DK167352B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af hydroquinonderivater samt hydroquinonderivater fremstillet ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af hydroquinonderivater samt hydroquinonderivater fremstillet ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK167352B1 DK167352B1 DK531085A DK531085A DK167352B1 DK 167352 B1 DK167352 B1 DK 167352B1 DK 531085 A DK531085 A DK 531085A DK 531085 A DK531085 A DK 531085A DK 167352 B1 DK167352 B1 DK 167352B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- palladium
- triphenylphosphine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/02—Preparation of ethers from oxiranes
- C07C41/03—Preparation of ethers from oxiranes by reaction of oxirane rings with hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C41/36—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 167352 Bl
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af hydroquinonderivater, der er egnede som mellemprodukter ved fremstillingen af (R,R,R)-a-tocopherol (naturligt E-vitamin) samt af racemisk a-tocopherol. Endvidere angår opfindelsen de hidtil 5 ukendte produkter fra denne fremgangsmåde.
Der kendes allerede nogle fremgangsmåder til fremstilling af naturligt E-vitamin, hvilke fremgangsmåder dog teknisk set kun har begrænset interesse, hvorfor naturligt E-vitamin indtil nu næsten udelukkende er blevet udvundet fra naturlige kilder. Der var således et 10 behov for en teknisk gennemførlig måde, hvorpå naturligt E-vitamin kan fås i et godt udbytte og med høj optisk renhed.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I
CH-.
RO 1 3 10 i / W \
CH0 I OH
3 ch3 15 hvor R betegner en ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelig gruppe,
omsættes med 3,4-epoxy-3-methyl-l-buten i nærværelse af en d^-overgangsmetal-katalysator, og en således vundet forbindelse med den almene formel II
ch3 RO ! h r
20 \ /\H2S H
iOi i
7 N/l^CH-OH
CH-, I CH3 2 3 ch3 j
hvor R har den ovenfor anførte betydning, om ønsket underkastes en Claisen-omlej ring, hvilket giver en forbindelse med den almene formel III
DK 167352 B1 2 CH3 R0 ! ^pH2CH=C(CH3) (CH2OR' )
NiOxi 7 \7 x CH- Ϊ OR'
3 CH
3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R' betegner hydrogen eller en acylgruppe.
Udtrykket "ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelig gruppe" beteg-5 ner inden for rammerne af den foreliggende opfindelse en fraspaltelig enhed, både en ved hydrolyse fraspaltelig enhed såsom en silylgruppe, en alkoxymethylgruppe, fx methoxymethyl, en tetrahydropyranylgruppe eller en acylgruppe, fx acetyl, og en oxidativt fraspaltelig enhed såsom en g- alkylgruppe, fx methyl. Den foretrukne gruppe R er 10 acetyl.
Udtrykket "acylgruppe" betegner sædvanlige acylrester af aliphatiske og aromatiske carboxylsyreer, fortrinsvis med op til 10 carbonatomer såsom acetyl, propionyl, benzoyl og lignende.
Den almene formel III omfatter både cis-isomereme (Z-form), trans-15 isomereme (E-form) og blandinger af cis- og trans-formen.
Endelig betegner udtrykket "d^-overgangsmetal-katalysator" et overgangerne talcomplex, hvis centrale metalatom har d^-konfiguration, idet liganderne alt efter metalatomets oxidationsgrad er uladede og/eller negativt ladede. Hele complexet er altså uladet. De centra-20 latomer, der kommer på tale, er nikkel(0), kobber(I), palladium(O), sølv(I), platin(O) og guld(I) (jfr. J.P. Collman og L.S. Hegedus, Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mill Valley, Californien, 1980, s. 13ff). Eksempler på egnede ligander er triorganophosphin såsom triphenyl-25 phosphin eller trimethylphosphin; carbonmonoxid; en aromatisk ligand såsom benzen; halogenid såsom chlorid; og sulfonat såsom trifluorme-thansulfonat. Som eksempler på egnede katalysatorer kan nævnes: DK 167352 B1 3 bis-(triphenylphosphin)nikkel(O)-dicarbonyl (jfr. Merck Index 9, s.
1327), et kobber(I)-trifluormethansulfonat-benzen-complex (jfr. Tetrahedron Letters 27, 1973, s. 2529-2532), 5 tetrakis-(triphenylphosphin) -palladium(O) og en forbindelse med form len Pd°(diop)2, bvor "diop" er en optisk aktiv phosphinligand, dvs.
(2S, 3S) -2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l, 4-bis- (diphenylphosphi-no)butan [(+)-diop] eller (2R,3R)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis - (diphenylphosphino) butan [(-)-diop] (jfr. fx Tetrahedron 33, 10 1977, s. 2615-2649, og Topics in Stereochemistry 10, 1978, s. 175-285), (trimethylphosphin)-sølv(I)chlorid (jfr. fx Chem. Ber. 105, 1972, s. 3382-3388), tetrakis-(triphenylphosphin)-platin(O) (jfr. fx Inorganic Synthesis 15 11, 1968, s. 105-108) og (triphenylphosphin)-guld(I)chlorid (jfr. fx Chemistry and Industry 1959, s. 1628).
I tilfælde af en palladium(O)-katalysator kan denne fx fremstilles in situ ud fra et palladium(II)-salt i reaktionsblandingen ved reduk-20 tion, fx ud fra palladium(II)-acetat i nærværelse af et reduktionsmiddel såsom myresyre, hydrazinhydrat, en tertiær amin, fx triethyl-amin, eller en aliphatisk eller cyclisk ether, fx tetrahydrofuran, og en med palladium(O) liganddannende forbindelse, fx triphenylphosphin.
10
De palladium(O)-holdige complexer er de foretrukne d -overgangerne-25 tal-katalysatorer.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel I med 3,4-epoxy-3-Tnethyl-l-buten sker hensigtsmæssigt i et inert fortyndingsmiddel, især et organisk opløsningsmiddel såsom en aliphatisk eller cyclisk ether, fx diethylether, diisopropylether eller tetrahydrofuran; et 30 aromatisk carbonhydrid, fx benzen, toluen eller xylen; eller et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, fx methylenchlorid eller chloroform.
I tilfælde af ethere virker disse også ofte som reduktionsmidler til omdannelse af anvendt palladium(II) til palladium(O). Således har fx diethylether og tetrahydrofuran vist sig at være både egnede opløs- DK 167352 B1 4 ningsmidler og egnede reduktionsmidler ved de fremgangsmåder ifølge opfindelsen, hvor der anvendtes palladium(II)-salte.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved temperaturer på 0-30“C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
5 Mængden af tilstedeværende d^ - overgangsmetal -katalysator eller pal-ladium(II)-salt udgør i almindelighed mindst 0,01, især 0,05-100, molprocent, beregnet på basis af mængden af forbindelsen med den almene formel I, fortrinsvis ca. 0,3 molprocent.
Den fakultative omdannelse af forbindelsen med den almene formel II 10 til forbindelsen med den almene formel III kan generelt udføres under de i og for sig kendte betingelser for Claisen-omlej ringer. Omlejringen ifølge opfindelsen foretages således hensigtsmæssigt i et inert fortyndingsmiddel, især et organisk opløsningsmiddel såsom et alipha-tisk eller aromatisk carbonhydrid, fx n-heptan, benzen, toluen eller 15 xylen; et heteroaromat, fx pyridin; et halogeneret aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, fx methylenchlorid, chloroform eller chlor-benzen; en aliphatisk eller cyclisk ether, fx diethylether, tetrahy-drofuran eller dioxan; en ester, fx ethylacetat; et nitreret opløsningsmiddel, fx nitromethan; eller et formamid, fx dimethylformamid.
20 Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et bredt område såsom fra -10°C til +140°C, idet der enten arbejdes ved lave temperaturer, dvs. i temperaturområdet fra -10eC til +30eC, hvorhos der hensigtsmæssigt arbejdes enten i nærværelse af en protonsyre såsom eddikesyre, saltsyre, trifluoreddikesyre, phosphorsyre eller svovlsyre, i 25 nærværelse af et carboxylsyreanhydrid eller -halogenid, fx acetan- hydrid eller acetylchlorid, eller i nærværelse af en Lewis-syre såsom jern(III)chlorid eller bortrifluorid eller et complex af en sådan syre, fx etheraterne deraf, eller der arbejdes ved forhøjede temperaturer, dvs. i temperaturområdet 80-140°C, især ved ca. 100°C, hvorhos 30 der om ønsket arbejdes i nærværelse af en base såsom pyridin, piperi-din eller dimethylaminopyridin.
Claisen-omlej ringen i nærværelse af et carboxylsyreanhydrid eller et carboxylsyrehalogenid giver en forbindelse med den almene formel III, DK 167352 B1 5 hvor R' betegner acyl. I de øvrige tilfælde fås en forbindelse med den almene formel III, hvor R' betegner hydrogen.
I reglen foreligger produktet fra den ovenfor beskrevne omlejring snarere i form af en blanding af de isomere forbindelser med de al-5 mene formler Illa og Hib CH3 CH3 JO! li OR'IIIa /''f/'x /*\ IIIb CH3 X·7 \>R' CH3 x· CH3 i OR· · CI13 CH3 OH3 OR· (E-form) (Z-form) end udelukkende i form af den ene eller den anden isomer. Afhængigt af reaktionsbetingelserne for omlejringen udgør forholdet mellem E-10 formen (Illa) og Z-formen (IIIb) især fra 50:50 til næsten 100:0. Det har fx vist sig, at der ved udførelsen af omlejringen i et surt medium, fx under anvendelse af chlorbrinte i methylenchlorid, næsten udelukkende fås E-formen af produktet (trans-isomeren). I et basisk medium, fx under anvendelse af dimethylaminopyridin i toluen, giver 15 omlejringen derimod en væsentlig andel af Z-formen af produktet (cis-isomeren), idet imidlertid et forhøjet cis(Z):trans(E)-forhold be-gunstiges ved nedsat anvendelse af basen.
Isolering og oprensning af de således fremstillede forbindelser med de almene formler II og III kan foretages ved i og for sig kendte 20 metoder. Den rene E-form og den rene Z-form af forbindelsen med den almene formel III, dvs. den rene forbindelse med den almene formel Illa og den rene forbindelse med den almene formel IIIb, kan isoleres ved i og for sig kendte metoder, fx søjlechromatografi.
Forbindelserne med de almene formler II, III, Illa og IIIb er hidtil 25 ukendte og er som nævnt ovenfor ligeledes genstand for den foreliggende opfindelse. I disse formler betegner R og R' fortrinsvis acetyl.
DK 167352 B1 6
Forbindelserne med de almene formler III, Illa og Hib kan omdannes til (R,R,R)-a-tocopherol (naturligt E-vitamin), fx ifølge nedenstående reaktionsskema 1. Der gås her ud fra E-formen (forbindelsen med den almene formel Illa), men reaktionstrinnene gælder også i tilfælde 5 af isomerblandingen (forbindelserne med de almene formler Illa og Hib) eller Z-formen (forbindelsen med den almene formel Hib) som udgangsmateriale. Fremgangsmåden fører i hvert tilfælde til den ønskede isomer, dvs. til (R,R,R)-ar-tocopherol. I reaktionsskemaet betegner det udfyldte kegleformede tegn, at den tilsvarende gruppe 10 befinder sig over molekylplanet, medens den punkterede linje betegner, at den tilsvarende gruppe befinder sig under molekylplanet.
REAKTIONSSKEMA 1 „„ C« π ^ w tt 2
! O ! 5 OH Fraspaltning j O ! 5 OH
CH< Y XOH <Y af hydroxy- rjj/. \ / \Qn Ci/ W
L beskyttel- ‘ un3 sesgruppen R un3
Illaa IV
Selektiv O-methylering ▼ ch3 ch3 CH& /\ /‘^—CH3°\ /*\ Λ°Λ /.-SSS A°A A /» CH3 j noch3 ch3 * ch3 xoch3 ch3 ch3 CH3
VI V
Redaktion DK 167352 B1 7 CH^ qjj “Y A.. CH3°W'\V— ipl <*; , .EESSit-„ JQ! Uo CH3 Y O™jHO^V dannelse C[J/ \ / X , X/ ΓΗ 3133 CW3 CH3 VI1 VIII · r Δ
Omsætning med en Grignard-forbindelse CIU CH, CH,
i J i J i J
XMg7 X/ X/ \7 X.7 X/ vch3 IX
hvor X betegner chlor eller brom.
ch3 y
CH3°\ /\ 9h3 ?H CH
i O i CH3--4 ! ! I
c< x/ xoch3 H0* x.7 VVVVV\h3 CH3
X
Ringlukning: Chroman-dannelse; fra-spaltning af hydroxy-beskyttelsesgruppen CH3 ¥ DK 167352 B1 8 ch3 H0N A /'\ PH CH, CH CH iO' i-'p 3 . J . ! /•\ / \ /^/\ / \ / \ / \/ \/ νΗ CH3 · 0 .....LH3 ch3
(R,R,R)-a-tocopherol XI
Omdannelsen af forbindelsen med den almene formel Illaa til forbindelsen med formlen IV (fraspaltning af en ved hydrolyse eller oxida-5 tion fraspaltelig gruppe R) kan, afhængigt af arten af beskyttelsesgruppen R, udføres under de pågældende reaktionsbetingelser. Hvis beskyttelsesgruppen R kan fraspaltes ved hydrolyse, kan hydrolysen udføres på enkel måde, fx ved behandling med en syre (R betegner fx silyl, alkoxymethyl eller tetrahydropyranyl) eller med en base (R 10 betegner fx acyl). Hvis beskyttelsesgruppen R kan fraspaltes oxida-tivt, sker omdannelsen også på enkel måde, fx ved behandling med cerammoniumnitrat [(Ce(NH4>2(N03)g] og påfølgende reduktiv cyclise-ring af den vundne quinon.
Også den selektive 0-methylering af forbindelsen med formlen IV til 15 dannelse af forbindelsen med formlen V kan udføres under i og for sig kendte reaktionsbetingelser, fx under faseoverføringsbetingelser under anvendelse af dimethylsulfat som methyleringsmiddel, af methy-lenchlorid/vand som opløsningsmiddel, en base såsom natrium- eller kaliumhydroxid og en faseoverføringskatalysator såsom tetrabutyl-20 ammoniumbromid.
Den påfølgende Sharpless-epoxidering af forbindelsen med formlen V til dannelse af forbindelsen med formlen VI er en i og for sig kendt reaktion og kan udføres under sædvanlige betingelser, fx under anvendelse af tert.butylhydroperoxid som oxidationsmiddel i nærværelse 25 af titantetraisopropoxid og dibutyl-D-tartrat i methylenchlorid i et temperaturområde på fra -20eC til stuetemperatur.
Reduktionen af forbindelsen med formlen VI til forbindelsen med formlen VII kan udføres under anvendelse af hydrogen I nærværelse af Raney-nikkel eller med 1 i th iumaluminiumhy dr id. Førstnævnte metode ud-30 føres hensigtsmæssigt i et vandigt organisk opløsningsmiddel, idet DK 167352 B1 9 der hensigtsmæssigt som organisk del af opløsningsmidlet kommer et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel på tale. Foretrukne organiske opløsningsmidler er lavere alkanoler såsom methanol, ethanol og propanol; aliphatiske eller cycliske ethere såsom diethylether, 5 tetrahydrofuran og dioxan; eller ketoner såsom acetone. Reduktionen udføres endvidere hensigtsmæssigt i et neutralt til svagt basisk pH-område, især i pH-området ca. 7-10, og ved temperaturer på fra ca.
70°G til ca. 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Særlig foretrukket er en opløsningsmiddelblanding, 10 hvis kogepunkt ligger så tæt ved 100eC som muligt. Reduktionen med lithiumaluminiumhydrid udføres hensigtsmæssigt i en aliphatisk eller cyclisk ether såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan og ved stuetemperatur.
Omdannelsen af forbindelsen med formlen VII til epoxidet med formlen 15 VIII kan udføres på i og for sig kendt måde. Til dette formål omdannes i en forbindelse med formlen VII først den primære hydroxygruppe til en fraspaltelig enhed, fx til et halogenid (som halogen kommer her chlor, brom eller iod på tale) eller til en sulfonsyreester (fx tosylat eller mesylat) og lignende. Dette kan ske på i og for sig 20 kendt måde. Derefter behandles den således vundne forbindelse med en base, også på i og for sig kendt måde. Som baser egner sig både uorganiske og organiske baser, fortrinsvis dog uorganiske baser såsom især natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende.
Også omsætningen af et epoxid med formlen VIII med en Grignard-for-25 bindelse med den almene formel IX kan udføres på i og for sig kendt måde. Der foretrækkes imidlertid omsætning i nærværelse af en kobberil eller II)-katalysator, især kobber(I)-n-propylacetylid eller et kobber (I)-halogenid-dimethylsulfidcomplex. Som opløsningsmidler til denne omsætning egner sig alle de opløsningsmidler, der sædvan-30 ligvis kan anvendes ved Grignard-reaktioner.
Forbindelsen med formlen X er kendt og kan på kendt måde omdannes til (R,R,R)-a-tocopherol med formlen XI. Dette kan fx udføres på enkel måde ved behandling med fx cerammoniumnitrat [ (Ce (NH^,.) 2 (NO3) 6 ] og påfølgende reduktiv cyclisering af den vundne quinon.
DK 167352 B1 10
De forbindelser med den almene formel III, hvor R' betegner acyl, kan efter selektiv fraspaltning af acylgruppen i sidekæden på analog måde omsættes videre til forbindelsen med formlen V. Fraspaltningen af acylgruppen kan udføres ifølge i og for sig kendte metoder, fx i nær-5 værelse af bortrifluorid, titan(IV)-salte, triethylamin eller natriumhydroxid.
Forbindelsen med den almene formel III kan imidlertid også omdannes til racemisk α-tocopherol, fx ifølge nedenstående reaktionsskema 2.
REAKTIONSSKEMA. 2 CH3 R0\ A /CH2CH=C(CH3)(CH20h) Indfø- R0n yi /CH CH=C(CH^)(CH90Y) 1Π1 ..... rin9 at . rr\\ Δ Δ 2 /*\/*\ en fraspaltelig . .
CH3 · OH enhed Y, fx CH3 · \)H
CH3 mesyl, tosyl £
IIIC / XII
/ Omsætning med forbindelsen / f3 “3 / j'VVvVV^ / hvor Z betegner MgCl, MgBr / eller Li / IX· r CH-.
i Δ '---CH CH CH_
*0 1 II I 3 I 3 I 3 CH3 Y \)H Y V VVV V \H
ch3 3
XIII
DK 167352 B1 11
Syre-katalyseret ringlukning; fra-spaltning af hydroxybeskyttelses-gruppen R
CH_ I 3 >1 H0V · \ rR CH CH CH, I o 1 i' % 1 3 1 3 « CH’C N/ N/ 3 1 CH,
CH J
3 α-tocopherol (racemat) XI'
Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel IIIc til en forbindelse med den almene formel XII (indføring af en fraspaltelig enhed Y) kan afhængigt af arten af den fraspaltelige enhed Y udføres under de respektive i og for sig kendte reaktionsbetingelser, fx ved 5 behandling af forbindelsen med den almene formel III med methan- eller p- toluensulfonsyrechlorid i pyridin. Også den påfølgende omsætning af forbindelsen med den almene formel XII med en forbindelse med den almene formel IX' kan udføres under i og for sig kendte reaktionsbetingelser. Det til det racemiske a-tocopherol førende sidste 10 reaktionstrin udføres hensigtsmæssigt i et organisk fortyndingsmiddel, fortrinsvis toluen, eddikesyre, 1,2-dichlorethan eller n-heptan, og i nærværelse af en vandig mineralsyre såsom saltsyre eller brom-brintesyre og/eller i nærværelse af en Lewis-syre såsom aluminium-trichlorid eller bortrifluorid.
15 Isolering og oprensning af samtlige de Ifølge ovenstående reaktionsskemaer 1 og 2 fremstillede reaktionsprodukter kan udføres ved i og for sig kendte metoder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i nedenstående eksempler 1, 2 og 10, medens den trinvise omdannelse af produktet med den almene 20 formel III til (R,R,R)-a-tocopherol belyses i eksemplerne 3-9 og 11.
EKSEMPEL 1 DK 167352 B1 12
Fremstilling af 2,3,6-trimethyl-4-(1' -hydroxymethyl-1' -methylallyl-oxy)phenylacetat a) Til en opløsning af 10 g 2,3,6-trimethylhydroquinon-1-monoacetat 5 (den almene formel I, R = CH3CO) i 40 ml methylenchlorid sættes ved stuetemperatur 120 mg tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) efterfulgt af 5,0 g 3,4-epoxy-3-methyl-l-buten. Efter 30 minutters omrøring ved stuetemperatur vaskes reaktionsblandingen med vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning, hvorefter den organiske fase tørres 10 over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Af remanensen fås ved søj -lechromatografi (silicagel, diethylether/n-hexan) 12 g rent produkt, 2,3,6-trimethyl-4-(1'-hydroxymethyl-1'-methylallyloxy)phenylacetat, i form af en farveløs olie.
b) Fremgangsmåden ifølge a) gentages, dog med den forskel, at der som 15 opløsningsmiddel anvendes diethylether, og at der i stedet for tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) anvendes 116 mg palladium(II)ace-tat og 540 mg triphenylphosphin. I dette tilfælde fremstilles palladiums-katalysatoren altså in situ. Man får det samme produkt som produktet ifølge fremgangsmåde a).
20 c) Fremgangsmåden ifølge a) gentages, dog med den forskel, at der i stedet for tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(O) anvendes 116 mg palladium(II)acetat, 680 mg triphenylphosphin og 50 mg myresyre som reduktionsmiddel. Også i dette tilfælde fremstilles palladium(O)-katalysatoren således in situ. Man får det samme produkt som pro-25 duktet ifølge fremgangsmåde a).
d) Fremgangsmåden ifølge a) gentages, dog med den forskel, at der som katalysator anvendes 40 mg kobber (I) trifluormethansulfonat-benzen-complex, og at der omrøres i 4 timer. Man får det samme produkt som under a).
30 e) Fremgangsmåden ifølge a) gentages, dog med den forskel, at der som katalysator anvendes 980 mg bis-(triphenylphosphin)nikkel(0)dicarbo- DK 167352 B1 13 nyl, og at der opvarmes i ca. 16 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
Man får det samme produkt som under a).
f) Fremgangsmåden ifølge a) gentages, dog med den forskel, at der som katalysator anvendes 180 mg tetrakis-(triphenylphosphin)platin(O).
5 Man får det samme produkt som under a).
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 4-hydroxy-5-(4'-hydroxy-3'-methyl-2'-butenyl)-2,3,6-trimethylphenylacetat a) En svag chlorbrintestrøm ledes ved 0°C ind i en opløsning af 5 g 10 2,3,6-trimethyl-4-(l' -hydroxymethyl-1' -methylallyloxy)phenylacetat i 80 ml methylenchlorid. Efter 30 minutters omrøring ved 0°C hældes den resulterende suspension ud i en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, og af remanensen (4,9 g) fås ved søjlechromatografi (silica-15 gel, diethylether/n-hexan) 4,3 g 4-hydroxy-5-(4'-hydroxy-3'-methyl-2' -butenyl)-2,3,6-trimethylphenylacetat i E-form, smeltepunkt 144-146°C.
b) En opløsning af 6,3 g 2,3,6-trimethyl-4-(1'-hydroxymethyl-1'-methylallyloxy)phenylacetat i 150 ml toluen opvarmes i 6 timer ved 20 tilbagesvalingstemperatur. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og den resulterende remanens chromatograferes (silicagel, diethylether/-n-hexan/methanol). Der isoleres 4,7 g 4-hydroxy-5-(4'-hydroxy-3'-methyl-2'-butenyl)-2,3,6-trimethylphenylacetat i E-form, smeltepunkt 144-146 °C, samt 0,7 g af det tilsvarende produkt i Z-form, smelte-25 punkt 138-139°C.
Fremstilling af 4-(2',5'-dihydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-me- thyl - 2 -butenol DK 167352 B1 14 EKSEMPEL 3 2,9 g 4-hydroxy-5- (4' -hydroxy-3' -methyl-2' -butenyl)-2,3,6-trimethyl-5 phenylacetat sættes til en opløsning af 2,0 g kaliumhydroxid i vandigt ethanol (50 ml ethanol, 10 ml vand), og blandingen opvarmes under argon i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur og hældes ud i vand. Den vandige blanding ekstraheres med diethylether, og etherfasen vaskes suc-10 cessivt med natriumhydrogencarbonatopløsning og kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det resulterende råprodukt (3,0 g) omkrystalliseres af methylenchlorid. Der fås 1,32 g 4-(2',5'-dihydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenol i form af gule krystaller, smeltepunkt 149°C (sønderdeling).
15 EKSEMPEL 4
Fremstilling af 4-(2' ,5' -dimethoxy-3' ,4' ,6'-trimethylphenyl)-2-methyl - 2 -butenol
En blanding af 3,0 g 4-(2',5'-dihydroxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenol, 40 ml methylenchlorid, 6 ml vand, 5,6 g natrium-20 hydroxid, 0,6 g kaliumcarbonat, 1,6 g dimethylsulfat og 0,25 g tert.-butylammoniumbromid omrøres grundigt i 3 timer ved 30° C under argon og hældes derefter ud i vand. Den vandige blanding ekstraheres med diethylether, og etherfasen vaskes successivt med natriumhydrogen-carbonatopløsning og kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natri-25 umsulfat og inddampes til tørhed. Af remanensen (3,7 g) fås ved søj-lechromatografi (silicagel, diethylether/n-hexan) 1,6 g 4-(2',5'-dimethoxy- 3', 4', 6' - trimethylphenyl) - 2 -methyl - 2 -butenol i form af hvide krystaller, smeltepunkt 87-88°C.
Fremstilling af (2R,3R)-4-(2' ,5' -dimethoxy-3' ,4' ,6' -trimethylphenyl)- 2,3-epoxy-2-methylbutanol DK 167352 B1 EKSEMPEL 5 15 0,594 ml titantetraisopropoxid opløses i 10 ml tørt methylenchlorid.
5 Hertil dryppes ved -20°C 524 mg dibutyl-D-tartrat, og blandingen lades henstå i 10 minutter ved -20°C. Derefter tildryppes 197 mg 4-(2' ,5'-dimethoxy-3' ,4' ,6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenol og derefter yderligere 180 mg tert.butylhydroperoxid (80%) (som en opløsning i 0,5 ml methylenchlorid). Den således vundne gule opløsning 10 lades henstå i 4-5 dage ved -20°C, hvorefter der tilsættes 5 ml IN natriumhydroxid, og blandingen lades opvarme til stuetemperatur og omrøres i 1 time. Derefter adskilles faserne, og vandfasen vaskes to gange med methylenchlorid. Derefter tørres de forenede organiske faser over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den således vundne 15 farveløse olie opløses i 20 ml diethylether og omrøres med 5 ml IN natriumhydroxid i 1 time. Faserne adskilles på ny, vandfasen vaskes to gange med diethylether, og de organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Der fås 188 mg (98%) (2R,3R)-4-(2' ,5' - 20 dimethoxy-3' ,4',6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylbutanol, [a] p 20 = +18,2° (c = 2 i CHC13).
EKSEMPEL 6
Fremstilling af (S)-4-(2' ,5' -dimethoxy-3' ,4' ,6'-trimethylphenyl)-2-methyl-1,2-butandiol a) 185 mg (2R,3R)-4-(2' ,5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-25 epoxy-2-methylbutanol opløses i 5 ml methanol, og opløsningen fortyndes derefter med 5 ml vand. Hertil sættes Raney-nikkel, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer under hydrogen. Efter tilendebragt hydrogenoptagelse filtreres blandingen, og den vaskes med methanol og methylenchlorid og inddampes på en rotationsfordam-30 per. Tilbageblevet vand fradestilleres azeotropt ved tilsætning af methylenchlorid. Den vundne olie omkrystalliseres af n-hexan/diethyl-ether, og der fås 161 mg 55%'s (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trime- DK 167352 B1 16 thylphenyl)-2-methyl-l,2-butandiol (48%'s udbytte, GC-analyse af 20 acetonidet). Data for det rene stof: smeltepunkt 86-87°C, [a] d = +2,55° (c - 5,3 i CHC13).
b) 1,10 g (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-5 epoxy-2-methylbutanol opløses i 2 ml pyridin. Derefter tilsættes 0,5 ml trimethylchlorsilan, og blandingen lades henstå i 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsættes natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med toluen. De forenede organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Det således vundne (2R,3R)-10 4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methyl-l- (trimethylsilyloxy)butan opløses i 10 ml diethylether, og der tilsættes 40 mg lithiumaluminiumhydrid og omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes ammoniumhydrogendifluoridopløsning, hvorefter der ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske fa-15 ser tørres over vandfrit natriumsulfat, inddampes og tørres yderligere i højvakuum. Herved fås 804 mg (73%) (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'- trimethylphenyl)-2-methyl-l,2-butandiol, smeltepunkt 86-87eC, [o]22 - +2,53° (c = 5,3 i CHCI3).
EKSEMPEL 7 20 Fremstilling af (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-1,2-epoxy- 2 -methylbutan 237 mg tosylchlorid og 350 mg (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl) -2-methyl-l, 2-butandiol opløses i 1 ml methylenchlorid. Derefter tildryppes ved 0°C 0,180 ml pyridin, og blandingen lades 25 henstå ved 0°C i 1 time og derefter i 16 timer ved stuetemperatur.
Derefter tilsættes 1 g is og 0,3 ml koncentreret saltsyre. Derefter ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten tørres og inddampes.
Der fås 511 mg (95%) (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphe- 20 nyl)-2-methyl-l-toluylsulfonyloxy-2-butanol, [a] p =+1,2° (c = 2,6 30 i CHCI3).
177 mg (S) -4- (2' ,5' -dimethoxy-3' ,4', 6' -trimethylphenyl) -2-methyl-l-toluylsulfonyloxy-2-butanol opløses i 1 ml ethanol, og der tilsættes DK 167352 B1 17 0,3 ml alkoholisk 1,5N kaliumhydroxidopløsning. Blandingen lades henstå i 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 30 ml methylenchlorid, og blandingen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Der fås 105 mg (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethyl- 20 5 phenyl)-2-methyl-l,2-epoxybutan, smeltepunkt 47-48°C, [a] p = +4,91“ (c = 2,2 i CHC13).
EKSEMPEL 8
Fremstilling af (3R,7R,llR)-l-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphe-nyl)-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecan-3-ol 10 5,8 mmol (3R,7R)-3,7,11-trimethyldodecylbromid koges under tilbage svaling i 20 ml diethylether med ætset magnesium i 1/4 time. Derefter tilsættes ved 0“C 1 g (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trime-thylphenyl)-2-methyl-1,2-epoxybutan, 0,9 g kobber(I)-2-propylacetylid (eller 1,2 g kobber (I) -bromid-dime thylsulf id-complex). Reaktionsblan-15 dingens temperatur lades derefter antage stuetemperatur, og blandingen omrøres i ca. 16 timer. Derefter tilsættes 10 ml ammoniumchlorid, og blandingen ekstraheres med diethylether. Ekstrakten tørres, inddampes og destilleres i et kuglerør (Kp^ ^ = 140“C). Der fås 1,28 g (72%) [eller 1,41 g (79%)] (3R,7R,11R)-1-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'- 20 trimethylphenyl)-3,7,ll,15-tetramethyl-hexadecan-3-ol i form af en 20 farveløs olie, [a] jj = -0,67° (c = 0,9 i CHCI3).
Analyse:
Beregnet for C31H5603 (476,79): C 78,09 H 11,84
Fundet: C 77,92 H 11,88.
25 EKSEMPEL 9
Fremstilling af (2R,4'R, 8'R) -os-tocopherol
Til en opløsning af 530 mg (1,12 mmol) (3R,7R,llR)-l-(2',5'-dimethoxy-3' ,4',6'-trimethylphenyl)-3,7,ll,15-tetramethyl-hexadecan-3-ol i 50 ml acetonitril sættes under omrøring 1,38 g Cer(IV)ammoniumnitrat Ί 18 DK 167352 B1 i 5 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med 3 x 20 ml methylenchlorid, og de forenede organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes på en rotationsfordamper. Der fås 480 mg (3'R,7'R,ll'R)-2-5 (3' -hydroxy- 3', 7', 11', 15' - tetramethylhexadecan-1' -yl) -3,4,5- trimeth- yl-1,4-benzoquinon.
Produktet opløses i 100 ml methanol og hydrogeneres over 10%'s palla-dium/kul. Derefter tilsættes 0,5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen opvarmes i 2 timer ved 50°C. Derefter neutraliseres blandingen 10 ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat, hvorefter der filtreres. Filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på silicagel med toluen/ethylacetat (2:1). På denne måde fås 375 mg (90%) (2R, -4'R,8'R)-a-tocopherol (naturligt E-vitamin) som en svagt gullig olie.
Enantiomer-renheden af det på denne måde vundne (2R,4'R,8'R)-o!-toco-15 pherol andrager 95%.
EKSEMPEL 10
Fremstilling af (E,Z)-4-(2' ,5'-diacetoxy-3' ,4' ,6'-trimethylphenyl)-2-methy1-2-butenylacetat 5,0 g 2,3,6-trimethyl-4-(l' -hydroxymethyl-1' -methylallyloxy)phenyl-20 acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) opløses i 50 ml acetanhydrid, og der tilsættes 0,1 g dimethylaminopyridin. Efter 5 timers omrøring ved stuetemperatur holdes blandingen i 7 timer ved 100° C og afkøles derefter til stuetemperatur og hældes ud i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige blanding ekstraheres 25 med diethylether, og etherfasen vaskes successivt med natriumhydro-gencarbonatopløsning og kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Dette giver 5,4 g af et krystal-lisat af 4-(2',5'-diacetoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenylacetat, som for ca. 70%'s vedkommende består af det E-isomere 30 produkt og for ca. 30%'s vedkommende af det Z-isomere produkt. Ved omkrystallisation af diisopropylether kan der fås den rene E-isomer (smeltepunkt 128-130°C).
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af hydroquinonderivater, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I CH, RO · 3 \ /*\ iO! / \ / \ CH, ΐ OH 3 ch3 hvor R betegner en ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelig 25 gruppe, DK 167352 B1 20 omsattes med 3,4-epoxy-3-methyl-l-buten i nærværelse af en d^-over-gangsmetal-katalysator, og en således vundet forbindelse med den almene formel II CH, R0 ! H C \ / AS. tt !Oi i x N/^ch-oh CH, I CH, 2 3 ch3 3 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, om ønsket underkastes en Claisen-omlej ring, hvilket giver en forbindelse med den almene formel III CH3 R0X /·χ /:h2ch=c(ch3) (ch2or- ) m iOi / w \ CH0 ΐ OR'
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelige gruppe R er acetyl. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at d^-overgangerne tal-katalysatoren er bis-(triphenylphosphin)nikkel(0)dicarbonyl, et kobber(I)trifluormeth-ansulfonat-benzen-complex, tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O), en forbindelse med formlen Pd°(diop)2. hvor "diop" er (2S,3S)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis-(diphenylphosphino)butan eller 20 (2R,3R)-2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis-(diphenylphosphi- no)butan, (trimethylphosphin)-sølv(I)chlorid, tetrakis-(triphenylphosphin) -platin(O) eller (triphenylphosphin)-guld(I)chlorid. DK 167352 B1 21
3 CH 3 hvor R betegner en ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelig gruppe, og R1 betegner hydrogen eller acyl, 20. form af en isomerblanding eller i adskilt E- eller Z-form. DK 167352 B1 22
3 CH 3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R' betegner hy-10 drogen eller en acylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at d^-overgangsmetal-katalysatoren er et palladium(O)-holdigt complex,
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 5 kendetegnet ved, at mængden af den tilstedeværende d - overgangsmetal-katalysator eller et palladium(O)-katalysator-dannende palladium(II)-salt udgør 0,05-100 molprocent, beregnet på basis af mængden af forbindelsen med den almene formel I.
6. Forbindelser med den almene formel II ch3 R0 ! h C 10 \ / \H2S II i o I ! 7 \7 \/l„CH9OH CH- I CH, 2 3 ch3 * hvor R betegner en ved hydrolyse eller oxidation fraspaltelig gruppe,
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den ved hydrolyse eller oxidation 15 fraspaltelige gruppe R er acetyl.
8. Forbindelser med den almene formel III ch3 R0^ ^201=0(0^) (CH2OR* ) iO i / \ / \ CH- I OR'
9. Forbindelser ifølge krav 8, kendetegnet ved, at R betegner acetyl, og R' betegner hydrogen eller acetyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH555884 | 1984-11-21 | ||
| CH555884 | 1984-11-21 | ||
| CH392785 | 1985-09-11 | ||
| CH392785 | 1985-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK531085D0 DK531085D0 (da) | 1985-11-15 |
| DK531085A DK531085A (da) | 1986-05-22 |
| DK167352B1 true DK167352B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=25694195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK531085A DK167352B1 (da) | 1984-11-21 | 1985-11-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af hydroquinonderivater samt hydroquinonderivater fremstillet ved fremgangsmaaden |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4689427A (da) |
| EP (1) | EP0183042B1 (da) |
| JP (1) | JPH075500B2 (da) |
| CN (1) | CN1006063B (da) |
| DE (1) | DE3573598D1 (da) |
| DK (1) | DK167352B1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3879502T2 (de) * | 1987-09-28 | 1993-10-07 | Eastman Kodak Co | Verfahren zur herstellung 1,4-disubstituierter 2-butene. |
| US5189199A (en) * | 1987-09-28 | 1993-02-23 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of 1,4-disubstituted 2-butenes |
| US5484736A (en) * | 1994-09-19 | 1996-01-16 | Midwest Research Institute | Process for producing large grain cadmium telluride |
| WO1998008837A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Farmacon, Inc. | Phenylbutanol derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US7169943B2 (en) * | 2002-11-21 | 2007-01-30 | Dsm Ip Assets B.V. | Manufacture of tocopheryl acetate |
| EP1664067A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | DSM IP Assets B.V. | A NEW ROUTE TO alpha-TOCOPHEROL, alpha-TOCOPHERYL ALKANOATES AND PRECURSORS THEREOF |
| WO2005026142A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Synthesis of alpha-tocopheryl alkanoates and precursors thereof |
| US8048981B2 (en) * | 2005-09-20 | 2011-11-01 | General Electric Company | Thermally curable compositions and method |
| CN110975940B (zh) * | 2019-12-12 | 2022-09-20 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种复合金属光催化体系及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES147912A1 (es) * | 1939-02-16 | 1941-10-01 | Hoffmann La Roche | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UN PRODUCTO DE CONDENSACIoN |
| GB1426769A (en) * | 1972-12-04 | 1976-03-03 | Eisai Co Ltd | Process for the production of hydroquinone derivatives |
| DE2909601A1 (de) * | 1979-03-12 | 1980-09-25 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von chromanderivaten |
| DE3010504A1 (de) * | 1980-03-19 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxyalkylchromanen |
| CA1175058A (en) * | 1980-04-07 | 1984-09-25 | James E. Lyons | Selective production of phenylene diacetate |
-
1985
- 1985-10-21 DE DE8585113322T patent/DE3573598D1/de not_active Expired
- 1985-10-21 EP EP85113322A patent/EP0183042B1/de not_active Expired
- 1985-11-15 DK DK531085A patent/DK167352B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 US US06/798,510 patent/US4689427A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 JP JP60258797A patent/JPH075500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-20 CN CN85108407.9A patent/CN1006063B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN85108407A (zh) | 1986-05-10 |
| EP0183042A2 (de) | 1986-06-04 |
| EP0183042B1 (de) | 1989-10-11 |
| EP0183042A3 (en) | 1987-08-26 |
| JPS61129145A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH075500B2 (ja) | 1995-01-25 |
| DE3573598D1 (en) | 1989-11-16 |
| CN1006063B (zh) | 1989-12-13 |
| DK531085A (da) | 1986-05-22 |
| DK531085D0 (da) | 1985-11-15 |
| US4689427A (en) | 1987-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167352B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af hydroquinonderivater samt hydroquinonderivater fremstillet ved fremgangsmaaden | |
| HUT77515A (hu) | Hidrogénezett benzopirán- és naftalinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik | |
| HU194858B (en) | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4851585A (en) | Vitamin E intermediates | |
| US7038067B2 (en) | Process for synthesizing d-tocotrienols from 2-vinylchromane compound | |
| JP5502849B2 (ja) | ネビボロールの調製プロセス | |
| DK170773B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af d-alfa-tocopherol | |
| US4752646A (en) | 2-halochromans | |
| Mereyala et al. | Application of Pd II-catalysed oxidative cyclisation of hydroxy (vinyl) furan: synthesis of (5 R)-diastereomer of (+)-goniofufurone | |
| US4185154A (en) | Synthesis of vitamin E | |
| Tashiro et al. | Metacyclophanes and related compounds. 23. Preparation of fluorinated [2, 2] metacyclophanes | |
| US5116987A (en) | Method of preparing chroman derivatives, and synthesis intermediates | |
| US5136061A (en) | Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same | |
| JP2857760B2 (ja) | プロポキシニトロベンゼン類の製法 | |
| KR100570279B1 (ko) | 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| US5034546A (en) | Novel vitamin E intermediates and a process for their manufacture and conversion into vitamin E | |
| US5153344A (en) | Vitamin E intermediates and a process for their manufacture and conversion into vitamin E | |
| Tanaka et al. | Studies on aromatic sesquiterpenes. XII. Synthesis of (.+-.)-cis-5-hydroxycalamenene. | |
| KR870000585B1 (ko) | 시클로 헵탄의 제조 방법 | |
| JP2888250B2 (ja) | 光学活性なヘキサデカン誘導体及びその製造方法 | |
| KR100531117B1 (ko) | 신규 3,4-다이엑소메틸렌 테트라하이드로파이란 유도체 및이들의 제조방법 | |
| Bhattacharyya et al. | Synthesis of 3, 3-Dimethyl-5-methoxy-l-indanone and 9, 9-Dimethyl-2-methoxy-5-benzosuberone | |
| CN112079693A (zh) | 选择性制备对苯二酚单醚类化合物或醌醇类化合物的方法 | |
| Ahmad | Exploring the iodine (III)-mediated ring contraction: new substrates, novel conditions and asymmetric reactions | |
| ApSimon et al. | The synthesis of some 11-substituted tetrahydrocannabinol metabolites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ATS | Application withdrawn | ||
| ATS | Application withdrawn | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |