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图2为实施例1所述对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯的核磁碳谱图；
图3为实施例2所述2-萘甲酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图4为实施例3所述胡椒酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图5为实施例5所述对氟苯甲酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图6为实施例6所述肉桂酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图7为实施例8所述山梨酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图8为实施例12所述8-溴辛酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图9为实施例13所述金刚烷甲酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图10为实施例14所述2-甲基-2-乙氧基丙酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图11为实施例15所述吡啶-2-丙烯酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图；
图12为实施例22所述Boc-L-脯氨酸甲基硫亚甲基酯的核磁氢谱图。
其中，图1-图12中的横坐标为信号吸收值，纵坐标为化学位移，单位为ppm。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述；以下具体实施例中所用的原料均商业可购买，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
在本发明中，“甲基硫亚甲基酯”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与酯基(即RCOO-)直接连接的甲基硫亚甲基酯类化合物，例如对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯，肉桂酸甲基硫亚甲基酯，乙酰水杨酸甲基硫亚甲基酯，环己基甲酸甲基硫亚甲基酯或被取代的各种衍生物。
在本发明中，“羧酸”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与羧基上的碳原子连接的烷基、烯基、苯基结构的化合物，例如对甲氧基苯甲酸、Boc-L-脯氨酸、肉桂酸、金刚烷甲酸、环己基甲酸或其被取代后的各种衍物。
以下具体实施例中所用的原料均商业可购买，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
1H NMR和13C NMR均采用Bruker Avance 400spectrometer仪器进行测定。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿，选取参考:1H NMR:CHCl3为7.260ppm；13C NMR:CHCl3为77.000ppm。
实施例1：对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入对甲氧基苯甲酸(45.6mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯57.5mg，产率为90％。
产物对甲氧基苯甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(s,2H),3.85(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.9,163.5,131.75,122.1,113.6,68.4,55.4,15.4.
实施例2：2-萘甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-萘甲酸(51.7mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到2-萘甲酸甲基硫亚甲基酯60.0mg，产率为86％。
产物2-萘甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.12–8.03(m,1H),7.99–7.94(m,1H),7.91–7.85(m,2H),7.63–7.51(m,2H),5.46(s,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,135.6 132.3,131.3 129.3,128.4,128.2,127.7,126.9,126.7,125.1,68.9 15.5.
实施例3：胡椒酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入胡椒酸(50.0mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到胡椒酸甲基硫亚甲基酯57.3mg，产率为88％。
产物胡椒酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.56(m,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.02(s,2H),5.33(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.4,151.8,147.6,125.5,123.6,109.4,107.9,101.8,68.6,15.4.
实施例4：对叔丁基苯甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入对叔丁基苯甲酸(53.5mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到对叔丁基苯甲酸甲基硫亚甲基酯44.9mg，产率为63％。
产物对叔丁基苯甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.87(m,2H),7.57–7.37(m,2H),5.38(s,2H),2.30(s,3H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.2,156.9,129.6,127.0,125.3,68.5,35.1,31.0,15.4.
实施例5：对氟苯甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入对氟苯甲酸(42.0mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到对氟苯甲酸甲基硫亚甲基酯42.7mg，产率为71％。
产物对氟苯甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–7.63(m,2H),7.23–6.94(m,2H),5.37(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.9(d,JC-F＝127.7Hz),165.2,,132.3(d,JC-F＝9.4Hz),126.0(d,JC-F＝3.0Hz),115.6(d,JC-F＝22.0Hz),68.9,15.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-105.1.
实施例6：肉桂酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入肉桂酸(44.5mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到肉桂酸甲基硫亚甲基酯51.7mg，产率为83％；其结果如图6所示。
产物肉桂酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝16.0Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.44–7.31(m,3H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),2.29(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.5,145.6,134.2,130.5,128.9,128.1,117.4,68.3,15.4.
实施例7：反式-2-己烯酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入反式-2-己烯酸(34.3mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到反式-2-己烯酸甲基硫亚甲基酯35.5mg，产率为68％。
产物反式-2-己烯酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11–6.90(m,1H),5.92–5.72(m,1H),5.18(s,2H),2.24(s,3H),2.22–2.13(m,2H),1.55–1.42(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.2,150.5,120.7,67.9,34.2,21.1,15.4,13.6.
实施例8：山梨酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入山梨酸(33.6mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到山梨酸甲基硫亚甲基酯34.8mg，产率为67％。
产物山梨酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–6.91(m,1H),6.36–6.02(m,2H),5.78(d,J＝15.6Hz,1H),5.20(s,2H),2.24(s,3H),1.86(d,J＝5.2Hz,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.8,145.9,140.1,129.7,118.2,67.9,18.7,15.4.
