CN114181076A - 一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2,6‑二卤代苯甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1)将2,6‑二卤代苯甲酸与碳酸二甲酯混合，加入DABCO，充分搅拌，加热进行反应；2)反应完，停止加热，自然冷却，减压蒸去溶剂，向残留物中加入水，萃取，洗涤和干燥，再减压蒸去有机相获得2,6‑二卤代苯甲酸甲酯。本发明的制备方法具有低毒、环保、反应产率高、环境污染小等特点，具有良好的工业化应用前景；本发明制备获得的2,6‑二卤代苯甲酸甲酯在新药研发、功能材料制备方面有着重要应用。

Description

一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
酯化反应是有机合成中较为基本的反应类型。随着有机合成方法学的不断进步，针对不同类型的底物，可供选择的酯化反应条件也日益丰富(Esterification:methods,reactions,and applications.John Wiley&Sons,2009.)。目前所报道的常见酯化反应条件大多数需要用到强酸(如硫酸、盐酸)、有毒化学品(碘甲烷或硫酸二甲酯)或者危险化学品(重氮甲烷)。
2,6-二卤代苯甲酸是一类具有特殊结构的羧酸衍生物，一方面卤素原子相对较强的拉电子效应增强了母核苯甲酸的酸性，另一方面羧基邻位的两个卤素原子增大了分子过渡态的空间位阻，因此2,6-二卤代苯甲酸的酯化存在一定的难度，常规的酯化条件难以适用。针对2,6-二卤代苯甲酸的酯化，目前常见的合成方法主要包括：1、将羧酸转化为酰氯(以草酰氯或二氯亚砜作为酰基化剂)后再进行酯化(WO 2010057899；J MassSpectrom.2018,53,379–384.)；2、以碘甲烷或硫酸二甲酯为甲基化剂在无机碱的存在下进行酯化(J.Med.Chem.2011,54,7232–7246；J.Am.Chem.Soc.2015,137,4445-4452；Org.Process Res.Dev.2005,9,764–767；ACS Catal.2019,9,9794–9799.)；3、以重氮甲烷为甲基化剂(Synthesis.2005,4,617–621.)；4、以碳酸二甲酯为甲基化剂(J.Org.Chem.2002,67,2188–2191；Tetrahedron Lett.2002,43,5607–5609.)。尽管以上酯化条件对2,6-二卤代苯甲酸的酯化效果较好，但是由于所用试剂安全性(人身及环境安全)、生成工艺环境污染及危害、原材料成本、反应装置复杂(如微波设备)等问题而难以实现较大规模的生产应用。
因此，有必要提供一种低毒、环保、反应产率高、环境污染小的2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法，其目的是为了解决现有技术中2,6-二卤代苯甲酸酯化制备过程所用试剂安全性(人身及环境安全)、生成工艺环境污染及危害、原材料成本、反应装置复杂(如微波设备)等问题而难以实现较大规模的生产应用等问题。
为了达到上述目的，本发明的实施例提供了一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)将2,6-二卤代苯甲酸与碳酸二甲酯混合，加入DABCO，充分搅拌，加热进行反应；
2)反应完，停止加热，自然冷却，减压蒸去溶剂，向残留物中加入水，萃取，洗涤和干燥，再减压蒸去有机相获得2,6-二卤代苯甲酸甲酯。
进一步的，所述2,6-二卤代苯甲酸与碳酸二甲酯按质量比1：6～10，DABCO与2,6-二卤代苯甲酸摩尔比1：1。
进一步的，所述向残留物中加入水的量为0.5倍碳酸二甲酯的质量。
进一步的，所述加热温度为90～95℃。
进一步的，所述反应时间为10～24h。
进一步的，所述萃取的试剂为乙酸乙酯。
进一步的，所述洗涤过程为将萃取层依次用水、稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠和水洗涤。
进一步的，所述2,6-二卤代苯甲酸为2,6-二氯苯甲酸、2-溴-6-氯苯甲酸、2-氟-6-氯苯甲酸、2-碘-6-氯苯甲酸、2-氟-6-溴苯甲酸、2-氟-6-碘苯甲酸、2-溴-6-碘苯甲酸、2,6-二氟苯甲酸、2,6-二溴苯甲酸和2,6-二碘苯甲酸中的一种或多种。
进一步的，所述洗涤用水，减压浓缩，残液冷却后有固体析出，过滤收集，回收DABCO。
进一步的，所述2,6-二卤代苯甲酸甲酯为无色透明油状液体，收率达95％以上，纯度大于98％。
本发明反应原理：以2,6-二卤代苯甲酸为底物，以三乙烯二胺(DABCO)作为亲核催化剂，以碳酸二甲酯作为甲基化剂及溶剂，回流反应10～24小时，反应完成后，冷却降温，向反应液中加入适量水，经萃取、洗涤、干燥后，蒸去溶剂获得2,6-二卤代苯甲酸甲酯。
本发明的上述方案有如下的有益效果：
1)本发明的上述方案所述的制备方法具有低毒、环保、反应产率高、环境污染小等特点；
2)本发明的一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法，反应装置简单，反应操作及纯化过程易于实现，原料(DABCO及碳酸二甲酯)可循环使用，生产过程中产生的副产物为二氧化碳，对环境的危害较小，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明的实施例1制备过程的具体合成路线；
图2是本发明的实施例2制备过程的具体合成路线；
图3是本发明的实施例3制备过程的具体合成路线；
图4是本发明的实施例1制备的2,6-二氯苯甲酸甲酯液相谱图；
图5是本发明的实施例1制备的2,6-二氯苯甲酸甲酯核磁(氢谱)；
图6是本发明的实施例2制备的2-溴-6-氟苯甲酸甲酯液相谱图；
图7是本发明的实施例2制备的2-溴-6-氟苯甲酸甲酯核磁(氢谱)；
图8是本发明的实施例3制备的2,6-二氟苯甲酸甲酯液相谱图；
图9是本发明的实施例3制备的2,6-二氟苯甲酸甲酯核磁(氢谱)；
图10是本发明的对比例1制备的2,6-二氯苯甲酸甲酯液相谱图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
除非另有定义，本发明中所使用的专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明针对现有的问题，提供了一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法。
实施例1
一种2,6-二氯苯甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如图1所示。
1)向配有搅拌器、回流冷凝管以及温度计的1L四颈烧瓶中依次加入2,6-二氯苯甲酸(38.2g，200mmol)、碳酸二甲酯(305.6g)以及三乙烯二胺(DABCO，22.4g，200mmol)，室温下搅拌溶解。升温至90℃，保温反应10小时。
2)待反应完成后，停止加热，反应自行冷却至室温。减压蒸去溶剂，向残留液体中加入152.8g水，剧烈搅拌后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠以及水洗涤，有机相经干燥浓缩后得无色透明油状液体，即2,6-二氯苯甲酸甲酯，重约40g，收率97.5％，含量98.680％，结果如图4所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.20(m,3H),3.97(s,3H)ppm，结果如图5所示。
实施例2
一种2-溴-6-氟苯甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如图2所示。
1)向配有搅拌器、回流冷凝管以及温度计的1L四颈烧瓶中依次加入2-溴-6-氟苯甲酸(43.8g，200mmol)、碳酸二甲酯(305.6g)以及DABCO(22.4g，200mmol)，室温下搅拌溶解。升温至90℃，保温反应10小时。
2)待反应完成后，停止加热，反应自行冷却至室温。减压蒸去溶剂，向残留液体中加入152.8g水，剧烈搅拌后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠以及水洗涤，有机相经干燥浓缩后得淡黄色油状液体，即2-溴-6-氟苯甲酸甲酯，重约45g，收率96.5％，含量98.257％，结果如图6所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(td,J＝8.3,5.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,1H),3.97(s,3H)ppm，结果如图7所示。
实施例3
一种2,6-二氟苯甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如图3所示。
1)向配有搅拌器、回流冷凝管以及温度计的1L四颈烧瓶中依次加入2,6-二氟苯甲酸(31.6g，200mmol)、碳酸二甲酯(305.6g)以及DABCO(22.4g，200mmol)，室温下搅拌溶解。升温至90℃，保温反应10小时。
2)待反应完成后，停止加热，反应自行冷却至室温。减压蒸去溶剂，向残留液体中加入152.8g水，剧烈搅拌后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠以及水洗涤，有机相经干燥浓缩后得淡黄色油状液体，即2,6-二氟苯甲酸甲酯，重约33.3g，收率96.8％，含量98.895％，结果如图8所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(tt,J＝8.5,6.2Hz,1H),6.95(t,J＝8.3Hz,2H),3.95(s,3H)ppm，结果如图9所示。
对比例1
一种2,6-二氯苯甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如图1所示。
1)向配有搅拌器、回流冷凝管以及温度计的1L四颈烧瓶中依次加入2,6-二氯苯甲酸(38.2g，200mmol)、碳酸二甲酯(305.6g)以及DABCO(11.2g，100mmol)，室温下搅拌溶解。升温至95℃，保温反应24小时。
2)待反应完成后，停止加热，反应自行冷却至室温。减压蒸去溶剂，向残留液体中加入152.8g水，剧烈搅拌后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠以及水洗涤，有机相经干燥浓缩后得无色透明油状液体，即2,6-二氯苯甲酸甲酯，重约17.4g，收率42.5％，含量91.569％，结果如图10所示。
碳酸二甲酯回收利用：通过减压蒸馏得到的碳酸二甲酯可循环使用。
DABCO的回收利用：收集试验过程中初次洗涤用水，减压浓缩至体积剩余约十分之一，残液冷却后有固体析出，过滤收集，回收DABCO。如品质不好，可用丙酮重结晶。残液可与后续母液合并，回收DABCO。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2,6-二卤代苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将2,6-二卤代苯甲酸与碳酸二甲酯混合，加入DABCO，充分搅拌，加热进行反应；
2)反应完，停止加热，自然冷却，减压蒸去溶剂，向残留物中加入水，萃取，洗涤和干燥，再减压蒸去有机相获得2,6-二卤代苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,6-二卤代苯甲酸与碳酸二甲酯按质量比1：6～10，DABCO与2,6-二卤代苯甲酸摩尔比1：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述向残留物中加入水的量为0.5倍碳酸二甲酯的质量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为90～95℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为10～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的试剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤过程为将萃取层依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤。
8.根据权利要求1-2任一所述的制备方法，其特征在于，所述2,6-二卤代苯甲酸为2,6-二氯苯甲酸、2-溴-6-氯苯甲酸、2-氟-6-氯苯甲酸、2-碘-6-氯苯甲酸、2-氟-6-溴苯甲酸、2-氟-6-碘苯甲酸、2-溴-6-碘苯甲酸、2,6-二氟苯甲酸、2,6-二溴苯甲酸和2,6-二碘苯甲酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤用水，减压浓缩，残液冷却后有固体析出，过滤收集，回收DABCO。
10.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，所述2,6-二卤代苯甲酸甲酯为无色透明油状液体，收率达95％以上，纯度大于98％。
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