CN1006063B - 对苯二酚衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本项发明介绍了制备对苯二酚衍生物的一种方法，该法是使式Ｉ化合物在有ｄ１０过渡金属催化剂存在下与３，４－环氧－３－甲基－１－丁烯反应，如果需要，使由此得到的式Ⅱ化合物进行克来森重排，就可得到式Ⅲ的化合物。在式Ⅰ和式Ⅲ中，Ｒ代表羟基保护基，Ｒ′代表氢或酰基。本发明还涉及由上述方法得到的新产品Ⅱ和Ⅲ。这些对苯二酚衍生物是制造（Ｒ，Ｒ，Ｒ）－α－生育酚（天然维生素Ｅ）和外消旋α－生育酚的适宜中间体。

Description

对苯二酚衍生物的制备方法
本发明涉及制备对苯二酚衍生物的方法。该衍生物适于用做制造（R，R，R）-α-生育酚（天然维生素E）以及外消旋α-生育酚的中间体。本发明还涉及由这种方法得到的一些新产品。
制造天然维生素E已知有若干种方法。但是从工业观点看，这些方法的利用价值都是很有限的。因此，到目前为止，天然维生素E几乎全部是由天然资源中提取。因而需要这样一种工业上可行的方法：由该法能制得高产率和高光学纯度的天然维生素E。
本发明的方法包括，使通式为
式中R代表羟基保护基
的化合物在d10过渡金属催化剂存在下，与3，4-环氧-3-甲基-1-丁烯反应，如果需要，使由此得到的通式为
Figure 85108407_IMG5
的化合物进行克来森重排，就得到通式为
Figure 85108407_IMG6
的化合物。Ⅱ及Ⅲ式中R的意义同上述，Ⅲ式中R′代表氢或酰基。
术语“羟基保护基”在本发明范围内系指一种可解离的基团，也就是说，它不仅是可由水解而解离的基团，如甲硅烷基、烷氧基甲基（如甲氧基甲基）。四氢吡喃基或酰基（如乙酰基），而且还是可经氧化而解离的基团，如C1-6烷基（如甲基）。乙酰基是比较好的羟基保护基。
术语“酰基”代表脂族和芳族羧酸-含碳数不超过10的较好-的普通酰基残基，如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
我们约定：式Ⅲ包括顺式异构体（Z型）、反式异构体（E型）以及顺式和反式异构体的混合物的情况。
最后，术语“d10过渡金属催化剂”代表过渡金属络合物，此络合物的中心金属原子具有d10构型，并且络合物中的配位体不带电荷和（或）带有负电荷，这取决于金属原子的氧化程度。因此整个络合物是不带电荷的。可考虑采用的中心原子是镍（0）、铜（Ⅰ）、钯（0）、银（Ⅰ）、铂（0）和金（Ⅰ）（见J.P.Collman和L.S.Hegedus的《有机过渡金属化学的原理及应用》一文，University Science Books，Mill Valley，California，1980，第13页以后）。适宜的配位体的例子有三有机取代膦类（triorganophosphines）（如三苯膦或三甲膦）、一氧化碳、芳族配位体（如苯）、卤化物（如氯化钠）以及磺酸盐（如三氟甲烷磺酸盐）。适宜的催化剂举例如下：
二羰基二（三苯膦）合镍（0）（见Merck Index 9，1327）;
苯-三氟甲基磺酸铜（Ⅰ）络合物[见Tetrahedron Letters，No27，2529-2532（1973）];
四（三苯膦）合钯（0）和式为Pd0（diop）2的化合物。式中“diop”是有旋光活性的膦配位体，即（2S，3S）-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷[（+）-diop]或（2R，3R）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷[（-）-diop][例如见Tetrahedron 33，2615-2649（1977）和Topics in stereochemistry 10，175-285（1978）];
氯化（三甲膦）合银（Ⅰ）[例如见Chem.Ber.105，3382-3388，1972];
四（三苯膦）合铂（0）[例如见Inorganic Synthes is 11，105-108，1968];以及
氯化（三苯膦）合金（Ⅰ）[例如见Chemistry and Industry，1959，1628]。
钯（0）催化剂可以这样制得：例如，将钯（Ⅱ）盐在反应混合物中就地还原即可。例如，在还原剂以及可形成钯（0）的配位体的化合物（如三苯膦）存在下，可由乙酸钯（Ⅱ）制得。这里，所说的还原剂的例子有甲酸、水合肼、叔胺（如三乙胺）或脂肪醚或环醚（如四氢呋喃）。
这种含有钯（0）的络合物是比较好的d10过渡金属催化剂。
式Ⅰ的化合物适宜于在惰性稀释剂，特别是在一种有机溶剂中与3，4-环氧-3-甲基-1-丁烯反应，有机溶剂的例子有脂肪醚或环醚（如乙醚、二异丙基醚或四氢呋喃）、芳烃（如苯、甲苯或二甲苯）或卤代脂肪烃（如二氯甲烷或氯仿）。就醚类而言，它们往往也充当使所用的钯（Ⅱ）转变为钯（0）的还原剂。例如，已证明乙醚和四氢呋喃不仅是合适的溶剂，而且在本发明的任何使用钯（Ⅱ）盐的方法中也是合适的还原剂。
此反应通常在0和30℃之间的温度下进行，最好在室温下进行。
按式Ⅰ的化合物的量计，d10过渡金属催化剂或通常存在的钯（Ⅱ）盐的用量为从至少0.01，尤其是0.05到100摩尔百分数，以约0.3摩尔百分数为好。
可选择进行的式Ⅱ化合物转变为式Ⅲ化合物的反应一般可在本身已知的克来森重排条件下进行。例如，按照本发明，重排适于在惰性稀释剂中，特别是在有机溶剂中进行，这里所说的有机溶剂的例子有脂肪烃或芳香烃（如正庚烷、苯、甲苯或二甲苯）、杂芳烃（如吡啶）、卤代脂肪烃或芳香烃（如二氯甲烷、氯仿或氯苯）、脂肪醚或环醚（如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷）、酯（如乙酸乙酯）、硝化溶剂（如硝基甲烷）或甲酰胺（如二甲基甲酰胺）。反应温度可以在较大范围内变动，如从-10℃到140℃。
重排反应以在低温下，即在-10℃～+30℃的温度范围内进行或在升温下，即在80℃到140℃的温度范围内，特别是在100℃左右进行为好。在低温情况下，重排适于在有质子酸（如乙酸、盐酸、三氟乙酸、磷酸或硫酸）存在下，在羧酸酐或酰卤（如乙酸酐或乙酰囟）的参与下进行，也适宜在路易斯酸[如氯化铁（Ⅲ）或三氟化硼）或这种酸的络合物（如其醚合物）存在下进行。在高温下，如果需要，重排在碱（如吡啶、哌啶或二甲基氨基吡啶）存在下进行。
在有羧酸酐囟存在的情况下，克来森重排能产生式Ⅲ的化合物（式Ⅲ中R′代表酰基）。重排在上述其他条件下进行时，则得到R′代表氢的式Ⅲ化合物。
上述重排反应的产物通常以符合下面的通式Ⅲa和Ⅲb的异构化合物的混合物形式存在，而不是仅以某一种异构体的形式存在。取决于重排的反应条件，E型（Ⅲa）：Z型（Ⅲb）的比率特别在50∶50和几乎100∶0之间变化。例如，已经发现，当重排反应在酸性介质中进行时，如采用二氯甲烷中的氯化氢时，得到的产物几乎都是E型（反式异构体）。另一方面，在碱性介质中，如采用甲苯中的二甲基氨基吡啶时，重排则产生大量Z型产物（顺式异构体），不过减少碱的量有利于增加Z型（顺式）∶E型（反式）的比率。
Figure 85108407_IMG7
由此制得的式Ⅱ和式Ⅲ的化合物的分离和提纯可以按照本身已知的方法进行。式Ⅲ的纯E型和Z型化合物，即式Ⅲa的纯化和式Ⅲb的纯化合物可以用本身已知的方法（如柱色谱分离法）进行分离。
如上所述，通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa和Ⅲb的化合物是新的化合物，它们同样是本发明的目的。在这些式子中，R和R′最好是乙酰基。
通式Ⅲ、Ⅲa和Ⅲb的化合物可以转变成（R，R，R）-α-生育酚（天然维生素E），转变过程的一个例子如后面的反应流程图1所示。该流程是以E型（式Ⅲa的化合物）为原料，但是当用异构体的混合物（式Ⅲa和Ⅲb的化合物）或Z型（式Ⅲb的化合物）为原料时，流程1的反应步骤同样适用。在每种情况下，该反应过程都得出所需要的异构体，即（R，R，R）-α-生育酚。在此反应流程中，块状尖楔形符号“
Figure 85108407_IMG8
”表示相应的残基位于分子平面之上，而虚线表示相应的残基位于分子平面之下。
Figure 85108407_IMG10
根据保护基R的特性，可以在与其有关的反应条件下进行式Ⅲaa的化合物转变成式Ⅳ的化合物（羟基保护基R离去）的反应。如果保护基R可经水解而解离，则此转变可以简单方法完成，例如用酸（例如R代表甲硅烷基、烷氧甲基或四氢吡喃基）或用碱（例如R代表酰基）进行处理。如果保护基R可通过氧化而解离，上述转变亦能以简单方法完成，例如先用硝酸铵铈[Ce（NH42）（NO3）6]进行处理，随后将所得的醌还原环化。
