HUT69409A - 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates - Google Patents

17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HUT69409A
HUT69409A HU9403833A HU9403833A HUT69409A HU T69409 A HUT69409 A HU T69409A HU 9403833 A HU9403833 A HU 9403833A HU 9403833 A HU9403833 A HU 9403833A HU T69409 A HUT69409 A HU T69409A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
estra
triene
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU9403833A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Alan Levy
Dennis Alan Holt
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HUT69409A publication Critical patent/HUT69409A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új, aromás A gyűrűt tartalmazó 3-karboxi—17B- és -17a-(alkil-keton)-származékokra, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre^__5iaiamintf elhas^ználásukra vonatkozik. E vegyületek a szteroid 5a-reduktáz izozim 1 és izozim 2 enzimeket gátolják. A találmány körébe tartoznak továbbá az új vegyületek előállítási eljárása, valamint új közbenső termékek is.
A találmány szerinti új vegyületek (I) képletében Z
II jeletése a- vagy B-helyzetú -C-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-20 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport. A találmány e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira, hidrátjaira, szolvátjaira és észtereire is vonatkozik.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű redukciós termékeire is
OH
I
- ahol Y jelentése -C-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben. E vegyületek bio- • · · · * « » 4 ··'··· • ·*····· • ♦ · ·'» · ·< «· · a
- 2 lógiai hatása az (I) képletű vegyületekével azonos.
Enzimgátló sajátságaik alapján az (I) és (IV) általános képletű vegyületek a kórosan magas androgénszintekkel kapcsolatos kóros állapotok - például jóindulatú prosztata-hipertrófia vagy prosztata-adenokarcinóma kezelésére alkalmazhatók.
Az (V) és (VI) általános képletű, új közbenső termékek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
80813-3072 TEL
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
ΓΙ& ° <3 ( O cF Pr qa7, ι I
99 99 99 99
5-a-REDUKTAZ-GATLO HATASU, 17-(ALKIL-KETON)-CSOPORTOT .^.4. AJ-
TARTALMAZÓ SZTEROIDOK, E VEGYÜLETEKET HATÓANYAGKÉNT
TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁz '
Smithkline Beecham Corporation, Pennsylvania, PA, US
Feltalálók:
HOLT Dennis Alán, Stow, Massachusetts, US
LEVY Mark Alán, Wayne, Pennsylvania, US
Nemzetközi bejelentés napja: 1993. 06. 30.
Nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/06238 /^Elsőbbsége: 1992. 06. 30. (9213835.3) GB
Nemzetközi közzététel száma: WO 94/00125
80813-3072 TEL l k • · ·
A találmány új, aromás A gyűrűt tartalmazó 3-karboxi-17a- és 17β-(alkil-keton)-származékokra, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint felhasználásuk módjára vonatkozik a szteroid 5a-reduktáz izozim 1 és szteroid 5a-reduktáz izozim 2 enzimek gátlása céljából. A találmány tárgyát képezik továbbá az új közbenső termékek, valamint az új vegyületek előállítási eljárásai is.
A szteroid hormonok androgénekként ismert csoportja felelős azokért a fizikai jellemzőkért, amelyek a hímeket a nőstényektől megkülönböztetik. Számos androgéntermelő szerv között a herék termelik e hormonokat a legnagyobb mennyiségben. Az androgéntermelés szintjének elsődleges szabályzását az agyban található központok végzik. Ha felesleges mennyiségben termelődik androgén hormon a nem eléggé hatásos szabályzás következtében, akkor ennek számos fizikai elváltozás mellett kóros állapotok a következményei. így például a közönséges akne (acne vulgáris), seborrhoea, nők fokozott szőrösödése, férfiak kopaszsága, valamint a prosztata betegségei, így a jóindulatú prosztata-hipertrófia kapcsolatban állnak az androgénszintek emelkedésével. Továbbá kimutatták, hogy az androgénszintek csökkentésével a prosztatarák terápiásán befolyásolható .
A herék által kiválasztott, legfőbb androgén a tesztoszteron, amely hímek plazmájában a primer androgén szteroid. Jelenleg már ismert, hogy 5a-helyzetben redukált androgének egyes szövetekben - így a prosztatában és faggyúmirigyekben aktív hormonok. így a keringő tesztoszteron az 5a-redukált analógjának, a dihidrotesztoszteronnak (röviden: DHT) prohor3 mórijaként szerepel ezekben a szövetekben; más szövetekre
- például az izomzatra és a herékre - ez nem áll. A szteroid 5a-reduktáz nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfáttől (röviden: NADPH) függő enzim, amely a tesztoszteront DHT-ná alakítja. Ennek az enzimnek fontosságát a hím jelleg kialakulásában drámaian hangsúlyossá tette az a felfedezés, hogy hím pszeudohermafroditákban a szteroid 5a-reduktáz enzim genetikai hiánya figyelhető meg [Imperator-McGinley és munkatársai: J. Steroid Biochem. 11, 637-648 (1979)].
Jelenleg már számos 3-karboxi-ösztra-l,3,5(10)-trién típusú 5a-reduktáz-gátló anyag ismert.
1. M. A. Levy és munkatársai [J. Steroid Biochem. 34. 571-575 (1989)] közlik patkányprosztatából származó szteroid 5a-reduktáz és 3-karboxi-17S-szubsztituált szteroidok kölcsönhatásának mechanizmusát.
2. D. A. Holt és munkatársai [J. Med. Chem. 33., 937—942 (1990)] aromás A gyűrűből eredő szteroid aril-karbonsavak új vegyületcsoportját ismertetik.
3. B. W. Metcalf és munkatársai [TIPS 10, 491-495 (1989)] ismertetik szteroid 5a-reduktáz enzim gátló hatását a jóindulatú prosztata-hiperpláziában, férfiak kopaszságában és akne kezelésében.
Továbbá, a 4 954 446 számú Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban 17S-szubsztituált 3-karboxi-ösztra—1,3,5(10)—triénvegyületek csoportját ismertetik, amelyek szteroid 5a-reduktáz enzim gátlására alkalmazhatók. Egyetlen fentebb idézett közlemény sem ismerteti vagy javasolja, hogy bármelyik jelen találmány szerinti, új, aromás A gyűrűt tar
J
- 4 talmazó 3-karboxi-17E-(alkil-keton) szteroid vegyület alkalmas lehet mind a szteroid-5a-reduktáz izozim 1, mind a szteroid 5a-reduktáz izozim 2 enzim gátlására (kettős hatású gátló anyagként).
Mindezek alapján a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei, ahol az (I) 0
II képletben Z jelentése a- vagy β-helyzetú -C-R csoport, amelyben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport. Az alábbiakban az ilyen vegyületeket a szteroid 5a-reduktáz duális (kettős) gátlóinak nevezzük.
Előnyösek azok a találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a (II) képletben R jelentése
1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport - valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
A (II) általános képletű, találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
A (III) általános képletű vegyületek közül azok a származékok előnyösek, ahol R2 metil-, etil-, propil-, 3-metil—butil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, pentil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, oktil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 1-metil-propil-, η-butil-, izopropil-, n-pentil-, 3-metil-bútil-, 2,2-dimetil-propil-, terc-butil-, 1,1-dimetil-propil-, izobutil-, η-oktil-, terc-pentil-, η-propil-, metil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport.
A (III) általános képletű vegyületek különösen előnyös tagj ai:
17β-(izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(oktil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(tere-pentil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav, 17β-(2,2-dimetil-propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(metil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav és
17β-(3,3-dimetil-butil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
Az a jelölés leírásunkban a standard kémiai terminológiának megfelelően alsó helyzetet, tehát azt jelenti, hogy a megfelelő szubsztituens a papír síkja alatt helyezkedik el.
A β jelölés leírásunkban a standard kémiai terminológiának megfelelően felső helyzetet, tehát azt jelenti, hogy a megfelelő szubsztituens a papír síkja felett helyezkedik el.
Alkilcsoporton leírásunkban 1-n szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és azok származékait értjük; valamennyi szénláncon - ha erre külön megjegyzést nem teszünk - 1-n szén • · atomos, egyenes vagy elágazó 1-n szénatomot tartalmazó szénláncot értünk. Ilyen alkilcsoportok és származékaik például: a metil-, etil-, propil-, 3-metil-bútil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, n-pentil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, η-oktil-, terc-pentil-, és a 3,3-dimetil-butil-csoport.
Leírásunkban kezelésen megelőző (profilaktikus) vagy terápiás eljárást értünk.
Leírásunkban az izobutilcsoport a -CH2CH(CH3)2 csoportot jelenti.
Leírásunkban a fémmel katalizált kapcsolási reakción azt értjük, hogy az előállított 3-(trifluor-metánszulfonát)vagy 3-fluor-szulfonát-vegyületet megfelelő szerves oldószerben - előnyösen toluolban, dimetil-formamidban (DMF) vagy tetrahidrofuránban (THF) - valamilyen bázissal, előnyösen tercier aminbázissal, így trietil-aminnal, piridinnel vagy tributil-aminnal; valamilyen foszfinnal, például bisz(difenil-foszfino)-alkánnal, előnyösen 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánnal vagy tri(o-tolil)-foszfinnal vagy 1-6 szénatomos alkanollal, valamint fémkatalizátorral, előnyösen palládiumkatalizátorral, például palládium(II)-acetáttal, palládium(II)-kloriddal vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-acetáttal és valamilyen kapcsoló reagenssel reagáltatjuk.
Kapcsoló reagensen olyan vegyületet értünk, amely valamilyen arilcsoporttal reagálva karbonsav-szubsztituens kialakítására alkalmazható. Előnyös kapcsoló reagens a szén—monoxid, amely fémmel katalizált kapcsoló reakcióban alkalmazva a kívánt karboxilcsoportot eredményezi, amint ezt az • · · • · ·· · · · · · · • ··· · · · · · ····· ·· ·· , ,
- 7 alábbiakban leírjuk.
Az (I) általános képletű és (IV) általános képletű vegyúletek a találmány szerinti gyógyászati készítmények komponensei, és ezeket a találmány szerinti módszerekben alkalmazzuk. Ha egy vegyületben -COOH csoport van jelen, akkor ennek gyógyászati szempontból elfogadható észterei - például metil-, etil-, (pivaloil-oxi-metil)-észtere - alkalmazható; továbbá olyan észterei alkalmazhatók, amelyek ismert módon módosítják az oldékonyságot vagy a hidrolízis jellemzőit, s így tartós hatású, valamint prodrug-ot tartalmazó készítmények kialakítására használhatók.
Leírásunkban az α-receptor-antagonista fogalma az alfa-adrenerg-receptor-antagonisták ismert csoportjára vonatkozik (lásd Lafferty és munkatársai: 4 963 547 számú Egyesült Államok-beli leírás), amelyeket vaszkuláris (ér-) megbetegedések, így cukorbetegség, kardiovaszkuláris megbetegedések, jóindulatú prosztata-hipertrófia, szemlencse-hipertenzió kezelésére alkalmaznak.
A találmány szerinti készítményekben és módszerekben előnyösen alkalmazható alfa-adrenerg-receptor-antagonisták például az amszuloszin, terazoszin, doxazoszin, alfuzoszin, indoramin, prazoszin, valamint a 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef] [3] -benzazepin.
Az amszuloszin néven az (A) képletű vegyületet (generikus elnevezés), valamint annak sóit, hidrátjait és szolvátjait értjük. Az emszuloszin kémiailag (-)-(R)-5-{2—(0—etoxi-fenoxi)-etil]-amino] -propil}-2-metoxi-benzolszulfonamid.
···· ··
•........
.:. . · · · · ·· · ··· ··· ·· ·· ··
- 8 A 4 703 063 és 4 987 125 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás igénypontjai szerint az amszuloszin az alsó vizeletcsatorna csökkent funckióképességének kezelésére alkalmazható .
A terazoszin elnevezés a (B) képletű vegyületre, valamint annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik; a terazoszin kémiailag l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)—4—[(tetrahidro-2-furoil)-karbonil]-piperazin, melyet a
251 532 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek .
A doxazoszin név a (C) képletű vegyületre, valamint annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik; a doxazoszin kémiailag 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4—[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-karbonil]-piperazin, amelyet a 4 188 390 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölnek.
Az alfuzoszin név a (D) képletű vegyületre, valamint annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik; az alfuzoszin kémiailag N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furán-karbonsav-amid, amelyet a 4 315 007 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölnek.
Az indoramin név az (E) képletű vegyületre, valamint annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik; az indoramin kémiailag N-{[1-[2-(lH-indol-3-il)]-etil]-4-piperidinil}-benzamin, amelyet a 3 527 761 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek.
A prazoszin név az (F) képletű vegyületre, valamint • ?··· ♦· ···· ·· ·♦ · · ♦ · · « • ··· · · · · · annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik; a prazoszin kémiailag 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furanil-karbonil)-piperazin, amelyet a 3 511 836 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek.
A 7-klór-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metil-tieno[4,3,2-ef][3]benzazepin a (G) képletű vegyületre, valamint annak sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik. E vegyületet az 5 006 521 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közük.
Továbbá valamennyi, az 5 006 521 számú Egyesült ÁLlamok-beli szabadalmi leírásban közölt alfa-adrenerg receptor—antagonista e leírásunkban előnyös alfa-adrenerg receptor—antagonistát képvisel.
A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén könnyen eldöntheti, hogy a fentiekben konkrétan megnevezett alfa-adrenerg receptor-agonistákon kívül még milyen, más vegyületek rendelkeznek e hatásokkal (lásd a Lafferty közleményben leírt mérőmódszert). így valamennyi, ilyen vegyületet e leírásunkban alfa-adrenerg receptor-antagonisták fogalmi körébe utalunk.
A minoxidil név a (H) képletű vegyületre vonatkozik; kémiailag 6-(1-piperidinil)-2,4-diamino-pirimidin-3-oxid. A minoxidil a RogaineR készítmény hatóanyaga, amelyet helyileg alkalmazható, haj növekedését serkentő szerként az Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) cég hoz forgalomba.
Az aromatáz-gátló fogalom leírásunkban olyan ismert, szteroid vagy nemszteroid vegyületcsoportokra vonatkozik, amelyek androgéneknek ösztrogénekké végbemenő konverzióját gátolják; amint ezt Gormley és munkatársai közük a
WO 92/18132 számon közzétett nemzetközi PCT bejelentésben. Gormley és munkatársai szerint az aromatáz-inhibitorok 5űf—reduktáz-gátlóval kombinálva a jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti készítményekben és eljárásokban előnyösen alkalmazható aromatáz-gátló a fadrazol, kémiailag 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril, melyet a 4 728 645 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölnek. Továbbá valamennyi, Gormley és munkatársai által a WO 92/18132 számon közzétett nemzetközi PCT bejelentésben leírt, aromatáz-gátló hatású vegyületek a jelen találmány szerint előnyösen alkalmazható aromtáz-gátlók.
Amint az alábbiakban leírjuk, ha egy 5a-reduktáz kettős gátlót és egy másik hatásos komponenst (hatóanyagot) vagy komponenseket együttesen alkalmazunk, akkor az említett 5a-reduktáz-gátló hatóanyag a másik hatóanyaggal (vagy hatóanyagokkal) együttesen adagolható.
E leírásunkban együttes adagoláson azt értjük, hogy egy 5a-reduktáz-gátló vegyületet és egy másik hatóanyagot vagy hatóanyagokat egyidejűleg, vagy bármilyen módon külön-külön, egymást követően adagolunk. Ezek a további vegyületek ismertek, és különböző kóros állapotok, így a közönséges akne, seborrhoea (fagyyúmirigygyulladás), nők szőrösödése, férfiak sávos kopaszodása, jóindulatú prosztata-hipertrófia vagy prosztata-adenokarcinóma kezelésére alkalmazhatók; vagy olyan vegyületek, amelyekről ismert, hogy 5a-reduktáz-gátlókkal kombinálva alkalmazhatók. Ha az adagolást nem egyidejűleg végezzük, akkor a vegyületeket előnyösen rövid idővel egymás után
-»»··· ·· ··
- 11 adjuk. Továbbá, nem lényeges a vegyületeket azonos úton adagolnunk: az egyik vegyületet például topikusan (helyileg), míg a másik vegyületet orálisan adagolhatjuk.
A találmány szerinti (II) általános képletű, új vegyületek az 1-4. reakcióvázlatokban feltüntetett és a példákban közölt módszerekkel az ismert, könnyen beszerezhető, (a) képletű ősztronból vagy az ösztron szintén ismert és könnyen beszerezhető 17E-karbonsav-analógjából állíthatók elő.
Az 1) reakcióvázlatban bemutatjuk a (II) általános képletű vegyületek kialakítását. Ennek értelmében az (a) képletű vegyületből állítjuk elő a (b) képletű vegyületet Baldwin és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc. (C) 2283-2289 (1968)] .
Ezután a (b) képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metanolban, valamilyen bázissal előnyösen nátrium-hidroxiddal - keverjük, majd az elegyet megsavanyítjuk, s így jutunk a (c) képletű vegyülethez. Ezt követően a (c) képletű vegyületet - mint alább leírjuk Grignard-reagenssel vagy valamilyen lítium-reagenssel megfelelő szerves oldószerben, előnyösen THF-ban vagy dietil—éterben, előnyösen az elegy forrásponthőmérsékletén reagáltatva kapjuk a (d) általános képletű vegyületeket.
A (d) képletű vegyületet és valamilyen bázist - előnyösen 2,5-di(terc-butil)-3-metil-piridint - valamilyen alkalmas, szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban (röviden: DKM) -20 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd valamilyen (trihalogén-alkil)-szulfonsav-anhidriddel, előnyösen trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagál··<··♦ * · β • · · ♦ · · ♦ · ······ ·« «» · 0
- 12 tatva nyerjük az (e) általános képletű vegyületeket.
