CN1005150B

CN1005150B - 新的血小板凝聚抑制剂-1，5-苯并硫氮杂衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1005150B
Application number: CN85103395.4A
Authority: CN
Inventors: 武田干男; 大石笃郎; 中岛宏通; 长尾拓
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1985-05-14
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1989-09-13
Also published as: CN85103395A

Abstract

制备分子式为（Ⅰ）的新的１．５－苯并硫氮杂衍生物和其制药用酸形成的盐的方法，其中Ｒ¹和Ｒ⁴是：ａ）Ｒ¹是低级烷基或低级烷氧基，和Ｒ⁴是低级烷基，低级烷氧基，或羟基，或ｂ）Ｒ¹是低级烷基，和Ｒ⁴是氢，Ｒ²是氢，低级链烷酰基，和Ｒ³是低级烷基。（Ⅰ）式的衍生物和它的盐有强力的血小板凝聚－抑制活性的作用。

Description

新的血小板凝聚抑制剂-1,5-苯并硫氮杂草衍生物的制备方法

本发明涉及一类新颖的1，5苯并硫氮杂衍生物和它的制备方法。特别是具有下列分子式（Ⅰ）的化合物，或是由（Ⅰ）与制药用酸形成的盐：

（Ⅰ）

式中R¹和R⁴是：

a）R¹是低级烷基或低级烷氧基，和R⁴是低级烷基，低级烷氧基，或羟基，或是

b）R¹是低级烷基，和R⁴是氢，

R²是氢，低级链烷酰基;和R³是低级烷基。

美国专利3，562，257公开了包括7-氯-1，5-苯并硫氮杂衍生物如2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-〔2-（二甲氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮在内的各种苯并硫氮杂

衍生物。该专利也公开了这些苯并硫氮杂衍生物具有抗抑郁的，安定的和/或冠状血管舒张的活性。

另一方面，目前已知，血液内的组份，尤其是血小板和凝血因子与血管壁的相互作用是引起血栓形成的原因。如在受损的血管中，循环的血小板接触到暴露的内皮下组织（如胶原），即释出血小板凝聚-激活物。这些激活物质能使循环的血小板相互粘集，在损伤处血小板聚集成堆被纤维蛋白固定，结果形成血栓。因此具有抑制上述过程的血小板凝聚-抑制剂的开发对治疗血栓形成具有非常重要的意义。

我们的许多研究结果之一，是发现在本发明中化合物（Ⅰ）或其制药用酸形成的盐具有强力的血小板凝聚抑制活性和作为一种抗血栓形成剂的用途。如果评价一种试验化合物在鼠类或人类血小板对胶原引起的血小板凝聚的抑制作用是从IC₅₀来说（即对胶原引起的血小板凝聚的抑制作用达到50%所需的被试验化合物的浓度），（一）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮（盐酸盐）的IC₅₀是0.1μg/ml（鼠类血小板）或0.003-0.03μg/ml（人类血小板），而乙酰水扬酸（即阿斯匹林）的IC₅₀约是45μg/ml（鼠类血小板）或约20μg/ml（人类血小板）。

本发明的化合物的代表实例包括在式（Ⅰ）中，R¹是一至四碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或一至四碳原子的低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，和R⁴是一至四碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，一至四碳原子的低级烷氧基、如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或羟基或R¹是一至四碳原子的低级烷基，和R⁴是氢;R²是氢或二至五碳原子的低级链烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基或戊酰基;和R³是一至四碳原子的低级烷基如甲基，乙基，丙基或丁基。

在本发明的化合物中间，选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是低级烷基或低级烷氧基，和R⁴是低级烷基，低级烷氧基或羟基;或R¹是低级烷基，和R⁴是氢;R²是氢或低级链烷酰基;和R³是低级烷基。另外选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是低级烷基或低级烷氧基;R²是氢或低级链烷酰基;R³是低级烷基;和R⁴是低级烷基或羟基。另外选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是低级烷基;R²是氢或低级链烷酰基;R³是低级烷基;和R⁴是低级烷基。又另外选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是甲基或甲氧基，和R⁴是甲基，甲氧基，或羟基;或R¹是甲基，和R⁴是氢;或R¹是羟基，和R⁴是甲基;R²是氢，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基;和R³是甲基，较好选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是甲基或甲氧基，R⁴是甲基，甲氧基或羟基;或R¹是甲基，和R⁴是氢;R²是氢或乙酰基;和R³是甲基。更好选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是甲基或甲氧基，R²是氢或乙酰基;R³是甲基;和R⁴是甲基或羟基。最好选择亚属包括这些分子式（Ⅰ）在其中R¹是甲基，R²是氢或乙酰基，R³是甲基，和R⁴是甲基和它是在苯并硫氮杂

骨架的8-位。

本发明的化合物（Ⅰ），由于在其中包含两个不对称碳原子，它能以二种非对映异构体形式（即，顺式和反式）或四种光学异构体（即（+）-顺，（-）-顺，（+）-反和（-）-反异构体）存在。所有这些异构体或它们的混合物包括在本发明的范围内。上述的异构体中间，顺式异构体，尤其是（-）-顺式异构体一般地说优先选择为药用。

依照本发明，使用下列反应式中任一方法可以制备化合物（Ⅰ）。

方法（A）

w

式中R¹，R²，R³和R⁴与前面规定相同的基团;Q是氢或是保护基;和X¹是囟素。

方法（B）

其中R⁷是低级烷基或苯基，和R¹，R³，R⁴及Q是与前面规定相同的基团。

方法（C）

其中R¹，R³，R⁴，R⁷和Q是与前面规定相同的基团。

方法（D）

式中R¹是低级烷基或低级烷氧基，和R²，R³及Q是与前面规定相同的基团。

通常使用保护氨基的各种各样基团可以用在上述反应中当作保护基团Q。这些保护基团的实例包括未取代的或取代的苄氧羰基如苄氧羰基或对-甲氧基苄氧基羰基;未取代的或取代的低级烷氧羰基如叔丁氧基羰基，三氯乙氧羰基或碘乙氧羰基;未取代的或取代的苯基-低级烷基如苄基，对-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。起始化合物（Ⅱ），（Ⅴ），（Ⅶ），和（Ⅷ）可以用游离形式或用其盐。化合物（Ⅱ）的盐的实例包括碱金属盐如钠盐或钾盐。另一方面，化合物（Ⅴ），（Ⅶ），和（Ⅷ）的盐的实例包括无机酸形成的盐如盐酸盐，氢溴酸盐，过氯酸盐或氢碘酸盐，和有机酸形成的盐如草酸盐，反丁烯二酸盐，顺丁烯二酸盐，琥珀酸盐和甲磺酸盐。

依照方法（A），化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐经过缩合得到化合物（Ⅳ），如Q是保护基时，进一步从化合物（Ⅳ）脱去该保护基可以制备化合物（Ⅰ）。

化合物（Ⅱ）或其盐同化合物（Ⅲ）或其盐的缩合反应可以在溶剂中进行。当化合物（Ⅱ）用游离形式时，是选择存在碱性试剂下进行反应。这碱性试剂包括如碱金属氢氧化物（如氢氧化钾，氢氧化钠），碱金属碳酸盐（如碳酸钾，碳酸钠）和碱金属氢化物（如氢化钠）。化合物（Ⅲ）的盐的实例包括由加酸形成盐如盐酸盐，氢溴酸盐等。丙酮，乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二噁烷是适合作溶剂。进行反应的温度选择在20°到100℃，特别是25℃到70℃。

脱去化合物（Ⅳ）的保护基能用简单的方法进行。例如，当保护基是取代的或未取代的苄氧羰基如苄氧羰基或对-甲氧基苄氧羰基时，能很好地在溶剂中用酸处理化合物（Ⅳ）脱去保护基。优先选择使用的酸是氢溴酸，盐酸和三氯乙酸。乙酸，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯和氯苯是适合作溶剂。进行反应的温度选择在0°到40℃。特别优选0℃到25℃。叔-丁氧基羰基也可被脱去，在溶剂中用酸处理化合物（Ⅳ）即可。这种酸的实例包括氢溴酸，盐酸，三氟乙酸和甲酸。醋酸和水是适合作溶剂。进行反应的温度选择在-10°到50℃，特别优选0°到40℃。β，β，β-三氯乙氧羰基可以被脱去，即在20到60℃时用锌-乙酸处理。再者，脱去碘乙氧基羧基基团可在20至60℃时用锌-乙醇进行处理。当保护基是取代的或未取代的苯-低级烷基（如苄基，对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基）时，可以用一个能被酸脱去的基团（例如，苄氧羰基）置换它，然后在上述相同条件下用酸脱去这个置换上的保护基。用苄氧酰卤（如苄氧酰氯）在溶剂中与化合物（Ⅳ）（Q＝取代的或未取代的苯-低级烷基）反应，可以进行苄氧羰基同取代的或未取代的苯-低级烷基的置换。苯，甲苯，二甲苯，二噁烷和四氢呋喃是适合作溶剂。进行反应的温度选择在50°到130℃，特别优选在80°到100℃。

依照方法（B），化合物（Ⅴ）或其盐与化合物（Ⅵ）或其活性衍生物经过缩合得到化合物（Ⅶ），如Q是保护基时，进一步从化合物（Ⅶ）脱去该保护基可以得到化合物（Ⅰ-a）。

起始化合物（Ⅴ）相当于上面得到化合物（Ⅳ）（其中R²是氢）。或者引入保护基到化合物（Ⅰ）（其中R²是氢）可得到带Q保护基的化合物（Ⅴ）。例如，Q是叔-丁氧羰基的化合物（Ⅴ）可用2-叔丁氧羰基硫代-4，6-二甲嘧啶，叔-丁氧酰氯，叔-丁氧酰叠氮或叔-丁氧酰肼与化合物（Ⅰ）（其中R²是氢）在溶剂（二噁烷，四氢呋喃，苯）中反应而制得。反应温度在0°到50℃，尤其是在10°到25℃。

化合物（Ⅵ）的活性衍生物的实例包括低级链烷酸酐（如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐），低级链烷酰卤（如乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，戊酰氯）和苯甲酰卤（如苯甲酰氯）。化合物（Ⅴ）或其盐同化合物（Ⅵ）的上述活性衍生物缩合可以在有或无酸受体存在下在溶剂中进行。酸受体包括如吡啶，三乙胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N-甲基四氢吡咯和N-乙基-N，N-二异丙基胺。吡啶，苯，二噁烷，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷和乙酸是适合作溶剂。如用过量的乙酸酐作为化合物（Ⅵ）的活性衍生物，常常不需用溶剂，因为乙酸酐有溶剂作用。假如低级链烷酸酐用作化合物（Ⅵ）的活性衍生物，反应进行的温度选择在20°到130℃，假如低级链烷酰卤或苯甲酰卤是用作活性衍生物反应温度在20°到60℃。

另一方面，如使用化合物（Ⅵ）是游离酸，它与化合物（Ⅴ）或其盐可以在溶剂中在缩合剂存在下发生缩合。缩合剂包括如二环己基羰二亚胺，N，N′-羰酰-二咪唑，1-甲基-2-卤吡啶碘化物（如1-甲基-2-溴吡啶碘化物），甲氧乙炔和（C₆H₅）₃P-CCl₄。二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃和二噁烷是适合作溶剂。反应温度选择在0°到80℃，特别是10°到40℃。

用（A）法中使用的相同方法处理化合物（Ⅶ）可以脱去保护基。

依照方法（C）化合物（Ⅶ）或其盐经过脱酰作用得到化合物（Ⅴ）。如Q是保护基，进一步从化合物（Ⅴ）脱去该保护基可得到化合物（Ⅰ-b）。

在溶剂中用碱试剂或酸处理化合物（Ⅶ）或其盐可以发生该化合物脱酰作用。碱试剂包括如碱金属氢氧化物（如，氢氧化钠，氢氧化钾）和碱金属碳酸盐（如，碳酸钠，碳酸钾），另一方面，酸包括如盐酸和氢溴酸。链烷醇（如，甲醇，乙醇）和上述醇和水的混合物是适合作溶剂。如使用碱试剂进行反应温度选择在0°到100℃。特别是在10°到50℃，如果使用酸，温度选择在0°到100℃，特别是20到60℃。

用（A）法中使用的相同方法处理化合物（Ⅴ）可以脱去保护基。

依照方法（D），化合物（Ⅷ）或其盐经过脱苄基化可以得到化合物（Ⅸ）。如Q是保护基，进一步从化合物（Ⅸ）脱去该保护基得到化合物（Ⅰ-c）。使用如酸处理的传统方法可以从化合物（Ⅷ）脱去苄基，例如在溶剂中用溴化氢与该化合物反应可以完成酸处理。乙酸，二氯甲烷，苯，乙酸乙酯或它们的混合物是适合作为溶剂。进行反应的温度选择在-10°到40℃，特别是0°到20℃。

如Q是一个能被酸处理脱去的保护基（如苄氧羰基，对一甲氧苄氧羰基，叔-丁氧基羰基），上述保护基伴随着脱苄反应同时脱去。用（A）法中使用的相同方法处理化合物（Ⅸ）可以脱去其他保护基。

本发明的起始化合物（Ⅱ），（Ⅴ），（Ⅶ），或（Ⅷ）包含四个光学异构体是由于苯并硫氮杂

骨架2-和3一位的两个不对称碳原子。可是发明的所有上面讲到的反应能进行而没有消旋。用化合物（Ⅱ），（Ⅴ），（Ⅶ），或（Ⅷ）的光学活性异构体作为起始化合物能容易地得到有光学活性的本发明的化合物（Ⅰ）。

此外，R²是氢的起始化合物（Ⅱ）可以按照Chem.Pharm.Bull.，18，2028-2037（1970）中描述的方法或下列反应式表示的方法而制备出来：

式中R¹¹是低级烷基，R¹和R⁴如同前面规定。

在溶剂中（如-甲苯、二苯醚对繖花烃）或没有溶剂，在150°到165℃加热化合物（Ⅹ）和（Ⅺ）的混合物可以完成上面提到反应式中第一步。选择在惰性气体中进行（如氩，氮）。如果得到的反应产物是化合物（Ⅱ-a）和化合物（Ⅻ）的混合物或是化合物（Ⅱ-a）的两个异构体（即顺式和反式异构体），可根据他们在溶剂（如乙醇，乙酸乙酯）中溶解度的不同或用柱层析将他们分开。

在溶剂中（如甲苯，乙腈，苯，二噁烷，二甲苯）或没有溶剂，加热化合物（Ⅹ）和（Ⅺ）的混合物完成化合物（Ⅹ）同化合物（Ⅺ）的反应，即第二步，进行反应的温度选择在20°到110℃。

随后化合物（Ⅺ）的选择水解，即第四步。进行在溶剂中（如，链烷醇如甲醇或乙醇，或水与链烷醇的混合物），用碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠，氢氧化钾）或碱金属碳酸盐（例如碳酸钾，碳酸钠）在0°到100℃处理化合物（ⅩⅢ）即可发生。如若需要，得到的化合物（ⅩⅢ）可以用拆解试剂如光学活性的对-羟基苯基甘氨酸酯解析成各个光学异构体。

在溶剂中（如二甲苯，甲苯，二苯醚，对繖花烃，乙酸）或没有溶剂，由上面得到消旋的或光学活性的化合物（Ⅻ）或（ⅩⅢ）被加热到110°至160℃发生分子内环化作用，即第三步或第五步。在二甲亚砜中有甲基亚磺酰负碳离子（CH₃SOCH^- ₂）存在时（从二甲亚砜和氢化钠制备），化合物（ⅩⅢ）可以在0°到50℃发生分子内环中作用。

另一方面，在（B）法的第一步中使用的相同条件下，用分子式的R⁷COOH的化合物（其中R⁷是与前面规定基团相同）或其活性衍生物化合物（Ⅱ-a）酰化制备化合物（Ⅱ），在此化合物中R²是低级链烷酰基或苯甲酰基。

所有前面提及的反应能进行而没有消旋作用。

本发明的化合物（Ⅰ）作为药物使用，可以用其游离碱或其与制药用酸形成的盐两者之一。化合物（Ⅰ）与制药用酸形成盐可以是无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，过氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐，也可以是有机酸盐如草酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二酸盐，2-（对-羟基苯甲酰基）苯甲酸盐，琥珀酸盐或甲基磺酸盐等。用酸中和化合物（Ⅰ）即可得这些盐。化合物（Ⅰ）或其与制药用酸形成的盐能用口服或胃肠外的方法投药。进一步化合物（Ⅰ）或其盐作为口服或胃肠外投药常用包含它同适当的药用赋形剂结合或混合的药剂形式。合适的赋形剂包括，如淀粉，乳糖，磷酸钾，葡萄糖，玉米淀粉，阿拉伯胶，硬酯酸和其他已知的药用赋形剂。药剂可以是固体形式，如片、丸、胶囊或栓剂。或是液体形式，如溶液，悬液或乳剂。此外，如胃肠外投药时，药剂常用注射的形式。

在上文所讲，本发明化合物（Ⅰ）具有强力的血小板凝聚抑制活性和用于治疗，改善和预防血栓形成病，如大脑梗死（或脑血栓），瞬时大脑缺血，心肌梗死（或冠状动脉血栓），肺动脉血栓，末稍血管栓塞，血栓性脉管炎和/或其他血栓塞（如心瓣膜更换引起的血栓栓塞）。

化合物（Ⅰ）或其盐的治疗剂量决定于投药途径，病人的年龄，体重和情况，和要治疗的特别病情。一般地说，口服剂量是0.05到50毫克/公斤/每日，特别优选是0.5到20毫克/公斤/每日。静脉注射剂量为0.05到10毫克/公斤/每日。

本发明实际上和目前选择的具体范围解说如下列所示。全说明书和权项的用语“低级烷基”“低级烷氧基”“低级链烷酰基”和“低级链烷酸”应解释是分别指一碳至四碳原子的直链或支链烷基，一碳至四碳原子的直链或支链烷氧基，二碳至五碳原子的直链或支链链烷酰基和二碳至五碳原子的直链或支链烷酸。附属地讲，全说明书和权项用语“苏”式意思是指羟基和被取代-苯基硫基在丙酸的2-和3-位被取代时，有苏式构型（即，在Fisher′s投影式上述的两个基团处于中心键的相反位置）。

试验1

（鼠或人的血小板在体外关于胶原一诱导血小板凝聚的抑制作用）

（方法）

鼠或人的血液九份与3.8%（w/v）的柠檬酸三钠水溶液混合，混合物经过离心，在上层溶液得到血小板一富血浆（“PRP”）。底层进一步离心，又在上层得到血小板一贫血浆（“PPP”）。用PPP稀释调节血小板数对于鼠的PRP到大约0.8-1×10⁶/mm³和对于人的PRP到大约4×10⁵/mm³。200μl稀释了的PRP和25μl试验化合物溶液混合后在37℃搅拌2分钟，在其中加入25μl的胶原溶液（Biochim.Biophys.Acta，186，254（1969））。血小板凝聚程度用Born法测定（Nature，194，927（1962））：从那里计算血小板凝聚抑制百分数。根据IC₅₀来评价试验化合物对胶原一诱导血小板凝聚的抑制作用（即，引起胶原一诱导血小板凝聚的50%抑制作用所需试验化合物的浓度）。

（结果）

结果表示在表1和表2中。

表1

（在鼠类血小板中血小板凝聚一抑制作用）

化合物 IC₅₀（μg/ml）

（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-

羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐。 0.1

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-

羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮硫酸盐。 0.1-0.3

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-

乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐 0.5

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-

羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮

杂

-4（5H）-酮盐酸盐 0.3-1

乙酰水扬酸大约45

表2

（在人类血小板中血小板凝聚一抑制作用）

化合物 IC₅₀（μg/ml）

（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5

-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-

苯并硫氮杂-4（5H）-酮盐酸盐。 0.003-0.03

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5

-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐。 0.3

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基

5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基

-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮硫酸盐 0.3

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基

-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮

杂-4（5H）-酮草酸盐 0.5

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基

-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-

甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮

杂

-4（5H）-酮盐酸盐 0.5

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基

-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-2，3

-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮氢溴酸盐 0.3

乙酰水扬酸大约20

试验2

（鼠血小板在体内关于胶原一诱导血小板凝聚的抑制作用）

（方法）

试验化合物溶液（剂量：10mg/Kg）口服投药给Sprague-Dawley鼠，停喂药20小时。投药后三小时，从鼠的腹主动脉收集血液。九份血液与一份3.8%（w/v）柠檬酸三钠水溶液混合。混合物经过离心，在上层液得到血小板一富血浆（“PRP”）。底层进一步离心得到血小板一贫血浆（“PPP”）为上层溶液，用PPP稀释PRP使血液中血小板数是0.8-1×10⁶/mm³。25μl胶原溶液（Biochim Biophys Acta 186，254（1969））加到225μl已稀释的PRP中诱导血小板凝聚。血小板凝聚程度用Born′s方法测定（Nature，194，927（1962））。从那里计算血小板凝聚抑制百分数。假如抑制百分数小于25%，试验化合物对胶原一诱导血小板凝聚的抑制作用评价为（-），假如抑制百分数大于25%但小于50%评价为（+），若抑制百分数大于50%评价为（++）。

（结果）

结果表示在表3

表3

化合物血小板凝聚抑制作用

（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-

乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕

-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫

氮杂-4（5H）-酮盐酸盐 ++

（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-

乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕

-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫

氮杂-4（5H）-酮草酸盐 ++

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟

基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8

-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐 ++

（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟

基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8

-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐 ++

（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-

羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-

8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮

杂

-4（5H）-酮盐酸盐 ++

（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-

羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-

8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮

杂

-4（5H）-酮氢溴酸盐 ++

（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3，8-

二羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-

2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4

（5H）-酮盐酸盐 ++

实例1

（1）混合2克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，0.42克粉状氢氧化钾和15毫升二甲亚砜在50℃搅拌30分钟2.64克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯在5毫升二甲亚砜中溶液加到混合物中，然后混合物在50℃搅拌3天。混合物倾入冰一水，含水的混合物用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗，干燥和在减压下蒸发除去溶剂。残留物经过硅胶色谱法提纯（溶剂，氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1）。得到2.95克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（2）混合2.49克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基）-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，15毫升乙酸酐和5毫升吡啶在100℃搅拌2小时，混合物在减压下蒸发除去乙酸酐和吡啶。甲苯加到残留物中，在减压下蒸发除去溶剂（重复这操作），得到3.08克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮油状物。

（3）混合3.08克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，10毫升乙酸和5毫升25%氢溴酸一乙酸在室温搅拌2小时，混合物在减压下蒸发除去溶剂。甲苯加到残留物中，结晶沉淀过滤收集和用乙醚洗，粗产品（氢溴酸盐）转换成游离碱，生成物游离碱转换成盐酸盐，然后用乙醇重结晶。得到1.2克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮.盐酸盐，1/2H₂O·1/2C₂H₅OH.M.P.154-156℃。

实例2到6

用实例1-（1），（2）和（3）中叙述的相同方法，从相应的3-羟基-5-未取代化合物制得下列化合物。

实例

号码光学

R¹ R⁴ 异构体 M.P.等

2 CH₃ 8-CH₃ ± 盐酸盐M.P.200-202℃

（从异丙醚再结晶）

3 CH₃ 8-CH₃ ± 草酸盐M.P.140-142℃

（分解）（从乙醇再结晶）

4 CH₃ 8-OCH₃ ± 草酸盐1/2水合物.M.P

143-147℃（从乙醇再结晶）

5 OCH₃ 6-OCH₃ ± 草酸盐.1/2水合物M.P.

53-56℃（从乙醇再结晶）

6 CH₃ 7-CH₃ ± 草酸盐M.P.200.5-203℃

（分解）（从二甲基酰胺-乙

醇再结晶）

注：表中所列化合物均是顺式异构体。

实例7

（1）6.3克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，4.65克2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基氯盐酸盐，7.2克碳酸钾和80毫升丙酮的混合物被回流20小时，过滤除去不溶物，滤液在减压下蒸发除去溶剂。残留物转换为它的过氯酸盐和从甲醇中重结晶。得到10.8克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮过氯酸盐。M.P.178-181℃〔α〕²⁰ _D-86.1°（C＝0.18，甲醇）

（2）10.7克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮过氯酸盐转化成它的游离碱，在其中加入80毫升乙酸酐和1毫升吡啶，这混合物在100℃加热4小时，然后在减压下蒸发除去乙酸酐和吡啶。苯加到残留物，此混合物在减压下蒸发除去溶剂，得到10.37克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（3）回流10.37克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮和125毫升苯的混合物，经过30分钟将9克苄氧羰基氯和25毫升苯的溶液滴入混合物中，回流4小时，然后混合物在减压下蒸发除去溶剂，得到11.8克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（4）混合11.8克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，25毫升25%溴化氢-乙酸和50毫升乙酸在室温搅拌2小时，800毫升无水乙醚加入混合物。生成物无定形粉用倾析法收集和溶解在丙酮。溶液用醚稀释，生成物无定形粉用倾析法收集和溶在水中。这溶液用氢氧化铵水溶液碱化，然后用氯仿提取。提取液用水洗，干燥和在减压下蒸发除去溶剂。残留物转化成草酸盐和从乙醇重结晶，得到8.4克（-）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮草酸盐M.P.166-168℃〔α〕²⁰ _D-79.4°（C＝0.36，甲醇）

实例8到9

（1）用实例7-（1）中叙述的相同方法从相应的N-未取代化合物制得下列化合物。

光学

R¹ R⁴ 异构物 M.P.等

OCH₃8-CH₃ + 过氯酸盐M.P.175-177℃

（从甲醇再结晶）〔α〕²⁰ _D+85.8℃

（C＝0.17，甲醇）

CH₃ 8-CH₃± 氢溴酸盐1/2水合物，M.P.177-

182℃（从甲醇一醚再结晶）

注：表中所列化合物均是顺式异构体。

（2）用实例7-（2），（3）和（4）所叙述的相同方法处理，前段所得化合物，分别得到下列化合物。

实例

号码光学

R¹ R⁴异构体 M.P.，等

8 OCH₃ 8-CH₃ + 草酸盐，M.P.166-168℃（从乙

醇再结晶）〔α〕²⁰ _D+80.2°

（C＝0.35，甲醇）

9 CH₃ 8-CH₃± 盐酸盐M.P.200-202℃（从异丙醇醚再结晶）

注：表中所列化合物均是顺式异构体

实例10

（1）用实例1-（1）叙述的相同方法处理5.96克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，5.89克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯，1.68克氢氧化钾和85毫升二甲亚砜混合物。这样得到的粗产品用硅胶色谱法提纯（溶剂，苯∶乙酸乙酯＝9∶1）得到7.89克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮油状物。

（2）混合物1.6克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，0.69克苯甲酰氯，5毫升吡啶和2毫升苯在室温搅拌2小时，混合物倾入冰-水，水合混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂，得到2.14克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-苯甲酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，油状物。

（3）混合2.14克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-苯甲酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，2毫升25%溴化氢-乙酸和2毫升乙酸在室温搅拌2小时，醚加入混合物中，用倾析法收集生成物结晶。结晶经过用醚洗后，向里面加入水。用氢氧化铵水溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂，残留物转化成草酸盐，从二甲基甲酰胺和乙醇的混合物再结晶。得到0.85克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-苯甲酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮草酸盐。M.P.212-213.5℃。

实例11

用实例10-（2）叙述的相同方法处理1.38克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，0.45克异丁酰氯，5毫升吡啶和2毫升苯的混合物，产物即（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-异丁酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，用实例10-（3）叙述的相同方法处理该产物，可得到0.40克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-异丁酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮草酸盐。M.P.188.5-190.5℃（分解）。

实例12

用实例10-（2）所叙述的相同方法处理1.35克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，0.44克正-丁酰氯，5毫升吡啶和2毫升苯的混合物，产物即（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-正-丁酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮。用实例10-（3）叙述的相同方法处理该产物，可得到0.43克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-正-丁酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮草酸盐。M.P.185.5-186℃。

实例13

用实例10-（2）叙述的相同方法处理1.46克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，0.42克丙酰氯，5毫升吡啶和2毫升苯的混合物，产物即（±）-顺式-2-（4-甲基苯基）-3-丙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，用实例10-（3）叙述的相同方法处理该化合物，可得到0.45克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-丙酰氧-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮。0.5草酸盐。M.P.128-132℃。

实例14

（1）用实例1-（1）叙述的相同方法处理5克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-苄氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，3.8克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯，1.1克氢氧化钾和70毫升二甲亚砜的混合物，可得到3.75克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮油状物。

（2）用实例1-（2）叙述的相同方法处理3.75克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，23毫升乙酸酐和8毫升吡啶的混合物，可得4.18克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（3）混合2.31克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，3.5毫升25%溴化氢-乙酸和7毫升乙酸在室温下搅拌1小时，混合物中加入乙醚，过滤收集结晶沉淀，用乙醚洗。结晶悬浮在水中，将碳酸氢钠水溶液加入悬浮液中，用氯仿提取混合物（此处水层是下文中所指的“水层”），提取液用水洗，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯（溶剂，氯仿∶乙醇＝9∶1）。生成的油状物（0.29克）转化成它的盐酸盐，从乙醇和醚混合溶剂再结晶，可得到0.21克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐。

M.P.175-178℃

另一方面，将碳酸氢钠加到上面得到的“水层”中，并用氯仿提取混合物，用水洗涤提取液，干燥，并在减压下蒸发除去溶剂。残留物转化成它的盐酸盐，从乙醇中再结晶，可得到0.22克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，盐酸盐.1/2水合物。

M.P.242-245℃（分解）。

实例15

（1）混合物1.97克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-苄氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，3.6毫升25%溴化氢-乙酸和7毫升乙酸在室温搅拌3小时，混合物中加入乙醚，过滤收集结晶沉淀，并用醚洗涤，将结晶溶于水中，用氢氧化铵水溶液碱化该溶液。用氯仿提取混合物，用水洗提取液，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂，残留物用硅胶色谱法提纯（溶剂，氯仿∶乙醇＝9∶1），油状物（0.58克）转化成它的盐酸盐和从乙醇重结晶，可得到0.54克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐，产品的物化性质与实例14-（3）所得到的产品性质一致。

实例16

混合1.1克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮氢溴酸盐，10毫升5%氢氧化钠水溶液和5毫升乙醇在室温搅拌3小时，混合物中加入水，用乙酸乙酯提取含水混合物。提取液用食盐水溶液洗，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂，残留物转化为盐酸盐和从乙醇重结晶，可得0.46克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮盐酸盐。M.P.230-232℃（分解）。

实例17到23

用实例16叙述的相同方法从相应的3-乙酰氧基化合物得到下列化合物。

实例

号码

R¹ R⁴ 光学异构体 M.P.，等

17 CH₃ 8-CH₃ ± 盐酸盐，M.P.238-243℃

（分解）（从二甲基甲酰胺再结晶）

18 CH₃ 8-CH₃ ± 硫酸盐，水合物，M.P.130-131℃

（从乙醇再结晶）

19 OCH₃ 8-CH₃ ± 氢溴酸盐，M.P.130-133℃

（从乙醇再结晶）〔α〕²⁰ _D+86.5°

（C＝0.39。甲醇）

20 OCH₃ 8-CH₃ - 氢溴酸盐，M.P.131-135℃

（从乙醇再结晶）〔α〕²⁰ _D-86.3°

（C＝0.28。甲醇）

21 CH₃ 8-OCH₃ ± 盐酸盐，M.P.228-231℃

（从乙醇再结晶）

22 OCH₃ 8-OH ± 盐酸盐，M.P.235-238℃

（分解）（从二甲基甲酰胺-乙醇再结晶）

23 CH₃ 7-CH₃ ± 氢溴酸盐.半水合物，M.P.243-

245℃（分解）（从乙醇-醚再结晶）

注：表中所列化合物均是顺式异构体

实例24

（1）用实例1-（1）叙述的相同方法处理0.90克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，1.03克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯，0.20克氢氧化钾和10毫升二甲亚砜的混合物，可得到0.62克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮油状物。

（2）用实例1-（2）叙述的相同方法处理0.73克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，5毫升乙酸酐和0.1毫升吡啶的混合物，可得到0.92克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（3）混合0.92克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，2毫升25%溴化氢-乙酸和2毫升乙酸在室温搅拌2小时，混合物在减压下蒸发除去溶剂，残留物加入甲苯，混合物在减压下蒸发除去溶剂，残留物加入醚，生成的结晶过滤收集和用醚洗。将所得的结晶，2毫升乙醇和2毫升5%氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸调节混合物到pH8，然后用氯仿提取。提取液用水洗，干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。残留物转化成它的盐酸盐和从异丙醇重结晶，可得0.32克（-）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐.半水合物，M.P.128-145℃。

〔α〕²⁰ _D-103.8°（C＝0.29，甲醇）

实例25

用实例24-（1），（2）和（3）叙述的相同方法从（+）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮得到（+）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐0.5水合物。M.P.130-147℃（从异丙醇再结晶）

〔α〕²⁰ _D+103.84°（C＝0.182，甲醇）。

实例26

2.1克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，7毫升苯及7毫升25%氢溴酸-乙酸的混合物在室温搅拌2小时，在减压下室温蒸发混合物。残留物中加入醚，过滤收集结晶沉淀物。用醚洗涤结晶。粗产物（氢溴酸盐）转化成它的游离碱，再把生成的游离碱转化成它的盐酸盐，并从乙醇再结晶。可得到0.8克（±）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐。

M.P.230-232℃（分解）。

实例27

（1）用实例1-（1）叙述的相同方法处理2克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮;0.4克氢氧化钾，15毫升二甲砜和2.58克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯，可得到2.6克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮的油状物。

（2）用与实例26叙述的相同的方法处理2.5克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，可得到1.1克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮盐酸盐。

M.P.238-243℃（从二甲基甲酰胺再结晶）。

实例28

（1）0.97克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮，0.23克氢氧化钾和和15毫升二甲亚砜的混合物在50℃搅拌30分钟。在其中加入5毫升二甲亚砜的1.16克2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基氯，此混合物在50℃搅拌3天。反应完后，混合物倾入冰-水，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水溶液洗，干燥，蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（溶剂∶氯仿-乙酸乙酯（5∶1）），可得到1.18克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮油状物。

（2）1.6克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，3.5毫升苯和2.9毫升25%氢溴酸-乙酸的混合物在室温搅拌2小时，反应完后，用醚稀释混合物。过滤收集结晶沉淀物和从乙醇再结晶，可得956毫克棱柱体状（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮氢溴酸盐。

M.P.212-213℃

实例29

（1）1.2克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，5毫升乙酸酐和1滴吡啶在100℃加热2小时。反应完后，蒸发混合物移去乙酸，乙酸酐和吡啶。将甲苯加入残留物中，再蒸发混合物除去溶剂，再加入甲苯又再蒸发混合物，并再除去溶剂，可得1.1克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮油状物。

（2）1.1克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-苄氧羰基-N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮，5毫升乙酸和10毫升25%溴化氢-乙酸的混合物在室温搅拌2小时，反应完后，混合物在减压下浓缩。甲苯加入残留物中，混合物蒸发除去溶剂，过滤收集结晶沉淀物和用醚洗。然后将结晶从异丙醇再结晶，可得0.7克棱柱体状的（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮氢溴酸盐。

M.P.222-224℃

实例30

0.8（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮氢溴酸盐，10毫升5%氢氧化钠水溶液和5毫升乙醇的混合物在室温搅拌1小时，反应完后，用水稀释混合物，含水混合物用氯仿提取。提取液用饱和食盐水溶液洗，干燥，然后蒸发除去溶剂。残留物转化为它的氢溴酸盐和从乙醇再结晶，可得到0.58克棱柱体状（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮氢溴酸盐。M.P.212-213℃

起始化合物的制备

制备1

18.2克2-氨基-5-甲基苯硫酚和25.45克（±）-反式-3-（4-甲基苯基）缩水甘油酸甲酯在氩气保护下，在160℃加热16小时。冷却后，混合物中加入乙醇。过滤收集结晶沉淀物和从二甲基甲酰氨和乙醇混合物再结晶，得到5.15克（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮。M.P.182.5-184.5℃。

用与上面相同方法从相应的起始物质可得到下列化合物。

R¹ R⁴ M.P.，等

OCH₃ 6-OCH₃ 半水合物，M.P.208-210℃

（从氯仿-正己烷再结晶）

CH₃ 8-OCH₃ M.P.202-206℃

（从乙醇再结晶）

OCH₃ 8-OCH₂-C₆H₅ M.P.172-174℃

（从二甲基甲酰胺-乙醇再结晶）

OCH₃ 8-CH₃ M.P.219-221℃

（从二甲基甲酰胺再结晶）

CH₃O 7-CH₃ M.P.204-205℃

注：表中所列化合物均是（±）-顺式异构体。

制备2

（1）29.1克2-氨基-5-甲基苯硫酚，47.8（±）-反-3-（4-甲氧苯基）缩水甘油酸甲酯和300毫升甲苯在60°到65℃加热3天，然后在70°到80℃加热两天。混合物在减压下蒸发除去溶剂。苯加入残留物，用浓盐酸-水（1∶1）提取混合物。提取液用碳酸钾中和，用苯提取水溶液。提取液用水洗，干燥，然后在减压下蒸发除去苯。残留物用硅胶色谱法提纯（溶剂，苯∶乙酸乙酯＝10∶1），生成的产物从乙醇和异丙醚混合溶剂重结晶，得到15.8克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸甲酯。

M.P.110-112℃

用上面相同方法从2-氨基-5-甲基苯硫酚和（±）-反-3-（4-甲基苯基）缩水甘油酸甲酯得到（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸甲酯。

M.P.114-114.5℃（从异丙醚重结晶）。

（2）5克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸甲酯，50毫升5%氢氧化钠水溶液和50毫升甲醇在室温搅拌2小时，反应完后，在冰冷却下用10%盐酸调节混合物PH3到5。过滤收集结晶的沉淀物，用水洗，干燥，然后用甲醇再结晶。得到4.3克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸。

M.P.190-193℃

用上面相同方法从（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲基苯基）丙酸甲酯，可得到（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲基苯基）丙酸。

M.P.168-172℃

（3-a）45.3克L-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐酸盐溶解在1000毫升甲醇中，在冰冷却下将100毫升甲醇和11.7克氢氧化钾溶液滴入上述溶液，过滤除去氯化钾沉淀，37.8克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸加入滤液。混合物加热到约50℃，然后900毫升甲醇加入其中使溶液变清。这清溶液在减压下，温度低于50℃蒸发，200毫升乙醇加入残留物，混合物在冰箱中放置过夜，过滤收集结晶沉淀物（这母液被称为“母液Ⅰ”。），然后用乙醇再结晶（这母液被称为“母液Ⅱ”）。由此得到的粗产品用乙醇进一步再结晶;可得到20.7（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸L-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐。（M.P.164-167℃，〔α〕²⁰ _D+255.8°（C＝0.66，甲醇））。

15.3克由上面所得的盐悬浮在240毫升甲醇和200毫升水的混合物中，在其中加入27毫升阳离子交换树脂。混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，用甲醇洗，滤液和洗液合并，在减压下蒸发除去溶剂。水加入残留物中，过滤收集沉淀的结晶，而后从乙醇再结晶。得到7克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸。

M.P.158-160℃〔α〕²⁰ _D+296.0°（C＝0.29，甲醇）

母液Ⅰ和Ⅱ合并，加入13毫升浓盐酸，混合物在减压下蒸发除去溶剂。水加入残留物中，过滤收集结晶的沉淀物。用上述相同方法处理所得结晶（15.5克），20.3克D-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐酸盐和5.2克氢氧化钾，得到12.9克（-）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸D-对羟基苯基甘氨酸甲酯盐（M.P.164-167℃。用乙醇再结晶。〔α〕²⁰ _D-254.8°（C＝0.95，甲醇）。

用上述相同方法将所得盐（15.3克）转化成它的游离酸。可得6.5克（-）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸。

M.P.158-160℃（用乙醇再结晶）

〔α〕²⁰ _D-265.3°（C＝0.33，甲醇）。

（3-b）在10毫升甲醇含0.71克氢氧化钾的溶液逐渐地加到70毫升甲醇中2.74克L-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的溶液中。过滤除去不溶物质，用甲醇洗，滤液和洗液合并，并加入2克（±）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸。混合物在减压下蒸发除去甲醇，20毫升乙醇加入残留物中，混合物在0℃放置过夜。结晶的沉淀物被过滤收集和用乙醇再结晶两次，得到0.41克（+）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸L-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐。

M.P.170-172℃〔α〕²⁰ _D+308.64°（C＝0.61，甲醇）

2.65克所得盐和10毫升10%盐酸的混合物在减压下蒸发除去溶剂，残留物中加入水，混合物在减压下蒸发除去溶剂。残留物中再加入水，过滤收集结晶的沉淀物。用水洗结晶，干燥，然后用甲醇再结晶。可得0.93克（+）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸。M.P.166-168℃

〔α〕²⁰ _D+356.7°（C＝0.52，二甲基甲酰胺）

用上述相同方法处理2.75克氢氧化钾，10.65克D-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐酸盐和7.77克（±）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸，可得到1.21克（-）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸D-对-羟基苯基甘氨酸甲酯盐。M.P.170-172℃（用乙醇再结晶）。

〔α〕²⁰ _D-320.61°（C＝0.41，甲醇）。

用上述相同方法从1.18克所得的盐可得到0.39克（-）-苏-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-2-羟基-3-（4-甲基苯基）丙酸。M.P.166-168℃（用甲醇再结晶）。

〔α〕²⁰ _D-356.23°（C＝0.63，二甲基甲酰胺）

（4）9克（+）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸和350毫升二甲苯混合物回流24小时。除去由于反应而生成的水。反应完后，混合物在减压下蒸发除去二甲苯，残留物从乙酸乙酯中再结晶。可得7.8克（+）-顺-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂

-4（5H）-酮。M.P.223-226°（分解）。

〔α〕²⁰ _D+123.8°（C＝0.71。二甲基甲酰胺）。

用上述相同方法从相应的起始物质得到下列化合物。

光学

R¹ R⁴ 异构体 M.P.，等

OCH₃ 8-CH₃ - M.P.224-226℃（分解）

（从乙酸乙酯再结晶）

〔α〕²⁰ _D-123.7°（C＝

0.41，二甲基甲酰胺）

CH₃ 8-CH₃ + M.P.212-215℃（从乙醇

再结晶）〔α〕²⁰ _D+122.72°

（C＝0.31，甲醇）

CH₃ 8-CH₃ - M.P.214-215℃（从乙醇

再结晶）〔α〕²⁰ _D-125.96

（C＝0.26。甲醇）

注：表中所列化合物全是顺式异构体

Claims

1、分子式（Ⅰ）的1，5-苯并硫氮杂

衍生物或其制药用酸形成的盐的制备方法，

（Ⅰ）

式（Ⅰ）中R¹和R⁴是：

a）R¹是低级烷基或低级烷氧基，且R⁴是低级烷基，低级烷氧基或羟基，或者

b）R¹是低级烷基，且R⁴是氢，

R²是氢或低级链烷酰基，且R³是低级烷基;

其制备方法包括一步或多步下述反应：

（Ⅰ）-（A）分子式（Ⅱ）的化合物或其盐与分子式（Ⅲ）的化合物或其盐缩合，制得分子式（Ⅳ）的化合物，

（Ⅱ）

式（Ⅱ）中，R¹，R²和R⁴与上述规定基团相同，

（Ⅲ）

式（Ⅲ）中，Q是氢或保护基，X¹是囟素，R⁸与上述规定基团相同;

（Ⅳ）

式（Ⅳ）中，R¹，R²，R³，R⁴和Q与上述规定基团相同，或

（Ⅰ）-（B）分子式（Ⅴ）的化合物或其盐与分子式（Ⅵ）的化合物或其活性衍生物缩合，得到分子式（Ⅶ）的化合物，

（Ⅴ）

式（Ⅴ）中，R¹，R³，R⁴和Q与上述规定基团相同、

R⁷COOH （Ⅵ）

式（Ⅵ）中，R⁷是低级烷基，

（Ⅶ）

式（Ⅶ）中，R¹，R³，R⁴，R⁷和Q与上述规定基团相同，或

（Ⅰ）-（C）分子式（Ⅶ）的化合物或其盐脱酰化得到分子式（Ⅴ）的化合物，

（Ⅶ）

式（Ⅶ）中，R¹，R³，R⁴，R⁷和Q与上述规定基团相同，

（Ⅴ）

式（Ⅴ）中，R¹，R³，R⁴和Q与上述规定基团相同，和

（Ⅰ）-（D）分子式（Ⅸ）的化合物或其盐脱苯甲基制得分子式（Ⅹ）的化合物

（Ⅸ）

式（Ⅸ）中，R¹是低级烷基或低级烷氧基，但R²，R³和Q与上述规定基团相同，

（Ⅹ）

式（Ⅹ）中，R¹，R²，R³和Q与上述规定基团相同，

（Ⅱ）如Q是保护基，从上述（Ⅰ）-（A），（Ⅰ）-（B），（Ⅰ）-（C）（Ⅰ）-（D）步骤得到的化合物脱去保护基，以及

（Ⅲ）如果需要，进一步转化上述产物为其制药用酸形成的盐。

2、权利要求1的化合物的制备方法，特征在于，R¹是甲基或甲氧基，且R⁴是甲基，甲氧基或羟基，或者R¹是甲基，且R⁴是氢;R²是氢，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基;且R³是甲基。

3、权利要求1的化合物的制备方法，特征在于，R¹是甲基或甲氧基，R²是氢或乙酰基，R³是甲基，且R⁴是甲基，甲氧基或羟基。

4、权利要求1的化合物的制备方法，特征在于，R¹是甲基，R²是氢或乙酰基，R³是甲基，R⁴是甲基且在苯并硫氮杂

骨架的8-位。