CN114874274A - 一种改进的合成甲钴胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲钴胺的制备方法，包括：在惰性气体保护下，于暗室中，将催化剂加入氰钴胺和氯化钴的混合水溶液中，并滴加水合肼进行还原反应，所述催化剂为Pd/C；完成后，向反应液中加入碘甲烷进行甲基化反应，即得。本发明所用还原剂原料价廉，符合安全生产和清洁生产的要求，且反应条件温和、操作可控，还原收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体的是一种改进的合成甲钴胺的方法。
背景技术
甲钴胺为内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，用于治疗缺乏维生素B12引起的巨幼细胞性贫血，也用于周围神经病。维生素B12在19世纪20年代被发现，早期甲钴胺是从链霉素的发酵液中分离提取出来的，70年代也曾实现过维生素B12的全化学合成，但其结构复杂，合成工艺也较为复杂，因此没有实施推广。但随着氰钴胺发酵水平的提升，氰钴胺逐渐实现量产，为甲钴胺的合成研究提供了优质原料。
现有文献所报道的甲钴胺的合成方式主要为化学合成，路线分为两种，一种是以氰钴胺为原料，用还原剂还原得到还原态的氰钴胺，再加入甲基化试剂如碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷等进行取代反应得到终产物甲钴胺；另一种是以羟钴胺为原料，用甲基碘化汞或甲基六氟硅酸对羟钴胺进行甲基化制备，或用锌粉和草酸甲酯对羟钴胺进行还原甲基化制备甲钴胺。由于以氰钴胺为原料药的合成工艺得到广泛应用，而在氰钴胺还原步骤中，多用到硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂，而该物质使用时需要现用现配，且要保持溶剂水的温度在0℃左右或在惰性气氛中溶解，避免在溶解过程中因放热促进其与水反应导致消耗还原剂，并不适用于工业应用。
发明内容
针对上述问题，本发明采用催化氢转移还原方法，利用水合肼还原氰钴胺中的氰基，即肼（氢给予体）在催化剂存在下为还原反应提供氢源。该方法对环境友好、简单易行。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：提供了一种甲钴胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）在惰性气体保护下，于暗室中，将催化剂加入氰钴胺和氯化钴的混合水溶液中，再滴加水合肼进行还原反应；所述催化剂为Pd/C（CAS号7440-05-3）；
（2）所述还原反应完成后，向反应液中加入碘甲烷进行甲基化反应，即得。
优选的，所述惰性气体为氮气。
由于最终产物甲钴胺见光极易分解，需要保证实验装置搭建在暗室环境中，且光照强度不大于5lx。
优选的，所述方法使用的装置在反应前充入惰性气体以去除装置内的氧气。避免还原过程中由于氧气的参与使还原态的氰钴胺直接氧化为杂质羟钴胺而影响最终收率。
优选的，所述氰钴胺和氯化钴的混合水溶液由如下方法制备得到：
（0）在惰性气体保护下，将氰钴胺、六水合氯化钴溶于水中，溶解后混合20min。
优选的，步骤（0）中所述的溶解的温度为55℃。
优选的，步骤（1）中所述催化剂为10%wt的Pd/C。
优选的，步骤（1）中所述氰钴胺和氯化钴的混合水溶液中氰钴胺的浓度为0.04g/ml。
优选的，步骤（1）中氯化钴与氰钴胺的质量比为0.044:1。优选的，步骤（1）所述的水合肼质量浓度为80%。即普通市售水合肼。
优选的，步骤（1）中水合肼滴加前控制温度为65~85℃，反应期间严格控制温度，优选为75℃。
优选的，步骤（1）中所述滴加的时间为1~2h；优选滴加的时间为1h。
优选的，步骤（1）中所述还原反应的反应时间为为2~4h，优选为3h。
优选的，步骤（1）中催化剂与水合肼的质量比为0.10:1。
优选的，步骤（1）中水合肼与氰钴胺的质量比为0.9~1.2:1，优选为1.06:1。
优选的，步骤（2）中碘甲烷与氰钴胺的质量比为1.5:1。
优选的，步骤（2）中所述甲基化反应的温度为35℃，所述甲基化反应为常压下反应，所述甲基化反应的时间为1~3h，优选为2h。
优选的，所述方法还包括甲基化反应完成后，调节溶液pH为5.0~7.0。优选为pH6.0。
优选的，所述调节溶液pH的方法为加入醋酸。
优选的，所述方法还包括后处理的步骤，所述后处理包括：减压蒸馏、净化和精制。减压蒸馏的目的是去除反应液中的大部分碘甲烷。
优选的，所述净化包括经大孔树脂吸附、水洗、丙酮水溶液一次洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮水溶液二次洗脱、结晶和离心。反应液经大孔树脂柱吸附后，再用纯化水对树脂柱进行反复洗涤去盐，一次洗脱液为20%丙酮水溶液；一次洗脱液经中性氧化铝柱吸附后，先用10%丙酮水溶液对柱子进行洗脱，再用50%丙酮水溶液洗脱；结晶所用溶剂为丙酮，与最终洗脱液的体积比为2:1。
优选的，所述精制包括溶解、脱色、压滤、结晶和离心。溶解甲钴胺粗品的溶剂为体积比2:1的丙酮水溶液，控制温度为40℃；完全溶解后加入活性炭并升温至55℃；脱色时间为30min；趁热压滤至结晶瓶中进行程序降温，得到的晶体干燥后即甲钴胺精品。
水合肼常用于芳香族硝基化合物的还原，具有投资小、反应条件温和、收率高、不产生废渣等优点，但若只用作为供氢体参与反应，很难提高反应收率。本发明采用10%的Pd/C作为催化剂，具有更好的催化还原效果。
水合肼还原氰钴铵的反应为放热反应，反应体系的温度随着反应的进程而逐渐升高。因此，在滴加水合肼时，需严格控制好还原反应的温度，防止温度过热导致水合肼一经滴入即分解产生大量气泡，不仅使反应液溢出，还会导致初生态氢来不及参与反应便结合为氢气而逸出。虽然反应温度的提高有利于水合肼的催化氢化过程，但是，较低的温度会导致还原反应速率过慢，降低水合肼的利用率，从而得不到较高的产率。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于使用水合肼作为反应中的供氢体进行催化氢化反应，催化活性高且后处理简单。肼（NH2NH2）是一种带氨味的无色易燃液体，其本身不宜作为氢源，但当肼与水结合形成水合肼（N2H4•H2O），性质变得较为稳定且具有较好的安全性，完全分解后的产氢副产物仅为氮气和水。而利用钯碳作为催化剂，将金属钯粉负载到活性碳上对氰基进行催化氢化，具有还原性高、选择性好、性能稳定、使用时投料比例小、可反复利用、易于回收等多种优点。对比如FeCl3/C的催化体系，不仅提高了反应收率，有效减少了还原副产物的生成，还避免了Fe离子在反应液中难以除去的特点。另外，氯化钴作为过渡金属催化剂能有效催化还原反应的进行，从而提高最终产物的收率。
附图说明
图1为氰钴胺样品的HPLC谱图。
图2为实施例2还原反应进程中的HPLC谱图。
图3为实施例6还原反应进程中的HPLC谱图。
图4为实施例2还原反应终点制得的氰钴胺还原产物的HPLC谱图。
图5为实施例2甲基化反应制得的甲钴胺粗品的HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
反应底物的定性定量检测方式为：色谱柱：ChromCore 120 C18 5um；流动相：V(10g/L十二水合磷酸氢二钠溶液):V(甲醇)=73.5:26.5(磷酸调节pH至3.5)；流速：0.8mL/min；检测波长：361nm；柱温：40℃；运行时间：20min；进样量：20uL。
反应产物的定性定量检测方式为：色谱柱：ChromCore 120 C18 5um；流动相：V(3.1g/L二水合磷酸二氢钠溶液):V(乙腈)=80:20(磷酸调节pH至3.5)，再加入1-己烷磺酸钠3.76g；流速：1.0mL/min；检测波长：266nm；柱温：40℃；运行时间：30min；进样量：20uL。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.27g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将3.4g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置，防止反应因放热而导致温度升高，使得体系内有效反应液蒸出而影响实验结果。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至pH保持不变，停止搅拌；反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经大孔树脂柱吸附后，再用纯化水对树脂柱进行反复洗涤去盐，一次洗脱液为20%丙酮水溶液；一次洗脱液经中性氧化铝柱吸附后，先用10%丙酮水溶液对柱子进行洗脱，再用50%丙酮水溶液洗脱；结晶所用溶剂为丙酮，与最终洗脱液的体积比为2:1得到甲钴胺粗品。溶解甲钴胺粗品的溶剂为体积比2:1的丙酮水溶液，控制温度为40℃；完全溶解后加入活性炭并升温至55℃；脱色时间为30min；趁热压滤至结晶瓶中进行程序降温，得到的晶体干燥后即甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为83.8%。
实施例2
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至7.0，搅拌15分钟复测至pH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为85.1%。
实施例3
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.36g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.5g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至5.0，搅拌15分钟复测至pH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为84.4%。
由实施例1至实施例3得到的甲钴胺收率证明，使用合适当量的水合肼作为还原试剂对提高产物的收率有利，优选为4.0g的80%水合肼。
实施例4
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至65℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为83.6%。
实施例5
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。反应液溶清后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至85℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为84.3%。
由实施例2、例4至例5得到的甲钴胺收率证明，还原体系的温度对水合肼的还原效果有影响，较高的温度对提高产物的收率有利，优选还原反应温度为75℃。
实施例6
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入1.6g的3%FeCl3/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为82.5%。
由实施例2、例6得到的甲钴胺收率证明，还原体系中催化剂的选择对水合肼的还原效果有影响，且由图2和图3对比可知，FeCl3/C催化体系会得到氰钴胺还原副产物，影响后一步反应，所以优选10%Pd/C作为反应催化剂。
实施例7
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为1h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为82.9%。
实施例8
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为2h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至pH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为83.2%。
实施例9
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为4h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应2h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为83.4%。
实施例10
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应1h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为84.7%。
实施例11
反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同。
在暗室中及氮气保护下，在250ml三颈烧瓶中，加入3.0g氰钴胺、0.24g六水合氯化钴，75ml去离子水，搅拌加热至55℃，使固体完全溶解，可用照度低于36lx的红光观察反应现象，并保持55℃搅拌20min。之后加入0.32g的10%Pd/C催化剂，并将温度升至75℃。将4.0g的80%水合肼在冰浴的条件下经恒压滴定管加入上步反应液中，滴加时间为2h，反应时间为3h，期间使用冷凝回流装置。还原反应完成后，冷却上述反应液温度至35℃，加入2.0ml碘甲烷，继续保持35℃，常压下进行反应3h。以上步骤反应完毕后，用醋酸调节溶液的pH至6.0，搅拌15分钟复测至PH保持不变，停止搅拌。反应液经减压蒸馏后得浓缩液。所得浓缩液经实施例1相同的后处理方式操作后得甲钴胺精品。产物经HPLC测定，收率为84.4%。
Claims (10)
1.一种甲钴胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在惰性气体保护下，于暗室中，将催化剂加入氰钴胺和氯化钴的混合水溶液中，再滴加水合肼进行还原反应；所述催化剂为Pd/C；优选的，催化剂与水合肼的质量比为0.10:1；
（2）所述还原反应完成后，向反应液中加入碘甲烷进行甲基化反应，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氰钴胺和氯化钴的混合水溶液由如下方法制备得到：
（0）在惰性气体保护下，将氰钴胺、六水合氯化钴溶于水中，溶解后混合20min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氯化钴与氰钴胺的质量比为0.044:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中水合肼与氰钴胺的质量比为0.9~1.2:1，优选为1.06:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述还原反应的反应时间为2~4h，优选为3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中水合肼滴加前控制温度为65~85℃，优选为75℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中碘甲烷与氰钴胺的质量比为1.5:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述甲基化反应的温度为35℃，所述甲基化反应为常压下反应，所述甲基化反应的时间为1~3h，优选为2h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括甲基化反应完成后，调节溶液pH为5.0~7.0；优选为pH6.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括后处理的步骤，所述后处理包括：减压蒸馏、净化和精制；优选的，所述净化包括经大孔树脂吸附、水洗、丙酮水溶液一次洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮水溶液二次洗脱、结晶和离心。
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