CN113004245A - 一种地氯雷他定制备方法 - Google Patents

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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种地氯雷他定的制备方法，甲基地氯雷他定先与氯甲酸氯乙酯反应制得氯乙氧羰基地氯雷他定，后在甲醇中加热脱除氯乙氧羰基得到地氯雷他定，该法反应条件温和，简便易行，所得产品纯度高，杂质少，可用于工业化大生产。

Description

一种地氯雷他定制备方法
技术领域
本发明涉及一种地氯雷他定的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
地氯雷他定是氯雷他定在生物体内的主要代谢产物，是一种新型的、强选择性的、低副作用且具有多种抗炎活性的H1受体拮抗剂。研究表明，地氯雷他定无中枢神经、心血管、肾及消化道等系统的副作用，吸收迅速，药代动力学衰减时间长，每天给药一次即可。地氯雷他定是一种有效的非镇静性抗组胺药物，实验表明，其抗组胺作用是氯雷他定的20倍，对组胺H1受体的亲和力是氯雷他定的14倍，对肿瘤生长的促进作用比氯雷他定低5至7倍，同时本品无其他属于非镇静性抗组胺类药物相关的不良反应。地氯雷他定是抗过敏性鼻炎的特效药，而过敏性鼻炎患病率极高，其疗效较氯雷他定好，而毒副作用特别是对心脏的毒性作用又较氯雷他定小，所以，地氯雷他定具有广阔的市场前景。
目前，地氯雷他定的合成主要是以氯雷他定为原料，通过无机碱水解得到，但通过该法制备地氯雷他定反应条件较剧烈，反应时间长，产生杂质较多，由于后续到成品仅有一步精制，这些杂质很难去除。且根据我们自己的实验结果来看，该法的收率不甚理想。
专利CN102875527报道了氯雷他定以无水乙醇作溶剂，在氢氧化钙作用下水解反应4-20小时得到地氯雷他定；专利CN104610225报道了氯雷他定在氢氧化钾作用下，以乙醇水溶液为溶剂，反应7小时以上得到地氯雷他定；专利CN106565670报道了一种离子液体作为溶剂用于地氯雷他定的合成，但这种离子液体价格昂贵，且使用的二溴丁烷具有遗传毒性，不适合药物生产
Figure RE-940029DEST_PATH_IMAGE001
。
发明内容
本发明公开了一种反应条件温和，收率较高的地氯雷他定合成方法，采用氯雷他定的前一步中间体甲基地氯雷他定（化合物1）作为起始原料，与氯甲酸氯乙酯反应制得化合物2，在甲醇溶液中回流反应即得地氯雷他定（化合物3）。
Figure RE-919487DEST_PATH_IMAGE002
具体步骤为：
1）步骤1为甲基地氯雷他定与氯甲酸氯乙酯在溶剂中回流反应，反应完成后，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，反应液脱水、浓缩后进入下一步；
2）步骤1中，反应溶剂为1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷、正溴丁烷中的一种；氯甲酸氯乙酯与甲基地氯雷他定投料摩尔比为1.05：1~2：1；反应温度为60~100℃；反应时间为4~8小时；
3）步骤2为将上一步浓缩物溶于甲醇，回流反应脱除氯乙氧羰基，反应完毕后，减压蒸除甲醇，残余物用甲基异丁基酮重结晶得到地氯雷他定；
4）步骤2中，加入甲醇体积为化合物1投料质量的40~60倍（mL/g）；反应温度为65~75℃；反应时间为3~5小时。
本发明具有以下优点：
氯乙氧羰基脱除比氯雷他定的乙氧羰基容易得多，无需外加酸/碱，在甲醇中回流反应即可达到较高的转化。相对于高温强碱性条件下脱除乙氧羰基，氯乙氧羰基的脱除温和得多，因此，因高温长时间反应导致的各种副产物会大大减少，由于后续只有一步反应，这些杂质带入成品的风险极大，本发明所述方法可以大大改善这个问题，从对比例1和实施例2的产品HPLC检测结果（见附图1和附图2）可以看出，本法制备的地氯雷他定杂质数量更少，含量也更小。
附图说明：
附图1 对比例1所得地氯雷他定HPLC图谱
附图2 实施例2所得地氯雷他定HPLC图谱
附图3 实施例2所得地氯雷他定1HNMR图谱
附图4 实施例2所得地氯雷他定MS图谱
具体实施方式：
对比例1
250mL三口烧瓶中，依次加入氯雷他定（20g，0.052mol）、70%乙醇150mL、氢氧化钠（40g，1mol），加热至75℃反应8小时，向反应液中加入200mL水，二氯甲烷萃取3次，每次100mL，20g无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，过滤，50℃鼓风干燥4小时，得地氯雷他定11.5g，收率71%。
实施例1
甲基地氯雷他定（化合物1，201.4g，0.62mol）溶于1800mL 1，2-二氯乙烷中，搅拌下加入氯甲酸氯乙酯（80mL，0.81mol），80℃反应4小时，反应液冷却至室温，饱和碳酸氢钠洗涤两次，每次1000mL，有机层用无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，残余物直接进入下一步。
实施例2
将上一步残余物用2800mL甲醇溶解，加热至回流反应3小时，减压蒸除甲醇，残余物用约3L甲基异丁基酮重结晶，抽滤，50℃鼓风干燥4小时得到地氯雷他定成品169.6g。步骤1、步骤2总收率88%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H),7.56 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.12 (m,2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.43 – 3.21 (m, 3H), 2.81 (td, J = 11.8, 5.4Hz, 4H), 2.56 (ddd, J = 15.4, 8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.27 – 2.01 (m, 5H). MS(ES-API) m/z [M+1]+=311.2。

Claims (3)

1.一种地氯雷他定的制备方法，其特征在于，其制备路线如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，反应溶剂为1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷、正溴丁烷中的一种；氯甲酸氯乙酯与甲基氯雷他定投料摩尔比为1.05：1~2：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，加入甲醇体积为化合物1投料质量的40~60倍（mL/g）。
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