CN116283697A - 一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括以下步骤：将维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，得到羟基频呐酮视黄酸酯。本发明操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用。本发明提供的羟基频呐酮视黄酸酯以维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，避免了基因毒杂质氯代频呐酮的残留，能够满足化妆品关于羟基频呐酮视黄酸酯中关于基因毒杂质限定的质量要求。相比于现有技术无需制备色谱分离步骤，可以直接制得高纯度羟基频呐酮视黄酸酯，更适合于工业生产，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法。
背景技术
羟基频呐酮视黄酸酯(Hydroxyp i naco l one Ret i noate)，化学名：(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸酯,是视黄醇的结构衍生物，结构式如式I所示：
羟基频呐酮视黄酸酯(Hydroxypi naco l one Ret i noate)是视黄醇类的衍生物，可直接与细胞维甲酸受体(RARs)结合，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、治疗痊疮、美臼淡斑等作用。在保证视黄酸强大功效的同时又极大地降低了其刺激性，主要用于抗衰去皱和预防痊疮复发。
现有的技术中，如公开号为CN114436924A的中国专利，其公开了一种羟基频呐酮视黄酸酯的合成方法，该方法包括如下的步骤：(1)在视黄酸中加入有机溶剂，再加入酰胺类催化剂，搅拌均匀后冰浴；(2)在氮气保护下将三氯化磷加入到(1)中获得的物料中，反应；(3)静置分出下层无机溶液，冰浴条件下加入1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮，再加入缚酸剂，保温反应，减压抽滤无机盐，液相减压浓缩；(4)加入重结晶溶剂，降温析晶，得羟基频呐酮视黄酸酯。
上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述的合成方法所用的溶剂同为甲苯，虽然可以无需分离提纯即可进行下一步反应，但是其在制备过程中还需色谱分离步骤，生产效率低。羟基频呐酮视黄酸酯目前国内供应较少，主要依赖国外进口，价格昂贵。并且现有技术中有关于羟基频呐酮视黄酸酯的合成方法报道的较少，而用氯代频呐酮做起始物料进行反应时，收率只有50％左右，并且会产生大量的基因毒杂质氯带频呐酮，而化妆品中是禁止卤代烷烃残留的。为满足羟基频呐酮视黄酸酯的市场需求，本领域急需开发一种反应收率高，操作简便、适合工业化生产应用的羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，使用了HOBT(1-羟基苯并三氮唑)作为活化试剂避免了N-酰基脲副产物的产生，提高了反应的转化率和收率，无需制备色谱分离步骤，可以直接制得高纯度羟基频呐酮视黄酸酯，更适合于工业生产，具有广泛的工业应用前景。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括以下步骤：将维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，得到羟基频呐酮视黄酸酯：
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述缩合反应是在催化剂DMAP存在条件下进行，其中维A酸与DMAP的摩尔比为1:0.10～0.30。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述缩合反应中，选择的缩合剂是EDC I，其中维A酸与EDCI的摩尔比为1:1.2～1.5。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述缩合反应中，维A酸与羟基频呐酮的摩尔比为1:1.0～2.0。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述缩合反应中，所选的碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述缩合反应中，所选的碱为三乙胺，其中维A酸与三乙胺的摩尔比为1:2.2～3.0。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述缩合反应中，反应结束后通过过滤除去产生的有机盐，有机相旋干后，通过合适的结晶溶剂结晶，得到金黄色晶体，其中反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述羟基频呐酮是通过将1-氯频呐酮在强碱性条件下进行水解反应，得到：
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在所述水解反应中，其中化合物1-氯频呐酮与强碱的摩尔比为1:1.0～1.5，其中反应溶剂为非质子溶剂，非质子溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，更优选为四氢呋喃。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
本发明公开了一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用。本发明提供的羟基频呐酮视黄酸酯以维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，避免了基因毒杂质氯代频呐酮的残留，能够满足化妆品关于羟基频呐酮视黄酸酯中关于基因毒杂质限定的质量要求。相比于现有技术无需制备色谱分离步骤，可以直接制得高纯度羟基频呐酮视黄酸酯，更适合于工业生产，具有广泛的工业应用前景。
术语解释：
“EDCI”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“CD I”指N,N'-羰基二咪唑、“D I C”指N,N'-二异丙基碳二亚胺、“HOBT”指1-羟基苯并三唑，“DMAP”指4－二甲氨基吡啶。
附图说明
图1为本发明方法制备的羟基频呐酮视黄酸酯的LCMS图。
图2为本发明方法制备的羟基频呐酮视黄酸酯的HPLC图。
图3位本发明方法制备的羟基频呐酮视黄酸酯的1H-NMR图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例一：
羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法：
(1)水解反应：将氯代频哪酮(134.6g,1mo l)，加入四氢吠喃(600ml)，0～10℃滴加8％氢氧化钠水溶液(750g,1.5mo l)，0～10℃反应过夜，,GC监控反应终点，反应结束后，精制分层，水层用268ml乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到油状物羟基频呐酮103g，收率89％。
(2)缩合反应：将维A酸(30.0g,0.1mo l)、羟基频呐酮(21.0g,0.18mo l)、EDC I(29.1g，0.15mo l)、HOBT(20.5g，0.15mo l)、DMAP(5.5g，0.05mo l)和四氢吠喃(200ml)加入至1L四口反应烧瓶，，降温至0～10℃，滴加三乙胺(30.0g，0.3mo l)，滴毕升温至25～35℃反应，HPLC监控反应检测合格后，降温至0-5℃，搅拌反应1小时，过滤除去盐。避光减压40～45℃旋蒸除去溶剂。残留物加入200m l乙酸乙酯搅拌溶解，加入入300m l 5％食盐水洗涤，分层。10g无水硫酸钠干燥4小时，减压旋蒸至干得28.10g(0.07mo l)。
(3)重结晶：加入80ml甲醇和1.8g活性炭，升温至55℃溶解0.5小时，过滤，自然降温至20℃，有固体析出，继续搅拌0.5小时。析出大量固体，降温至0℃，搅拌反应4小时。过滤，45℃真空干燥12小时，得羟基频呐酮视黄酸酯25.04g(0.063mo l)。收率63％。其中，羟基频呐酮视黄酸酯的LCMS如图1所示，羟基频呐酮视黄酸酯的HPLC如图2所示，羟基频呐酮视黄酸酯的1H-NMR如图3所示。
实施例二：
羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法：
(1)水解反应：将氯代频哪酮(26.9g,0.2mo l)，加入四氢吠喃(108m l)，0～10℃滴加10％氢氧化钠水溶液(96g,1.2mo l)，0～10℃反应过夜，,GC监控反应终点，反应结束后，精制分层，水层用268m l乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到油状物羟基频呐酮18.0g，收率78％。
(2)缩合反应：将维A酸(30.0g,0.1mo l)、羟基频呐酮(23.2g,0.18mo l)、三乙胺(20.2g，0.2mo l)，、HOBT(18.9g,0.14mo l)、DMAP(2.3g，0.02mo l)和四氢吠喃(200ml)加入至1L四口反应烧瓶，降温至0～10℃，滴加DCC(29.10g，0.14mo l)和40ml四氢呋喃的混合溶液。滴毕升温至25～35℃反应，HPLC监控反应检测合格后，降温至0-5℃，搅拌反应1小时，过滤除去盐。避光减压40～45℃旋蒸除去溶剂。残留物加入200m l乙酸乙酯搅拌溶解，加入入300m l 5％食盐水洗涤，分层。10g无水硫酸钠干燥4小时，减压旋蒸至干得30.10g(0.75mo l)。收率75％。
(3)重结晶：加入80ml甲醇和1.8g活性炭，升温至55℃溶解0.5小时，过滤，自然降温至20℃，有固体析出，继续搅拌0.5小时。析出大量固体，降温至0℃，搅拌反应4小时。过滤，45℃真空干燥12小时，得羟基频呐酮视黄酸酯27.04g(0.07mo l)。收率90％。其中，羟基频呐酮视黄酸酯的LCMS如图1所示，羟基频呐酮视黄酸酯的HPLC如图2所示。
对比例1、羟基频呐酮视黄酸酯的制备：
将维A酸(300.44g，1mo l)加入四氢呋喃(1500ml)，搅拌，加入羟基频哪酮(174.24g，1.5mo l)，和36克浓硫酸，搅拌反应过夜，TLC监测反应不完全，有30％原料未反应，过柱纯化得产品收率61％，即为羟基频呐酮视黄酸酯，为非晶型。
对比例2、羟基频呐酮视黄酸酯的制备：
将维A酸(300.44g，1mo l)加入四氢呋喃(2000ml)，降温至-5～5℃，加入DCC(247.60g，1.2mo l)和催化剂DMAP(1.22g，0.01mo l)，搅拌约0.5小时后，升温至10℃，滴加氯代频呐酮(134.6g，1mo l)，搅拌反应约8h后，TLC监测反应完全，过滤除掉DCU，有机相旋干，过柱得到黄色固体，即为羟基频呐酮视黄酸酯，收率50％，HPLC：，HPLC检测有关杂质显示，含有氯代频呐酮5％。
试验实例、即为羟基频呐酮视黄酸酯晶型稳定性研究：
取本发明实施例1、实施例2和对比例2制备的羟基频呐酮视黄酸酯晶型置于45℃、避光的条件下放置，并于1个月、2个月分别用高效液相色谱分析法测定有关物质杂质，并使用熔点仪测定熔点，通过X-粉末衍射法检测晶型。
检测结果发现放置2个月后本发明实施例1和2制备的羟基频呐酮视黄酸酯有关杂质变化量均低于0.18％，熔点变化量小于0.15℃，X-粉末衍射图显示，未见明显转晶。而对比例2制备的羟基频呐酮视黄酸酯放置2个月后，有关杂质量增加大约1.5％，其中氯代频呐酮含量增加0.92％，说明本发明提供的方法制备的羟基频呐酮视黄酸酯稳定性良好。
本发明的实施原理为：本发明公开了一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用。本发明提供的羟基频呐酮视黄酸酯以维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，避免了基因毒杂质氯代频呐酮的残留，能够满足化妆品关于羟基频呐酮视黄酸酯中关于基因毒杂质限定的质量要求。相比于现有技术无需制备色谱分离步骤，可以直接制得高纯度羟基频呐酮视黄酸酯，更适合于工业生产，具有广泛的工业应用前景。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维A酸与羟基频呐酮在EDCI、HOBT和DMAP存在条件下用碱作为缚酸剂进行缩合反应，得到羟基频呐酮视黄酸酯：
2.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述缩合反应是在催化剂DMAP存在条件下进行，其中维A酸与DMAP的摩尔比为1:0.10～0.30。
3.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，选择的缩合剂是EDCI，其中维A酸与EDCI的摩尔比为1:1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，维A酸与羟基频呐酮的摩尔比为1:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，所选的碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，所选的碱为三乙胺，其中维A酸与三乙胺的摩尔比为1:2.2～3.0。
7.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述缩合反应中，反应结束后通过过滤除去产生的有机盐，有机相旋干后，通过合适的结晶溶剂结晶，得到金黄色晶体，其中反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述羟基频呐酮是通过将1-氯频呐酮在强碱性条件下进行水解反应，得到：
9.根据权利要求8所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。
10.根据权利要求8所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，在所述水解反应中，其中化合物1-氯频呐酮与强碱的摩尔比为1:1.0～1.5，其中反应溶剂为非质子溶剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113149880A (zh) * | 2021-04-24 | 2021-07-23 | 苏州铭开生物医药技术有限公司 | 一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法 |
| CN113880797A (zh) * | 2021-09-29 | 2022-01-04 | 南京先达医药科技有限公司 | 一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成工艺 |
| CN114478459A (zh) * | 2022-02-19 | 2022-05-13 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 2-（二乙氨基）乙基9-苄基-9h-黄嘌呤-9-羧酸酯的合成方法 |
| CN114436924A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-06 | 青岛三人行化学有限公司 | 一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法 |
| CN115260071A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-11-01 | 湖州硕邦生物科技有限公司 | 一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法 |
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