CN102180793A - 一种2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了药物中间体2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法。现有的方法中，有的对环境污染大，有的生产成本高，不易于实现工业化生产。本发明的特征在于：1)使用羧酸酐作为酰化剂，其与α-异佛尔酮在催化剂的存在下反应得到异佛尔酮的烯醇异构体酯化物；2)所述的烯醇异构体酯化物加入溶剂DMSO与杂多酸类催化剂以及碱，鼓入空气，反应得到酮基异佛尔酮的单酯化产物；3)回收所述单酯化产物中的溶剂，然后在羧酸酐和催化剂的存在下反应得到2,3,5-三甲基氢醌二酯。本发明通过改变α-异佛尔酮的分子结构，提高了反应活性，反应收率高，操作简便，环境污染小，生产成本低，易实现工业化生产。

Description

一种2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体，具体地说是一种2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法。
背景技术
2，3，5-三甲基氢醌二酯及其水解产物2，3，5-三甲基氢醌是有益的药物中间体。更具体的说，它们是维生素E的主要原料之一。
2，3，5-三甲基氢醌二酯可通过酮代异佛尔酮在催化剂的存在下与酰化剂反应制得。过去有学者提出了用于该反应的一些催化剂，例如：无机酸类的浓硫酸、有机酸类的对甲苯磺酸、强酸性离子交换树脂、以及路易斯酸等，见DE2149159、EP-0916642A和EP-1028103A。其他方法基本上和上述操作具有相同的过程，即由酮代异佛尔酮与酸酐在质子酸的存在下反应得到三甲基氢醌二酯。
Figure BDA0000050296700000011
酮代异佛尔酮   2，3，5-三甲基氢醌二酯
各国专家对酮代异佛尔酮的制备也进行了大量研究：
在US4046813中描述了一种在有机碱吡啶存在下，使用铅、钒、铬、铁等的乙酰丙酮络合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮的方法，该方法虽然具有约100％的转化率，但反应同时会使得β-异佛尔酮向α-异佛尔酮异构化，且反应中容易形成高聚物，收率不理想。
在US6297404和US6300521中，描述了一种在DMF或DMA以及三丙胺存在下，使用西佛碱及乙酸锂或乙酸铵的催化系统催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮的方法，该方法一个最大的缺点是反应容易产生3，5，5-三甲基-环己-2-烯-4-羟基-1-酮、2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮等副产物，由于这些副产物理化学性质与酮代异佛尔酮相似，与之难以分离。
在US4898985中，描述了一种在三乙胺和乙二醇二甲醚存在下，使用铁、钴、铜、锰的卟啉或酞菁络合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮 的方法，该方法虽然具有较高的收率，但卟啉类的过渡金属催化剂价格昂贵，且在反应中循环套用次数少。此外，乙二醇二甲醚组合三乙胺形成的碱性环境在氧化操作上非常危险，因为该混合物的燃点很低，所以尽管该方法收率可以接受，但出于安全原因，工业实施仍有相当难度。
从上述专利文献总结情况看，目前主流方法均是采用各种催化剂催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮，但是β-异佛尔酮本身的制备也存在较大的困难。
US4845303报道了用过渡金属的乙酰丙酮化合物作异构化反应催化剂的方法。从α-异佛尔酮制备β-异佛尔酮，但存在时空产率低，而且副产物大量积累，而且由于催化剂溶于β-异佛尔酮，所以在蒸馏过程中形成的脚料很难从均相催化剂体系中分离出来。
US6265617B1和CN1235954A等报道了用碱金属或碱土金属化合物为催化剂，合成β-异佛尔酮的方法。所使用的催化剂主要为：氢氧化钠、碳酸钠等。由于催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，此类强碱或强碱盐物质对反应设备的腐蚀很强，同时在反应过程中产生的脚料较多，而且催化剂易中毒，不易再生循环使用，所形成的副产物对环境污染也比较严重，所以该方法具有明显的不足之处。
Figure BDA0000050296700000021
α-异佛尔酮   β-异佛尔酮
在Synthesis 2001.No.547-549中，Baiker等报道了一种以α-异佛尔酮氧化直接得到酮代异佛尔酮的方法，其用PMA杂多酸催化剂以及碱性助催化剂，在DMSO溶剂中用氧气氧化α-异佛尔酮直接得到酮代异佛尔酮，但报道收率仅67.7％，存在收率低的弊端。
在Tetrahedron Letters.Vol.38.No.32.5659-5662.1997中，YasutakaIshii报道了用NPMoV/C催化剂直接从α-异佛尔酮氧化得到酮代异佛尔酮的方法，但其中产生大量的醛副产物，报道最高收率仅15％左右。
Jun-Long Zhang和Chi-Ming Che在Chem Eur J.2005，11，3899-3914中介绍了使用钌西佛碱络合物作为催化剂，以氮氧自由基过氧化物为氧源，催化氧化 α-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮。转化率75％，收率达到99％。但美中不足的是氮氧自由基过氧化物价格过于昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过使用异佛尔酮、杂多酸类催化剂以及在酸酐和空气存在的条件下来制备2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，以简便操作，减少环境污染，降低生产成本，易于实现工业化生产。
为此，本发明采用的技术方案为：一种2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其步骤如下：
a)使用羧酸酐作为酰化剂，与α-异佛尔酮在催化剂的存在下反应得到异佛尔酮的烯醇异构体酯化物；
b)所述的烯醇异构体酯化物加入溶剂DMSO与杂多酸类催化剂以及碱，鼓入空气，反应得到酮基异佛尔酮的单酯化产物；
c)回收所述单酯化产物中的溶剂，然后在羧酸酐和催化剂的存在下反应得到2，3，5-三甲基氢醌二酯。
本发明在杂多酸类催化剂存在下，用空气氧化异佛尔酮的烯醇异构体酯化物，然后在酸性催化剂存在下发生甲基重排、酯化，得到2，3，5-三甲基氢醌二酯。
从以上合成步骤可看出，通过在氧化的同时将α-异佛尔酮的羰基用醋酐保护形成烯醇酯，从而增加α-异佛尔酮的氧化活性，并且在得到酮基异佛尔酮的单酯化产物后，只需经简单处理就可以直接用于2，3，5-三甲基氢醌二酯的制备。
现有技术中，从α-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮，在使用空气或者氧气为催化剂时，收率普遍偏低，究其原因，申请人认为α-异佛尔酮结构中的碳氧双键对分子活性造成了比较大的钝化作用，本发明对α-异佛尔酮的分子结构进行了适当修饰，增加它的反应活性，从而避免对后续反应造成的不利影响。
上述2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，在步骤b之前将步骤a中残留的羧酸酐以及反应生成的羧酸回收干，并不经其他处理直接进行步骤b操作。
上述2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，在步骤c之前将步骤b中残留的溶剂及反应生成的羧酸回收干，并不经其他处理直接进行步骤c操作。
上述2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，酰化剂为乙酸酐、丙酸酐或丁酸 酐等。
上述2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，进行空气氧化反应的底物是异佛尔酮的烯醇异构体酯化物。
上述2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，在步骤a和步骤c中进行酰化反应时使用的催化剂为浓硫酸、强酸性离子交换树脂、氢卤酸、含卤元素的路易斯酸中的任一种或混合物。
上述的2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，在步骤b中氧化反应使用的杂多酸类催化剂为杂多酸或者杂多酸盐。
本发明的有益效果是：
1)通过改变α-异佛尔酮的分子结构，提高了反应活性，制得了酮基异佛尔酮的单酯化产物，该单酯化产物回收溶剂后只需经简单处理，再进行酰化反应制得2，3，5-三甲基氢醌二酯，反应收率高；2)操作简便，环境污染小，生产成本低，易实现工业化生产。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
本发明采用以下方法合成目标产物2，3，5-三甲基氢醌二酯：即以α-异佛尔酮为原料，与醋酐以及杂多酸类催化剂和空气反应生成酮基异佛尔酮的单酯化产物，在强酸性催化剂及酰化剂存在下反应得到2，3，5-三甲基氢醌二酯，反应方程式如下：
Figure BDA0000050296700000041
实施例1
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H3PMo12O400.0043mol(7.85克)，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾 0.006mol(0.672克)，DMSO 200ml，油浴升温至115℃通入空气，反应100h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89克)HBr(60％)和2mol(204克)醋酐，冷却至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9克)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体165克，内标95.1％，mp：109-110℃，收率：66.4％。
实施例2
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H3PMo12O400.0043mol(7.85克)，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.006mol(0.672克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应60h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体152g，内标94.7％，mp：109-110℃，收率61.0％。
实施例3
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H3PMo12O400.0043mol(7.85克)，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.006mol(0.672克)，DMSO 200ml，油浴升温至115℃通入空气，反应24h，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体105g，内标94.3％，mp：109-110℃，收率42.0％。
实施例4
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H3PMo12O400.0086mol(15.7克)，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至115℃通入空气，反应70h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体158g，内标94.8％，mp：109-110℃，收率63.5％。
实施例5
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H3PMo12O400.0086mol(15.7克)，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应50h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体162g，内标94.5％，mp：109-110℃，收率64.9％。
实施例6
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H4PMo11VO4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至115℃通入空气，反应60h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10 ℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体168g，内标94.1％，mp：109-110℃，收率67.0％。
实施例7
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H4PMo11VO4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应45h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体172g，内标94.6％，mp：109-110℃，收率68.9％。
实施例8
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体182g，内标94.4％，mp：109-110℃，收率72.8％。
实施例9
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H6PMo9V3O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应50h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴 加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体172g，内标93.8％，mp：109-110℃，收率68.4％。
实施例10
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H7PMo8V4O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应100h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2.5mol(225g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体168g，内标93.5％，mp：109-110℃，收率66.6％。
实施例11
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol丙酸酐(195克)醋酐混合，加入H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(260g)丙酸酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml丙酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的丙酸酐和反应生成的丙酸，得到粗油用丙酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体192g，mp：109-110℃，收率72.7％。
实施例12
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol丁酸酐(237克)醋酐混合，加入H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(316g)丁酸酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml丁酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的丙酸酐和反应生成的丙酸，得到粗油用丙酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体206g，mp：109-110℃，收率70.5％。
实施例13
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入浓硫酸3g，100℃反应8h，加入5.0g醋酸钠中和，回收干溶剂，加入H5PMo10V2O4015.7g，叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应100h，取样检测中间体含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体132g，内标93.8％，mp：109-110℃，收率52.5％。
实施例14
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入大孔强酸性阳离子树脂10g，100℃反应8h，过滤，滤液回收干溶剂，加入H5PMo10V2O4015.7g，叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应100h，取样检测中间体含量≤1％，停止通入空气，过滤，将滤液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(6.89g)HBr(60％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体95g，内标93.2％，mp：109-110℃，收率37.5％。
实施例15
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入 H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.051mol(5.17g)HCl(36％)和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.54g)ZnCl2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体133g，内标93.7％，mp：109-110℃，收率52.8％。
实施例16
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入0.025mol(2.5g)浓硫酸和2mol(204g)醋酐，冷至0℃，滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕10℃保温反应20h，检测中间体含量≤0.5％，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体178g，内标85.8％，mp：109-110℃，收率64.7％。
实施例17
1)1mol α-异佛尔酮(138克)和1.5mol(153克)醋酐混合，加入H5PMo10V2O4015.7g，100℃反应8h，回收干溶剂，加入叔丁醇钾0.012mol(1.344克)，DMSO 200ml，油浴升温至150℃通入空气，反应25h，取样检测原料含量≤1％，停止通入空气，将反应液旋干溶剂，得酮基异佛尔酮的单酯化产物粗油。
2)加入大孔强酸性阳离子树脂10g和2mol(204g)醋酐，60℃滴加溶解在100ml醋酸中的0.004mol(0.9g)ZnBr2，控制滴加时间5h，滴毕保温反应20h，回收多余的醋酐和反应生成的醋酸，得到粗油用醋酸/水混合溶剂结晶，得类白色或浅黄色晶体125g，内标89.5％，mp：109-110℃，收率47.4％。

Claims (5)

1.一种2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法，包括以下步骤：
a)使用羧酸酐作为酰化剂，其与α-异佛尔酮在催化剂的存在下反应得到异佛尔酮的烯醇异构体酯化物；
b)所述的烯醇异构体酯化物加入溶剂DMSO与杂多酸类催化剂以及碱，鼓入空气，反应得到酮基异佛尔酮的单酯化产物；
c)回收所述单酯化产物中的溶剂，然后在羧酸酐和催化剂的存在下反应得到2,3,5-三甲基氢醌二酯；
在步骤a和步骤c中进行酰化反应时使用的催化剂为浓硫酸、强酸性离子交换树脂、氢卤酸、含卤元素的路易斯酸中的任一种或混合物。
2.根据权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其特征在于：在步骤b之前将步骤a中残留的羧酸酐以及反应生成的羧酸回收干，并不经其他处理直接进行步骤b操作。
3.根据权利要求1或2所述的2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其特征在于：在步骤c之前将步骤b中残留的溶剂及反应生成的羧酸回收干，并不经其他处理直接进行步骤c操作。
4.根据权利要求3所述的2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其特征在于所述的酰化剂为乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
5.根据权利要求3所述的2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其特征在于在步骤
b中氧化反应使用的杂多酸类催化剂为杂多酸或者杂多酸盐。
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