实施例9：苯丙酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入苯丙酸(45.1mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到苯丙酸甲基硫亚甲基酯45.3mg，产率为71％。
产物苯丙酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,1H),7.24–7.19(m,2H),5.13(s,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.19(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.5,140.2,128.5,128.2,126.3,68.1,35.8,30.7,15.3.
实施例10：环己基甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入环己基甲酸(38.5mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到环己基甲酸甲基硫亚甲基酯36.0mg，产率为64％。
产物环己基甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,2H),2.39–2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.98–1.86(m,2H),1.82–1.68(m,2H),1.68–1.62(m,1H),1.52–1.38(m,2H),1.36–1.18(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.7,67.7,43.2,28.9,25.7,25.3,15.3.
实施例11：壬酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入壬酸(47.5mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到壬酸甲基硫亚甲基酯48.0mg，产率为73％。
产物壬酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.68–1.53(m,2H),1.39–1.16(m,10H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.4,67.8,34.3,31.7,29.1,29.0,29.0,24.8,22.6,15.3,14.0.
实施例12：8-溴辛酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入8-溴辛酸(67.0mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到8-溴辛酸甲基硫亚甲基酯63.6mg，产率为75％。
产物8-溴辛酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),1.90–1.78(m,2H),1.70–1.59(m,2H),1.47–1.38(m,2H),1.38–1.29(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.3,67.9,34.2,33.9,32.6,28.8,28.3,27.9,24.7,15.4.
实施例13：金刚烷甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入金刚烷甲酸(54.1mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到金刚烷甲酸甲基硫亚甲基酯62.1mg，产率为86％。
产物金刚烷甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(s,2H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),1.89(s,6H),1.69(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.1,67.6,40.8,38.6,36.3,27.8,15.1.
实施例14：2-甲基-2-乙氧基丙酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-甲基-2-乙氧基丙酸(40.0mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到2-甲基-2-乙氧基丙酸甲基硫亚甲基酯35.7mg，产率为62％。
产物2-甲基-2-乙氧基丙酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.18(s,2H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.43(s,6H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.50,77.47,68.63,60.24,24.57,15.74,15.40.
实施例15：吡啶-2-丙烯酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入吡啶-2-丙烯酸(44.7mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到吡啶-2-丙烯酸甲基硫亚甲基酯44.7mg，产率为72％。
产物吡啶-2-丙烯酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.80–7.62(m,2H),7.48–7.36(m,1H),7.33–7.20(m,1H),7.03–6.84(m,1H),5.26(d,J＝3.6Hz,2H),2.26(d,J＝3.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.2,152.6,150.1,144.1,136.7,124.4,124.3,121.6,68.3,15.3.
实施例16：4-溴噻吩-2-甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入4-溴噻吩-2-甲酸(62.1mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到4-溴噻吩-2-甲酸甲基硫亚甲基酯41.7mg，产率为52％。
产物4-溴噻吩-2-甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6,135.8,134.2,130.1,110.7,69.5,15.6.
实施例17：乙酰水杨酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入乙酰水杨酸(54.1mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到乙酰水杨酸甲基硫亚甲基酯40.1mg，产率为54％。
产物乙酰水杨酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.01(m,1H),7.64–7.52(m,1H),7.38–7.28(m,1H),7.15–7.08(m,1H),5.34(s,2H),2.38(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.7,164.2,150.7,134.2,131.9,126.1,123.9,122.9,69.0,21.0,15.5.
实施例18：布洛芬甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入布洛芬(62.0mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到布洛芬甲基硫亚甲基酯45.5mg，产率为57％。
产物布洛芬甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(q,2H),3.73(q,J＝7.2Hz,1H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(s,3H),1.90–1.78(m,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,140.6,137.4,129.3,127.1,68.2,45.1,45.0,30.1,22.3,18.2,14.9.
实施例19：脱氢松香酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入脱氢松香酸(90.1mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到脱氢松香酸甲基硫亚甲基酯47.6mg，产率为44％。
产物脱氢松香酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.06–6.97(m,1H),6.90(s,1H),5.21(d,J＝11.6Hz,1H),5.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.95–2.78(m,3H),2.36–2.26(m,2H),2.23(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.90–1.72(m,6H),1.31(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.1,146.8,145.7,134.6,126.9,124.2,123.9,68.4,47.7,44.7,37.9,36.9,36.4,33.4,30.1,25.2,24.0,21.6,18.5,16.5,15.5.
实施例20：丙磺舒甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入丙磺舒(85.6mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到丙磺舒甲基硫亚甲基酯55.6mg，产率为54％。
产物丙磺舒甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,2H),3.08(t,4H),2.30(s,3H),1.61–1.43(m,4H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,144.4,133.0,130.3,126.9,69.5,49.8,21.8,15.6,11.1.
实施例21：1-Boc-4哌啶甲酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入1-Boc-4哌啶甲酸(68.8mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到1-Boc-4哌啶甲酸甲基硫亚甲基酯38.2mg，产率为44％。
产物1-Boc-4哌啶甲酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,2H),4.14–3.89(m,2H),2.82(t,J＝12.4Hz,2H),2.65–2.37(m,1H),2.20(s,3H),1.94–1.78(m,2H),1.71–1.52(m,2H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,154.6,79.6,68.2,42.9,41.1,28.3,27.8,15.3.
实施例22：Boc-L-脯氨酸甲基硫亚甲基酯的合成
在装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入Boc-L-脯氨酸(64.6mg,1.0eq)、溴化二甲基锍(100mg,1.5eq)、三乙胺(91.1mg,125uL,3.0eq)和3mL乙腈。在氮气保护氛围中于0℃逐渐升温至室温并反应18h。反应完成后，加入蒸馏水以淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取3次，每次10mL，合并有机相经过旋蒸浓缩，然后进行柱层析得到Boc-L-脯氨酸甲基硫亚甲基酯51.6mg，产率为63％。
产物Boc-L-脯氨酸甲基硫亚甲基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35–5.00(m,2H),4.37–4.20(m,1H),3.59–3.31(m,2H),2.27–2.14(m,4H),2.02–1.80(m,3H),1.42(d,J＝16Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.7,172.6,154.3,153.7,80.0,79.8,68.7,68.6,59.0,58.8,46.5,46.3,30.7,29.7,28.4,28.2,24.3,23.5,15.5,15.2.
从实施例1-22可知，本发明的方法是各类廉价易得的羧酸出发，以商业可购买的溴化二甲基锍作为反应的硫源，使用廉价易得的三乙胺作为有机碱，在氮气条件下于0℃至室温时逐渐发生反应，得到所述的甲基硫亚甲基酯类化合物。该方法无论对于芳基羧酸、烷基羧酸、共轭酸、氨基酸以及含其他官能团或杂原子的羧酸化合物均具有良好的耐受性，是一种条件温和、操作简单的甲基硫亚甲基酯类化合物的通用合成方法。
实施例23：对比实施例组
反应条件:物料1 0.3mmol(1.0eq.)；碱0.9mmol(3.0eq.)；溶剂：3.0mL；
环境温度；柱色谱分离产率。
DBU＝1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯：THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷：DMF＝N,N-二甲基甲酰胺。
a试剂在0℃下进行混合(冰浴)，然后在室温下进行搅拌；
b使用1.0eq.Et3N做碱。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法如下：
其中，酯化剂为溴化二甲基锍，碱为有机碱或无机碱，R为H或取代基，取代基选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C1-C20的烃基氧基、C6-C20芳基、包含1-3个O、N、S杂原子的5-10元杂芳基、C2-C30的酯基、碳原子数在2-20且包含1-5个O、N、S杂原子的环烷基、三氟甲基或卤素。
2.如权利要求1所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的酯化剂和羧酸化合物的摩尔比为1～2：1。
3.如权利要求2所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的酯化剂和羧酸化合物的摩尔比为1.2:1或1.5:1。
4.如权利要求1所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱和酯化试剂的摩尔比为1～3:1。
5.如权利要求4所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱和酯化试剂的摩尔比为2:1。
6.如权利要求1所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂为乙腈或二氯甲烷；原料羧酸化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.1mmol/mL。
7.如权利要求6所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机碱为一级胺、二级胺、三级胺、吡啶、DMAP中的一种；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠中的一种；优选的碱为三乙胺。
8.如权利要求1所述的甲基硫亚甲基酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法的反应温度为0℃～30℃，优选23℃；所述方法的反应时间为12～48h，优选18h。
9.一种如权利要求1所述的方法生产的甲基硫亚甲基酯类化合物的精制工艺，其特征在于，反应完成后，用水洗涤反应液并用乙酸乙酯萃取三次，经柱层析分离，得到精制后的甲基硫亚甲基酯类化合物。
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