CN85101028A - 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 - Google Patents
用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN85101028A CN85101028A CN85101028.8A CN85101028A CN85101028A CN 85101028 A CN85101028 A CN 85101028A CN 85101028 A CN85101028 A CN 85101028A CN 85101028 A CN85101028 A CN 85101028A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon
- oxyindole
- molecular formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
某些新的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物,在3-位有一个酰基取代基,其是环氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的酶抑制剂,用作哺乳动物的止痛药和消炎剂。本发明的这类化合物特别是用于外科手术和外伤病人止痛,并减缓人体的一些慢性疾病的症状,如风湿性关节炎、骨关节炎等。
Description
本申请是关于一类新化合物,该类化合物是用作新药物。特别是这类新化合物是2-羟基吲哚-1-甲酰胺的衍生物,在3-位被酰基取代。这些新化合物是环氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的酶抑制剂。
本发明的这些化合物是用作哺乳动物,特别是人使用的止痛药,用来给外科手术和外伤病人止痛。
除做速效止痛药外,本发明的化合物还用作哺乳动物,特别是人的长期用药,以减缓慢性病的症状,如可减缓由于风湿性关节炎、骨关节炎所引起的发炎和疼痛症状。
本发明给出了一类新颖的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物及其在医药上采用的碱盐。这类化合物的分子式如下:
式中,X是氢、氟、氯、溴、1-4碳烷基、3-7碳环烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基、三氟甲基、1-4碳烷基亚硫酰基、1-4碳烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4碳链烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、2-4碳链烷酰氨基。苯甲酰氨基和每一个烷基中有1-3碳的N,N-二链烷基氨磺酰基;Y是氢、氟、氯、溴、1-4碳烷基、3-7碳环烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基和三氟甲基;或X和Y连在一起为4,5-亚甲基二氧基、5,6-亚甲基二氧基,6,7-亚甲基二氧基或4,5-亚乙基二氧基、5,6-亚乙基二氧基、6,7-亚乙基二氧基;或X和Y连在一起,与相邻的碳原子相接,形成一个二价的基Z,Z取自下面的基:
式中,W是氧或硫;
R1是1-6碳烷基、3-7碳环烷基、4-7碳环烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3碳的苯烷基、烷基中有1-3碳的(取代苯基)烷基、烷基中有1-3碳的苯氧烷基、烷基中有1-3碳的(取代苯氧)烷基、烷基中有1-3碳的(硫代苯氧)烷基、萘基、二环〔2.2.1〕庚烷-2-基、二环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;
其中,取代苯基、(取代苯基)烷基、(取代苯氧)烷基等上的取代基是氟、氯、溴、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基和三氟甲基;n是0、1或2;Q是由下面一些化合物所得出的二价基,这些是:呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是氢或1-3碳烷基。
分子式(Ⅰ)的化合物对于象关节炎这样的疾病,其是速效止痛药、速效消炎剂。根据本发明提供的方法,可以看出哺乳动物,特别是人对止痛药的反应;可以治疗他们的炎症。并且本发明还提供了含有分子式(Ⅰ)的化合物的医药配方及医药上采用的载体。
本发明首先选取的分子式(Ⅰ)的化合物;其中,Y是氢;X是5-氯、6-氯、5-氟、6-氟、5-三氟甲基、6-三氟甲基。在这些首先选取的基中,特别选取的化合物是这样一些化合物,其R1是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
本发明其次选取的分子式(Ⅰ)的化合物:其中,X是5-氯、5-氟、而Y是6-氯、6-氟。在这些其次选取的基中,特别选取的化合物是这样一些化合物,其R1是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
本发明特别选取的化合物为:
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是5-氯;Y是氢;R1是2-噻吩基);
5-三氟甲基-3-(2-〔2-噻吩基〕乙酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是5-三氟甲基;Y是氢;R1是(2-〔2-噻吩基〕乙酰基〕;
6-氟-3-(2-苯基乙酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是6-氟;Y是H;R1是苄基);
6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是5-氟;Y是6-氯;R1是苄基;
5,6-二氟-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是5-氟;Y是6-氟;R1是2-呋喃基;
5,6-二氟-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(I:X是5-氟;Y是6-氟;R1是2-噻吩基。
本发明还提供了一类分子式为(Ⅱ)的新颖化合物,
式中,X和Y定义同上。分子式为(Ⅱ)的这类化合物用作分子式为(Ⅰ)的化合物的中间体。
本发明的止痛和消炎用的化合物是分子式为(Ⅰ)的化合物,其中X、Y和R1定义同上。因而,本发明的化合物是2-羟基吲哚,即分子式为(Ⅲ)的二环酰胺的衍生物。
更特别的是,本发明的止痛药和消炎剂在2-羟基吲哚的1-位有一个甲酰胺取代基,-C(=O)-NH2,在其3-位有一个酰基取代基,-C(=O)-R1,并且该苯环还可以被X和Y基取代。X和Y可以是某些单价取代基,定义同上,或者当X和Y连在苯环的相邻碳原子上时,可代表亚甲基二氧基,-OCH2O-或亚乙基二氧基,-OCH2CH2O-。当X和Y连到2-羟基吲哚的苯环的相邻碳原子上时,可形成一个二价的基团Z,Z与他们所接的碳原子连在一起形成一个稠合的碳环或杂环。上面已列出一些二价的Z基团(例如:Z1-Z5)。这样,当Z是Z1时,X和Y与他们相接的碳原子连在一起代表一个稠合的环戊烯环;当Z是Z5时,X和Y与他们相接的碳原子连在一起代表一个稠合的呋喃或噻吩环。从而可以知道:当Z是Z4或Z5时,Z基可以两种可能的方式相连接。例如:当X和Y在碳-5和碳-6,并且为Z5时,分子式(Ⅰ)包括下列两个分子式:
此外,当由技术熟练的人来鉴别时,本发明的分子式为(Ⅰ)的止痛、消炎用的化合物可能烯醇化其中X、Y和R1的定义同前,因而它们可以一种或多种互变异构体(烯醇的)形式存在。我们认为分子式为(Ⅰ)的化合物的所有这样的互变异构(烯醇的)形式都在本发明的范围之内。
由分子式为(Ⅱ)的适当的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物可以
式中,X和Y定义同上。这通过把-C(=O)-R1这一取代基连到2-羟基吲哚核的3-位上来实现。
把分子式为(Ⅱ)的化合物与分子式为R1-C(=O)OH的羧酸的活性衍生物反应,可以接上-C(=O)-R1这个取代基。在惰性溶剂中,在1~4当量的矸性试剂存在下,分子式为(Ⅱ)的化合物与1molar当量或稍过量的分子式为R1-C(=O)OH的化合物的活性衍生物进行反应。惰性溶剂至少溶介一种反应试剂,并且不与反应试剂或产物相互发生不利的反应。因而实际上,通常使用的是极性、非质子传递的溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。使用一般方法来活化分子式R1-C(=O)OH的酸。例如:如下的一些化合物都可以使用,这些化合物是:酰卤(例如酰氯)、对称的酸矸(R1-C(=O)-O-C(=O)-R1),带有位阻的低分子羧酸的混合酸(R1-C(=O)-O-C(=O)-R3,R3是大体积的低碳烷基,如叔丁基)和混合的羧酸-磷酸
(R1-C(=O)-O-C(=O)OR4,R4是低分子烷基)。另外,也可以使用N-羟基酰亚胺酯(如N-羟基丁二酰亚胺酯和N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯)、4-硝基苯基酯、硫羟酸酯(如硫羟酸苯基酯)、2,4,5-三氯苯基酯及其类似的化合物。因而,在R1为杂芳基(例如,呋喃基)的情况下,当要把-C(=O)-R1取代基连到分子式为Ⅱ的2-羟基吲哚化合物的3-位时,有时可把分子式R1-C(=O)-O-R4的简单的烷基酯(R4是低分子量的烷基,例乙基)用做分子式R1-C(=O)-OH的酸的活性衍生物。
在分子式为(Ⅱ)的化合物与分子式R1-C(=O)-OH的酸的活性衍生物反应时,可使用各种各样的碱性试剂。不过,较好的碱性试剂是叔胺,如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶。
分子式为(Ⅱ)的化合物与分子式R1-C(=O)-OH的酸的活泼衍生物的反应通常在-10-25℃的温度进行,反应时间30分钟到几小时。反应完时,反应介质通常用水稀释并酸化,然后过滤回收产物。产物可用标准方法,如重结晶来提纯。
可用两种方法制备分子式为(Ⅱ)的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物。第一种方法是用三氟乙酸和三氟乙酸环化分子式为Ⅳ的2-(2-脲基苯基)乙酸化合物,即:
式中X和Y定义同上。一般,分子式为Ⅳ的化合物的三氟乙酸溶液与2-5molar当量,一般约3molar当量的三氟乙酸矸反应,生成的溶液加热回流0.5-3小时,一般约回流1小时。除去溶剂,得到分子式(Ⅱ)的化合物,如果需要的话,该化合物可以通过象重结晶这样的一般工艺来提纯。换句话说,分子式(Ⅱ)的化合物可以直接用来生成分子式为(Ⅰ)的化合物。
碱性水解分子式为Ⅴ的化合物,可制备分子式为Ⅳ的化合物。
式中,X和Y定义同上;R2是一个低碳烷基或低碳环烷基。特别有用的R2是异丁基和环己基。
在室温,或稍高于室温,用大大过量的氢氧化钾稀水溶液(例如0.5N-3.0N,通常1.0N)处理分子式为Ⅴ的化合物,使该化合物进行碱性水解。这里所用的化合物Ⅴ,其中的R2是异丁基或环己基。反应通常进行得相当迅速,通常1-2小时内反应完毕。然后,酸化反应混合物(用HCl),过滤,或用挥发的、与水不混溶的有机溶剂进行溶剂萃取来分离产物。如果需要,分子式为Ⅳ的化合物可用重结晶提纯,也可直接环化成分子式为(Ⅱ)的2-羟基-1-甲酰胺。
适当的分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚与分子式R2-C(=O)-N=C=O的异氰酸酰基酯反应,可制备分子式为Ⅴ的化合物:
加热基本上是等克分子量的两种反应试剂,用甲苯回流几小时,例如,2小时,可使(Ⅵ)转化成Ⅴ。
制备分子式为(Ⅱ)的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物的第二种方法是:分子式为(Ⅵ)的2-羟基吲哚与氯磺酰基异氰酸酯反应,得到分子式为(Ⅶ)的中间体N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,然后水解除去氯磺酰基,即:
反应程序的第一步是适当的分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应,反应在惰性溶剂介质中进行,即该溶剂不与氯磺酰基异氰酸酯或N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺产物分子式Ⅶ)反应。该溶剂不需完全溶解反应试剂。代表性的溶剂是:二烷基醚,例如二乙醚;环醚,如二噁烷和四氢呋喃;芳香烃,如苯、二甲苯、甲苯;氯代烷,如二氯甲烷和氯仿;乙腈;及其混合物。
反应温度一般是从室温(约20℃)到所用溶剂的回流温度,一般用25℃-110℃较为有利。如果需要,温度低于20℃,例如低到-70℃,也可使用。不过,实际上从所需产品的产率在经济上合理考虑,应避免温度低于0℃。
一般地,分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚化合物和氯磺酰异氰酸酯是在等molar到过量30%氯磺酰异氰酸酯,即,1∶1~1∶13的情况下反应。氯磺酰异氰酸酯过量太多是不好的,并且必须从经济方面考虑是不用的。
如果需要,生成的分子式为(Ⅶ)的氯磺酰基衍生物可以分离,也可在同一反应器中,不须分离而直接转化成分子式为(Ⅱ)的化合物。采用技术上成熟的一些已知方法,如过滤、溶剂蒸发等,可分离分子式为Ⅶ的氯磺酰基化合物中间体。
不管分离与否,用水,含水酸或含水
处理分子式为Ⅶ的化合物,可使分子式为Ⅶ的氯磺衍生物水解。单独使用水,或者使用含水酸作水解试剂较为有利,甚至象在例子中,水解在两相系统进行也是如此。水解速度迅速,足以克服反应试剂的溶解性问题。不过,从大规模制备考虑,与其他水解方法比较,只能使用水是更经济的。
使用一种含水的有机酸作水解剂,有时可避免反应体系成为两相,当使用含水乙酸时,常常会是这种情况。对于水解这一步,酸量不是关键,其可在小于或大于等克分子当量之间变动。所用酸的浓度也不是关键。一般,当水解这一步使用含水酸时,每mole化合物Ⅶ可使用0.1-3mole酸,酸的浓度从约1molar到6molar,一般以处理方便为准。使用含水酸常常需要把分子式为Ⅶ的中间体分离,并且需要单相水解混合物。代表性的酸是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苯甲酸。
分子式为(Ⅷ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应,然后水解,也可制备分子式(Ⅰ)的化合物,这是另一种制备方法。式中,X、Y和R1的定义同上。分子式为(Ⅷ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应,然后水解。这些过程进行的方法与前面介绍的把2-羟基吲哚化合物(Ⅵ)转换成氯磺酰基化合物(Ⅶ),然后水解,得到分子式
为(Ⅱ)的化合物,方法是相同的。
把配代基-C(=O)-R1连到所要的2-羟基吲哚化合物(Ⅵ)的3-位上可制得分子式(Ⅷ)的化合物。在低碳链烷醇溶剂中,例如乙醇溶剂中,在有低碳链烷醇的碱金属盐(例如乙醇钠)存在,根据一般的方法,分子式为(Ⅵ)的化合物与分子式R1-C(=O)-OH的适当的酸的衍生物反应,就可进行这种酰化反应。可采用的分子式为R1-C(=O)-OH的酸的衍生物为:酰氯、分子式为R1-C(=O)-O-C(=O)R1、R1-C(=O)-O-C(=0)-R3和R1-C(=O)-O-C(=O)-OR4的酸酐、分子式为R1-C(=O)-OR4的简单的烷基酯。其中R3、R4的定义同上。通常,分子式为R1-C(=O)-OH的酸的衍生物稍微过量,以此衍生物为基准,链烷醇盐的用量为1-2molar当量。反应温度开始为0-25℃,然后把反应混合物加热到50-130℃,一般在大约80℃,以使反应完全。在这样的反应条件下,通常使用的反应时间为几小时(例如2小时)到几天(例如二天)。反应完后,冷却反应混合物,用过量水稀释,并酸化。过滤或用一般的溶剂萃配的方法回收分子式为(Ⅷ)的产物。
可以从另外一些分子式为(Ⅱ)的化合物方便地制备一些分子式为(Ⅱ)的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物,这通过把一个X或Y取代基转化成另外的不同的X和Y取代基来进行。例如:分子式为(Ⅱ)的化合物,其中的X是烷基亚硫酰基或烷基磺酰基,可以通过氧化,由适当的分子式为(Ⅱ),其X是烷基硫基的化合物来制备。这样的氧化可采用一般的方法进行,例如,使用象3-氯过氧苯甲酸这样的过氧羧酸。把烷基硫基转化成烷基亚硫酰基,使用1.0-1.2molar当量氧化剂;把烷基硫基转化成烷基磺酰基,使用2.0-2.4molar当量的氧化剂。此外,分子式为(Ⅱ),X是烷基酰氨基或苯甲酰氨基的化合物可以使相应的X是氨基的化合物酰化来制备。可以根据一般的方法,用烷酰氯或苯甲酰氯来进行酰化。
用已知的方法或与之类似的方法,可制备分子式(Ⅵ)的2-羟基吲哚化合物。请参考:“Rodd′S Chemistry of Carbon Compounds”,Second Editior,S.Coffey editor,Volume IV Part A,Elsevier Scientific Publish-ing Company,1973,pp.448-450;Gassman et al.,Journal of Organic Chemistry,42,1340(1977);Wright et al.,Journal of the American Chemical Society,78,221(1956);Beckett et al.,Tetrahedr-on,24,6093(1968);United States Patents Nos.3882236,4006161和4160032;Walker,Journal of the American Chemical Society,77,3844(1955);Protive et al.,Collection of Czechoslovakian Chemical Communications,44,2108(1979);McEvoy et al.,Journal of Organic Chemistry,38,3350(1973);Simet,Journal of Organic Chemistry,28,3580(1963);Wieland et al.,Chemische Berichte,96,253(1963);和其中所引的参考资料。
分子式(Ⅰ)的化合物是酸性的,它们生成碱性盐。所有这些碱性盐也在本发明的范围之内,它们可由一般的方法制备。例如,它们可通过简单的酸碱中和而制备,用量通常采用化学计量比,无论是水溶液、非水溶液还是部分含水溶液介质都可用;一种盐为另一种盐相互转换也可以。盐的回收方法可采用过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、溶剂蒸发等都适用,或者若是水溶液,可用冷冻干燥的方法。可制备的分子式为(Ⅰ)的典型的盐是伯、仲、叔胺盐,碱金属盐以及碱土金属盐。特别有用的是钠盐、钾盐、铵盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐以及三乙醇胺盐。
有机和无机型的碱性试剂都是成盐适用的碱性试剂。这些试剂有:氨、有机胺、碱金属、氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属的烷醇盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物、碱土金属的烷醇盐。例如,有代表性的碱是:氨;伯胺,如正丁胺、正丙胺、苯胺、环己胺、苯甲胺、对-甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺;仲胺,如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、吗啉、吡咯烷和哌啶;叔胺,如三乙胺、三乙醇胺、N,N-二甲基苯胺,N-乙基哌啶和N-甲基吗啉;氢氧化物,如氢氧化钠;链烷醇盐,如乙醇钠及甲醇钾;氢化物,如氢化钙及氢化钠;碳酸盐,如碳酸钾及碳酸钠。
分子式为(Ⅰ)的止痛和消炎用的化合物的溶剂化物,例如水合物,如半水合物、一水合物也都包括在本发明的范围内。
分子式(Ⅰ)的化合物具有止痛作用。这一作用已用老鼠试验证明,老鼠试验表明其能使服用2-苯基-1,4-苯醌(PBQ)所导致的腹部强直仃止。所用的方法是按照Siegmund等人在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,95,729-731(1957)所介绍的方法,该法适立高容许量〔请参看:Milne and Twomey,Agents and Actions,10,31-37,(1980)〕。这些试验中所用的老鼠是Carworth雄性、白化体CF-1种,重18-20g。在服药试验前一夜,所有老鼠都禁食。
分子式为(Ⅰ)的化合物溶解或悬浮在赋形剂中。赋形剂由乙醇(5%)、乳化剂620(聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物,5%)和盐水(90%)组成。这一赋形剂也用作对照物。剂量按对数分等级(即:……0.32、1.0、3.2、10、32……mg/kg),并且是按可用的盐来计算剂量,而不按酸计算。给药方式采用口服,浓度可变到1.0ml/kg老鼠这一恒定剂量。Milne和Twoney的上述方法是用来确定药效。给老鼠口服化合物,一小时后腹膜内注射PBQ,剂量为2mg/kg。然后,立即把各只老鼠分别放进暖和的有机玻璃室,注射PBQ后五分钟开始,记录随后的五分钟内,腹部收缩的老鼠的数量。止痛的效果(%MPE)是这样来计算:抑制腹部收缩的数量比同一天内同时试验的对照动物的数量。至少这样测定4次(N≥5),得到的剂量一反应数据用来求出MPE50,后者能较好地估计腹部收缩减到对照水准的50%的剂量。
分子式为(Ⅰ)的化合物也具有消炎作用。这一作用也可用老鼠试验来证明,这一方法是根据一般角叉等引起老鼠脚浮肿来试验。〔Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1963)〕。
把体重150g到190g的不麻醉的、成熟的雄性白化体老鼠点数、称重,并在右侧踩上用墨水作上标记。每个老鼠的爪子浸到水银中正好到墨水标记处。水银装在玻璃缸里,与Statham压力变送器相连。变送器的输出通过控制单元,送到微伏计。读出浸了老鼠爪子后所排出的水银的体积。用管饲法给药。给药后一小时,给做标记的爪子的足底组织注射进角叉等溶液,以引起浮肿。角叉等溶液用量0.05ml,浓度1%。此后,立即测定注射过的足的体积。注射角叉等液后三小时脚的体积的增加表示发炎反应。
由于分子式为(Ⅰ)的化合物的止痛作用,它们可用作哺乳动物的速效镇痛药,例如,用于控制手术后的疼痛及外伤疼痛。另外,分子式(Ⅰ)的化合物也用作哺乳动物的长期用药,以减轻慢性疾病的症状。这些症状如象风湿性关节炎的炎症、骨关节炎和其它肌肉与骨骼的失调所引起的疼痛等。
分子式(Ⅰ)的化合物及其医药上采用的盐无论是用作止痛剂还是消炎剂,都可单独做哺乳动物用药。但最成还是按一般的医药惯例,与医药上采用的载体或作为医药成分的稀释剂一道使用。服用化合物可采用口服或非肠道使用。非肠道给药包括:静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和局部给药等。
分子式(Ⅰ)的化合物及其医药上采用的盐组成的医药配方中,载体对有效成分的重量比一般是在1∶4-4∶1的范围内,最好1∶2-2∶1。不过,在给定的情况下,所选的这个比例取决如下一些因素:如有效组分的溶解度、打算使用的剂量、给药的方式等。
若本发明的分子式(Ⅰ)的化合物用作口服药,这化合物可做成片剂或胶囊、水溶液或悬浮液。若做成口服用的片剂,通常使用的载体是乳糖和玉米淀粉,并加入硬脂酸镁这样的润滑剂。若做成口服用的胶囊,所用的稀释剂是乳糖和玉米米淀粉。若要做成含水的悬浮液口服时,除有效组分外,还要用乳化剂和悬浮剂。若需要可加某些甜化剂或香料。若是采用肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和静脉注射,通常制成有效组分的无菌溶液,溶液的PH值应适当调节,并缓冲。若用作静脉注射,应控制溶质的总浓度,使得制备液是等渗。
当分子式(Ⅰ)的化合物及其盐用于病人时,每天的剂量通常照医生的处方而定。此外,剂量随每个病人的年纪、体重、对药的反应不同而异,剂量也随病人症状的轻重、所用药的效力的不同而变化。不过,若作止痛的速效用药,在多数实例中,需用时的有效剂量为0.01-0.5g(例如,每4-6小时服一次)。若长期服用,在多数实例中,有效剂量是每天0.01-1.0g,最好每天20-250mg,可一次使用,也可分开服用。另一方面,在某些情况下,需要使用剂量可超出这些限度。
为了进一步说明,下面给出了一些实施例和制备方法。
实施例1
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
把含21.1g(0.1mole)5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和26.9g(0.22mole)4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的200ml N,N-二甲基甲酰胺,搅拌成糊状物,冷却到冰溶温度,然后逐滴加入含16.1g(0.11mole)2-噻吩甲酰氯的50ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液,继续搅拌约30分钟,然后把反应混合物倒入1l水和75ml3N盐酸的混合物中,把形成的混合物在冰浴中冷却,然后过滤收集固体,并用水洗涤,然后用1800ml乙酸重结晶,得到26.6g标题化合物,其是松散的黄色结晶,熔点230℃(分介)。
由类似的实验得到的标题化合物的元素分析结果如下:
分析结果:计算值:对C14H9CIN2O3S:
C,52.42;H,2.83;N,8.74%。
测定值:C,52.22;H,2.81;N,8.53%。
实施例2
基本上按照实施例1的方法,合适的2-羟基吲哚-1-甲酰胺与所需的分子式为R1-CO-Cl的酰氯反应,得到下面的化合物:
分析结果如下表:
实施例3
5-氯-3-乙酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
把含842mg(4.0mmole)5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和1.08g(8.8mmole)4-(N,N-二甲基酰氨)吡啶的15mm N,N-二甲基甲酰胺搅拌成糊状物,冷含到冰浴温度,然后逐滴加入含449mg(4.4mmole)乙酐的5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液,继续搅拌约30分钟,然后把反应混合物倒入75ml水和3ml 3N盐酸的混合物中。把生成的混合物在冰浴中冷却,过滤回收固体,用乙酸重结晶,得到600mg松散的、浅桃红色的结晶,熔点237.5℃(分解)。
分析结果:计算值:对C11H9ClN2O3;
C,52.29;H,3.59;N,11.09%。
测定值:C,52.08;H,3.63;N,11.04%。
实施例4
基本上按照例1或例3的方法,合适的2-羟基吲哚-1-甲酰胺与所需的分子式为R1-CO-OH的羧酸的活性衍生物反应,得到下面的化合物:
上式中X、Y、和R1所代表的基团,及相应的化合物的熔点列于下表:
实施例4
X Y R1熔点(℃)1
H H 2-呋喃基 223d
10 H H 2-噻吩基 210d
H H 2-(2-噻吩基)甲基 233d
H H 环己基 213d
H H 异丙基 205-206
H H 环丙基 207.5-208.5
15 H H 苯氧基甲基 187.5d
H H (4-氯苯氧基)甲基 190d
H H 甲基 200-201.5
5-Cl H 环己基 210d
5-F H 苯氧基甲基 201-202d
20 5-F H 异丙基 230d
5-F H 环己基 222d
5-Cl H 异丙基 229d
5-Cl H 环丙基 243.5d
6-F H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 111.5-114
4-Cl H 2-噻吩基 165-167d
4-Cl H 2-呋喃基 183-185d
5 5-CH36-F 2-呋喃基 210-215
6-F H 甲基 226.5-229
5-OCH36-OCH3甲基 226-230
5-OCH36-OCH32-噻吩基 195-197
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
6-Cl H 环己基 225-226
10 5-CF3H 异丙基 203d
5-F H 环丙基 228.5d
H H 4-氯苯基 229d
H H 4-甲基苯基 214.5d
H H 苄基 226.5d
15 H H 1-(苯基)乙基 188.5-189.5
5-CF3H 环丙基 265d
5-CF3H 环己基 185-186
5-CF3H 甲基 225d
5-CF3H 苯基 221.5d
20 5-CF3H 4-氯苯基 225d
5-CF3H 4-甲基苯基 224d
6-CF3H 异丙基 199-202
6-CF3H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 192-198
6-SCH3H (2-噻吩基)甲基 214-215
25 4-SCH3H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 200-202
6-F H 异丙基 188-191
6-SCH3H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 218.5-220.5
5 5-CF3H 苄基 217d
5-CF3H 1-(苯基)乙基 208d
5-CF3H 苯氧基甲基 205.5-206.5d
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
5-CH36-CH32-呋喃基 220d
4-CH35-CH32-呋喃基 191d
10 5-CH36-CH32-噻吩基 197d
4-CH35-CH32-噻吩基 205d
5-CH36-CH3(2-噻吩基)甲基 231d
5-Cl H 苯基 232.5d
5-Cl H 4-氯苯基 242d
15 5-Cl H 4-甲基苯基 231d
5-Cl H 苄基 244.5d
6-Cl H 苄基 229-230d
4-Cl H 环己基 188-189
4-Cl H 异丙基 158-160
20 4-SCH3H 2-呋喃基 203-206
6-Br H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 232-235
5-CH3H (2-噻吩基)甲基 243-244d
6-Cl H 4-氯苯基 220-222
5-CH3H 苯基 215-216.5d
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
5-OCH3H 4-氯苯基 238-240d
5-OCH3H 苯基 209-210d
5 5-OH3H 环己基 219-220d
4-Cl H 甲基 184d
5-OCH3H 异丙基 194-195
5-OCH3H 环己基 221-222
5-CH3H 甲基 223-224d
10 5-Cl H 环戊基 214-215d
5-Cl H 环丁基 214-215d
5-CF3H 环戊基 188-189
6-Cl H 环丁基 227d
6-Cl H 环戊基 224-225.5d
15 5-Cl H 1-苯基乙基 206d
5-Cl H 苯氧基甲基 218d
5-F H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 216d
5-CF3H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 212d
6-Br H 2-呋喃基 234-237
20 6-Cl H 1-(苯基)乙基 222-223d
5-NO2H 2-噻吩基 220.5-225
5-NO2H 苄基 232-236
5-OCH3H 1-(苯基)乙基 204-205.5
5-OCH3H 2-噻吩基 188-189d
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
6-Cl H 苯基 236-237d
5 5-CH3H 4-氯苯基 247-248d
H H 2-吡咯基 214-215d
5-Cl H 2-吡咯基 217-218d
5-F H 3-噻吩基 236.5d
5-Cl H 3-噻吩基 238d
10 5-F H 3-呋喃基 229.5d
5-Cl H 3-呋喃基 231.5d
6-Cl H 3-呋喃基 223.5d
5-CF3H 3-呋喃基 214d
5-F H (3-噻吩基)甲基 239.5d
15 5-Cl H (3-噻吩基)甲基 237d
6-Cl H (3-噻吩基)甲基 220.5d
5-CF3H (3-噻吩基)甲基 210.5d
5-Cl 6-Cl 2-噻吩基 227d
5-Cl 6-Cl (2-噻吩基)甲基 243d
20 6-C6H5H 2-噻吩基 212d
6-C6H5H (2-噻吩基)甲基 215d
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
H H 2,4-二氯苯基 221d
5-Cl H 三氟甲基 224-225d
5 5-CH3H 2-呋喃基 214-215d
5-CH3H 苄基 249-250d
5-CH3H 2-噻吩基 221-222d
5-OCH3H (2-噻吩基)甲基 239-242d
5-Cl H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 219-225d
10 5-CF3H 三氟甲基 217-219d
5-OCH3H 苄基 240-241d
5-OCH3H 甲基 233-234d
5-CF3H 3-噻吩基 225d
6-Cl H (3-噻吩基)甲基 220.5d
15 H H 5-嘧啶基 238-240d
5-Cl H 二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 211.5d
H H 二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 210.5d
6-Cl H 二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基 219d
5-Cl H 1-苯基乙基 192-1932
20 5-CF3H 1-苯基乙基 169.5-170.53
5-Cl H 1-苯基乙基 193-1944
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
5-CF3H 1-苯基乙基 172-1735
5-CF3H 3-三氟甲基苄基 153-155d
5 6-Cl H 3-三氟甲基苄基 200-202d
H H 2-氯苄基 236d
5-Cl H 2-氯苄基 237.5d
5-F H 2-氯苄基 231d
5-CF3H 2-氯苄基 198.5-199.5
10 5-F H 3-三氟甲基苄基 214-215d
6-Cl H 3-噻吩基 210-212d
6-Cl H 2-氯苄基 231d
5-Cl H 4-氯苄基 242-243d
6-Cl H 4-氯苄基 195-198d
15 5-F H 4-氯苄基 232-234d
5-Cl H 3-氯苄基 222-225d
5-F H 3-氯苄基 219-220d
H H 3-三氟甲基苄基 235-236d
5-C6H5CO H 苄基 231d
20 5-C6H5CO H (2-噻吩基)甲基 236-238
5-C6H5CO H 2-噻吩基 185-187
5-CH3CO H 苄基 239-241
5-C4H3SCO6H (2-噻吩基)甲基 230-232
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
6-F H 5-甲基-3-异 224-226
5-Cl H 5-甲基-3-异 252-254
5 5-CH3CO H (2-噻吩基)甲基 226-227
5-C4H3SCO6H 苄基 243-245
5-F H 5-甲基-3-异噁唑基 225-226
5-F 6-Cl (2-噻吩基)甲基 228-230
5-F 6-Cl 2-呋喃基 250-251
10 5-F 6-Cl 2-噻吩基 220-221
5-Cl H 1,2,3-噻二唑-4-基 234-238
6-F H 1,2,3-噻二唑-4-基 225-227
5-F 6-Cl 苄基 243-245
6-CF3H 1-苯基乙基 228-2317
15 6-F H 1-苯基乙基 192-1948
5-Cl H 1-苯基乙基 220-222
6-F H 1-苯基乙基 200-202
6-F H 2-苯基乙基 149-150.5
5-Cl H 2-苯基乙基 199-201
20 5-F 6-F 2-呋喃基 240-241.5
5-F 6-F 苄基 234-237
5-F 6-F (2-噻吩基)甲基 236-238
5-NO2H 2-呋喃基 157-160
实施例4(续)
X Y R1熔点(℃)1
5-NO2H (2-噻吩基)甲基 209-212
5-Cl H 3-三氟甲基苄基 218-219
5 5-NO2H 1-苯基乙基 208.5-211
5-Cl H (2-呋喃基)甲基 233-236
6-F H (2-呋喃基)甲基 212-214
6-F H 1,2,5-噻二唑-3-基 237.5-241
5-Cl H 1,2,5-噻二唑-3-基 240.5-243
10 6-CF3H 1-苯基乙基 235-2379
6-F H 1-苯基乙基 194-19610
6-F H 1-苯基乙基 166-17011
6-CF3H 1-苯基乙基 205-20711
6-CF3H (2-噻吩基)甲基 217-218
15 5-F 6-Cl 2-四氢呋喃基 213.5-215
5-NO2H 2-四氢呋喃基 216-219
5-Cl H 4-异噻唑基 255
5-Cl H 2-噻唑基 227
5-Cl H 1-甲基-5吡唑基 254
实施例4(续)
1.符号“d”表示熔融的化合物伴有分解。
2〔alpha〕23 D=-300.3°
3〔alpha〕23 D=-174.3°
4〔alpha〕23 D=+303.8°
5〔alpha〕23 D=+169.7°
65-(2-thenoyl)
7〔alpha〕23 D=+154.9°
8〔alpha〕23 D=+184.9°
9〔alpha〕23 D=-170.9°
10〔alpha〕23 D=-198.3°
11初始的2-苯基3-戊酮氯化物是外消旋的。
实施例5
用实施例1的方法,2-噻吩甲酰氯和2-呋喃甲酰氯与5,6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺反应,分别得到如下产物:5,6-亚甲基二氧基-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,熔点215~217℃(分解),和5,6-亚甲基二氧基-3-(2-呋喃甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,熔点234~235℃(分解)。
实施例6
用实施例1的方法,合适的酰氯与所需的2-羟基吲哚-1-甲酰胺反应,可得到下面的化合物:
式中X、Y及R1代表的基团如下表:
X and Y*R1
4-CH2-CH2-CH2-5 2-呋喃基
5-CH2-CH2-CH2-6 2-噻吩基
10 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 2-呋喃基
5-CH=CH-CH=CH-6 (2-噻吩基)甲基
5-O-CH2-CH2-6 2-噻吩基
5-CH2-CH2-O-6 2-呋喃基
5-S-CH2-CH2-6 2-噻吩基
15 5-O-CH=CH-6 2-呋喃基
5-S-CH=CH-6 (2-噻吩基)甲基
5-CH=CH-S-6 2-呋喃基
*本栏分子式左边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基
20 吲哚核上的位置;右边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置。
实施例7
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
把含429.9g(2.04mole)5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的4l N,N-二甲基甲酰胺搅拌成糊状物,向该糖状物中加入547.9g(4.48mole)4-(N,N-二甲胺基)吡啶,然后把该混合物冷却到8℃。在搅拌下,在30多分钟内把含328g(2.23mole)噻吩甲酰氯的Sooml N,N-二甲基甲酰胺加到该混合物中,其温度要保持在8~15℃。继续搅拌30分钟,然后在搅拌下,把反应混合物倒进510ml浓盐酸和12l水的混合物中,继续搅拌2小时,过滤收集固体先水洗,接着用甲醇洗,干燥,得到675.6g标题化合物。
把673.5g(2.1mole)上述标题化合物加到13l甲醇中,并将混合物加热回流,再向该回流的混合物中加136g(2.22mole)乙醇胺。把形成的溶液冷却到50℃,加入65g脱色碳,然后把溶液重新加热到回流温度并维持1小时。热溶液用Supercel(硅藻土)过滤,把滤液冷却到40℃。慢慢地,在30分钟内,向该滤液中加392ml浓盐酸。混合物冷却到20~23℃,搅拌30分钟,过滤收集固体,用甲醇洗涤,干燥,得到589g标题化合物,熔点229~231.5℃(分解)
实施例8
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的乙醇胺盐
把含321mg(1.0mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的25-30ml二异丙醇的糊状物加热到沸腾,然后加入含有67mg乙醇胺的1ml2-异丙醇溶液,在2~3分钟内得到黄色溶液。将溶液加热沸腾到12~13ml,然后冷却,过滤回收固体,得到255mg标题化合物,(黄色晶体),熔点165.5~167℃(稍有分解)。
分析结果:计算值:对C16H16ClN3O4S
C,50.32;H,4.22;N,11.00%
测定值:C,50.52;H,4.44;N,10.88%。
实施例9
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚-1-酰胺的钠盐。
A、把含20g(62.4mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇搅拌成糊状物,在室温逐滴加入4.14ml(68.6mmole)乙醇胺,得到清液,然后加入含6.74g(124.7mmole)甲醇钠的甲醇溶液。把形成的混合物加热到约90℃,冷却,搅拌过夜,过滤收集固体,室温高真空下干燥过夜,得到18.12g粗制产物。将其用甲醇-异丙醇重结晶,得到两种产物,第一种1.73g,第二种10.36g,两种都是5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺钠盐的水化合物,熔点都是236~238℃。
分析结果:
计算值 测定值 测定值
C14H8ClN2O3SNα、H2O 第一产物 第二产物
C 46.48 46.99 46.71
H 3.06 2.68 2.70
N 7.74 7.98 7.79
把第一种产物的残余物重新干燥,得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的无水钠盐,熔点237~238℃。
分析结果:
计算值 测定值
C14H8ClN2O3SNα重新干燥的第一种产物
C 48.92 48.23
H 2.64 2.81
N 8.15 7.89
B、把含20g(62.4mmole)5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇搅拌成糊状物,然后在室温,逐滴加入4.14ml(68.6mmole)乙醇胺。向得到的清液中加6.74g粉沫状甲醇钠,搅拌过夜。过滤回收固体,高真空下干燥一夜,得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的半水合物,熔点,238~239℃。
分析结果:
计算值 测定值
C14H8ClN2O3SNα、0.5H2O
C 47.67 47.72
H 2.85 2.73
N 7.94 7.70
实施例10
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺钾盐
重复实施9B的方法,只不过用7.00g氢氧化钾甲醇溶液代替了粉状甲醇钠。得到5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的钾盐的单水化物,熔点214~216℃。
分析结果:
计算值 测定值
C14H8ClN2O3SK、H2O
C 44.30 44.29
H 2.93 2.67
N 7.41 7.22
实施例11
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的铵盐
基本上按照实施例9B的方法,用氨的甲醇溶液代替粉状甲醇钠,得到无水标题盐,熔点203~204℃。
分析结果:
计算值 测定值
C14H8ClN2SO3、NH3
C 49.64 49.75
H 3.86 3.53
N 12.41 12.20
实施例12
2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在194mg(1.0mmole)2-(2-脲苯基)乙酸的4ml三氟乙酸的溶液中加入630mg(3.0mmole)三氟乙酸酐。把该混合物加热回流约一小时,然后冷却,真空蒸发除去溶液。在5-8ml饱和碳酸氢钠中研制残余物,过滤收集固体,乙醇重结晶,得到61mg标题化合物(无色针状),熔点179~180℃(稍有分解)。
分析结果:计算值,C9H18N2O2:
C,61.36;H,4.58;N,15.91%
测定值:C,61.40;H,4.80;N,15.77%。
实施例13
5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
按照实施例12的方法,4.78g(0.021mole)-2-(5-氯-2-脲苯基)乙酸与8.0g(0.063mole)三氟乙酸酐的75ml三氟乙酸进行环化反应,接着用乙腈把粗产物重结晶,得到80mg标题化合物,熔点211℃(分解)。
分析结果:计算值;C9H7ClN2O2:
C,51.32;H,3.35;N,13.30%
测定值:C,51.37;H,3.37;N,13.53%。
实施例14
实施例15
2-羟基吲哚-1-甲酰胺
搅拌5.86g(44.0mmole)2-羟基吲哚和160ml干甲苯的混合物,加入7.47g(52.8mmole)氯磺酰异氰酸酯,立即放出氯化氢。把该混合物搅拌回流15分钟,然后冷却到室温。在冷却后的混合物中加50ml水(开始时放出一些HCl),搅拌混合物1.5小时,过滤收集形成的固体,干燥后为4.10g。滤液用100ml乙酸乙酯抽提。产生的抽提物用盐水(2×100ml)洗涤,用MgSO4干燥,在试压下蒸发提取物,得到4.16g固体。把二次得到的固体混合,用200ml乙腈溶解重结晶。接着在试压下浓缩该溶液到约75ml。过滤分离出少量的无定形物质。把滤液脱色,在试压下浓缩到约50ml,然后结晶。过滤,干燥得到3.0g(38%)暗红色晶体-标题化合物。
实施例16
6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
按照实施例15的方法,用6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚(1.0g,6.0mmole)和氯磺酰异氰酸酯(1.03g,7.3mmole)在甲苯中(30ml)可制得标题化合物。用水(5ml)水解。得到的产物0.58g(46%),熔点200~203℃。
分析结果:计算值:C10H9N2O2F:
C,57.69;H,4.36;N,13.46%
C,57.02;H,4.41;N,12.85%。
为了精确的测定化合物的质量,在水解和质量分析之前,要把氯磺酰中间物除去。要精确测定质量的化合物是C10H8N2O4SCl:307.9848。
实施例17
2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在2-羟基吲哚(13.3g,0.10mole)和甲苯(150ml)的糊状物中加入氯磺酰异氰酸酯(15.6g,0.11mole),在蒸汽浴上把反应混合物加热10分钟。(在三分钟内形成的清净溶液,几乎立即形成了沉淀)反应混合物在冰浴中冷却30分钟,过滤出固体,空气干燥。
把上面得到的氯磺酰中间体加到2∶1乙酸/水(240ml)的混合物中,在蒸汽浴上加热所形成的糊状物10分钟,然后在冰浴中冷却,过滤出非白色固体,空气中干燥。把母液浓缩到糊状,过滤,又得到1.2g产物。上面得到的两部分固体一起用约250ml乙醇重结晶,得到产物11.48g(65%)。
实施例18
取代的-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
用实施例17的方法,把合适的2-羟基吲哚和氯磺酰异氰酸酯反应,接着水解,可制得下面的化合物:
实施例19
5,6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
用实施例17的方法,把5,6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚和氯磺酰异氰酸酯反应,接着水解,可制得5,6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。用乙酸重结晶。产物熔点237~238℃(分解)。
实施例20
用实施例17的方法,把合适的2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应,接着水解,可制得下面的三环化合物:
X和Y☆
4-CH2-CH2-CH2-5
5-CH2-CH2-CH2-6
6-CH2-CH2-CH2-CH2-7
5-CH=CH-CH=CH-6
6-O-CH2-CH2-6
5-CH2-CH2-O-6
5-S-CH2-CH2-6
5-O-CH=CH-6
5-S-CH=CH-6
5-CH=CH-S-6
☆ 上表中分子式左边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置,右边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置。
实施例21
6-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在5°~10℃,把氯磺酰异氰酸酯(5.66g,0.04mole)加到6-甲硫基-2-羟基吲哚(6.0g,0.033mole)和乙腈(60ml)的糊状物中,搅拌一小时,再加水(100ml)并继续搅拌10分钟,用乙酸乙酯(600ml)抽提含水的溶液,然后相继用水和盐水洗涤,用MgSO4干燥,并在减压下蒸发,所得的灰色固体用乙腈重结晶,得到3.0g产物。另外可从母液中得到0.71g产物。产物总重3.71g(50.6%),熔点176~179℃。
实施例22
5,6-二甲氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
按照实施例21的方法,用5,6-二甲氧基-2-羟基吲哚(8.0g,0.042mole),氯磺酰异氰酸酯(7.08g,0.05mole)和乙腈(75ml)可制得标题化合物。乙酸乙酯的抽提液蒸发得到的粗制产物用乙腈/乙酸(1∶1)重结晶。产物6.02g(60%),熔点206.5~209℃。
实施例23
6-三氟甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在6-三氟甲基-2-羟基吲哚(8.0g,0.04mole)的乙腈(80ml)糊状物中加入氯磺酰异氰酸酯(6.65g,0.047mole),并把混合物搅拌45分钟,然后加水(100ml),把该含水混合物搅拌一小时,过滤出沉淀,用乙腈重结晶,得到0.92g标题化合物。用乙酸乙酯(300ml)抽提滤液,接着用MgSO4干燥抽提物,然后在试压下蒸发,用乙腈重结晶,另外得到2.2g产物。
把所有的母液一起用乙腈结晶,并减压浓缩,另外又得到1.85g产物,全部产物是4.97g(51%),熔点207.5~210℃。
实施例24
重复实施例23的方法,但用合适的取代的2-羟基吲哚,得到下面的化合物。
X Y 熔点(℃)
4-SCH3H 181~184
6-F H 191.5~194
6-Br H 205~208
5-NO2H 201~205
5-F 6-Cl 229~2311
5-F 6-F 198~201
1.甲苯作溶剂进行反应。原料和产物中含有某些相应的4-氯-5-氟-异构物。
实施例25
6-苯基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在5℃、搅拌下,把2.2ml(25.8mmole)氯磺酰异氰酸酯加到含有4.5g(21.5mmole)6-苯基-2-羟基吲哚的100ml甲苯和25ml四氢呋喃的混合物中,在0~5℃继续搅拌一小时,然后加100ml水,过滤回收固体,并加到40ml冰醋酸和80ml水的混合物中。所形成的混合物在100℃加热一小时,冷却、过滤、干燥残余物,得到3.1g标题化合物。熔点188~189℃。
实施例26
5-苄基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在室温,把10.1g(42mmole)5-苄基-2-羟基吲哚、4.4ml(51mmole)氯磺酰异氰酸酯和300ml四氢呋喃的混合物搅拌6小时,然后真空蒸发除去溶剂,把残余物加到150ml冰醋酸和300ml水中,将所形成的混合物加热回流2小时。然后冷却,倾析除去上层清液。把粘稠的残余物在乙腈中研制,过滤回收固体,用1∶1正丙醇和乙腈的混合物重结晶,得到4.1g固体标题化合物,熔点210~211℃。
实施例27
基本上按照实施例26的方法,5-乙酰基2-羟基吲哚和5-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应,接着用乙酸水溶液水解,得到下面的化合物:
5-乙酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,产率34%,熔点225℃(分解)(由CH3CN)和
5-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,产率51%,熔点200℃(分解)(从CH3OH/CH3CN)。
实施例28
5-乙酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
0.5g(2.6mmole)5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和0.35g4-(N,N-二甲基-氨基)吡啶混合,在10℃搅拌,然后加入0.20ml(2.8mmole)乙酰氯,继续在约-10℃搅拌20分钟,在室温搅拌15分钟,然后加入20ml 1N盐酸,过滤回收固体,干燥,得到0.20g奶油色固体标题化合物。
按上述方法,用丁酰氯代替乙酰氯,可得到5-丁酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。
实施例29
5-苯甲酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
基本上按照实施例28的方法,用苯酰氯酰化5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,可得到奶油色固体标题化合物,收率90%,熔点223~226℃。
实施例30
4-甲基磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
按照标准方法,在室温下,在四氢呋喃中用24molar当量的3-氯过苯甲酸氧化2.5g4-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺制备标题化合物,分离出固体产物(0.81g,收率28%)。
实施例31
6-甲基磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
按照标准方法,在室温下,在四氢呋喃中用2.1molar当量的3-氯过苯甲酸氧化1.25g 6-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,可得到1.13g标题化合物,其含有相应的亚砜杂质。
实施例32
4-甲基亚磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在大约0℃,在四氢呋喃中,用1.1molar当量的3-氯过苯甲酸氧化1.0g 4-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,得到0.9g标题化合物,熔点198.5~200℃。
用类似的方法,用3-氯过苯甲酸氧化6-甲基硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺可得到6-甲基亚磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。
实施例33
3-(2-呋喃甲酰)-6-氟-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
基本上按照实施例21的方法,用3-(2-呋喃甲酰)-6-氟-2-羟基吲哚(0.30g,1.2mmole)、氯磺酰基异氰酸酯(0.20g,1.4mmole)、乙腈(15ml)和水(10ml)可制得标题化合物60mg收率17%,熔点231~235℃。
实施例34
3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
1.5g(5.4mmole)3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚和15ml干乙腈混合,搅拌成糊状物,加入0.52ml(5.9mmole)氯磺酰异氰酸酯,在室温搅拌反应混合物2小时。分出去一少部分该反应混合物,过滤、真空蒸发,得到一点N-氯磺酰基-3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺样品,熔点166~169℃。在搅拌下,慢慢地把30ml水加到留下的那一部分反应混合物中,加完后,继续搅拌一小时。然后把反应混合物倒入含冰屑的1N盐酸中,搅拌20分钟,过滤回收黄色固体,用水和二异丙醚洗涤,用冰醋酸重结晶,得到200mg第一部分标题化合物,熔点213~215℃。已回收过第一部分标题化合物的母液进一步沉淀出黄色固体。过滤回收后者固体,得到470mg第二部分标题化合物,把它用冰醋酸重结晶,然后跟第一部分产物混合一起用冰醋酸重结晶,得到280mg标题化合物,熔点232~234℃。
制备1
2-(2-脲基苯基)乙酸
2.9g(0.01mole)N-环己基-羰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的50ml 1N氢氧化钾溶液的糊状物,在室温搅拌约30分钟,在此期间固体逐渐溶解。在溶解完时把反应混合物用浓盐酸酸化(用冰冷却),然后用乙酸乙酯抽提,用饱和氯化钠溶液洗涤抽提物,用Na2SO4干燥,真空下蒸发,得到油状固体。用二异丙醚洗涤油状固体,然后用乙醇重结晶,得到70mg标题化合物,熔点174.5℃(分解)。
分析结果:计算值,C9H10N2O3:
C,55.66;H,5.19;N,14.43%
测定值:C,55.37;H,5.33;N,14.38%。
制备2
2-(5-氯-2-脲基苯基)乙酸
基本按照制备1的方法,用1N氢氧化钾水解N-异丁酰基-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺,可制得标题化合物,收率43%。完全水解后,酸化反应混合物,产物沉淀。过滤回收沉淀,用乙醇重结晶,得到无色结晶标题化合物,熔点187.5℃(分解)。
分析结果:计算值,C9H9ClN2O3:
C,47.28;H,3.97;N,12.26%
测定值:C,47.11;H,3.98;N,12.20%。
制备3
N-环己基羰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
把20.0g(0.15mole)2-羟基吲哚和150ml甲苯混合、搅拌成糊状物,加入29.6g(0.19mole)环己基羰基异氰酸酯。混合物加热回流约30分钟,然后冷却到室温。过滤回收固体,用乙醇重结晶。得到26.5g松散、无色结晶的标题化合物,熔点144.5~145.5℃。
分析结果:计算值,C16H18N2O3:
C,67.11;H,6.34;N,9.79%
测定值:C,67.00;H,6.36;N,9.77%。
制备4
N-异丁酰基-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
把8.38g(0.05mole)5-氯-2-羟基吲哚和250ml甲苯混合搅拌成糊状物,加入6.79g(0.06mole)异丁酰异氰酸酯,反应混合物加热回流5.5小时,冷却到室温,过滤除去少量不溶物,然后真空蒸发除去溶剂,残余物用乙腈(加助剂脱色炭)重结晶,接着用乙醇重结晶,得到3.23g标题化合物(桃红色结晶),熔点139~141℃。
分析结果:计算值:C18H18ClN2O3:
C,55.62;H,4.67;N,9.98%
测定值:C,55.53;H,4.48;N,9.97%。
制备5
5-氯-2-羟基吲哚
100g(0.55mole)5-氯靛红和930ml乙醇混合、搅拌成糊状物,加入40ml(0.826mole)水合肼,形成红色溶液,加热回流3.5小时,在此期间出现沉淀。把反应混合物搅拌过夜,然后过滤回收沉淀,得到5-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚(黄色固体),真空干燥,干燥的固体重105.4g。
在10分钟内,分批把上面干燥的固体加到含125.1g甲醇钠的900ml无水乙醇的溶液中,把形成的溶液加热回流10分钟,然后真空浓缩成胶质固体。把胶质固体溶于400ml水中,得到的水溶液用活性炭脱色,然后倒入含有冰屑的1l水和180ml浓盐酸的混合物中,褐色固体沉淀,过滤收集,彻底水洗,干燥,然后用二乙醚洗涤,最后用乙醇重结晶,得到48.9g标题化合物,熔点193~195℃(分解)。
以类似的方法,把5-甲基靛红用水合肼处理,再用甲醇钠的乙醇处理,可转化成5-甲基-2-羟基吲哚,产物在173~174℃熔融。
制备6
4,5-二甲基-2-羟基吲哚和5,6-二甲基-2-羟基吲哚
用“Organic Syntheses”Collecfive Volume I,P327介绍的方法,3,4-二甲基苯胺与水合氯醛和羟胺反应,可转化成3,4-二甲基异亚硝基N-乙酰苯胶。按照Baker等人“Journal of Organic Chenistry”17,149(1952)介绍的方法,把3,4-二甲基-异亚硝基N-乙酰苯胺用硫酸环化,可得到4,5-二甲基靛红(熔点225~226℃)和5,6-二甲基靛红(熔点217~218℃)。
基本上按照制备5的方法,4,5-二甲基靛红用水合肼处理,接着用乙醇钠的乙醇处理,可转化成4,5-二甲基-2-羟基吲哚,熔点245.5~247.5℃。
同样,基本上按照制备5的方法,把5,6-二甲基靛红用水合肼处理,接着用乙醇钠的乙醇溶液处理,可转化成5,6-二甲基-2-羟基吲哚,熔点196.5~198℃。
制备7
4-氯-2-羟基吲哚和6-氯-2-羟基吲哚
A、3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺
113.23g(0.686mol)水合氯醛和2l水混合、搅拌成溶液,加入419g(295mol)硫酸钠,接着加入由89.25g(0.70mol)3-氯苯胺、62ml浓盐酸和500ml水制得的溶液。形成厚厚的沉淀。然后在搅拌下把含155g(2.23mol)羟胺的500ml水溶液加到反应混合物中,继续搅拌,并把反应混合物慢慢加热,保持在60~75℃约6小时,在此期间另加1l水以利搅拌。然后冷却反应混合物,过滤回收沉淀,干燥,得到136.1g3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺。
B、4-氯靛红和6-氯靛红
775ml浓硫酸予热到70℃,在搅拌下加入136g 3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺,加入速度以保持反应物的温度在75~85℃。当把所有固体加完时,把反应混合物加热到90℃,维持30分钟。然后冷却,并在搅拌下慢慢倒在约2l的冰上。若要保持温度低于室温可另加冰。形成桔红色沉淀,过滤回收沉淀,水洗,干燥。把得到的固体放在2l水中搅拌成糊状,然后另加约700ml 3N氢氧化钠使其变成溶液。过滤溶液,然后用浓盐酸把PH调到8,在此时,加入120ml水和浓盐酸的混合物(水80份,浓盐酸20份)。过滤收集固体,水洗、干燥,得到50g粗制4-氯靛红。将回收过4-氯靛红的滤液进一步用浓盐酸酸化到PH=0,其进一步形成沉淀,过滤回收、水洗、干燥得到43g粗制6-氯靛红。
把粗制4-氯靛红用乙酸重结晶,得到43.3g在258~259℃熔融的产物。
把粗制6-氯靛红用乙酸重结晶,得到36.2g在261~262℃熔融的产物。
C、4-氯-2-羟基吲哚
把43.3g4-氯靛红和350ml乙醇混合、搅拌成糊状物,加入17.3ml水合肼,然后把反应混合物加热回流2小时、冷却、过滤收集沉淀,得到43.5g4-氯-3-亚基-2-羟基吲哚,熔点235~236℃。
把含22g钠的450ml无水乙醇的溶液搅拌,分批加入43.5g4-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚,所生成的溶液加热回流30分钟,冷却,然后浓缩到胶状。将其溶在400ml水中,用活性炭脱色。把形成的溶液倒在1l水和45ml浓盐酸的混合物中,过滤收集形成的沉淀,干燥,用乙醇重结晶,得到22.4g4-氯-2-羟基吲哚,熔点216~218℃(分解)。
D、6-氯-2-羟基吲哚
基本上按照上面C的方法,36.2g 6-氯靛红与水合肼反应,然后与乙醇中的乙醇钠反应,得到14.2g 6-氯-2-羟基吲哚,熔点196~198℃。
制备8
5,6-二氟-2-羟基吲哚
采用类似于制备7的A和B的方法,把3,4-二氟苯胺与水合氯醛和羟胶反应,接着用硫酸重结晶,得到5,6-二氟靛红。其与水合肼反应,接着与乙醇中的乙醇钠反应,以类似制备5的方法,得到标题化合物,熔点187~190℃。
制备9
5-氟-2-羟基吲哚
在-60~-65℃,把含11.1g(0.1mol)4-氟苯胺的200ml二氯甲烷溶液搅拌,逐滴加入含10.8g(0.1mol)次氯酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液,在-60~-65℃继续搅拌10分钟,然后逐滴加入含13.4g(0.1mol)2-(甲基硫)乙酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液,在-60℃继续搅拌1小时,然后在-60~-65℃逐滴加入含11.1g(0.11mol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液。除去冷浴,当反应混合物暖到室温时,加入100ml水。分离两相,有机相用饱和和氯化钠溶液洗涤,用Na2SO4干燥,真空蒸发。把残余物溶解到350ml乙醚中,再加40ml 2N盐酸。在室温把该混合物搅拌过夜。分离两相,乙醚相用水洗,然后用饱和氯化钠洗。用Na2SO4干燥的醚相真空茶发,得到17g桔褐色固体(其在异丙醚中研制过)。把该固体用乙醇重结晶,得到5.58g5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚,熔点151.5~152.5℃。
C,54.80;H,4.09;N,7.10%
测定值:C,54.74;H,4.11;N,7.11%。
把上述5-氟-3-甲基硫基-2-羟基吲哚(986mg,5.0mmol)加到含有2茶匙阮内镍的50ml无水乙醇中,然后把反应混合物加热回流2小时。倾析除去催化剂,并用无水乙醇洗涤。把几部分乙醇溶液混合,真空蒸发。把残余物溶于二氯甲烷。用Na2SO4干燥该二氯甲烷溶液并真空蒸发,得到475mg 5-氟-2-羟基吲哚,熔点121~134℃。
以类似的方法,4-三氟甲基苯胶与过氯酸叔丁酯,2-(甲基硫基)乙酸乙酯和三乙胺反应,然后用阮内镍还原所得到的3-硫基甲-5-三氟甲基-2-羟基吲哚,得到5-三氟甲基-2-羟基吲哚,熔点189.5~190.5℃。
制备10
5-甲氧基-2-羟基吲哚
以类似于制备9的方法,可由4-甲氧基苯胺制取5-甲氧基-2-羟基吲哚,只不过开始的氯化一步用氯气二氯甲烷溶液代替过氯酸叔丁酯。标题化合物在150.5~151.5℃熔融。
制备11
6-氯-5-氟-2-羟基吲哚
在搅拌下,把24.0g(0.165mole)3-氯-4-氟苯胺和13.5ml(0.166mole)吡啶加到130ml甲苯中。把形成的溶液冷却到大约0℃,然后加入13.2ml(0.166mole)2-氯乙酰氯,反应混合物在室温搅拌5小时,然后用100ml 1N盐酸抽提两次,接着用饱和氯化钠溶液抽提。得到的甲苯溶液用硫酸镁干燥,然后真空下浓缩,得到32.6g(收率88%)N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺。
把26.63gN-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺与64g无水氯化铝完全混合,把混合物加热到210~230℃,并维持8.5小时。然后在搅拌下,把反应混合物倒到冰和1N盐酸的混合物上,继续搅拌30分钟,过滤收集固体(220g)。把该固体溶解到1∶1乙酸乙酯-己烷中,用800g硅胶色层分离。冲洗柱子,然后蒸发各馏分,得到11.7gN-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺,然后得到3.0g6-氯-5-氟-2-羟基吲哚。后者用甲苯重结晶,得到1.70g标题化合物(收率7%),熔点196~206℃,核磁共振谱分析表明产物中含某些4-氯-5-氟-2-羟基吲哚杂质。
制备12
6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚
把11.62g(57.6mmol)N-(2-氯乙酰基)-3-氟-4-甲基苯胶和30.6g(229.5mmol)无水氯化铝的紧密混合物加热到210~220℃,4小时后,冷却反应混合物,然后加到100ml 1N盐酸和50ml冰中。形成褐色固体,过滤收集固体,并用含水乙醇重结晶,得到三种产物,分别重为4.49g、2.28g和1.0g。重为1.0g的产物进一步用水重结晶,得到280mg标题化合物,熔点168.5~171℃。
制备13
6-溴-2-羟基吲哚
在9.4g氢化钠中加入195ml二甲亚砜,接着逐滴加入22.37ml丙二酸二甲酯,加完,把混合物加热到100℃,并保持40分钟。此刻一次加入25g1,4-二溴-2-硝基苯。反应混合物保持100℃4小时,然后把它加到1l饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯抽提形成的混合物。抽提物用氯化铵溶液、水和饱和氯化钠洗涤,用MgSO4干燥、蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到22.45g 2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯。
把17.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯和含4.6g氯化锂的150ml二甲亚砜溶液放在100℃的油浴中,3小时后,把反应混合物冷却到室温,然后把它倒入500ml乙酸乙酯和500ml饱和氯化钠溶液中。分离二层,水层进一步用乙酸乙酯抽提。把有机层混在一起,用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,和真空蒸发。用硅胶作吸附剂,乙酸乙酯-己烷作冲洗剂,把残余物色层分离,得到9.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)-乙酸甲酯。
在7.4g 2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯和75ml乙酸溶液中加入6.1g铁粉,把反应混合物放在100℃油浴中,1小时后,真空蒸发除去溶剂,把残余物溶于250ml乙酸乙酯中,把溶液过滤,用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,活性炭脱色和真空蒸发,得到5.3g 6-溴-2-羟基吲哚白色结晶,熔点213~214℃。
以同样的方法,用1,4,5-三氯-2-硝基苯作原料,可制得5,6-二氯-2-羟基吲哚,熔点209~210℃。
制备14
6-苯基-2-羟基吲哚
在搅拌下,把50ml二甲亚砜加到3.46g(0.072mole)氢化钠中,接着逐滴加入含8.2ml(0.072mole)丙二酸二甲酯的10ml的甲亚砜溶液,全加完后继续搅拌1小时,然后加入含10g(0.036mole)4-溴-3-硝基二苯基的50ml二甲亚砜溶液。把反应混合物加热到100℃保持1小时,冷却,倒在含5g氯化铵的冰-水混合物上。得到的混合物用乙酸乙酯抽提,用氯化钠溶液洗涤抽提物,并用硫酸镁干燥,真空蒸发,得到一种油状物,用硅胶进行色层分离,用甲醇重结晶,得到6g 2-(3-硝基-4-联苯基-丙二酸二甲酯,熔点82~83℃。
把上面的一部分(5g)硝基化合物用铂催化剂进行氢气还原,还原是在50ml四氢呋喃和10ml甲醇中,在约5kg/cm2压力进行,还原后得到相应的胶。把后者化合物在乙醇中回流16小时,然后蒸发掉溶剂回收产物,用甲醇重结晶,得到1.1g 6-苯-2-羟基吲哚-1-羟酸乙酯,熔点115~117℃
上面的乙酯(1.0g)和100ml 6N盐酸加热回流3小时,然后在室温静置3天。过滤收集固体并干燥,得到700mg 6-苯基-2-羟基吲哚,熔点175~176℃。
制备15
5-乙酰基-2-羟基吲哚
把27g(0.202mole)氯化铝加到95ml二硫化碳中,接着在搅拌下逐滴加入含3ml(0.042mole)乙酰氯的5ml二硫化碳溶液,继续搅拌5分钟,然后加入4.4g(0.033mole)2-羟基吲哚。把形成的混合物加热回流4小时,然后冷却。倾析除去二硫化碳,残余物在水中研制,过滤回收固体,干燥后得到3.29标题化合物,熔点225~227℃。
基本上按照上面的方法,在氯化铝存在下,2-羟基吲哚与苯甲酰氯反应,2-羟基吲哚与噻吩甲酰氯反应,可得到下面的化合物:
5-苯甲酰基-2-羟基吲哚,熔点203~205℃(由CH3OH)和5-(2-噻吩甲酰基)-2-羟基吲哚,熔点211~213℃(由CH3CN)。
制备16
参考Beckett et al.Tetrahedron,24 6093(1968)和Sumpter et al,Journal of the American Chem-ical Soeiety,67,1656(1945),可把2-羟基吲哚溴化制得5-溴-2-羟基吲哚。
按照制备5的方法,5-n-丁基靛红与水合肼反应,接着与乙醇中的甲醇钠反应,可制得5-n-丁基-2-羟基吲哚。按照制备7的A和B的方法,用水合氯醛和羟胺处理4-n-丁基苯胺,接着用硫酸环化,可制得5-n-丁基靛红。
用标准方法(碳酸钾和乙基碘在丙酮中)把3-羟基-6-硝基-甲苯转化成3-乙氧基-6-硝基-甲苯,接着按照Beckett et al.,Tetrahedron,24,6093(1968)介绍的把3-甲氧基-6-硝基-甲苯转化成5-甲氧基-2-羟基吲哚的方法,把3-乙氧基-6-硝基甲苯转化成5-乙氧基-2-羟基吲哚,这样可制得5-乙氧基-2-羟基吲哚。以同样的方法,只是用n-丁基碘代替乙基碘,可制备5-n-丁氧基-2-羟基吲哚。
按照Walker,Journal of the American Chemical Society,77,3844(1955)介绍的方法,可制备5,6-二甲氧基-2-羟基吲哚。
按照美国专利3,882,236介绍的方法可制备7-氯-2-羟基吲哚。
按照美国专利4,006,161介绍的方法可制备4-硫甲基-2-羟基吲哚和6-硫甲基-2-羟基吲哚。以同样的方法,用4-丁基硫苯胺代替3-甲基硫苯胺,可制备5-n-丁基硫基-2-羟基吲哚。
按照MCEVOY et al.,Jourical of Organic Chemis-try,38,3350(1973)介绍的方法,可制备5,6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚。
按照Protiva et al.,Collection of Czechoslov-akian Chemical Communications,44 2108(1979)和美国专利4,160,032介绍的方法,可制备6-氟-2-羟基吲哚。
按照Simet,Journal of Organic Chemistry,28 3580(1963)介绍的方法,可制备6-三氟甲基-2-羟基吲哚。
按照Wieland et al.,Chemische Berichte,96 253(1963)介绍的方法,可制备6-甲氧基-2-羟基吲哚。
按照Sumpter et al.,Journal of the American Chemical Society,67 499(1945)介绍的方法,可制备5-硝基-2-羟基吲哚。
按照制备5的方法,5-环丙基靛红和5-环庚基靛红分别与水合肼、接着与乙醇中的甲醇钠反应,可制备5-环丙基-2-羟基吲哚和5-环庚基-2-羟基吲哚。按照制备方法7的A和B,4-环丙基苯胺和4-环庚基苯胺分别用水合氯醛和羟胺处理,接着用硫酸环化,可制得5-环丙基靛红和5-环庚基靛红。
制备17
3-(2-呋喃甲酰)-2-羟基吲哚
把含5.5g(0.24mole)钠的150ml乙醇溶液在室温搅拌后加入13.3g(0.10mole)2-羟基吲哚。把形成的糊状物冷却到冰浴温度,然后在10~15分钟内,逐滴加入15.7g(0.12mole)2-呋喃甲酰氯。移走冰浴,另加100ml乙醇,然后把反应混合物加热回流17小时,静置过夜,过滤收集固体。把该固体加到400ml水中,形成的混合物用浓盐酸酸化,用冰冷却,过滤收集固体。把固体残余物用150ml乙酸重结晶,得到8.3g黄色结晶,熔点209~210℃(分解)。
C,68.72;H,3.99;N,6.17%
测定值:C,68.25;H,4.05;N,6.20%。
制备18
用制备17的方法,用2-羟基吲哚与合适的酰基氯反应,另外得到如下产物:
3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚,熔点189~190℃,收率17%;
3-(2-〔2-噻吩基〕乙酰基)-2-羟基吲哚,熔点191~192.5℃,收率38%;和
3-(2-苯氧基乙酰基)-2-羟基吲哚,熔点135~136℃,收率42%。
制备19
3-(3-呋喃甲酰)-2-羟基吲哚
把含2.8g(0.12mole)钠的200ml乙醇溶液搅拌,加入13.3g(0.10mole)2-羟基吲哚,接着加入16.8g3-糠酸乙酯。混合物加热回流47小时,冷却,然后真空蒸发除去溶剂。残余物放在200ml乙醚中研制,过滤收集固体并丢弃。真空蒸发滤液,残余物在异丙醇中研制,过滤回收固体,把其悬浮在200ml水中,然后用浓盐酸酸化。搅拌该混合物,形成固体,过滤回收固体。后一种固体用乙酸重结晶,接着用乙腈重结晶,得到705mg标题化合物,熔点185~186℃。
分析结果:计算值,C13H9O3N:
C,68.72;H,3.99;N,6.17%
测定值:C,68.72;H,4.14;N,6.14%。
制备20
5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
在含5.0g 5-硝基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的110ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.5g 10%钯/碳催化剂,在初始压力为5kg/cm2的氢气氛下振动所形成的混合物,直到加氢反应仃止。过滤除去催化剂,滤液用盐水稀释,乙酸乙酯抽提。抽提物用MgSO4干燥和真空蒸发,得到暗色油状物,把其在水中研制后固化,得到3.0g标题化合物(黄色固体),熔点189~181℃
Claims (8)
其中X是氢、氟、氯、溴、1~4碳烷基、3~7碳环烷基、1~4碳烷氧基、1~4碳烷基硫基、三氟甲基、1~4碳烷基亚硫酰基、1~4碳烷基磺酰基、硝基、苯基、2~4碳链烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4碳链烷酰氨基、苯甲酰氨基、或在每一烷基中有1~3个碳的N,N-二烷基氨磺酰;Y是氢、氟、氯、溴,1~4碳烷基、3~7碳环烷基、1~4碳烷氧基、1~4碳烷基硫基或三氟甲基;
或,X和Y连在一起是一个4,5-、5,6或6,7-亚甲二氧基或一个4,5-、5,6-或6,7-亚乙二氧基;
或,X和Y连在一起并连到相邻的碳原子上,形成一个二价基团Z,这里Z选自
其中W是氧或硫;
R1是1~6碳烷基、3~7碳环烷基、4~7碳环链烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1~3碳的苯基烷基、烷基中有1~3碳的(取代苯基)烷基、烷基中有1~3碳的苯氧基烷基、烷基中有1~3碳的(取代苯氧基)烷基、烷基中有1~3碳(硫代苯氧基)烷基,萘基、二环[2、2、1]庚-2-基、二环[2、2、1]-庚-5-烯-基或-(CH2)n-q-R0;
其中,在上述取代苯基、(取代苯基)烷基和(取代苯氧基)烷基上的取代基是氟、溴、氯、1~4碳烷基、1~4碳烷氧基或三氟甲基;n是0,1或2;q是由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噻二唑,1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、四氢呋喃、四氧噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、吡嘧啶、吡嗪、苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩当中的任一化合物衍生的一个两价基团;及R0是氢或1~3碳烷基。其特征在于分子式为(Ⅱ)的化合物与分子式为R1-C(=0)-OH的羧酸活性衍生物反应。
2、按照权利要求1的方法,其特在于X和Y分别是氢、氟、氯、溴、1~4碳烷基,1~4碳烷氧基、1~4碳烷基硫基、硝基或三氟甲基;
或X和Y连在一起,是4,5-、5,6-或6,7-亚甲基二氧基;和
R1是1~6碳烷基、3~7碳环烷基、苯基、取代苯基、烷基中有1~3碳的苯基烷基、烷基中有1~3碳的苯氧基烷基、烷基中有1~3碳的(取代苯基)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、烷基中有1~3碳的烷基呋喃基、烷基中有1~3碳的烷基噻吩基、烷基中有1~3碳的呋喃基烷基、烷基中有1~3碳的噻吩基烷基或二环〔2.2.1〕庚-2基
在上述的取代苯基、取代苯氧基上的取代基是氟、氯、溴、1~4碳烷基或1~4碳烷氧基。
4、按照权利要求1~3中的任一方法,其特征在于分子式为R1-C(=O)-OH羧酸的活性衍生物是酰卤、分子式为R1-C(=O)-O-C(=O)-R1的对称酸酐、分子式为R1-C(=O)-O-C(=O)-R3的混合酸酐、分子式为R1-C(=O)-O-C)-OR4的混合酸酐、分子式为R1-C(=O)-OR4的烷基酯、N-羟基酰亚胺酯、4-硝基苯基酯、噻吩基酯、或2,4,5-三氯苯基酯,其中R3是低碳烷基,而R4是低分子量烷基。
5、按照权利要求1~4的任一方法,其特征在于过程是在极性的非质子传递性溶剂中,在-10~25℃的温度下完成的。所说的
性试剂是叔胺。
6、按照权利要求1~5的任一方法,其特征在于X是氢、5-氯、5-氟或5-三氟甲基;Y是氢、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;R1是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
7、按照权利要求6的方法,其特征在于X是5-氯、Y是氢和R1是2-噻吩基。
8、按照权利要求6的方法,其特征在于X是5-氟,Y是6-氯和R1是苄基。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN85101028A CN1008733B (zh) | 1984-03-19 | 1985-04-01 | 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59065984A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
CN85101028A CN1008733B (zh) | 1984-03-19 | 1985-04-01 | 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN85101028A true CN85101028A (zh) | 1987-01-17 |
CN1008733B CN1008733B (zh) | 1990-07-11 |
Family
ID=24363137
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85101795.9A Expired CN1003855B (zh) | 1984-03-19 | 1985-04-01 | 制备1,3-双取代2-羟基吲哚的方法 |
CN85101028A Expired CN1008733B (zh) | 1984-03-19 | 1985-04-01 | 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85101795.9A Expired CN1003855B (zh) | 1984-03-19 | 1985-04-01 | 制备1,3-双取代2-羟基吲哚的方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60209564A (zh) |
CN (2) | CN1003855B (zh) |
DD (1) | DD232039A5 (zh) |
EC (1) | ECSP941077A (zh) |
IN (1) | IN162090B (zh) |
MW (1) | MW685A1 (zh) |
ZA (1) | ZA851991B (zh) |
ZM (1) | ZM1185A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
WO1997030030A1 (fr) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'indole |
CN103193794B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-06 | 中国药科大学 | 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法 |
-
1985
- 1985-02-21 IN IN147/DEL/85A patent/IN162090B/en unknown
- 1985-03-18 MW MW6/85A patent/MW685A1/xx unknown
- 1985-03-18 DD DD85274214A patent/DD232039A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 ZA ZA851991A patent/ZA851991B/xx unknown
- 1985-03-19 JP JP60055627A patent/JPS60209564A/ja active Granted
- 1985-03-19 ZM ZM11/85A patent/ZM1185A1/xx unknown
- 1985-04-01 CN CN85101795.9A patent/CN1003855B/zh not_active Expired
- 1985-04-01 CN CN85101028A patent/CN1008733B/zh not_active Expired
-
1994
- 1994-04-27 EC EC1994001077A patent/ECSP941077A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MW685A1 (en) | 1986-04-09 |
ZM1185A1 (en) | 1985-09-20 |
ECSP941077A (es) | 1994-12-15 |
CN85101795A (zh) | 1987-04-08 |
CN1008733B (zh) | 1990-07-11 |
JPH0437076B2 (zh) | 1992-06-18 |
IN162090B (zh) | 1988-03-26 |
JPS60209564A (ja) | 1985-10-22 |
DD232039A5 (de) | 1986-01-15 |
CN1003855B (zh) | 1989-04-12 |
ZA851991B (en) | 1986-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1046721C (zh) | 杂环化合物及其制备方法和用途 | |
CN1198819C (zh) | 苯并咪唑衍生物 | |
CN1022832C (zh) | 3-取代的-2-羟吲哚衍生物的制备方法 | |
CN1556805A (zh) | 作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物 | |
CN1009831B (zh) | 杂环氧代-2,3-二氮杂萘基乙酸的制备方法 | |
CN1030252C (zh) | 四氢苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1109059A (zh) | 新的噻吩并噻嗪衍生物 | |
CN1265591A (zh) | 化合物 | |
CN1291094A (zh) | 作为mcp-1抑制剂的双环吡咯类衍生物 | |
CN86105309A (zh) | 作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物 | |
CN1726029A (zh) | 作为纤溶酶原激活物抑制剂 - 1(pa i-1 )的抑制剂的取代二氢吡喃并吲哚-3, 4-二酮衍生物和3-氧代乙酸取代的2-羟基甲基吲哚衍生物 | |
CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
CN87100707A (zh) | 含氮稠合杂环化合物,其制备方法及含有它们的药物配方 | |
CN100344632C (zh) | 稠合的呋喃化合物 | |
CN1505613A (zh) | 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途 | |
CN1753884A (zh) | 阿片类受体拮抗剂 | |
CN1177356A (zh) | 用作加压素拮抗剂的双环苯并吖庚因衍生物 | |
CN1400968A (zh) | 制备α-磺酰基异羟肟酸衍生物的方法 | |
CN1976927A (zh) | 新型喹啉噻唑啉酮化合物 | |
CN1047859A (zh) | 苯并环烷烃衍生物及其制备方法 | |
CN1045084C (zh) | 具有阻碍血小板凝集作用的新颖化合物 | |
CN1030450C (zh) | 镇痛羧酸酰胺衍生物的制备方法 | |
CN1774245A (zh) | 用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂 | |
CN1084169A (zh) | 新的苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN1008733B (zh) | 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
C17 | Cessation of patent right |