式Ⅳ到式Ⅴ的化合物的选择性O-甲基化也可以在本身乙酯条件下进行。例如在相转移条件下使用硫酸二甲酯（作为甲基化剂）、二氯甲烷/水（作为溶剂）、碱（如氢氧化钠或氢氧化钾）以及相转移催化剂（如溴化四丁铵）进行O-甲基化反应。
随后对式Ⅴ的化合物至式Ⅵ的化合物进行的厦普勒斯环氧化也是本身已知的反应，此反应可以在通常的条件下进行。例如在二氯甲烷中使用叔丁基过氧化氢作为氧化剂，在四异丙氧基钛（titanium tetraisopropxide）和D-酒石酸二丁酯存在下，于-20℃至室温的温度范围内就能进行这一反应。
在阮内镍存在下使用氢，或使用四氢铝锂，可将式Ⅵ的化合物还原为式Ⅶ的化合物。上述第一种方法适于在一种含水有机溶剂中进行，因此宜考虑采用一种可与水混溶的有机溶剂作为溶剂的有机部分。比较好的有机溶剂是低级链烷醇（如甲醇、乙醇和丙醇）、脂肪醚或环醚（如乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷）或酮类（如丙酮）。此外，还原反应适于在中性至弱碱性PH范围内，尤其是在7-10的PH范围内，在约70°至100℃温度，最好是在反应混合物的回流温度下进行。特别优选的是其沸点尽可能接近100℃的混合溶剂。使用四氢铝锂的还原反应适于在室温下，在脂肪醚或环醚（如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷）中进行。
用本身已知的一种方法可以使式Ⅶ的化合物转变成Ⅷ的环氧化物。为此，将式Ⅶ的化合物中原来的羟基首先转变成一离去基，例如转变成卤化物（作为卤素，这里可考虑采用氯、溴或碘），或转变成磺酸酯（如甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯等等。这一转化反应可按本身已知的方法进行。所得化合物随后也按本身已知的方法用碱处理。这里适用的碱不仅有无机碱，还有有机碱，最好用无机碱，特别是氢氧化钠、氢氧化钾等。
式Ⅷ的环氧化物与式Ⅸ的格利雅化合物的反应也可按照本身已知的方法进行。不过，此反应以在有Cu（Ⅰ或Ⅱ）催化剂，特别是正丙基乙炔铜（Ⅰ）或囟化铜（Ⅰ）-甲硫醚络合物存在的条件下进行为好。对于格利维反应通常考虑采用的所有溶剂都是适用于这一反应的溶剂。
式Ⅹ的化合物是已知化合物，它可以用已知的方法转变为（R，R，R）-α-生育酚（Ⅺ）。例如，可以简单方法，通过用硝酸铵铈[Ce（NH4）2（NO3）6]进行处理，随后将得到的醌还原环化来进行这一转化反应。
式Ⅲ的化合物（式中R′代表酰基）当将其侧链上的酰基选择性解离之后，能以和式Ⅴ的化合物相似的方式进一步反应。解离该酰基的反应可以按本身已知的方法进行，例如在三氟化硼、钛（Ⅳ）盐、三乙胺或氢氧化钠存在下进行。
不过，通式Ⅲ的化合物也能按-例如-下面的反应流程图2转变外消旋-α-生育酚。
反应流程图2
Figure 85108407_IMG11
在已知反应条件下，例如用吡啶中的对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯处理式Ⅲ的化合物，就可将式Ⅲc的化合物转变为式Ⅻ的化合物（引入一离去基团Y）。所说的“已知反应条件”是根据要引入的离去基团Y的特性而选用的。以后的式Ⅻ的化合物与式Ⅸ′的化合物的反应也可以在本身已知的反应条件下进行。生成外消旋α-生育酚的最后一步反应适于在一种有机稀释剂中进行，最好是甲苯、乙酸、1，2-二氯乙烷或正庚烷中，并且在有一种含水无机酸（如盐酸或氢溴酸）和（或）在有路易斯酸（如三氯化铝或三氟化硼）存在下进行。
在上述反应流程图1和2中的所有反应产物，其分离和提纯均可按照本身已知的方法进行。
下面用实例1、实例2和实例10来详细说明本发明的方法，而式Ⅲ的产物如何一步转变成（R，R，R）-α-生育酚则用实例3-9和实例11来说明。
实例1
乙酸2，3，6-三甲基-4-（1′-羟甲基-1′-甲基-烯丙氧基）苯酯的制备
a）在室温下将120mg四（三苯膦）合钯（0）加到10g2，3，6-三甲基对苯二酚-1-单乙酸酯（式Ⅰ，R＝CH3CO）溶于40ml二氯甲烷所得的溶液中，然后再加入5.0g3，4-环氧-3-甲基-1-丁烯。室温下搅拌30分钟后，用碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发。用柱色谱分离法（硅胶，乙醚/正己烷）从剩余物中制得12g纯的乙酸2，3，6-三甲基-4-（1′-羟甲基-1′-甲基-烯丙氧基）苯酯无色油状产物。
b）重复方法a）。但不同的是将乙醚用做溶剂，以乙酸钯（Ⅱ）（116mg）和三苯膦（540mg）代替四（三苯膦）合钯（0）。在这种情况下，可就地制得钯（0）催化剂。所得产物和方法a）中的相同。
c）重复方法a）。但不同的是使用乙酸钯（Ⅱ）（116mg）、三苯膦（680mg）和甲酸（50mg，还原剂）代替四（三苯膦）合钯（0）。在这种情况下，也可就地制得钯（0）催化剂。所得产物和方法a）中的相同。
d）重复方法a）。但不同的是用苯-三氟甲基磺酸铜（Ⅰ）络合物（40mg）作为催化剂，搅拌混合物4小时。所得产物和方法a）中的相同。
e）重复方法a）。但不同的是用二羰基二（三苯膦）合镍（0）（1980mg）作为催化剂，混合物在回流温度下加热约16小时。所得产物和方法a）中的相同。
f）重复方法a）。所不同的是用四（三苯膦）合钯（0）（180mg）作为催化剂。所得产物和方法a）中的相同。
实例2
乙酸4-羟基-5-（4′-羟基-3′-甲基-2′-丁烯基）-2，3，6-三甲基苯酯的制备
a）在0℃将氯化氢气体缓慢通入5g乙酸3，6-三甲基-4-（1′-羟甲基-1′-甲基烯丙氧基）苯酯溶于80ml二氯甲烷溶得的溶液中。在0℃搅拌30分钟后，把形成的悬浮液倒入碳酸氢钠水溶液中。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发，用柱色谱分离法（硅胶，乙醚/正己烷）从剩余物（4.9g）中制得4.3g乙酸4-羟基-5-（4′-羟基-3′-甲基-2′-丁烯基）-2，3，6-三甲基苯酯，此产物为E型，熔点144～146℃。
b）将6.3g乙酸2，3，6-三甲基-4-（1′-羟甲基-1′-甲基-烯丙氧基）苯酯溶于150ml甲苯所得的溶液在回流温度下加热6小时。然后蒸发反应混合物，所得剩余物用色谱法（硅胶，乙醚/正己烷/甲醇）分离。分离后得到4.7gE型乙酸4-羟基-5-（4′-羟基-3′-甲基-2′-丁烯基）-2，3，6-三甲基苯酯，熔点144～146℃，以及0.7g相应的Z型产物，熔点138～139℃。
实例3
4-（2′，5′-二羟基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇的制备
把2.9g乙酸4-羟基-5-（4′-羟基-3′-甲基-2′-丁烯基）-2，3，6-三甲苯酯加到2.0g氢氧化钾溶于含水乙醇（50ml乙醇，10ml水）所得的溶液中。在氩气中将混合物在回流温度下加热2小时，然后将混合物冷却至室温并倾入水中。用乙醚提取含水混合物，醚相依次用磁酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的粗产品（3.0g）用二氯甲烷重结晶。得到1.32g4-（2′，5′-二羟基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇黄色晶体，熔点149℃（分解）。
实例4
4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇的制备
在30℃将3.0g4-（2′，5′-二羟基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇、40ml二氯甲烷、6ml水、5.6g氢氧化钠、0.6g碳酸钾、1.6g硫酸二甲酯和0.25g溴化叔丁铵的混合物，在氩气中充分搅拌3小时，然后倒入水中。用乙醚提取含水混合物，醚相依用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。用柱色谱分离法（硅胶，乙醚/正己烷）从剩余物（3.7g）中获得1.6g4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇白色晶体，熔点87～88℃。
实例5
（2R，3R）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基-2，3-环氧-2-甲基丁醇的制备
将0.594ml四异丙氧基钛溶于10ml干燥二氯甲烷。随即在-20℃滴入524ml D-酒石酸二丁酯，将混合物在-20℃放置10分钟。然后加入197mg4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇，再滴入180mg叔丁基过氧化氢（80%）（以0.5ml二氯甲烷中的溶液形式滴入）。将如此得到的黄色溶液在-20℃搁置4～5天，然后用5ml1N氢氧化钠溶液处理，再任其升温至室温，搅拌1小时。然后将各相分离，水相用二氯甲烷洗涤二次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将由此得到的无色油状物溶于20ml乙醚，加入5ml1N氢氧化钠溶液，搅拌1小时。再次进行相分离，水相用乙醚洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得188mg（98%）（2R，3R）-4-（2′，5′-二甲氧基-3，4′，6′-三甲苯基）-2，3-环氧-2-甲基丁醇，[α]D 20+18.2°（在CHCl3中，c＝2%）。
实例6
（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-丁二醇的制备
a）把185mg（2R，3R）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2，3-环氧-2-甲基丁醇溶解在5ml甲醇中，然后用5ml水将溶液稀释。随即加入阮内镍，在氢气中将混合物加热回流2小时。氢吸收过程完成后，过滤混合物，滤渣用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，用旋转蒸发器蒸发浓缩。加入二氯甲烷进行共沸蒸馏除去剩余的水。所得的油状物用正己烷/乙醚重结晶，得到161mg55%的（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-丁二醇（产率：48%;对丙酮化合物进行气相色谱分析）。该纯产品的一些性质数据为：熔点：86～87℃;[α]D 20+2.55°（在CHCl3中c＝5.3%）。
b）将1.10g（2R，3R）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2，3-环氧-2-甲基丁醇溶于2ml吡啶。然后加入0.5ml三甲基氯硅烷，混合物在室温下放置1小时。此后加入碳酸氢钠溶液，混合物用甲苯提取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。将由此得到的（2R，3R）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2，3-环氧-2-甲基-1-（三甲硅氧基）丁烷溶于10ml乙醚，用40mg四氢铝锂处理，室温下搅拌16小时。再加入氟化氢铵溶液，随后用乙酸乙酯提取混合物。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物在高真空中进一步干燥。这样得到804mg（73%）的（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-丁二醇，熔点86～87℃，[α]D 20+2.53°（在CHCl3中，c＝5.3%）。
实例7
（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-1，2-环氧-2-甲基丁烷的制备
把237mg甲苯磺酰氯和350mg（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-丁二醇溶于1ml二氯甲烷。然后在0℃滴入0.180ml吡啶。将混合物在0℃静置1小时，然后在室温静置16小时。此后加入1g冰和0.3ml浓盐酸。再用二氯甲烷提取混合物，将提取液干燥并浓缩，得511mg（95%）（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1-甲苯甲酰磺酰氧基-2-丁醇，[α]D 20+1.2°（在CHCl3中，c＝2.6%）。
将177mg（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1-甲苯甲酰磺酰氧基-2-丁醇溶于1ml乙醇，用0.3ml氢氧化钾乙醇溶液（1.5N）处理。混合物在室温放置10分钟，再加入30ml二氯甲烷，混合物用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到105mg（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-环氧丁烷，熔点47～48℃，[α]D 20+4.91°（在CHCl3中，c＝2.2%）。
实例8
（3R，7R，11R）-1-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-3，7，11，15-四甲基-正十六烷-3-醇的制备
在20毫升乙醚中将5.8mmol（毫摩尔）（3R，7R）-3，7，11-三甲基-十二烷基溴与酸洗过的（etched）镁一起加热回流1刻钟。然后在0℃加入1g（S）-4-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-1，2-环氧丁烷和0.9g2-丙基乙炔铜（Ⅰ）（或1.2g溴化铜（Ⅰ）-甲硫醚络合物）。然后任反应混合物的温度升至室温，搅拌混合物约16小时。再加入10ml氯化铵，混合物用乙醚提取。将提取液干燥、浓缩，并进行球管（bulb-tube）蒸馏（沸点＝140℃/0.01mmHg），得1.28g（72%）[或1.41g（79%）]（3R，7R，11R）-1-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-3，7，11，15-四甲基十六烷-3-醇无色油状物，[α]D 20-0.67°（在CHCl3中，c＝0.9%）。
C31H56O3（476.79）计算值：C＝78.09%，H＝11.84%
实测值：C＝77.92%，H＝11.88%
实例9
（2R，4′R，8′R）-α-生育酚的制备
在搅拌下将5ml水中的1.38g硝酸铵铈（Ⅳ）加到530mg（1.12mmol）（3R，7R，11R）-1-（2′，5′-二甲氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-3，7，11，15-四甲基十六烷-3-醇溶于50ml乙腈所得的溶液中，混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物每次用20ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，再用旋转蒸发器蒸发。得480mg（3′R，7′R，11′R）-2-（3′-羟基-3′，7′，11′，15′-四甲基十六烷-1′-基）-3，4，5-三甲基-1，4-苯醌。
将该产物溶于100ml甲醇，在10%披钯木炭上将其氢化。然后加入0.5ml浓盐酸，在50℃加热混合物2小时，再加入固体碳酸氢钠将混合物中和，随后过滤。蒸发滤液，对剩余物用甲苯/乙酸乙酯（2∶1）进行硅胶色谱分离。用这种方法可得375mg（90%）（2R，4′R，8′R）-α-生育酚（天然维生素E）浅黄色油状物。由上述方法得到的（2R，4′R，8′R）-α-生育酚的对映体的纯度达95%。
实例10
（E，Z）-乙酸-4-（2′，5′-二乙酰氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯酯的制备
把5.0g（按例1所述制备的）乙酸2，3，6-三甲基-4-（1′-羟甲基-1′-甲基-烯丙氧基）苯酯溶解在50ml乙酸酐中，并用0.1g二甲基氨基吡啶处理。室温下搅拌5小时后，将混合物在100℃放置7小时，尔后冷却至室温，倒入碳酸氢钠水溶液中。含水混合物用乙醚提取，醚相依次用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。得到5.4g乙酸4-（2′，5′-二乙酰氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯酯晶体（crystallizate），该晶体中含有大约70%的E型异构产物和约30%的Z型异构产物。纯的E型异构体（熔点为128～130℃）可以通过在二异丙基醚中进行重结晶而制得。
实例11
（E）-4-（2′，5′-二乙酰氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇的制备
将5.0g（E）-乙酸-4-（2′，5′-二乙酰氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯酯溶解在50ml甲醇中，用0.2g三氟化硼醚合物进行处理。回流煮沸混合物4小时，然后将其冷却至室温，倾入碳酸氢钠水溶液中。用乙醚提取水溶液，醚相依次用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。用柱色谱分离法（硅胶，乙醚/正甲烷/甲醇）从剩余物（4.6g）中得到40.0g（E）-4-（2′，5′-二乙酰氧基-3′，4′，6′-三甲苯基）-2-甲基-2-丁烯醇白色晶体，熔点118～120℃。
此产物可按类似于例5或《有机合成》[Org.Synth.62，66（1984）]中所述的方法环氧化，环氧化物可根据本身已知的方法用氢化物（例如乙硼烷）进行还原，同时发生酯官能团断裂，而得到的对苯二酚乙醇可用已知的方法转化为（2R，4′R，8′R）-α-生育酚。

Claims (14)

1、制备对苯二酚衍生物的一种方法，该方法包括，在0℃与30℃之间的温度下，使通式Ⅰ化合物
式中R表示可经氢解或氧化而离去的羟基保护基
在含有非荷电过渡金属络合物的d10过渡金属催化剂存在下与3，4-环氧-3-甲基-1-丁烯反应，该络合物的中心原子选自镍（O）、铜（Ⅰ）、钯（O）、银（Ⅰ）、铂（O）和金（Ⅰ），而其配位体选自有机膦类、一氧化碳、芳香族配位体、卤离子、磺酸根和它们的混合体，其中d10过渡金属催化剂或生成钯（O）催化剂的钯（Ⅱ）盐的量按摩尔百分比计占通式Ⅰ化合物的量的0.05～100%，并且如果需要，使由此得到的通式Ⅱ
式中R的意义同上述
的化合物在质子酸，羧酸酐或酰卤存在下，或在路易斯酸或路易斯酸复合物存在下，在-10℃至140℃的温度范围内进行克来森重排，得到通式Ⅲ
式中R意义同上述，R1代表氢或酰基
的化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中羟基保护基R为乙酰基。
3、根据权利要求1的方法，其中d10过渡金属催化剂是二羰基二（三苯膦）合镍（O）;苯-三氟甲基磺酸铜（Ⅰ）络合物;四（三苯膦）合钯（O）;式Pd0（diop）2的化合物，其中“diop”是（2S，3S）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷或（2R，3R）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷;氯化（三苯膦）合银（Ⅰ）;四（三苯膦）合铂（O）;或氯化（三苯膦）合金（Ⅰ）。
4、根据权利要求2的方法，其中d10过渡金属催化剂是二羰基二（三苯膦）合镍（O）;苯-三氟甲基磺酸铜（Ⅰ）络合物;四（三苯膦）合钯（O）;式Pd0（diop）2的化合物，其中“diop”是（2S，3S）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷或（2R，3R）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双（二苯膦基）丁烷;氯化（三苯膦）合银（Ⅰ）;四（三苯膦）合铂（O）;或氯化（三苯膦）合金（Ⅰ）。
5、根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中d10过渡金属催化剂是含有钯（O）的络合物。
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