Az (f) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (e) általános képletű vegyületet fémmel katalizált kapcsolási reakcióba viszünk. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (e) általános képletű vegyület, valamilyen szerves bázis - előnyösen trietil-amin - valamilyen foszfin, előnyösen bisz(difenil-foszfino)-propán, valamilyen palládium(II)-vegyület, előnyösen palládium(II)-acetát és valamely 1-6 szénatomos alkanol dimetil-formamidos oldatához szén-monoxidot adagolunk. Ezt követően az (f) általános képletű vegyületet alkalmas bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd az elegy megsavanyításával jutunk a (g) általános képletű vegyülethez.
A 2) reakcióvázlatban szintén (II) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel; ehhez kiinduló anyagokként az 1) reakcióvázlat szerint előállított, (d) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
A 2) reakcióvázlat szerint egy (d) általános képletű vegyület és valmilyen bázis, előnyösen 2,5-di(terc-butil)-3—metil-piridin megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen DKM—nal készült oldatát -20 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd fluor-szulfonsav-anhidriddel reagáltatva jutnk a (h) általános képletű termékekhez. Az (f) általános képletű vegyületeket úgy készítjük, hogy egy (h) általános képletű vegyületet fémmel katalizált kapcsolási rekaciónak vetjük alá. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (h) általános képletű vegyület, valamint valamilyen szerves bázis, előnyösen trietil-amin, valamilyen foszfin, előnyösen bisz(di13 • ··· * ·«4« * *·····4 ··♦ *·< ·· ··44 fenil-foszfino)-propán, valamilyen palládium(II)-vegyület, előnyösen palládium(II)-acetát és egy 1-6 szénatomos alkanol dimetil-formamidos oldatát szén-monoxiddal kezeljük. Ezt követően a kapott, (f) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal reagáltatjuk, és az elegy megsavanyítása után kapjuk a megfelelő, (g) általános képletű vegyületet.
A 3) reakcióvázlat szintén (II) általános képletű vegyületek kialakítását illusztrálja. A 3) reakcióvázlatban R1 jelentése CF3O2SO- vagy FO2SO- képletű csoport. A 3) reakcióvázlat értelmében az alkilező eljárás (C lépés) során egy piridil-tio-észtert valamilyen LiR összetételű lítium-reagenssel vagy XMgR általános képletű Grignard-reagenssel, amelyben X klór- vagy brómatomot jelent, előnyösen izobutil-magnézium—bromiddal, n-oktil-magnézium-kloriddal, (terc-pentil)-magnézium-kloriddal vagy (2,2-dimetil-propil)-magnézium-bromiddal előnyösen THF-ban reagáltatva alakítjuk ki a kívánt terméket - előnyösen a 17β-(izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién—3-karbonsavat, 17β-(oktil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién—3—karbonsav, 17E-(terc-pentil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién—3-karbonsavat, illetve 17β-(2,2-dimetil-propil-karbonil)—ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsavat - egy vagy két lépésben.
Az 1. reakcióút szerint az (i) képletű 3-hidroxi-savat az A lépésben a (j) képletű 3-trifluor-metánszulfát- vagy 3—fluor-szulfonát-származékká alakítjuk úgy, hogy az (i) képletű vegyületet trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel vagy fluor—szulfonsav-anhidriddel és valamilyen aminbázissal, így piridinnel, előnyösen 2,5-di(terc-butil)-3-metil-piridinnel • ··♦ « · · · · ♦·· ··<* ’··* *.«* megfelelő, szerves oldószerben, előnyösen DKM-ban körülbelül -20 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
A B lépésben egy (k) általános képletű, aktív észtert állítunk elő úgy, hogy egy (j) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben oldatban, előnyösen THF és toluol elegyében szobahőmérsékleten körülbelül 8-14 órán át 2,2—ditio-piridillel és trifenil-foszfinnal reagáltatunk.
A C lépésben az (1) általános képletű 17-acil-származékot alakítjuk ki úgy, hogy egy (k) általános képletű vegyületet THF-os vagy dietil-éteres oldatban körülbelül -50 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten 1-16 órán át valamilyen Grignard—reagenssel reagáltatunk.
A D lépésben az (f) általános képletű 3-alkil-észtert készítjük úgy, hogy egy (1) általános képletű vegyületet karbonilezünk, előnyösen úgy, hogy az (1) általános képletű vegyület palládium-acetát katalizátort, trifenil-foszfint és valamilyen szerves, tercier-amint, előnyösen trietil-amint tartalmazó, megfelelő szerves oldószeres, előnyösen metanolos oldatán szén-monoxid gázt buborékoltatunk át körülbelül szobahőmérsékleten 1-16 órán át. Ezt követően az (f) általános képletű vegyületet alkalmas bázissal, előnyösen káliumkarbonáttal reagáltatjuk, majd az elegy megsavanyítása után jutunk a (g) általános képletű vegyülethez.
A G lépés értelmében a (g) általános képletű vegyületekhez úgy is eljuthatunk, hogy egy (1) általános képletű vegyületet karboxilező feltételek megtartásával kezelünk, előnyösen úgy, hogy az (1) általános képletű vegyület palládium ,; !··· · «»··
......· Μ*
- 15 katalizátort, előnyösen palládium(II)-diacetátot, továbbá 1,1—bisz(difenil-foszfino)-ferrocént (röviden: DPPF) és valamilyen bázist, előnyösen kálium-acetátot tartalmazó, megfelelő, nem-alkoholos oldószerrel, előnyösen dimetil-szulfoxiddal (röviden: DMSO) készült oldatába előnyösen magasabb hőmérsékleten szén-monoxid gázt buborékoltatunk.
A 3) reakcióvázlatban a 2. reakcióút értelmében az (i) képletű szteroid savat a fentebb leírt A lépés útján 3-trifluor-metánszulfonát- vagy 3-fluor-szulfonát-származékká [(j) képletű vegyűletté] alakítjuk; utána a D lépés alkalmazásával a (j) általános képletű vegyület karbonilezésével kapjuk az (m) általános képletű vegyületeket; ezután a B lépés útján képezzük az (n) általános képletű, aktív 2-piridil-tio-észtert,a C lépés útján jutunk az (f) általános képletű 17-acil-származékhoz; és a 3-észtert hidrolizálva az F lépésben jutunk a 3-sav végtermékhez.
A 3. reakcióút szerint egy (i) képletű savat az (o) képletű aktív észterré alakítunk a fentebb leírt B lépés alkalmazásával; a fentebb leírt C lépés útján, (o) képletű vegyületet reagáltatva jutunk a (d) általános képletű 17-acil—vegyülethez; majd a (d) általános képletű vegyületet a fentebb leírt A lépés alkalmazásával (1) általános képletű 3-trifluor-metánszulfonát- vagy 3-fluor-szulfonát-származékká alakítjuk; valamint az (1) általános képletű vegyületet a fentebb leírt G lépés vagy a fentebb leírt D lépés útján, és ezt a fentebb leírt F lépéssel követve alakítjuk a (g) általános képletű végtermékké.
A 4) reakcióvázlat szintén (II) általános képletű ve.ζ ···· ·« ·*·.
j s·. : : :
.í. ...»·,.· ·.,· ·„·
- 16 gyületek előállítását illusztrálja.
A 4) reakcióvázlat szerint az alkilező eljárásban [tehát az (s) általános képletű vegyületek előállítására] egy karboxaldehidet valamilyen LiR reagenssel vagy XMgR általános képletű Grignard-reagenssel (amelyben X klór- vagy brómatomot jelent), előnyösen propil-magnézium-bromiddal, metil-magnézium—bromiddal vagy (3,3-dimetil-butil)-magnézium-kloriddal előnyösen THF-ban reagáltatva alakítjuk ki a kívánt terméket, előnyösen 17&-(propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsavat, 17S-(metil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién—3-karbonsavat, illetve 17E-(3,3-dimetil-butil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)-trién—3—karbonsavat egy vagy két lépésben.
A 4) reakcióvázlatban a kiinduló anyag a (c) képletű vegyület, amelynek előállítását az 1) reakcióvázlat szerint végezzük.
A 4) reakcióvázlat szerint egy (c) képletű vegyület és valamilyen bázis, előnyösen 2,5-di(terc-butil)-3-metil-piridin megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen DKM-nal készült oldatát -20 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és (trihalogén-alkil)-szulfonsav-anhidriddel, előnyösen trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatva jutunk a (p) képletű vegyülethez.
A (q) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (p) általános képletű vegyületet fémmel katalizált kapcsolási reakciónak vetünk alá. Előnyösen, egy (p) általános képletű vegyület szerves bázist, előnyösen trietil-amint, valamilyen foszfint, előnyösen bisz(difenil-foszfino)-propánt, valamilyen palládium(II)-vegyületet, előnyösen palládium(II)- 17 -acetátot és valamilyen 1-6 szénatomos alkanolt tartalmazó dimetil -formamidos oldatához adjuk a szén-monoxidot. A (q) általános képletű vegyületeket valamilyen redukálószerrel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatva kapjuk az (r) képletű vegyületeket.
Az (s) általános képletű vegyületeket úgy képezzük, hogy egy (r) általános képletű vegyületet valamilyen Grignard—reagenssel [amint a 3) reakcióvázlatban feltüntettük] vagy valamilyen lítium-reagenssel THF-os vagy dietil-éteres oldatban körülbelül -50 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten 1-16 órán át reagáltatjuk.
A (g) általános képletű vegyületeket az (s) általános képletű vegyületek oxidációjával hozzuk létre. Ennek az oxidációnak a során előnyösen Jones-reagenst vagy (tetrapropil—ammónium)-perrutenátot, majd ezt követően nátrium-kloritot használunk .
Az XMgR típusú Grignard reagensek (ahol R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilcsoportot jelent) - amelyeket valamennyi, a találmány oltalmi körébe eső termék előállításában felhasználunk - beszerezhetők; vagy szakmai gyakorlattal rendelkező egyén könnyen előállíthatj a.
Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z «-helyzetben kapcsolódik, az alább ismertetett általános módszerrel a megfelelő β-szubsztituenst tartalmazó vegyűletekből állíthatók elő.
Az A. általános módszer
A (II) általános képletű, szteroid 17£-szubsztituált, * · ·
- 18 kettős (duális) 5α-reduktáz-gátló vegyületet megfelelő oldószerben, előnyösen etilénglikolban vagy DMSO-ban oldjuk, és keverés közben valamilyen bázist, például hidroxid- vagy alkoxid-típusú bázist, előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-metanolátot adunk hozzá 100 °C feletti hőmérsékleten, előnyösen az oldat forráspontján, s így feldolgozás és elkülönítés után a megfelelő α-epimert nyerjük.
Az epimerizálás végrehajtására a DMSO, vagy más, nem reagáló, magas forráspontú oldószerek előnyösek, ha a kiinduló 17B duális 5a-reduktáz-gátló szteroid vegyület reakcióképes szubsztituenseket vagy reakcióképes, telítetlen kötéseket tartalmaz, amelyek például nukleofil támadás célpontjai lehetnek; és etilénglikolt vagy más, reakcióképes, magas forráspontú oldószert használhatunk, ha a szubsztituensek vagy a kiinduló 17B-szubsztituált, duális 5B-reduktáz-gátló, szteroid vegyület kettős kötéseit nem kell fontolóra venni.
A találmány oltalmi köre az (I) általános képletű ketonok redukciós termékeire - azaz a (IV) általános képletű szekunder alkoholokra - ahol a (IV) képletben Y jelentése aOH
I vagy B-helyzetű -C-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira, hidrátjaira, szolvátjaira és észtereire is kiterjed.
A találmány szerinti, fentebb említett redukciós termékek közül azok a szekunder alkoholok előnyösek, amelyekben a
OH
I
-C-R szubsztituens β-helyzetben van.
A ketonok találmány szerinti redukciós termékei közül különösen előnyösek: a 17E-(1-hidroxi-etil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-karbonsav, valamint a 17B-(1-hidroxi-butil)-ösztra—1,3,5(10)-trién-3-karbonsav.
Ezek a vegyületek az R-hez kapcsolódó karbonilcsoport szokásos nátrium-[tetrahidro-borát] -os redukciójával a 17—szubsztituens epimerizálása és az A gyűrűhöz vagy aromás A gyűrűhöz kötődő karboxilcsoport redukciója nélkül előállíthatok .
A bórhidrides redukciót például vízben vagy vizes metanolban, szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, majd a kapott terméket a szokásos módszerekkel izoláljuk, és tisztítjuk. Az így kapott végtermékek is hatékonyan, duálisan gátolják az 5a-reduktáz enzimet.
A magasabb hőmérséklet leírásunkban és az igénypontokban 25 °C feletti hőmérsékletet, előnyösen az adott elegy forráspontj át j elenti.
Oldószeren vagy megfelelő oldószeren mind a leírásban, mind az igénypontokban olyan oldószert értünk, mint például a DKM, etilén-klorid, kloroform, etilénglikol, szén—tetraklorid, THF, dietil-éter, toluol, etil-acetát, DMSO, N,Ν'—dimetil-N,Ν'-propilén-karbamid, N-metil-2-pirrolidinon, metanol, izopropanol, DMF, hexán, víz, piridin, kinolin vagy etanol.
Az (I) általános képletű vegyületek és (IV) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, • ·
- 20 hidrátjai és szolvátjai kívánt esetben a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása során olyan új, (V) általános képletű közbenső termékeket is szintetizáltunk, ahol az (V) képletben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport, és R4 jelentése fluor-szulfonil—oxi-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szintézise során előnyösek a (VI) általános képletű új, közbenső termékek, ahol a (VI) képletben R jelentése ugyanaz, mint a (II) képletben.
A (II) általános képletű vegyületek - ahol a (II) képletben R jelentése 1-20 szénatommos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített, vagy telítetlen alkilcsoport - valamint azok gyógyászati sóinak, hidrátjainak, szolvátjainak és észtereinek egy előnyös előállítási eljárása abban áll, hogy egy (d) képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - fluor—szulfonsav-anhidriddel és valamilyen bázissal, előnyösen
2,5-di (terc-butil)-3-metil-piridinnel valamilyen oldószerben, előnyösen DKM-ban reagáltatunk, és az így kapott (h) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - fémmel katalizált kapcsolási reakciónak vetjük alá megfelelő kapcsoló reagens, előnyösen szén-monoxid jelenlétében, majd adott esetben az így kapott, (II) átalános képletű vegyületet hidrolizálva jutunk a (II) általános képletű vegyülethez, és adott esetben ez utóbbit gyógyászati szempontból elfogadható sójává, hidrát • * · jává, szolvátjává vagy észterévé alakítjuk.
Mivel a jelen találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületek a szteroid 5a-reduktáz enzim aktivitásának hatékony kettős gátlói, terápiásán alkalmazhatók olyan betegségek és kóros állapotok kezelésében, ahol a dihidrotesztoszteron (DHT) aktivitásának csökkentése a kívánt terápiás hatás eredményezi. Ilyen betegségnek és kóros állapotok például: a közönséges akne, sebborrhoea, nők szőrösödése, férfiak sávos kopaszodása, valamint a prosztata betegségei, így a jóindulatú prosztata-hipertrófia és a prosztata-adenokarcinóma.
A vegyületek emberi 5a-reduktáz enzimre kifejtett gátló hatásának meghatározására az alábbi eljárást alkalmaztuk.
Rekombináns szteroid Sa-reduktáz izozim 1 forrásaként használt membránrészecskék előállítása
Kínai hörcsög petefészkéből (röviden: CHO) származó, (genetikailag) kifejezett, rekombináns emberi szteroid 5a-reduktáz izozim 1-et tartalmazó sejtjeit [S. Anderson és munkatársai: Natúré 354. 159-161 (1991)] 0,33 M szacharózt, 1 mM ditio-treitet és 50 μΜ NADPH-t tartalmazó, 20 mM kálium-foszfát pufferoldatban (pH 6,5, A puffér) homogenizáltuk Dounce—féle, üveg-üveg csatlakozású, kézi homogenizáló eszközzel (Kontes Glass Co., Vineland, N. J.). A membránrészecskéket 4 °C hőmérsékleten 60 percig 100000 x g sebességgel centrifugálva elkülönítettük, majd 20% glicerint, 1 mM ditio-treitet és 50 μΜ NADPH-t tartalmazó, 20 mM kálium-foszfát pufferoldatban (pH 6,5, B puffér) ismét szuszpendáltuk, és a részecske- szuszpenziót -80 °C hőmérsékleten tároltuk.
• » · · ····
- 22 Szteroid 5a-reduktáz izozim 2 forrásaként használt prosztata-membránrészecskék előállítása
Fagyasztott emberi prosztatát felolvasztottunk, és apró darabokra vágtuk Brinkmann Polytron eszközzel (Sybron Corp., Westbury, New York). Az így kapott oldatot 3-5 percig Sonifier berendezésben (Branson Sonic Power Co.) ultrahanggal kezeltük, majd Dounce-féle kézi homogenizáló eszközzel homo-* genizáltuk. A prosztatarészecskéket differenciálic centrifugálással kaptuk egyrészt 600 x g vagy 1000 x g sebességgel 20 percig, másrészt 140000 x g sebességgel 4 °C hőmérsékleten. A 140000 x g centrifugálásból kapott pelletet 5-10 szövettérfogat mennyiségű, fentebb leírt pufferoldattal mostuk, majd 140000 x g sebességgel centrifugáltuk. Az így kapott pelletet a B pufferoldatban szuszpendáltuk, és a részecskeszuszpenziót -80 °C hőmérsékleten tároltuk.
Rekombináns szteroid 5a;-reduktáz izozim 2 forrásaként használt membránrészecskék előállítása
Kínai hörcsög petefészkéből (CHO) származó, kifejezett rekombináns emberi szteroid 5a-reduktáz izozim 2-t tartalmazó sejteket 0,33 M szacharózt, 1 mM ditio-treitet és 50 μΜ NADPH—t tartalmazó 20 mM kálium-foszfát-pufferoldatban (pH 6,5, A puffér) Dounce-féle kézi homogenizálóval homogenizáltunk. A rekombináns emberi enzimet tartalmazó membránrészecskéket 100000 x g-vel 4 °C-on 60 percig centrifugálva elkülönítettük, majd 20% glicerint, 1 mM ditio-treitet és 50 μΜ NADPH-t tartalmazó, 20 mM kálium-foszfát pufferban (B puffér, pH 6,5) újra szuszpendáltuk. Az így kapott részecskeszuszpenziót a felhasználásig -80 °C-on tároltuk.
Az enzimaktivitások és a gátló anyagok hatásosságának a meghatározása
Kémcsövekbe állandó mennyiségű [14C] -tesztoszteron etanolos oldatát (50-55 mCi/mmol) és különböző mennyiségű, potenciális gátló anyag etanolos oldatát helyeztük, és vákuumban bepároltuk. Minden egyes kémcsőbe pufferoldatot, 10 μΐ (rekombináns izozim 1 és izozim 2 esetén) vagy 20 μΐ (az emberi prosztataszövetből származó izozim 2 esetén), 10 nM NADPH oldatot és alikvot mennyiségű szteroid 5a-reduktáz készítményt helyeztünk 0,5 ml végtérfogatban. Az emberi szteroid 5a-reduktáz izozim 1 mérését CHO sejtekben kifejezett, rekombináns fehérje mintájával, 7,5 pH-értékű 50 mM foszfát-pufferoldatban, míg az izozim 2 meghatározását CHO-sejtekben kifejezett, emberi prosztatarészecskék és/vagy rekombináns fehérje szuszpenziójával 5,0 pH-értéken 50 mM citrátpufferban végeztük.
Az oldatot 37 °C hőmérsékleten 20-30 percig inkubáltuk, majd a reakciót 4 μΐ etil-acetát és 0,25 μιηοΐ tesztoszteron, 5a-dihidrotesztoszteron, androsztándiol vagy androsztandion, mint vivőanyagok hozzáadásával leállítottuk. A szerves fázist egy második kémcsőbe vittük át, és Speed Vác berendezésben bepároltuk. A maradékot 40 μΐ kloroformban oldottuk, választóvonalakkal előre ellátott 20 x 20 cm méretű szilikagéles vékonyréteg-kromatogrammon lemeznek (Sí 250F-PA, Baker Chemical) egyik sávjára cseppentettük, majd aceton és kloroform 1:9 arányú keverékével kétszer kifejlesztettük. Az egyes sávokban az anyagok radiokémiái tartalmát - mind a szubsztrátumét, mind a termékekét - Bioscan Imaging Scanner letapogató leképező eszközzel (Bioscan Inc., Washington, D.C.) határoztuk
meg. Kiszámítottuk a termékké alakult, radioaktívan jelölt, kapott mennyiséget, és ebből meghatároztuk az enzimaktivitást. Valamennyi inkubálást úgy hajtottuk végre, hogy a szubsztrátumnak (tesztoszteron) legfeljebb 20%-a fogyott el.
A kísérleti adatokat számítógépbe vittük, és lineáris függvénnyé alakítottuk úgy, hogy az enzimaktivitás reciprok értékét (1/sebesség) a gátló anyag változó koncentrációjának függvényeként ábrázoltuk; a látszólagos gátlási állandókat (Ki#app) Dixon-analízissel határoztuk meg [M. Dixon (1953)].
A gátlási állandó (Ki) értékét ismert eljárással számítottuk [M. Levy: Biochemistry 29. 2815-2824 (1989)].
Valamennyi, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyület alkalmazható a szteroid 5a-reduktáz izozim 1 és szteroid 5a-reduktáz izozim 2 gátlására ilyen kezelésre szoruló emlősökben, így az emberben is.
Megvizsgáltuk a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket, és kimutattuk, hogy aktivitásuk az izozim 1 enzimmel szemben 15 Ki(nM)-tól 180 Ki(nM)-ig, az izozim 2-vel szemben 0,5 Ki(nM)-tól 30 Ki(nM)-ig terjed. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek, a találmány szerinti készítményekben és találmány szerinti (gyógyászati) eljárásokban alkalmazható vegyületek az alábbiak:
17E-(izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17E-(oktil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(tere-pentil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav, 17β-(2,2-dimetil-propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav, • · · · · ·
- 25 17β-(metil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav, 17β-(3,3-dimetil-bútil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(1-hidroxi-etil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav és 17β-(1-hidroxi-bútil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav.
A találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket célszerű adagolási formákba - előnyösen kapszulákba, tablettákba vagy injekciós készítményekbe - foglaljuk. Erre a célra szilárd vagy folyékony, gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos vivőanyagokat alkalmazunk. Alkalmas szilárd vivőanyag például a keményítő, laktóz, kalcium-szulfát—dihidrát, terra alba, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyag például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj konyhasóoldat és a víz. Hasonlóképpen, a vivőanyag vagy hígítószer tartós felszabadulást biztosító anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot is tartalmazhat önmagában vagy valamilyen viasszal együtt. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományban változhat, előnyösen azonban adagolási egységenként körülbelül 25 mg és 1 g között van. Ha folyékony vivőanyagot alkalmazunk, akkor a készítmény formája előnyösen szirup, elixir, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injekciós folyadék (például ampullában), vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió lehet.
A gyógyászati készítményeket a komponensekből a szokásos gyógyszertechnológiai eljárásokkal, így keveréssel, granulálással és sajtolással állítjuk elő tablettaforma kialakítására,· vagy keveréssel, töltéssel és oldással, ha orális vagy ···« ·♦ ···♦ ·· • · · · · · • ·« · · ·· · parenterális készítmények előállítása a cél.
A találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületek mennyisége egy gyógyszerforma adagolási egységében - amint fentebb leírtuk - a hatóanyag hatásos, nemtoxikus mennyisége, amelyet előnyösen 0,1-1000 mg/kg, előnyösen 1-100 mg/kg határok között választunk meg. Ha egy szteroid 5a—reduktáz gátlására szoruló humán beteget kezelünk, akkor a választott adagot előnyösen orálisan vagy parenterálisan, naponta 1-6 alkalommal adagoljuk. A parenterális adagolást előnyösen például topikusan, végbélen keresztül (rektálisan), bőrön át (transzdermálisan), befecskendezéssel vagy folyamatos infúzió útján végezzük. Humán betegek esetében előnyösen 1-500 mg hatásos vegyületet tartalmazó, orális adagolási egységet alkalmazunk. Előnyös az alacsony adagokkal végzett, orális adagolás; adagolhatunk azonban parenterálisan is nagyobb dózisokban, ha ez a beteg szempontjából célszerű és biztonságos .
A találmány szerinti módszer (eljárás szteroid 5a-reduktáz izozim 1 és szteroid 5a-reduktáz izozim 2 emlősökben (beleértve embereket is) történő gátlására abban áll, hogy egy ilyen gátlásra szoruló egyednek egy találmány szerinti vegyület kettős gátlás szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány révén továbbá megvalósítható az (I) vagy (IV) általános képletű vegyületek alkalmazása az 5a-reduktáz kettős gátlására használható gyógyszerek gyártásában.
A találmány továbbá lehetővé teszi gyógyászati készítmény alkalmazását jóindulatú prosztata-hipertrófia kezelésében,· ez a készítmény egy (I) vagy (IV) általános képletű ve27 gyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmaz.
A találmány alapján megvalósítható gyógyászati készítmény alkalmazása prosztata-adenokarcinóma kezelésében, amely készítmény egy (I) vagy (IV) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaz .
A találmány továbbá eljárást biztosít (I) vagy (IV) általános képletű vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely abban áll, hogy egy (I) vagy (IV) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel egyesítünk.
Ha a találmány szerinti vegyületeket a találmány szerinti módon adagoljuk, akkor el nem fogadható toxikológiai hatások nem várhatók.
Ezen túlmenően a találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületek más hatásos komponensekkel együttesen is adagolhatok: például más olyan vegyületekkel kombináltan, amelyekről ismert, hogy kóros állapotok, így a közönséges akne, seborrhoea, nők szőrösödése, férfiak sávos kopaszodása, jóindulatú prosztata-hipertrófia vagy prosztata-adenokarcinóma kezelésére alkalmazhatók; vagy együtt adagolhatok olyan vegyületekkel, amelyekről ismert, hogy 5a-reduktáz-gátlókkal kombinálva terápiásán alkalmazhatók. Különösen előnyös egy jelen találmány szerinti duális, 5a-reduktáz-gátló és minoxidil kombinált adagolása férfiak sávos kopaszodásának a kezelésére. Különösen előnyös egy találmány szerinti, duális 5a-reduktáz r
- 28 —gátló kombinált adagolása α-receptor-antagonistával a jóindulatú prosztata-hipertrófia kezelésében. Előnyös egy találmány szerinti, duális 5a-reduktáz-gátló együttes adagolása valamilyen aromatáz-gátlóval a jóindulatú prosztata-hipertrófia kezelésében végezhető alkalmazásra. Előnyös egy találmány szerinti, duális 5a-reduktáz-gátló, továbbá valamilyen a-receptor—antagonista és egy aromatáz-gátló használata a jóindulatú prosztata-hipertrófia kezelésében.
További részletezés nélkül is - véleményűnk szerint szakmai gyakorlattal rendelkező egyén a fenti leírás alkalmazásával a jelen találmányt teljes mértékben képes felhasználni. Az alábbi példák tehát csak illusztráló jellegűnek tekinthetők, és a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák .
1. példa [lásd a 3) reakcióvázlatot]
17S-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása (i)
3-Hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17fi-tiokarbonsav—[S—(2-piridil)]-észter előállítása
0,11 g (0,37 mmol) 3-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién—17S-karbonsav, 0,163 g (0,74 mmol) 2,2'-dipiridil-diszulfid, 0,19 g (0,74 mmol) trifenil-foszfin és 20 ml DKM keverékét argongáz alatt szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Utána a kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 25% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával 0,13 g cím szerinti, fehér, szilárd
vegyületet kapunk, olvadáspont: 195-196 °C (etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva).
(ii)
17B-(Izobutil-karbonil)-3-hidroxi-ösztra-l,3,5(10)—trién
0,60 g (1,53 mmol) 3-hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién—17S-tiokarbonsav-[S-(2-piridil)]-észter és 20 ml THF oldatához -78 °C hőmérsékleten lassú ütemben 2,3 ml, 2 mólos éteres izobutil-magnézium-bromid-oldatot adagolunk, majd 1 óra keverés után a reakcióelegyet telített, vizes ammónium-kiorid-oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot tömény sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így habszerü terméket kapunk, amelyet dietil-éterrel és hexánnal alaposan elkeverve 0,27 g fehér, szilárd termékhez jutunk.
(iii)
17B-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—(trifluor-metánssülfonát)
0,28 g (0,82 mmol) 17β-(izobutil-karbonil)-3-hidroxi—ösztra-1,3,5(10)-trién, 0,17 g (0,83 mmol), 2,6-di(terc—butil)-4-metil-piridin és 20 ml DKM 0 °C-ra hütött oldatához lassú ütemben 0,23 g (0,82 mmol) trifluor-metánszulfonsav—anhidridet adagolunk, a kapott oldatot 1 órán át 0 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána híg sósavoldattal, majd vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mssuk, bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 7% etil—ace··♦· ···♦ ·· * · · · ♦ ;
• *♦· · · · · · • »♦ ♦ · ♦· »«·»·· ·· ·· ♦·
- 30 tátot tartalmazó hexánnal eluálva 0,13 g olaj szerű terméket kapunk.
(iv)
17S- (Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-metil-észter
0,13 g (0,28 mmol) 17β-(izobutil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)-trién-3—(trifluor-metánszulfonát), 4,2 mg (0,0187 mmol) palládium(II)-acetát, 7,5 mg (0,0182 mmol) 1,3—bisz(difenil-foszfino)-propán (röviden: DPPP), o,08 ml trietil-amin, 0,6 ml metanol, 0,32 ml 1,2-diklór-etán és 1 ml DMSO keverékét szén-monoxid atmoszférában éjszakán át 70-75 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet DKM—nal hígítjuk, vízzel, utána híg sósavoldattal, híg nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal, tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
(v)
17B-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav mg (0,18 mmol) 17β-(izobutil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)-trién-3—karbonsav-metil-észter 0,12 g (0,87 mmol) kálium-karbonát, 1,5 ml víz és 10 ml metanol keverékét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, hígított sósavoldattal savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot tömény sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A HPLC (túlnyomásos folyadékkromatográfia) útján ···· *··9 • ·
- 31 tisztított, cím szerinti vegyület 202-206 °C-on olvad.
2. példa [lásd a 3) reakcióvázlatot]
175-(Izobutil-karbonil) -ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav előállítása (i)
175-(Izobutil-karbonil) -ösztra-1,3,5(10)-trién-3—(fluor-szulfonát)
Az 1. példa (ii) szerint előállított 175-(izobutil—karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol DKM-os oldatához °C hőmérsékleten 2,5-di (terc-butil)-3-metil-piridint, majd perc múlva fluor-szulfonsav-anhidridet adunk. Az így kapott elegyet 2 órán át keverjük, utána DKM-nal hígítjuk. A szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatográfáivá jutunk a cím szerinti vegyülethez.
(ii)
175-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-metil-észter
175-(Izobutil-karbonil) -ösztra-1,3,5(10)-trién-3—(trifluor-metánszulfonát), 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán, palládium-diacetát, trietil-amin, metanol, DMSO és 1,2-diklór—etán keverékét erélyes keverés közben 5 órán át szén-monoxid atmoszférában 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre hűlés után a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk. A szerves fázist alaposan kimossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk a ··««
- 32 kapott maradékot, s így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
(iii)
17B-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav
17E-(Izobutil-karbonil) -ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-metil-észter, kálium-karbonát, víz és metanol keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, híg vizes sósavoldattal savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel, majd tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepárlás után jutunk a cím szerinti vegyülethez.
3. példa [lásd a 3) reakciővázlatot]
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása (i)
3-(Trifluor-metánszulfőni1-oxi) -ösztra-1,3,5(10)—trién-17S-karbonsav
3-Hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17£-karbonsav, 2,6—di(terc-butil)-4-metil-piridin és trifluor-metánszulfonsav—anhidrid DKM-nal készült oldatát 5 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, utána a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot THF és víz 99,5:0,5 arányú elegyében 4-(dimetil-amino)-piridinnel együtt oldjuk, majd sósavval végzett savanyítás után a szokásos feldolgozás útján kapjuk a kívánt terméket.
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · τ • · · · ♦ · (ii)
3- (Trifluor-metánszulfonil-oxi) -ösztra-1,3,5 (10) —trién-17S-tiokarbonsav-[S-(2-piridil)]-észter
3-(Trifluor-metánszulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17B-karbonsav, trifenil-foszfin és 2,2'-dipiridil—diszulfid toluolos oldatát nitrogéngáz alatt 20 órán át keverjük, s utána a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot közvetlenül szilikagélen vezetjük át, és a megfelelő frakció bepárlásával kapjuk a kívánt vegyületet.
(iii)
17S-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-(trifluor-metánszulfonát)
3-(Trifluor-metánszulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17B-tiokarbonsav-[S-(2-piridil)]-észter THF-os oldatához körülbelül -50 °C hőmérsékleten izobutil-magnézium—bromidot adagolunk, utána a reakcióelegyet körülbelül -10 °C-ra melegítjük, telített, vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. A kívánt terméket oszlopkromatográfia segítségével különítjük el.
(iv)
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-metil-észtér
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-(trifluor-metánszulfonát), trifenilfoszfin, palládium(II)-acetát, trietil-amin, metanol és DMF oldatát szén-monoxid atmoszférában 20 órán át erélyesen keverjük, majd a szokásos módon a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kívánt vegyületet oszlopkromatográfia segítségével különítjük el.
• ··<»· 99 ·····* ·· · * ·· Τ 2 • ··· * · * * * • φ 9 ««· • •9 <·· ·♦ Φ· *·
- 34 (ν)
17Β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3, 5(10)-trién-3-karbonsav
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-karbonsav-metil-észter, kálium-karbonát, víz és metanol keverékét visszafolyató hűtő alatt mintegy 5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, és a szokásos feldolgozás után jutunk a kívánt termékhez, azaz a 3. példa cím szerinti vegyületéhez.
4. példa [lásd a 3) reakciővázlatot]
17S-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása (i)
3-(Fluor-szulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17S—karbonsav
3-Hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17B-karbonsav, 2,6—di(terc-butil)-4-metil-piridin és fluor-szulfonsav-anhidrid DKM-nal készült oldatát 5 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva jutunk a kívánt termékhez.
(ii)
3-(Fluor-szulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17S—tiokarbonsav-[S-(2-piridil)]-észter
3-(Fluor-szulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17B—karbonsav, trifenil-foszfin és 2,2'-dipiridil-diszulfid toluolos oldatát nitrogéngáz alatt 20 órán át keverjük. A re35 • ···» ·· ···· ·· ·· · · ! · ! J • · · · · · · · «·· «·* ·» ·· ·· akcióelegy Lepárlása után kapott maradékot közvetlenül szilikagélen visszük át, és a megfelelő frakciók bepárlásával kapjuk a kívánt vegyületet.
(iii)
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-(fluor-szulfonát)
3-(Fluor-szulfonil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)-trién-17E—tiokarbonsav-[S-(2-piridil)]-észter THF-os oldatához körülbelül -50 °C hőmérsékleten izobutil-magnézium-bromidot adagolunk, majd a reakcióelegyet körülbelül -10 °C-ra melegítjük, és telített, vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szokásos feldolgozás után a kívánt vegyületet oszlopkromatográfia segítségével különítjük el.
(iv)
17S-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-karbonsav-metil-észtér
17E-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—(fluor-szulfonát), trifenil-foszfin, palládium(II)-acetát, trietil-amin, metanol és DMF elegyét szén-monoxid atmoszférában 20 órán át erélyesen keverjük. Szokásos feldolgozás után a kívánt vegyületet oszlopkromatográfia segítségével izoláljuk.
(v)
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-karbonsav
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav-metil-észter, kálium-karbonát, víz és metanol keverékét visszafolyató hűtő alatt körülbelül 5 órán át forraljuk. A reakcióelegy megsavanyítása után a szokásos feldolgozással ju
tünk a kívánt termékhez, azaz a 4. példa cím szerinti vegyületéhez.
5. példa [lásd a 3) reakcióvázlatot]
17β- (Oktil-karbonil) -ösztra-1,3,5 (10) -trién-3—karbonsav előállítása (i)
17β- (Oktil-karbonil) -ösztra-1,3,5(10)—trién-3- (trifluor-metánszulfonát)
E vegyületet az 1. példa (i)-(iii) lépései szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (ii) lépésben izobutil—magnézium-bromid helyett n-oktil-magnézium-kloridot használunk.
(ii)
17β-(Oktil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-karbonsav
0,38 g (0,7 mmol) 17β-(oktil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)—trién-3-(trifluor—metánszulfonát) , 0,27 g kálium—acetát, 0,008 g (0,036 mmol) palládium(II)-diacetát, 0,08 g (0,14 mmol) 1,1'-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén és 15 ml DMSO keverékét 2 percig szénmonoxiddal öblítjük, majd szén-monoxid—ballonnal ellátva éjszakán át keverés közben 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk,
0,5 N sósavoldattal savanyítjuk, DKM-nal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etil-acetátot és 1% ecetsavat tartalmazó hexánt használunk, s így szilárd terméket ka • ·
- 37 púnk, amelyet metanol és acetonitril elegyében alaposan átdolgozva jutunk a kívánt termékhez, azaz az 5. példa cím szerinti vegyúletéhez. A hozam 0,22 g (73%), olvadáspont: 175 °C.
6. példa [lásd a 3) reakciővázlatot]
17S- (tere-Pentil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása (i)
17B- (tere-Pentil-karbonil) -ösztra-1,3,5 (10)-trién-3— (trif luor—metánszulfonát)
E terméket az 1. példa (i)-(iii) lépései szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (ii) lépésben izobutil-magnézium-bromid helyett (terc-pentil)-magnézium-kloridot használunk.
(ii)
17E- (tere-Pentil-karbonil) -ösztra-1,3,5 (10)—trién-3—karbonsav
E vegyületet az 5. példa (ii) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 17S-(oktil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3-(trifluor—metánszulfonát) helyett a 6. példa (i) lépésében előállított 17B-(terc-pentil—karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—(trifluor—metánszulfonát)—ot használjuk. A kapott vegyület (azaz a 6. példa cím szerinti vegyülete) 199-200 °C-on olvad.
7. példa [lásd a 3) reakcióvázlatot]
17S-(2,2-Dimetil-propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—karbonsav előállítása (i)
17S-(2,2-Dimetil-propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3— (trif luor—metánszulfonát)
E vegyületet az 1. példa (i)-(iii) lépései szerint ál lítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (ii) lépésben izobutil —magnézium-bromid helyett (2,2-dimetil-propil)-magnézium-bromidot használunk.
(ii)
17S- (2,2-Dimetil-propil-karbonil) -ösztra-1,3,5 (10) —trién-3—karbonsav
E vegyületet az 5. példa (ii) lépésében leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 17β-(oktil-karbonil)-Ösztra—1,3,5(10)—trién-3-(trifluor—metánszulfonát) helyett a 7. példa (i) lépésében előállított 17S-(2,2-dimetil—propil—karbonil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—(trifluor—metánszulfonát)—ot használjuk. így a kívánt vegyülethez, azaz a
7. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk, amely 210 °C-on olvad.
8. példa [lásd a 4) reakcióvázlatot]
175- (Propil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása (i)
175-Ciano-ösztra-l, 3,5 (10)-trién-3—metánszulfonát
E vegyület az irodalomból ismert; Baldwin és munkatársai eljárásával [J. Chem. Soc. (C), 2283-2289 (1968)] állítható elő.
(ii)
175-Ciano-ösztra-l, 3,5 (10)—trién-3—ol g 17B-ciano-ösztra-l,3,5(10)—trién-3—metánszulfonát
100 ml metanollal készült oldatát 42 ml 20%-os, 1:1 arányú víz—metanol eleggyel készült nátrium-hidroxid-oldathoz csepegtetjük. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át 40 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hútjük, 350 ml vízzel hígítjuk, és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált, fehér csapadékot leszívatással szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, és az így kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így a kívánt terméket kapjuk, olvadáspont: 249-250 °C (bomlás közben) .
(iii)
175-Ciano-ösztra-l,3,5(10)—trién-3—(trifluor-metánszulfonát)
4,2 g 17B-ciano-ösztra-l,3,5(10)—trién-3—ol, 3,6 g
2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridin és 50 ml DKM oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 4,2 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet to• ·
- 40 vábbi 40 percig keverjük, majd 50 ml DKM-nal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva 5,3 g (87%) kívánt vegyületet kapunk, olvadáspont: 115-117 °C.
(iv)
17S-Ciano-ösztra-l,3,5 (10)—trién-3—karbonsav -metil—észter g 17E-ciano-ösztra-l,3,5(10)—trién-3—ol, 77 ml DMSO és 50 ml metanol oldatához 7 ml trietil-amint, 0,35 g palládium-acetátot, 0,64 g bisz(difenil-foszfino)-propánt és 26 ml 1,2-diklór-etánt adunk. Az így kapott oldaton át szén-monoxidot buborékoltatunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át 100 kPa szén-monoxid nyomást biztosító ballonnal ellátva a reakcióelegyet éjszakán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával 4,5 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 161-163 °C.
(v)
3-(Hidroxi-metil)-ösztra-1,3,5(10)—trién-17S—karboxaldehid
0,8 g 17S-ciano-ösztra-l,3,5(10)—trién-3—karbonsav—metil-észter és 30 ml toluol oldatát 6 ml 1 mólos diizobutil—alumínium-hidrid-oldattal (DIBAL) kezeljük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 2,5 órán át keverjük, majd 50 ml 5%-os kénsavoldatba öntjük, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A • · ·
- 41 maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, s így 424 mg kívánt vegyülethez jutunk, olvadáspont: 146-150 °C.
(vi)
3-(Hidroxi-metil)-17S-(1-hidroxi-butil)-ösztra-1,3,5(10)—trién mg 3-(hidroxi-metil)-ösztra-l,3,5(10)—trién-17E—karboxaldehid és 2 ml THF oldatát lassú ütemben 2 ml 1,6 mólos propil-magnézium-bromid-oldathoz csepegtetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és DKM-nal extraháljuk. A szerves kivonatot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
Eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával 57 mg kívánt vegyülethez jutunk.
(vii)
17S-(Propil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)—trién-3-karbonsav mg 3-(hidroxi-metil)-17S-(1-hidroxi-butil)-ösztra—1,3,5(10)—trién és 5 ml aceton oldatát Jones-reagenssel kezeljük, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd izopropanollal elbontjuk, és DKM-nal extraháljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 30% etil—acetátot és 0,5% ecetsavat tartalmazó hexán alkalmazásával a kívánt terméket, azaz a 8. példa cím szerinti vegyületét 47 mg hozammal kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
9. példa [lásd a 4) reakcióvázlatot]
17β- (Metil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 8. példa (i)-(vii) lépéseinek követésével állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (vi) lépésben propil-magnézium-bromid helyett metil-magnézium—bromidot használunk. A kívánt vegyület 199-202 °C-on olvad.
10. példa [lásd a 4) reakcióvázlatot]
17S-(3,3-Dimetil-butil-karbonil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3—karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 8. példa (i)-(vii) lépéseinek követésével állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a (vi) lépésben propil-magnézium-bromid helyett (3,3-dimetil—butil)-magnézium—kloridot használunk. A kívánt vegyület 252-255 °C-on olvad.
11. példa [lásd a 4) reakcíóvázlatot]
17β-[1-(R,S)-Hidroxi-etil]-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—karbonsav előállítása (i) mg, 9. példa szerint előállított 17S-(metil-karbonil) -ösztra-1, 3, 5 (10)—trién-3—karbonsav metanolos oldatát 0,7 mg nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál kezeljük, a reakcióelegyet 45 °C-ra melegítjük, és másnapig keverjük. Ekkor az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot DKM-ban oldjuk, és szűrjük. Az így kapott, 1,6 mg terméket preparatív vé• · • · ·
- 43 konyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, olvadáspont: 202-204 °C.
(ii)
Az (i) lépésben kapott termékből a tiszta (R) és (S) izomerek kinyerése könnyen megvalósítható a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára ismert elkülönítési módszerekkel.
12. példa [lásd a 4) reakcióvázlatot]
17S-[1-(R,S)-Hidroxi-butil]-ösztra-1,3,5(10)—trién-3—karbonsav előállítása (i)
A cím szerinti vegyületet a 11. példa szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 17E-(metil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)—trién-3—karbonsav helyett a 8. példa (i)-(vii) lépései szerint előállított 17β-(propil-karbonil)-ösztra—1,3,5(10)—trién-3—karbonsavat használjuk. A cím szerinti vegyület 208-211 °C-on olvad.
(ii)
Az (i) lépésben kapott termékből a tiszta (R) és (S) izomereket könnyen megvalósítható, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára ismert elkülönítési módszerekkel nyerjük.
13. példa
Kapszulák előállítása
Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolására alkalmas gyógyszerformát úgy állítunk elő, hogy az alábbi
I. táblázatban feltüntetett arányokban vett komponenseket szitáljuk, keverjük, majd keményzselatin-kapszulákba töltjük.
I. táblázat
Komponensek mg
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-50
-karbonsav
Magnézium-sztearát5
Laktóz75
14. példa
Tabletták előállítása
Az alábbi II. táblázatban feltűntetett mennyiségű szacharózt, kalcium-szulfát-dihidrátot és (I) általános képletű vegyületet 10% zselatinoldattal együtt a feltüntetett arányban keverjük, és granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, keményítővel, talkummal és sztearinsawal keverjük, ismét szitáljuk, majd tablettákká préseljük.
II, táblázat
Komponensekmg
17β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-100
-karbonsav
Kalcium-szulfát-dihidrát150
Szacharóz20
Keményítő10
Talkum5
Sztearinsav3
15. példa
Injekciós készítmény előállítása
Befecskendezhető készítmény előállítása céljából 75 mg
17β-(izobutil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsavat ···
- 45 25 ml fiziológiás konyhasóoldatban oldunk.
Jóllehet a fentiekben a találmány előnyös megvalósítási formáit mutattuk be, ezt úgy kell érteni, hogy a találmány az ismertetett, részletes leírásra nincsen korlátozva, és az alább következő igénypontok oltalmi körén belül eső, minden módosításra a jogot fenntartjuk.

Claims (8)

1. Az (I) általános képletű vegületek - ahol Z jelen-
II tése a- vagy E-helyzetű, -C-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport - valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
2. Az 1. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol R2 metil- , etil-, propil-, 3-metil-butil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, pentil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil—propil, oktil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoportot jelent - valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
4. A (IV) általános képletű vegyületek - ahol Y jelen-
OH
II tése a- vagy E-helyzetű, -C-R általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport - valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, hidrátjai, szolvátjai és észterei.
··* ·· «·· t · · · · 4 · · · • ·*«·«·· *···«« ·· «· «« lyike szerinti vegyületet és egy α-receptor-antagonista vegyületet külön-külön egymás után, vagy egyidejűleg adagolunk.
9. A (VI) általános képletű közbenső termékek, ahol R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport.
10. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és észtereik előállítására - ahol a (II) képletben R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy
i) egy (VI) általános képletű vegyületet - amelyben
R jelentése a fenti - oxidálunk; vagy ii) egy (e) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - fémmel katalizált reakcióban, megfelelő kapcsoló reagens, előnyösen szén-monoxid jelenlétében reagáltatunk, majd - ha ez alkalmazható tetszőlegesen hidrolízisnek vetünk alá; vagy iii) egy (f) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - hidrolizálunk; vagy iv) egy (h) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - fémmel katalizált reakcióban, megfelelő kapcsoló reagens, előnyösen szén-monoxid jelenlétében reagáltatunk, majd - ha ez alkalmazható tetszőlegesen hidrolízisnek vetünk alá; és adott esetben az így kapott terméket gyógyászati szempontból elfogadható sójává, hidrátjává, szolvátjává vagy észterévé alakítjuk.
·· · · · · · ····<* · · « · • ·*»···· ·*· ··« ·4 ·· ·«
5 .
Ι7β-(Izobutil-karbonil)-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(oktil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(terc-pentil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(2,2-dimetil-propil-karbonil)-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(propil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav, 17β-(metil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav, 17β-(3,3-dimetil-bútil-karbonil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav,
17β-(hidroxi-etil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav és a 17β-(1-hidroxi-butil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-karbonsav.
6. Szteroid 5a-reduktáz-gátló, prosztatamegnagyobbodás csökkentésére és prosztata-adenokarcinóma kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, hidrátjának, szolvátjának vagy észterének terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivő- és/vagy adalékanyagokkal együtt (összekeverve) tartalmazza.
7. Az (V) általános képletű közbenső termékek, ahol
R jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport, és R4 fluor-szulfonil-oxi-csoportot jelent.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és egy α-receptor-antagonista vegyület alkalmazása jóindulatú prosztata-hipertrófia kezelésében használható gyógyszer gyártására, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bárme ·· * F · « 9 «r • ··· · » · · ··· ··« «4 · #·’
- 49 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása szteroid 5a-reduktáz gátlására használható gyógyszer gyártásában.
HU9403833A 1992-06-30 1993-06-30 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates HUT69409A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213835A GB9213835D0 (en) 1992-06-30 1992-06-30 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT69409A true HUT69409A (en) 1995-09-28

Family

ID=10717920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403833A HUT69409A (en) 1992-06-30 1993-06-30 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0651643A4 (hu)
JP (1) JPH08500821A (hu)
KR (1) KR950702118A (hu)
CN (1) CN1095382A (hu)
AP (1) AP412A (hu)
AU (1) AU4545993A (hu)
BG (1) BG99313A (hu)
BR (1) BR9306748A (hu)
CA (1) CA2138956A1 (hu)
CZ (1) CZ334694A3 (hu)
FI (1) FI946189A0 (hu)
GB (1) GB9213835D0 (hu)
HU (1) HUT69409A (hu)
IL (1) IL106158A0 (hu)
MA (1) MA22927A1 (hu)
MX (1) MX9303970A (hu)
NO (1) NO945074L (hu)
OA (1) OA10122A (hu)
RU (1) RU94046378A (hu)
SI (1) SI9300350A (hu)
SK (1) SK159994A3 (hu)
WO (1) WO1994000125A1 (hu)
ZA (1) ZA934645B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925774A (en) * 1991-01-07 1999-07-20 Pherin Corporation Estrenes for inducing hypothalamic effects
CA2135056A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Donald W. Graham New delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17b-substituted-4-aza-5a-andros-tan-3-ones as 5a-reductase inhibitors
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
JP2015129095A (ja) 2013-12-19 2015-07-16 ロレアル 組成物
JP7438956B2 (ja) * 2018-02-11 2024-02-27 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP412A (en) 1995-09-29
AP9300542A0 (en) 1993-07-31
NO945074L (no) 1995-02-16
EP0651643A1 (en) 1995-05-10
CA2138956A1 (en) 1994-01-06
FI946189A (fi) 1994-12-30
MX9303970A (es) 1994-04-29
SI9300350A (sl) 1993-12-31
OA10122A (en) 1996-12-18
EP0651643A4 (en) 1995-10-04
NO945074D0 (no) 1994-12-29
IL106158A0 (en) 1993-10-20
RU94046378A (ru) 1996-10-10
CN1095382A (zh) 1994-11-23
BG99313A (en) 1995-09-29
GB9213835D0 (en) 1992-08-12
WO1994000125A1 (en) 1994-01-06
BR9306748A (pt) 1998-12-08
AU4545993A (en) 1994-01-24
CZ334694A3 (en) 1995-10-18
FI946189A0 (fi) 1994-12-30
MA22927A1 (fr) 1994-04-01
JPH08500821A (ja) 1996-01-30
SK159994A3 (en) 1996-01-10
ZA934645B (en) 1994-01-25
KR950702118A (ko) 1995-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1319362C (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
DK175522B1 (da) Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer
JP2675418B2 (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
HU205137B (en) Process for producing aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU194274B (en) Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US5032586A (en) 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
SK137994A3 (en) 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-cholestan-ons their using for production of pharmaceutical agent and pharmaceutical agent containing them
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
HUT69409A (en) 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates
SI9300601A (en) Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds
US5618806A (en) 17α and 17β-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carbboxlic acid
JPH05125093A (ja) Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
EP0650358A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee