FI83088C - Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83088C FI83088C FI850064A FI850064A FI83088C FI 83088 C FI83088 C FI 83088C FI 850064 A FI850064 A FI 850064A FI 850064 A FI850064 A FI 850064A FI 83088 C FI83088 C FI 83088C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- acyl
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 83088
Menetelmä uusien aromataasi-lnhibiittoreina käyttökelpoisten, Δ4- ja A5-androsteenijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien 3-okso- Δ4- ja 36-hydroksi-5 A4-androsteenijohdannaisten ja niiden Δ5-3η3ΐθ9ΐβη valmistusta, joille on tunnusomaista rikkiä sisältävä substi-tuentti 19-asemassa. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia steroidien biosynteesin inhibiittoreina, varsinkin aromataa-si-inhibiittoreina.
10 Aromataasi-inhibiittoreilla tarkoitetaan aineita, jotka pystyvät inhiboimaan aromataasiksi nimettyä entsyymiä tai entsyymikompleksia, jonka vaikutuksesta steroidinen 3-okso^4-10-metyyli-systeemi muuttuu aromaattiseksi (fenoliseksi) A-rengassysteemiksi.
15 Androgeenien "aromatisointi" estrogeeneiksi on ke hon tärkeä fysiologinen reaktio, joka tapahtuu normaalisti tarpeen mukaan. Liiallisesta estrogeenin muodostumisesta (hyperestrogeenisyys) on kuitenkin olemassa kliinistä näyttöä. Antamalla lääkkeeksi aromataasia inhiboivia 20 aineita, kuten uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä, estrogeenin muodostus voidaan saada takaisin halutulle tasolle. Esimerkiksi naisilla vaihdevuosien vaiheilla runsaasta estrogeenituotannosta johtuvaa rintasyövän ja/tai kohtu-syövän vaaraa voidaan vähentää aromataasi-inhibiittoreil-25 la. Aromataasi-inhibiittorit voivat myös tuoda helpotusta hyperestrogeenisyyden anovulaation seurauksena olevaan turvotukseen. Miehillä aromataasi-inhibiittoreilla voi olla edullinen vaikutus esimerkiksi nuorukaisten rintarauhasen liikakasvuun tai eturauhasen liikakasvuun.
30 Aromataasi-inhibiittoreiksi on jo ehdotettu erilai sia aineita, joista esimerkkejä ovat testolaktoni (US-pa-tenttijulkaisu 2 744 120), 4-hydroksi- A4-androsteeni-3,7-dioni ja sen esterit (esim. US-patenttijulkaisu 4 235 893), 10-(1,2-propadienyyli )-A4-estreeni-3,17-dioni 35 (US-patentti-julkaisu 4 289 762) ja 10-(2-propynyyli)-Δ4- 2 83088 estreeni-3,17-dioni (J.A.C.S. 1981, 103, 3221, sekä US- patenttijulkaisu 4 322 415).
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien aromataasi-lnhibiittorelna käyttökelpoisten Δ4- tai Δ5-5 androsteenljohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei nen kaava
X
cnj 1 J
10 1 jossa 15 X = CH2-S-R3 tai S-S-R4;
Rj = O tai H (BR5); R2 - O tai H (BR6); R3 *· H, 1-18 hiiliatomia sisältävän orgaanisen karboksyy-lihapon asyyliryhmä tai (1-4 C)-alkyyli; 20 R4 = H, 1 - 18 hiiliatomia sisältävän orgaanisen karboksyy-lihapon asyyliryhmä tai (1-18 C)-alkyyli, jolloin asyy- li- tai alkyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu hydrok-si-, okso-, alkoksi, amino-, karboksyyli- ja/tai (alempi-alkyyli)esteriryhmillä; 25 R5 = OH, (1-18 C)-0-asyyli, jonka asyyliosa on peräisin 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyyli-haposta, tai alempialkyylieetteriryhmä tai tetrahydropy-ranyylioksiryhmä; R6 = OH, (1-18 C)-0-asyyli , jonka asyyliosa on peräisin 30 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyyli- haposta, tai alempi alkyylieetteriryhmä tai tetrahydropy-ranyylioksiryhmä; ja katkoviivat tarkoittavat 4,5- tai 5,6-asemassa olevaa hiili-hiili-sidosta.
35 Rx on edullisesti 0.
3 83038 R2 on edullisesti Ο, Η(βΟΗ) tai H[BOasyyli (1 - 18 C)].
R4 on edullisesti asyyli (1 - 18 C) tai alkyyli (1 - 18 C), sillä edellytyksellä, että näissä ryhmissä voi olla subs-tituentteina hydroksi-, okso-, alkoksi-, amino-, karbok-5 syyli- ja/tai esteriryhmä. Kun kaavassa on Rs, se on edullisesti OH tai O-asyyli (1 - 18 C).
Ryhmissä R2 - R6 mahdollisesti oleva asyyliryhmä on, kuten määritelmä (1 - 18 C) jo ilmoittaa, johdettu orgaanisesta karboksyylihaposta, jossa on 1 - 18 hiiliato-10 mia. Esimerkkeinä voidaan mainita muurahaishappo, etik-kahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, trimetyyli-etikkahappo, valeriaanahappo, kapriinihappo, pelargonihap-po, lauriinihappo, palmitiinihappo, fenyylietikkahappo, fenyylipropionihappo, syklopentyylipropionihappo, syklo-15 heksyylikarboksyylihappo, syklo-oktyylietikkahappo, bent- soehappo, fumaarihappo, maleiinihappo ja meripihkahappo.
Kun R4 on asyyliryhmä, se voi olla johdettu paitsi jostakin edellä mainitusta haposta myös näiden karbok-syylihappojen substituoiduista varianteista, esimerkiksi 20 aminohapoista tai hydroksikarboksyylihapoista, kuten ala- niinista, lysiinistä, treoniinista, maitohaposta, sitruunahaposta jne.
R5:n tai R6:n mahdollisesti sisältämä eetteriryhmä on esimerkiksi hiilivetyeetteriryhmä, kuten metyylieet-. . 25 teri-, etyylieetteri-, butyylieetteri-, sykiopentyylieetteri- tai sykloheksenyylieetteriryhmä; tai heterosyklinen eetteriryhmä, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyylieet-teriryhmä.
R3 voi merkitessään alkyyliryhmää olla metyyli, 30 etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tert-butyyli.
R4 voi merkitessään alkyyliryhmää olla edellä R3:n yhteydessä mainittujen alkyyliryhmien lisäksi korkeampi homologi (aina 18 C asti) tai alkyyli (1 - 18 C) alkyyli- 4 83038 ryhmän substituoitu variantti, esimerkiksi 2-amino-3-hyd-roksi-3-oksopropyyli, 2-hydroksi-2-oksoetyyli, 2-hydrok-sietyyli.
Uusia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi taval-5 lisella tavalla, enteraalisesti (oraalisesti tai anaali-sesti), parenteraalisesti (esimerkiksi ihonalaisesti, suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti) tai paikallisesti (ihon tai limakalvojen kautta, esim. inhalaatiovalmis-teena), yhdistettynä tavallisten farmaseuttisten apuainei-10 den kanssa tablettien, pillerien, drageiden, pastillien, jauheiden, kapselien, mikrokapselien, aerosolien, emulsioiden, suspensioiden, liuosten, suppositorien, salvojen, voiteiden tai vesien muodossa. Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tavallisin tunnetuin galeenisin menetel-15 min.
Uusia androsteenijohdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Sellaisten androsteenijohdannaisten valmistamisek-20 si, joissa on 19-(tiometyyli)-ryhmä (X on CH2SR3), vastaava 19-(hydroksimetyyli)yhdiste muutetaan sulfonaatiksi reaktiossa orgaanisen sulfonihappohalogenidin, esimerkiksi tosyylikloridin tai mesyylikloridin kanssa, minkä jälkeen näin saatu sulfonaatti muutetaan 19-(merkaptometyyli)-, 25 19-(alkyylitiometyyli)- tai 19-(asyylitiometyyli)yhdis- teeksi menetelmällä, jota julkaisussa EP-A-0100566 on käytetty 19-sulfonaattien muuttamiseen.
Lähtöaineena käytettävä 19-(hydroksimetyyli )steroidi voidaan sopivasti valmistaa hydratoimalla vastaavaa 10-30 etenyyliestreeniyhdiste, joka on kuvattu esimerkiksi jul kaisussa J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, no. 17, ss. 1916 - 1924. Hydratointi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen booriyhdisteitä ja vetyperoksidia menetelmällä, josta käytetään nimitystä "hydroboraatio". Sopiva booriyh-35 diste tähän tarkoitukseen on esimerkiksi 9-borabisyk- 5 83088 Ιο[3.3.l]nonaani. Ensin muodostuu alkyloitu boraaniyh-diste, joka sitten saatetaan reagoimaan vetyperoksidin kanssa boorihappoesteriksi, joka puolestaan helposti hyd-rolosoituu halutuksi alkoholiksi.
5 19-(alkyyliditio)yhdisteiden (X = SSR) valmis tamiseksi voidaan lähtöaineina käyttää esimerkiksi vastaavia 19-merkaptoyhdisteitä, jotka myös on kuvattu julkaisussa EP-A-0100566.
Yleisessä menetelmässä ditioyhdisteiden valmis-10 tamiseksi 19-merkaptosteroidi liitetään hapettamalla mer-kaptoyhdisteeseen R4SH, joka menetelmä tunnetaan pep-tidikemiasta. Hapetus voidaan suorittaa molekyylimuodossa olevalla hapella tai esim. kaliumferrisyanidilla.
Sopivammassa menetelmässä, jossa periaatteessa lähiö detään myös 19-merkaptosteroidista ja R4SH:sta, toinen mer-kaptoreaktanteista tehdään reaktiiviseksi reaktiossa sopivan aktivaattorin kanssa, minkä jälkeen aktivoitu merkap-toyhdiste saatetaan reagoimaan toisen merkaptoyhdisteen kanssa.
20 19-merkapto-androsteeniyhdiste saatetaan siten rea goimaan esimerkiksi S-alkyylialkaanitiosulfonaatin (saadaan hapettamalla dialkyylidisulfidi vetyperoksidilla) kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa, sopivan emäksen, kuten natriumamidin läsnäolles-25 sa [tämän tyyppinen reaktio on kuvattu julkaisussa: Receuil 88 (1969), s. 519, ja reagenssien valmistus julkaisussa: J. Org. Chem. 29 (1964) ss. 1642 - 1635].
19-merkaptosteroidin reaktiossa S-metyylimetaa-nitiosulfonaatin kanssa (R4 = metyyli) saadaan 19-(metyyli-30 ditio)yhdiste; esimerkiksi S-propyyli-propaanitiosul- fonaatin (R4 « propyyli) reaktiossa saadaan 19-(propyylidi-tio)yhdiste, jne.
Toisessa menetelmässä ditioyhdisteiden valmistamiseksi 19-merkaptosteroidi saatetaan reagoimaan emäksi-35 sessä väliaineessa reaktiivisen alkyloidun disulfidin 6 83038 kanssa, esimerkiksi alkyylitiodialkyylisulfoniumsuolan kanssa [Helv. Chim. Acta 59 (1976), ss. 1307 - 1311]. Näitä reaktiivisia sulfoniumsuoloja, varsinkin sulfoniumtet-rafluoboraatteja valmistetaan symmetrisestä disulfidistä 5 ja trialkyylioksoniumtetrafluoboraatista.
Esimerkkejä reaktiivisista alkyloiduista disul-fideista sulfoniumsuolojen muodossa ovat metyylitiodime-tyylisulfoniumtetrafluoboraatti, metyylitiometyylietyyli-sulfoniumtetrafluoboraatti, propyylitiopropyylietyylisul-10 foniumtetrafluoboraatti, dodekyylitiododekyylietyylisul- foniumtetrafluoboraatti ym. Näistä saadaan steroideja, joissa on 19-metyyliditioryhmä, 19-propyyliditioryhmä, 19-dodekyyliditioryhmä jne. Vaihtelemalla alkyyliryhmää symmetrisessä disulfidissä, josta reaktiivinen sulfoniumsuola 15 valmistetaan, voidaan saada erilaisia 19-ditiosteroideja.
Toisessa sopivassa menetelmässä aktivoidaan ensin 19-merkaptosteroidi, esim. reaktiossa metoksikarbonyyli-sulfenyylikloridin (SCM-C1) kanssa. Näin saatu aktivoitu
O
t« 20 19-merkaptosteroidi, jossa on ryhmä 19-S-S-C—0CH3, saate taan sitten reagoimaan kaavan R4SH mukaisen merkaptoyhdis-teen kanssa.
Yhdistettä SCM-C1 voidaan käyttää myös yhdisteen R4SH aktivoimiseen, minkä jälkeen aktivoitu R4S-SCM yhdiste ,25 saatetaan reagoimaan 19-merkapto-steroidin kanssa.
Toinen merkapto-aktivoiva yhdiste on esimerkiksi tertbutyyliatsokarboksylaatti 0 0 (tert-butyyli-0-C-N=N-0-C-tert-butyyli).
30 19-asyyliditio-yhdisteiden saamiseksi voidaan ensin valmistaa "vapaa" ditioyhdiste (R4 = H), joka sitten asy-loidaan tavallisella tavalla yhdisteeksi, jossa R4 = asyy-li (1 - 18 C).
Kaikissa edellä mainituissa reaktioissa muualla 35 steroidirungossa tai liitettävissä substituenteissa olevat 7 83038 hydroksyyli- tai oksoryhmät voidaan haluttaessa suojata väliaikaisesti. Oksoryhmä voidaan suojata esimerkiksi ase-taalin muodossa, esimerkiksi etyleenidioksiasetaalina tai neopentyleenidioksiasetaalina. Hydroksyyliryhmä voidaan 5 tarvittaessa suojata esterinä, esimerkiksi asetaattina, tai eetterinä, esimerkiksi tetrahydropyranyylieetterinä. Kun lopputuotteessa on esteri tai eetteriryhmä 3-asemassa ja/tai 17-asemassa, on mahdollista edellä olevissa reaktioissa 19-substituentin liittämiseksi käyttää haluttaessa 10 lähtöaineena steroidiyhdistettä, jossa jo on esteri- tai eetteriryhmä 3- ja/tai 17-asemassa.
19-substituentin X liittämisen jälkeen voidaan ste-roidirungon asemiin 3 ja/tai 17 liittää halutut substitu-entit, jollei niitä vielä ole näissä asemissa, tai ne voi-15 daan muodostaa modifioimalla. 3- tai 17-hydroksyyliryhmä voidaan esimerkiksi hapettaa oksoryhmäksi Oppenauer-mene-telmällä tai Cr03-hapetusmenetelmällä. 3- tai 17-oksoryhmä voidaan haluttaessa pelkistää hydroksyyliryhmäksi esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboo-20 rihydridillä.
3- ja/tai 17-asemissa olevat esteri- ja/tai eette-riryhmät voidaan haluttaessa hydrolysoida hydroksyyliryhmäksi, ja hydroksyyliryhmä voidaan haluttaessa esteröidä tai eetteröidä standardimenetelmin.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi suoritettiin aromataasin inhibitiokoe keksinnön mukaisella 19-etyyliditioandrost-4-eeni-3,17-dio-nilla (yhdiste 1) käyttäen vertailukohteena 10-metyylitio-estr-4-eeni-3,17-dionia (yhdiste 2) ja FI-patenttijulkai-30 susta 78 710 tunnettua 19-metyylitioandrost-4-eeni-3,17-dionia (yhdiste 3). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
8 83088
Yhdiste Aktiivinen minimiannos, mg s«c« p.o» C2H5-SN ΗΓ
chJ _I
(i) °'°6 1 [TÖ ' (2) >2 N.T.
H3C\^ ° (3) 0,5 >8 'Hl s.c. subkutaaninen anto * p.o. 1 oraalinen anto *·1· N.T. = ei tutkittu p · « ♦ • k • k
Taulukossa esitetyistä arboista voidaan havaita, että keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (1) aktiivisuus on noin kahdeksankertainen verrattuna FI-patenttijulkaisusta .-1· 78 710 tunnettuun yhdisteeseen (3) sekä subkutaanisesti että oraalisesti annettuna.
• P • · p 1
BP
« · ' 9 83038
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä
Esimerkki 1 a) 3 B-hydroksi-19-(hydroksimetyyll)- A5-androsten-17-oni-17-etyleeniasetaall 5 3S-hydroksi-10-etenyyli- A5-estren-17-oni-17-etylee- niasetaalin (0,34 g) liuos 6,9 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 4,5 ml:aan 9-borabisyklo[3.3.l]nonaanin 0,5-m tetrahydrofuraaniliuosta. Reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos pantiin 10 jäähauteeseen ja siihen lisättiin 0,6 ml etanolia, 0,2 ml 6-m NaOH-liuosta ja 0,4 ml 30-%:ista vetyperoksidiliuosta, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metylee-nikloridilla. Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 15 kromatografoimalla. Saanto: 0,18g3S-hydroksi-19-(hydrok- sime tyyli )-A5-androsten-17-oni-17-etyleeniasetaalia.
b) 3Q-hydroksl-19-( tosyylioksimetyyli )-A5-androsten -17-oni-17-etyleeniasetaali 3B-hydroksi-19-(hydroksimetyyli )-A5-androsten-17-20 oni-17-etyleeniasetaalin (0,18 g) liuokseen 10 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin 0,095 g tosyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin typpikehässä huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin mety-leenikloridilla.
25 Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma tografoimalla. Saanto: 0,11 g 3B-hydroksi-19-(tosyylioksi-metyyli )_A5-androsten-17-oni-17-etyleeniasetaalia.
c) 3B-hydroksl-19-(metyylltiometyyli )-A5-estren-17-oni-17-etyleeniasetaali 30 38-hydroksi-19- (tosyylioksimetyyli ) -A5-androsten- 17-oni-17-etyleeniasetaalin (0,11 g) liuokseen 5 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin typpikehässä 0,05 g CH3SLi:a (saatu pelkistämällä dimetyylidisulfidi litiumilla nestemäisessä ammoniakissa). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 35 70 °C:ssa ja sitten seos kaadettiin veteen. 1 tunnin se- 10 83038 koittamisen jälkeen sakka imusuodatettiin. Saanto: 0,07 g 3B-hydroksi-19-(metyylitiometyyli)-A5-androsten-17-oni-17-etyleeniasetaalia.
d) 33-hydroksi-19-(metyylitlometyyli )-A5-androsten- 5 17-oni 3B-hydroksi-19-(metyylitiometyyli)- A5-androsten-17-oni-17-etyleeniasetaalin (0,07 g) liuokseen 5 ml:ssa asetonia lisättiin 0,6 ml 2-m kloorivetyhappoa, seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, seos kaadet-10 tiin veteen, neutraloitiin NaHC03:lla ja uutettiin metylee- nikloridilla. Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kiteyttämällä. Saanto: 0,05 g 3B-hydroksi-19-(metyylitio- metyyli )-A5-androsten-17-onia: sp. 100 °C; [a]j;0 = -36,6 (dioksaanissa).
15 Esimerkki 2 a) 3B-hydroksi-10-etenyyli-A5-estren-17-oni-3-tetra-hydropyranyylieetterl-17-etyleeniasetaali 3B-hydroksi-10-etenyyli-A5-estren-17-oni-17-etylee-niasetaalin (17 g) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraa-20 nissa (255 ml) lisättiin sekoittaen typpikehässä 51 ml dihydropyraania ja 340 mg p-tolueenisulfonihappoa. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen-lämpötilassa typpikehässä 4 tuntia, sitten seos kaadettiin veteen, johon oli lisätty hieman natriumbikarbonaattia. Uuttamalla eetterillä ja 25 haihduttamalla uute saatiin 21 g 3B-hydroksi-10-etenyyli- A5-estren-17-oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-17-etyleeni-asetaalia, jota käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman enempää puhdistamista.
b) 3B-hydroksi-19-(hydroksimetyyll )-A5-androsten- 30 17-oni-3-tetrahydro-pyranyylleetteri-17-etyleeniasetaali
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 a) saatiin 21 g:sta esimerkissä 2 a) valmistettua 19-etenyy-liyhdistettä 15,7 g otsikon yhdistettä, sp. 170 - 171 °C.
11 83088 c) 38-hydroksi-19-( tosyylioks ime tyyli )-A5-androsten-17-oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-17-etyleeniasetaali
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä lb) saatiin 5,0 g:sta esimerkissä 2 b) valmistettua 19-(hyd-5 roksimetyyli)yhdistettä 6,5 g otsikon yhdistettä, sp.
138 °C.
d) 3B-hydroksi-l9-(metyylitiometyyli )~A5-androsten-17-oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-17-etyleeniasetaali
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä le) 10 saatiin 3,0 g:sta esimerkissä 2 c) valmistettua 19-(tosyy-lioksimetyyli)-yhdistettä saatiin 2,2 g otsikon yhdistettä.
e) 3e-hydroksi-19-(metyylitiometyyli )-A5-androsten- 17-oni 15 2 g 38-hydroksi-19-(metyylitiometyyli )-A5-androsten- 17-oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-17-etyleeniasetaalia liuotettiin asetonin (30 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (0,3 ml) seokseen. Reaktioseos sai seistä huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Sitten se kaadettiin veteen, neutraloi-20 tiin NaHCO:lla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla. Saanto: 38-hydroksi-19-(metyylitiometyyli )-A5-androsten- 17-onia, sp. 100 eC, [a]*0 = -36,6 (dioksaanissa).
Esimerkki 3 25 19- (metyylitiometyyli ) -A4-androsteeni-3,17-dioni 36-hydroksi-10-(metyyli tiometyyli )-A5-androsten-17-onin (1 g) liuokseen vedettömässä tolueenissa (40 ml) lisättiin 6 ml sykloheksanonia ja aluminiumisopropoksidin (1,2 g) liuos vedettömässä tolueenissa (4 ml). Seosta kei-30 tettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan typpikehässä. Reaktioseokseen lisättiin 6,4 g natriumkaliumtartraattia, seos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla.
Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja kiteyttämällä. Saanto: 0,8 35 g 19(metyylitiometyyli )A4-androsteeni-3,17-dionia, sp.
92 °C, [a]o° = +163,2 (dioksaanissa).
12 83038
Esimerkki 4 a) 3S-hydroksi-19-(tosyylioksimetyyli)-A5-androsten- 17-oni
Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin esi-5 merkissä 1 d) muutettiin 1 g 38-hydroksi-19-(tosyylioksi-metyyli )-A5-androsten-17-oni-17-etyleeni-asetaalia otsikon yhdisteeksi (0,8 g).
b) 3B-hydroksi-19-(merkaptometyyli )-A5-androsten- 17-oni 10 38-hydroksi-19-tosyylioksimetyyli-A5-androsten-17- onin (0,8 g) ja NaSH-H20:n (0,4 g) liuosta 16 ml:ssa dime-tyyliformamidia kuumennettiin sekoittaen 80 °C:ssa 75 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetteri/tetrahydrofuraaniseoksella. Uute 15 haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja kiteyttämällä metyeenikloridi/asetoni-seoksesta. Saanto: 0,2 g 38-hydroksi-19-(merkaptometyy-li )-A5-androsten-17-onia.
Esimerkki 5 20 19-(merkaptometyyli )A4-androsteeni-3,17-dioni
Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 3 0,2 g 38-hydroksi-19-(merkaptometyyli)-A5-and-rosten 3-onia hapetettiin otsikon yhdisteeksi (0,15 g).
Esimerkki 6 25 3B-hydroksi-19-heptanoyylitiometyyli-A5-androsten- 17 oni-3-heptanoaatti 3B-hydroksi-19-(merkaptometyyli )-A5-androsten-17-onin (1 g) jäähdytettyyn liuokseen 10 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin sekoittaen 1,5 ml heptanoyyli- 30 kloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tavanomaisella tavalla käsittelemällä ja puhdistamalla saatiin 1,1 g 38-hydroksi 19-heptanoyylitiome-tyyli-A5-androsten-17-oni-3-heptanoaattia.
i3 83038
Esimerkki 7 3e-hydroksi-19-metyylitiometyyli-A5-androsten-17-oni 3-undekanoaatti ,1a -3-heptanoaatti 38-hydroksi-19-metyylitiometyyli-A5-androsten-17-5 onin (1 g) liuokseen 10 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin 0,8 ml undekanoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tavanomaisella tavalla käsittelemällä ja puhdistamalla saatiin 0,9 g 38-hydroksi-19-metyylitiometyyli A5-androsten-17-oni-3-undeka-10 noaattia, sp. 49 °C, [a]™ = -29,5 (dioksaanissa).
Käyttämällä tässä menetelmässä undekanoyylikloridin sijasta heptanoyylikloridia saatiin 3-heptanoaatti öljynä, [a]*0 = -33,5 (dioksaanissa).
Esimerkki 8 15 a) 19-asetyylitiometyyli-A4-androsteeni-3,17-dioni 19-(merkap tome tyyli )-A4-androsteeni-3,17-dionin (1,5 g) liuokseen 75 ml:ssa pyridiiniä lisättiin typpike-hässä 4,0 ml etikkahappoanhydridia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, sitten seos kaadettiin jääve-20 teen, johon samanaikaisesti lisättiin 40 ml 2-m kloorive-tyhappoa. Uuttamalla metyleenikloridilla, haihduttamalla uute ja kromatografoimalla jäännös saatiin 1,4 g 19-ase-tyylitiometyyli-A*-androsteeni-3,17-dionia, sp. 106 -114 °C; [α]β° = +135 (dioksaanissa).
25 b) Muita 19-asyylitiometyyliyhdisteitä
Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 8 a), mutta käyttämällä etikkahappoanhydridin sijasta propionihappoanhydridiä, butyryylikloridia tai syklo-oktyyliasetyylikloridia, valmistettiin vastaavasti 30 seuraavat 19-asetyylitiometyyliyhdisteet: 19-propionyyli- tiometyyli-A4-androsteeni-3,17-dioni, 19-butyryylitiometyy- li-A4-androsteeni-3,17-dioni ja 19-syklo-oktyyliasetyyli-tiometyyli-A4-androsteeni-3,17-dioni.
14 83038
Esimerkki 9 17B-hydroksi-19-metyylitlometvyli-A4-androsten-3- oni 19-metyylitiometyyli-A4-androsteeni-3,17-dionin 5 (5 g) liuokseen tetrahydrofuraanin (60 ml) ja metanolin (60 ml) seoksesta lisättiin sekoittaen typpikehässä -12 °C:ssa 0,3 g NaBH4:ä. Seosta sekoitettiin -12 °C:ssa 30 minuuttia, sitten seos neutraloitiin etikkahapolla (50-%:inen) ja kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin mety-10 leenikloridi/tetrahydrofuraaniseoksella. Uute haihdutet tiin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/eetteriseok-sesta. Saanto: 3,5 g 17B-hydroksi-19-metyylitiometyyli- A4-androsten-3-onia.
Esteröimällä tavallisella tavalla heptanoyyli-15 kloridilla saatiin 17B-heptanoaatti.
Esimerkki 10 19-metyyliditio-A*-androsteeni-3,17-dionl 19-merkapto-A4-androsteeni-3,17-dionin (1,9 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (32 ml) lisättiin 0,26 g nat-20 riumamidia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain S-metyylimetaanitiosul-fonaatin [saatu hapettamalla dimetyylidisulfidi 30-%:isel-la vetyperoksidilla ja puhdistamalla fraktiotislaamalla, kp. 84 - 85 °C (2,5 mmHg] liuos (0,75 ml) 5 ml:ssa tetra-25 hydrofuraania. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenläm pötilassa seos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin 5-%:isella NaHC03-liuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi .
Seos haihdutettiin, jäännös puhdistettiin kromato-30 grafoimalla ja kiteyttämällä metyleenikloridi/eetteriseok- sesta. Saanto: 1,3 g 19-metyyliditio-A4-androsteeni-3,17-dionia; sp. 144 - 145 °C; [a]™ = +248 (dioksaanissa).
is 83088
Esimerkki 11 19-metyyliditio-A4-androsteeni-3, 17-dioni 22,5 ml 1,0-m trietyylioksoniumtetrafluoboraatin metyleenikloridiliuosta lisättiin tipoittain 0-5 eC:ssa 5 dimetyylidisulfidin (3 ml) liuokseen 45 ml:ssa metyleeni-kloridia. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 -5 °C:ssa lisättiin tipoittain 19-merkapto-A4-androsteeni-3,17-dionin (4,8 g) ja trietyyliamiinin (3 ml) liuos 45 ml:ssa mety-leenikloridia.
10 Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia 0-5 °C:ssa ja 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja seos laimennettiin me-tyleenikloridilla ja pestiin 5-%:isella NaHC03-liuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kro- 15 matografoimalla ja kiteyttämällä metyleenikloridi/eetteri-seoksesta. Saanto: 2,5 g 19-metyyliditio-A4-androsteeni- 3,17-dionia; sp. 144 - 145 °C; [a]jj0 = +248 (dioksaanissa).
Esimerkki 12 a) 3e-hydroksi-19-metyyliditio-A5-androsten 17-oni 20 Noudattamalla samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 10 muutettiin 3B-hydroksi-19-merkapto-A5-androsten-17-oni (2,5 g) otsikon yhdisteeksi. Saanto: 1,2 g, sp. 119 - 120 °C; [a]p° - -88,4 (dioksaanissa).
b) 3-esterit 25 Noudattamalla samanlaista menetelmää kuin esimer kissä 7 muutettiin 38-hydroksi-19-metyyliditio-A5-andros-ten-17-oni 3-propionaatiksi (propionihappoanhydridillä) ja 3-dodekanoaatiksi (dodekanoyylikloridilla).
Esimerkki 13 30 a) 19-(tert-butyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dionl 100 ml vedetöntä eetteriä ja 2,85 ml tert-butaani-tiolia sekoitettiin tunnin ajan di-tert-butyylidiatsokar-boksylaatin (5,75 g) kanssa natriummetoksidin (kata-lyyttinen määrä) läsnäollessa.
35 Eetteri haihdutettiin ja kiinteä addukti kiteytet- i6 83038 tiin heksaanista. Saanto: 7,5 g adduktia, sp. 92 -98 °C.
Edellä saadun adduktln (5 g) liuokseen 100 mlrssa dimetyyllformamidia lisättiin tipoittain 19-merkap-toandrost-4-eeni-3,17-dionin (16 g) liuos 20 mlrssa dime-5 tyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja sitten seos kaadettiin 500 ml:aan vettä. Tuote uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla (Si02, hek-saani/etyyliasetaatti 65:35), jolloin saatiin 1,7 g ot-10 sikon yhdistettä öljynä, [a]p° = + 266 (dioksaanissa).
b) 19-pentyylidltioandrost-4-eeni-3,17-dioni Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 13 a) kuvatulla tavalla käyttäen tert-butaanitiolin sijasta pen-taanitiolia. Saatiin öljy; [a]p° = +219 (dioksaanissa).
15 c) 19-dekyyliditloandrost-4-eeni-3,17-dioni
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 13 a) kuvatulla tavalla käyttäen tert-butaanitiolin sijasta de-kaanitiolia. Saatiin öljy; [a]*0 = +174 (dioksaanissa). Esimerkki 14 20 a) 19-metoksikarbonyylidltioandrost-4-eeni-3,17- dioni 19-merkaptoandrost-4-eeni-3,17-dionin (6,2 g) liuokseen 200 mlrssa metanolia lisättiin tipoittain 0 °C:ssa metoksikarbonyylisulfenyylikloridia (1,95 ml). 15 minuutin 25 sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 1 litraan NaHC03-liuosta (1 %). Uuttamalla CH2Cl2:lla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin öljy, josta puhdistamalla kromato-grafisesti (Si02; CH2Cl2/asetoni 95:5) saatiin 4,5 g otsikon yhdistettä; [a]j;0 = + 180 (dioksaanissa).
30 b) 19-isopropyyliditioandrost-4-eeni-3,17-dioni
Esimerkin 14 a) tuotteen (0,8 g) liuokseen 16 mlrssa metanolia lisättiin 0,2 ml isopropaanitiolia ja sitten 1 tippa trietyyliamiinia. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vettä. Uuttamal-35 la CH2Cl2:lla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin i7 83038 jäännös, joka kromatografoitiin (Si02; heksaani/etyyliase-taatti 65:35). Saanto: 0,6 g otsikon yhdistettä; [α]£° = +246 (dioksaanissa).
c) Muita 19-(R,=-S-S- )androst-4-eeni-3,7-dioneja 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 b) kuvattiin valmistettiin sopivia tioleja käyttäen seuraavat yhdisteet: 19-etyyliditioandrost-4-eeni-3,17-dioni, Rf = 0,45; CH2Cl2/asetoni 95:5; 19— (2,3-dihydroksipropyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dioni; 10 [α]ρ° = + 215 (dioksaanissa); 19-(2-hydroksietyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dioni; [a]o° = + 234 (dioksaanissa); 19-(oktyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dioni, [a]^0 = + 205 (dioksaanissa); 15 19-(karboksimetyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dioni,
Rf = 0,30; CH2Cl2/metanoli 85:15.
Esimerkki 15 19-(2-karboksi-2-amlnoetyyliditio )androst-4-eeni- 3,17-dioni 20 159 mg 19-merkaptoandrost-4-eeni-3,17-dionia ja 300 mg Boc-cys (SCM)-OH*disykloheksyyliamiinisuolaa (Boc = tertbutyylioksikarbonyyli; SCM = metoksikarbonyylisul-fenyyli) liuotettiin 3 ml:aan metanolia, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuotin haih-25 dutettiin ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan CH2Cl2:a. Orgaaninen faasi pestiin 0,5-m HCl-liuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla (Si02: tolueeni/ etanoli/etyyliasetaatti/- etikkahappo 5:1:5:0,1), jolloin saatiin 223 mg 19-(2-kar-30 boksi-2-Boc-aminoetyyliditio)androst-4-eeni-3,17-dionia, sp. 76 - 80 eC.
Saatu yhdiste liuotettiin trifluorietikkahapon (2 ml), veden (0,2 ml) ja anisolin (0,2 ml) seokseen. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa liuos haih-35 dutettiin ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan tert-butanoli/- ie 83038 vesiseosta (1:1). Liuosta käsiteltiin Dowex-OAc-hartsilla ja sitten liuos lyofilisoitiin. Saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan tert-butanoli/ vesiseosta (1:1) ja liuokseen lisättiin 1 ekv. 1-m HCl-liuosta. Liuos lyofilisoitiin 5 jälleen, jolloin saatiin 120 mg otsikon yhdisteen hydro-kloridisuolaa; sp. 138 - 140 “C.
Esimerkki 16 a) 3-hydroksi-19-(isopropyyllditio)androst-5-en- 17-oni 10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 kuvattiin saa tiin käyttäen lähtöaineena 19-merkapto-3-hydroksiandrost- 5-en-17-onia, otsikon yhdiste; sp. 168 - 169 °C; [a]o° = -98 (dioksaanissa).
b) 3-hydroksi-19-(2-hydroksietyyliditio)androst-5- 15 en-17-onl
Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 a) käyttäen isopropaanitiolin sijasta 2-merkaptoetanolia saatiin otsikon yhdiste; sp. [a]*° = -80 (dioksaanissa).
Esimerkki 17 20 a) 3B-hydroksl-19-tert-butyyliditioandrost-5-eeni- 17-oni
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin saatiin käyttämällä lähtöaineina 19-merkapto-38-hydrok-siandrost-5-en-17-onia ja tert-butaanitiolia otsikon yh- 25 diste, sp. 188 - 190 °C; [a]p° * -106,8 (dioksaanissa).
b) Muita 38-hydroksi-19-R,SS-androst-5-en-17-oneja
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3B-hydroksi-19-pentyyliditioandrost-5-en-17-oni, sp. 81 -82 eC; [a]|°= -87 (dioksaanissa); 30 3B-hydroksi-19-dekyyliditioandrost-5-en-17-oni, sp. 68 -70 eC, [α]β°* -73 (dioksaanissa).
i9 83038
Esimerkki 18 a) 3e-hydroksl-19-asetyylitiometyyli-As-androsten- 17-oni 3B-hydroksi-19-tosyylioksimetyyli-A5-androsten-17-5 onin (7 g) liuokseen 140 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin kaliumtioasetaattia (7 g) ja liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa typpikehässä 75 minuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähtynyt liuos kaadettiin sitten jääve-teen, ja reaktioseos uutettiin metyleenidikloridin ja tet-10 rahydrofuraanin seoksella. Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02:lla. Saanto: 2,4 g otsikon yhdistettä.
b) 36-hydroksi-19-merkaptometyyli-A5-androsten-17- oni 15 3S-hydroksi-19-asetyylitiometyyli- As-androsten-17- onin (1,77 g) liuokseen 90 ml:ssa metanolia lisättiin sekoittaen typpikehässä 513 mg natriummetoksidia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioseos neutraloitiin 50-%:isella etikkahapolla ja kaadettiin sit-20 ten jääveteen. Seos uutettiin metyleenidikloridi/tetra-hydrofuraaniseoksella, uute haihdutettiin ja jäännös kro-matografoitiin silikageelillä ja kiteytettiin metyleenidi-kloridi/dietyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 0,53 g otsikon yhdistettä.
25 c) 19-merkaptometyyli-A4-androsteeni-3,17-dioni 3B-hydroksi-19-merkaptometyyli-A5-androsten-17-onin (0,25 g) liuokseen 10 ml:ssa vedetöntä tolueenia lisättiin 1,5 ml sykloheksanonia ja aluminiumisopropoksidin (0,3 g) liuos vedettömässä tolueenissa (1 ml). Seosta kei-30 tettiin 45 minuuttia typpikehässä. Sitten seokseen lisättiin 1,6 g natriumkaliumtartraattia, reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin 0,24 g otsikon yhdistettä.
20 83038 d) 3B-hydroksi-19-asetyylitiometyyli-A5-androsten-17-oni-3-undekanoaatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 kuvattiin valmistettiin otsikon esteri käyttäen undekanoyylikloridia.
5 e) 19-asetyylitiometyyll-A4-androsteeni-3,17-dioni ja vastaava A5-yhdiste
Hapettamalla esimerkin 18 a) tuote pyridiniumkloo-rikromaatilla (vrt. esimerkki 3) saatiin otsikon mukaisten Δ4 ja A5-yhdisteiden seos. Erottamalla kromatografisesti 10 saatiin otsikon yhdisteet.
Esimerkki 19 19-metyylltiometyyli-A*-androsteeni-3B,17B-dloli ja vastaava 3a-oli
Noudattamalla esimerkin 9 menetelmää käyttäen siinä 15 ylimäärin NaBH4:ä saatiin otsikon yhdisteiden seos, joka jaettiin komponentteihinsa kromatografisesti.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien aromataasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten Δ4- tai A5-androsteenijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on yleinen kaava x ^ R
10 I jossa X = CH2-S-R3 tai S-S-R4;
15 R3 = O tai H (BR5); R2 = O tai H (BR6); R3 = H, 1-18 hiiliatomia sisältävän orgaanisen karboksyy-lihapon asyyliryhmä tai (1-4 C)-alkyyli; R4 H, 1-18 hiiliatomia sisältävän orgaanisen karboksyy-20 lihapon asyyliryhmä tai (1-18 C)-alkyyli, jolloin asyy- li- tai alkyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu hydrok-si-, okso-, alkoksi-, amino-, karboksyyli- ja/tai (alempi alkyyli)esteriryhmillä; R5 = OH, 0-(l - 18 C)-asyyli, jonka asyyliosa on peräisin 25 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyyli- haposta, tai alempialkyylieetteriryhmä tai tetrahydropy-ranyylioksiryhmä; R6 = OH, 0-(l - 18 C)-asyyli, jonka asyyliosa on peräisin 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyyli-30 haposta, tai alempi alkyylieetteriryhmä tai tetrahydropy-ranyylioksiryhmä; ja katkoviivat tarkoittavat 4,5- tai 5,6-asemassa olevaa hiili-hiili-sidosta, tunnettu siitä, että a) jos X on CH2-S-R3, muutetaan vastaava 19-(hydrok-35 simetyyli)yhdiste 19-sulfonaatikseen reaktiolla orgaanisen 22 83038 sulfonihappohalogenidin kanssa ja muutetaan 19-sulfonaatti 19-(merkaptometyyli)-, 19-(alkyylitiometyyli)- tai 19-(asyylitiometyyli)yhdisteeksi, jolloin 3- ja/tai 17-ase-massa mahdollisesti olevat hydroksi- ja/tai oksoryhmät ha-5 luttaessa ovat väliaikaisesti suojatut, ja mahdollisesti hapetetaan 3- ja/tai 17-asemassa oleva hydroksiryhmä okso-ryhmäksi, pelkistetään 3- ja/tai 17-asemassa oleva okso-ryhmä hydroksiryhmäksi ja esteröidään 3- ja/tai 17-asemas-sa oleva hydroksiryhmä; tai 10 b) jos X on S-S-R4, liitetään vastaava 19-merkapto- steroidi merkaptoyhdisteeseen R4SH hapettavalla liittymis-reaktiolla tai saatetaan vastaava 19-merkaptosteroidi reagoimaan S-alkyylialkaanitiosulfonaatin tai reaktiivisen alkyloidun disulfidin kanssa tai aktivoidaan 19-merkapto- 15 steroidi tai merkaptoyhdiste R4SH metoksikarbonyylisulfe- nyylikloridilla tai t-butyyliatsokarboksylaatilla ja saatetaan aktivoitu merkaptoyhdiste sen jälkeen reagoimaan toisen merkaptoyhdisteen kanssa, jolloin 3- ja/tai 17-asemassa mahdollisesti olevat hydroksi- ja/tai oksoryhmät 20 haluttaessa ovat väliaikaisesti suojatut, ja mahdollisesti hapetetaan 3- ja/tai 17-asemassa oleva hydroksiryhmä okso-ryhmäksi, pelkistetään 3- ja/tai 17-asemassa oleva okso-ryhmä hydroksiryhmäksi ja esteröidään 3- ja/tai 17-asemassa oleva hydroksiryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj = 0.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 - 0, H (BOH) tai H [80-(1 - 18 C)-asyyli].
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että R4 = (1 - 18 C)asyyli-tai (1-18 C)-alkyyli-ryhmä, jotka voivat olla substitu-oituja tai substituoimattomia. 23 8 3 0 8 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8400126 | 1984-01-14 | ||
| NL8400126 | 1984-01-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850064A0 FI850064A0 (fi) | 1985-01-07 |
| FI850064L FI850064L (fi) | 1985-07-15 |
| FI83088B FI83088B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83088C true FI83088C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=19843328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850064A FI83088C (fi) | 1984-01-14 | 1985-01-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634694A (fi) |
| EP (1) | EP0149499B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60158198A (fi) |
| KR (1) | KR920002827B1 (fi) |
| AU (1) | AU564516B2 (fi) |
| DE (1) | DE3573428D1 (fi) |
| DK (1) | DK15685A (fi) |
| ES (2) | ES8607986A1 (fi) |
| FI (1) | FI83088C (fi) |
| HU (1) | HU192286B (fi) |
| ZA (1) | ZA85143B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3714964A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 15-alkyl-19-thio-4-androsten-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0334425A1 (en) * | 1988-03-24 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Novel delta4 - androstene derivatives |
| FR2656310B1 (fr) * | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical thioethyle substitue, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2677027B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1993-09-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides substitues en position 6, et comportant, en position 10, un radical thioethyle, leur procede de preparation leurs intermediaires, leur application comme medicaments. |
| NZ536787A (en) * | 1998-06-11 | 2006-03-31 | Endorech Inc | Pharmaceutical compositions and uses for androst-5-ene-3beta,17beta diol |
| US6868575B2 (en) | 2000-01-31 | 2005-03-22 | George Koregelos | Cleaning device |
| US8084446B2 (en) * | 2005-04-26 | 2011-12-27 | Eric Marchewitz | Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance |
| US20160362443A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMags Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
| US20160362442A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | IronMag Labs | Method For DHEA Enanthate Processing |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| EP0100566B1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-19 | Akzo N.V. | Novel 19-thio-androstane derivatives |
| DD209979A5 (de) * | 1982-08-03 | 1984-05-30 | Politechnika Swietokrzyska | Magnetabscheider |
| US4473564A (en) * | 1983-07-12 | 1984-09-25 | Akzo N.V. | 19-Thio-androstane derivatives |
-
1985
- 1985-01-02 US US06/688,368 patent/US4634694A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-07 ZA ZA85143A patent/ZA85143B/xx unknown
- 1985-01-07 FI FI850064A patent/FI83088C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 DE DE8585200015T patent/DE3573428D1/de not_active Expired
- 1985-01-10 EP EP85200015A patent/EP0149499B1/en not_active Expired
- 1985-01-11 DK DK15685A patent/DK15685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-11 ES ES539508A patent/ES8607986A1/es not_active Expired
- 1985-01-11 AU AU37619/85A patent/AU564516B2/en not_active Ceased
- 1985-01-11 JP JP60003127A patent/JPS60158198A/ja active Pending
- 1985-01-11 HU HU85117A patent/HU192286B/hu unknown
- 1985-01-14 KR KR1019850000191A patent/KR920002827B1/ko active IP Right Grant
-
1986
- 1986-02-07 ES ES551755A patent/ES8702429A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850064A0 (fi) | 1985-01-07 |
| JPS60158198A (ja) | 1985-08-19 |
| ZA85143B (en) | 1985-08-28 |
| KR920002827B1 (ko) | 1992-04-04 |
| ES8702429A1 (es) | 1986-12-16 |
| EP0149499A2 (en) | 1985-07-24 |
| DK15685D0 (da) | 1985-01-11 |
| EP0149499B1 (en) | 1989-10-04 |
| DK15685A (da) | 1985-07-15 |
| EP0149499A3 (en) | 1985-08-14 |
| ES539508A0 (es) | 1986-06-01 |
| FI83088B (fi) | 1991-02-15 |
| HU192286B (en) | 1987-05-28 |
| ES551755A0 (es) | 1986-12-16 |
| AU3761985A (en) | 1985-07-18 |
| FI850064L (fi) | 1985-07-15 |
| US4634694A (en) | 1987-01-06 |
| HUT37632A (en) | 1986-01-23 |
| KR850005453A (ko) | 1985-08-26 |
| AU564516B2 (en) | 1987-08-13 |
| DE3573428D1 (en) | 1989-11-09 |
| ES8607986A1 (es) | 1986-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7728157B2 (en) | Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols | |
| FI83088C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. | |
| ITMI942626A1 (it) | Composti diastereomericamente puri derivati da 3-oxo e 3-tioxo-4-azaandrostani e loro uso come antiandrogeni | |
| FI78710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. | |
| FI87791B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| JP2016527212A (ja) | １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として治療活性のあるエストラトリエンチアゾール誘導体 | |
| US4473564A (en) | 19-Thio-androstane derivatives | |
| US4011314A (en) | 7-hydroxyestradiols | |
| US5502046A (en) | 11β-substituted 14,17-ethanoestratrienes, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| WO1994003177A2 (en) | Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them | |
| KR100231638B1 (ko) | 신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물 | |
| IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
| US3682895A (en) | Synthesis of 3-hydroxy-5-bufa-20,22-dienolide | |
| CH641814A5 (fr) | Derives acetyleniques de l'androst-4-ene, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. | |
| CA2359218A1 (en) | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| JPH07215992A (ja) | ６−又は７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン誘導体 | |
| USRE39862E1 (en) | Unsaturated 14, 15-cyclopropanoandrostanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5096898A (en) | Bile acid unsaturated derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6723715B1 (en) | 14, 15-cyclopropanosteroids of the 19-norandrostane series, method for producing said compounds and pharmaceutical preparation containing said compounds | |
| BE550147A (fi) | ||
| JP2002541154A (ja) | エキレニン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |